JPH10310518A - 固体または半固体の、少なくとも２相の活性成分含有製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 １つの医薬剤形中に、相互に非認容性の活性
成分又は異なる放出の活性成分を導入すること、又は多
相放出の特性を有する製剤の製造を可能にする、活性成
分含有製剤を製造するための簡単な製法を見出すこと。 【解決手段】活性成分を含む顆粒、ペレット、又は結晶
粒子、かつ結晶粒子は有利に被覆されている粒子を同様
に活性物質を含有しているか又は含有していない溶融物
中に組み込んだ医薬剤形。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２相のうちの１相
を他の相のマトリクス中へ組み込み、それらの相の少な
くとも１つは少なくとも１つの活性成分を含有し、一相
の粒子を可塑状態の他の相中に導入し、かつなお可塑性
である材料を成形することによって得ることが可能な、
固体であり少なくとも２相である、活性成分を含む製剤
に関する。本発明は更に、そのような製剤を製造する製
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１つの医薬剤形中に相互に非認容性の活
性成分を導入することは、医薬製造技術において頻繁に
生じる問題である。

【０００３】このことは、従来の技術において積層又は
多層にした錠剤を製造することにより解決されている。
これらの錠剤の剤形は、非認容性の活性成分を分離する
ことを可能にするだけでなく、初期及び持続投与量を制
御された放出の医薬製剤において分離することを可能に
する。これらの医薬製剤は通常、慣例的な圧縮によって
得られる。しかしながら、これは特別に設計された打錠
機及び少なくとも２つの充填部所及び圧縮部所（ cf.
“Pharmazeutische Technologie”,Georg Thieme Verla
g,4th edition,1993,pages 300 et seq. ）を必要とす
る。しかしながら、この製法は複雑であり、費用がかか
る。

【０００４】さらに、予備的に別々に処理された顆粒の
混合物を圧縮することによって、混合顆粒錠剤を製造す
ることが知られている。これは未処理の医薬物質（初期
投与量）を、脂肪か、被膜で覆われた医薬物質（持続投
与量）と一緒に製造することを必要とする（ cf.R.Voig
t,Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie,1987,p
age 225 ）。この製法も比較的複雑である。

【０００５】欧州特許出願公開第５８０８６０号明細書
は、押出プロセスの間に水又は溶剤を計量供給すること
が可能であるということを開示している。しかしなが
ら、活性物質の計量供給は記載されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】１つの医薬剤形中に、
相互に非認容性の活性成分又は異なる放出の活性成分を
導入すること、又は多相放出の特性を有する製剤の製造
を可能にする、活性成分含有製剤を製造するための簡単
な製法を見出すことが本発明の課題である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】この課題は最初に定義さ
れた製剤により達成されることが見出された。

【０００８】本発明によれば、活性成分を含む粒子を同
様に活性物質を含有しているか又は含有していない溶融
物中に組み込むことは有利である。

【０００９】本発明によれば、可能な粒子は顆粒、ペレ
ット、又は結晶粒子であり、かつ結晶粒子は有利に被覆
されている。

【００１０】この粒子は慣例的な方法、例えば、１つ又
はそれ以上の活性成分を慣例的な添加物と共に湿式造粒
することで得ることができる。製造プロセスで活性成分
が自動的に顆粒として生ずるならば、添加物での更なる
処理なしでも使用することができる。顆粒は、活性成分
含有ポリマーの溶融物の溶融押出及び、その後の高温又
は低温カット、プリル法又は滴下成形プロセスによる成
形により慣例的な方法でも得ることができる。ペレット
は同様に慣例的なプロセス、例えば乾式造粒によって製
造することができる。被覆されている活性成分の結晶又
は被覆されていない活性成分の結晶は、当業者に公知の
プロセスによっても得ることができる。その粒子の大き
さは重大ではない。その粒子の取り扱いを容易にするた
めに、０．０１から３ｍｍ、有利に０．５〜２ｍｍの大
きさを持った粒子を使用することが望ましい。

【００１１】本発明の目的の粒子もマイクロタブレット
である。マイクロタブレットもまた慣例的な方法で製造
することができる。

【００１２】すでに記載したように、この粒子は他の添
加物を含まない純粋な活性成分からなる場合がある。添
加物を含有する粒子を使用するならば、添加物の性質は
特に、粒子の相に要求される放出速度、すなわち粒子の
相が迅速に又はゆっくりと放出されるべきであるかに依
存する。

【００１３】被覆した活性成分の結晶を使用するなら
ば、この被覆は純粋な安定性、又は放出遅延特性を有し
ている可能性がある。特別なｐＨ域で溶解する被覆を使
用することも可能である。

【００１４】この方法で、消化管の様々な部分で粒子の
部分から活性成分を放出することができる組合せ医薬製
剤を得ることは可能である。この型の可能な被覆の例は
ポリアクリレート、又はメタクリル酸コポリマー（オイ
ドラギット型）である。

【００１５】粒子として付加されるアリコートの含有量
は、仕上がった活性成分含有製剤の０．０１〜９０％、
有利に０．１〜７０％、特に有利に０．５〜５０％であ
る。

【００１６】本発明による製剤で、他の相中への粒子の
多粒子状の組み込みがある。このように、他の相は粒子
相に対するマトリクスを形成する。このマトリクス相は
活性成分を含有していてもよいし、又は不含であっても
よい。活性成分含有マトリクス相は有利である。

【００１７】原則的に、加工条件下で分解されない限
り、マトリクス相を構成するために溶融又は軟化するこ
とができる全ての物質を使用することは可能である。要
求される熱可塑性は適当な補助物質を添加することによ
ってももたらすことができる。

【００１８】適当なマトリクス成分の例は、溶融加工性
のポリマー結合剤である。そのようなものとしては、１
２〜１２０、有利に２０〜１００のフィッケンチャーの
Ｋ値を有するＮ−ビニルピロリドンの架橋結合していな
いホモポリマー又は、適当なコモノマーである、例えば
ビニルプロピオネートもしくはビニルブチレート又は特
にビニルアセテート、Ｎ−ビニルイミダゾールもしくは
Ｎ−ビニルカプロラクタムを有するコポリマーが適して
いる。

【００１９】更に適した結合剤は、セルロース誘導体、
例えばセルロースエーテル、例えばセルロースアルキル
エーテル、例えばメチルセルロースもしくはエチルセル
ロースもしくはヒドロキシアルキルセルロース、例えば
ヒドロキシプロピルセルロース、またセルロースエステ
ル、例えばセルロースアセテート、セルロースフタレー
ト、セルロースアセテートプロピオネート、セルロース
アセテートフタレート又は類似したものである。結合剤
として適しているものはアクリレート又はメタクリレー
ト含有ポリマー、例えばオイドラギット型である。

【００２０】更に、本発明により適しているものは、体
内で吸収または分解することができるマトリクスポリマ
ーである。これらはポリ乳酸とそのコポリマー、ポリ
（オルト）エステルを包含する。ポリアミド、ポリフォ
スファゼン（ polyphosphazenes ）又はポリウレタンも
適している。同様に、マトリクスとして適しているのは
デンプン又はデキストリンである。

【００２１】本発明による適したマトリクスは、糖アル
コール、例えばエリスリトール、ソルビトール、マルチ
トール（ Maltitol ）、マンニトール、イソマルト（ i
somalt ）、単糖又は二糖類、例えばフルクトース又は
グルコースで構成される。

【００２２】さらに、マトリクス成分として適している
ものは、脂肪酸グリセリド及び／又は脂肪酸ポリエチレ
ングリコールエステルである。後者は組み込まれた粒子
を有する半固体の押出物としてカプセル中に包むことも
できる。これらの物質の軟化点が比較的低いこと、従っ
て確実性のある計量供給が添加した粒子を溶解する危険
性なしに保障されることは有利である。このように簡単
な製剤の軟化は、坐薬及びチュアブルな組成物を製造す
ることにも適している。

【００２３】適したマトリクスのポリマーも、１０００
〜２００００の範囲の分子量を有するポリエチレングリ
コールである。

【００２４】更に、慣例的な生理学的に認容性の補助物
質、例えば増量剤、滑剤、離型剤、可塑剤、発泡剤、安
定剤、色素、矯味剤、流動調節剤をマトリクスに添加す
ることも可能である。

【００２５】増量剤の例は、無機増量剤、例えばマグネ
シウム、アルミニウム、シリコン、チタン等の酸化物で
あり、溶性は医薬剤形の総重量の０．０１〜５０、有利
に０．２０〜２０％である。

【００２６】滑剤の例は、製剤の総重量の０．１〜５、
有利に０．１〜３％の濃度にあるアルミニウム、カルシ
ウム及びマグネシウムのステアリン酸塩、ならびにタル
ク及びシリコンである。

【００２７】用いることができる崩壊促進剤の例は、ナ
トリウムカルボキシメチルスターチ、クロスポビドン
（ crospovidone ）である。湿潤剤、例えばラウリル硫
酸ナトリウム及びドクサートナトリウムを使用すること
も可能である。塩、例えばＮａ₂ＣＯ₃又はＮａＨＣＯ₃
も使用することができる。

【００２８】可塑剤の例は、低分子量ポリ（アルキレン
オキシド）、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリ
（プロピレングリコール）、ポリ（エチレン／プロピレ
ングリコール）；低分子量有機可塑剤、例えばグリセロ
ール、ペンタエリスリトール、グリセリンモノアセテー
ト、ジアセテート又はトリアセテート、プロピレングリ
コール、ナトリウムジエチルスルホサクシネート及び類
似の化合物であり、医薬剤形の総重量の０．５〜１５、
有利に０．５から５％の濃度で加えた。

【００２９】異なる相の異なる色は、高い認識性を伴
い、魅力的な製剤にする。色素の例は、公知のアゾ色
素、有機及び無機の顔料、又は自然起源の着色剤であ
る。無機顔料は医薬剤状の総重量の０．００１〜１０、
有利に０．５〜３％の濃度が望ましい。

【００３０】フレーバーと香り、例えばバニリンは有利
にキャリアーマトリクスに存在する。

【００３１】混合物の流動性を改善し、又は離型剤とし
て働く他の添加物、例えば動物性もしくは植物性脂肪
を、有利にそれらの水素化した形で、特に室温で固体で
あるものを更に添加することは可能である。これらの脂
肪は有利に、５０℃又はそれ以上の融点を持つ。Ｃ₁₂、
Ｃ₁₄、Ｃ₁₆、及びＣ₁₈の脂肪酸のトリグリセリドは望ま
しい。同様の機能はカルナウバ蝋のような蝋によっても
起こりうる。これらの添加物は増量剤又は可塑剤の添加
なしに単独で添加することができる。これらの脂肪及び
蝋は有利に、単独もしくは、モノグリセリド及び／又は
ジグリセリド、又はリン脂質、特にレシチンと共に添加
混合することができる。モノグリセリド及びジグリセリ
ドは上記の、すなわちＣ₁₂、Ｃ₁₄、Ｃ₁₆、及びＣ₁₈ 脂
肪酸から有利に得られる。脂肪又は蝋、モノグリセリド
及びジグリセリド及び／又はレシチンの総量は、医薬剤
状の総重量の０．１〜３０有利に０．１〜５％である。

【００３２】使用することができる流動調節剤の例はエ
アロシル（ aerosils ）又はタルクである。

【００３３】安定剤、例えば抗酸化剤、光安定剤、ヒド
ロペルオキシド破壊剤、ラジカル除去剤及び抗微生物安
定剤を更に加えることも可能である。

【００３４】本発明の目的に関する補助物質は、更に薬
剤活性物質と共に固溶体を生ずる物質を意味する。これ
らの補助物質の例は、ペンタエリスリトール及びペンタ
エリスリトールテトラアセテート、ポリマー、例えばポ
リエチレンオキシドならびにポリプロピレンオキシド及
びそれらのブロックコポリマー（ポロキサマー）（ pol
oxamer ）、リン脂質、例えばレシチン、ビニルピロリ
ドンのホモポリマー及びコポリマー、界面活性剤、例え
ばポリオキシエチレン ４０ ステアレート、ならびに
クエン酸及びコハク酸、胆汁酸、ステロール及び、例え
ば J.L. Ford,Pharm.Acta Helv.61,69-88(1986) で示さ
れるような他の物質である。

【００３５】活性物質の溶解度を制御するするために加
えられる塩基と酸は、薬剤補助物質としても見なされる
（例えば K.Thoma et al.,Pharm.Ind.51,98-101(1989)
参照）。

【００３６】本発明の目的に関する適した活性物質は、
原則的に、加工条件下で分解しない全ての活性成分であ
る。

【００３７】本発明による方法は、例えば次の活性成分
を生産するために適当である：アセブトロール、アセチ
ルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、ア
ルプラゾラム、アルファカルシドール（ alfacalcidol
）、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソー
ル（ ambroxol ）、アミカシン、アミロライド、アミノ
酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピ
ン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、
アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベク
ロメタゾン、ベンセラジド、塩酸ベンザルコニウム、ベ
ンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブレー
ト（ bezafibrate ）、ビオチン、ビペリデン、ビソプ
ロロール（ bisoprolol ）、ブロマゼパム、ブロムヘキ
シン、ブロモクリプチン、ブデソニド（ budesonide
）、ブフェキサマク（ bufexamac）、ブフロメジル（
buflomedil ）、ブスピロン、カフェイン、ショウノ
ウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カル
ボプラチン、セファクロル（cefachlor ）、セファレキ
シン（ cefalexin ）、セファドロキシル、セファゾリ
ン、セフィキシム、セホタキシム、セフタジジム、セフ
トリアクソン、セフロキシム、セレギリン（ selegilin
e ）、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロ
ルフェニラミン、クロルタリドン（ chlortalidone
）、コリン、シクロスポリン、シラスタチン（ cilast
atin ）、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリ
ド（ cisapride ）、シスプラチン、クラリスロマイシ
ン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、ク
ロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミ
ン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロ
ン、デソゲストレル（ desogestrel ）、デキサメタゾ
ン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デ
キストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナ
ク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタ
ミン、ジヒドロエルゴトキシン（ dihydroergotoxin
）、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモ
ール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドパミ
ン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、
エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミ
ン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエ
ストラジオール、エトポシド、ユーカリプツスグロブル
ス（ eucalyptus globulus ）、ファモチジン、フェロ
ジピン、フェノフィブレート（ fenofibrate ）、フェ
ノテロール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチ
ド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシ
ル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミ
ド、ガロパミル（ gallopamil ）、ジェムフィブロジ
ル、ゲンタマイシン、ギングコビロバ（ Gingko biloba
）、グリベンクラミド、グリピシド、クロザピン、カ
ンゾウ、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペ
リドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチア
ジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホ
ン、イプラトロピウムヒドロキシド、イブプロフェン、
イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパ
ミドール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、
イソトレチノイン、ケトチフェン（ ketotifen ）、ケ
トコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベタ
ロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レ
ボドパ、レボグルタミド（ levoglutamide ）、レボノ
ルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパー
ゼ、イミプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼ
パム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メン
トール、メトトレキセート、メチルドパ、メチルプレド
ニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナ
ゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、
ミソプロストル、モルヒネ、マルチビタミンの混合物又
は組合せ及びミネラル塩、ｎ−メチルエフェドリン、ナ
フチドロフリル（ naftidrofuryl ）、ナプロキセン、
ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチン
アミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジ
ピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン（nitrendipine
）、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシ
ン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチ
ン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロ
ン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パ
ラセタモール、ペニシリンｇ、ペニシリンｖ、フェノバ
ルビタール、ペントキシフィリン（ pentoxifylline
）、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、
フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシ
カム、ポリミキシンｂ、ポビドン・ヨウ素、プラバスタ
チン（ pravasstatin ）、プラゼパム、プラゾシン、プ
レドニゾロン、プレドニゾン、プロパフェノン、プロプ
ラノロール、プロキシフィリン（ proxiphylline ）、
プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミ
プリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフ
ラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サル
ブタモル、サルカトニン（ salcatonin）、サリチル
酸、シムバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピ
ロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スル
ファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、
タモキシフェン、テガフール、テプレノン（ teprenone
）、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テ
トラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジ
ン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリ
アムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプ
リム、トロキセルチン（ troxerutin ）、ウラシル、
バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミン
ｅ、フォリン酸、ジドブジン、ゾテピン（ zotepine
）。

【００３８】本発明の目的による活性成分は、ビタミン
及び鉱物、更に穀物処理剤及び殺虫剤である。ビタミン
は、Ａ群、Ｂ群を含むが、Ｂ群とはＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆なら
びにＢ₁₂及びニコチン酸及びニコチンアミドの他に、さ
らにビタミンＢ特性を有する化合物、例えばアデニン、
コリン、パントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、
オロト酸、パンガミン酸、カルニチン、パラアミノ安息
香酸、ミオイノシトール、ならびにリポ酸をも意味す
る、更にビタミンＣ、ビタミンＤ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ
群、Ｉ群ならびにＪ群、Ｋ群ならびにＰ群を含有する。
本発明の目的による活性成分は、医療上のペプチドも含
める。

【００３９】いくつかの場合には、固溶体の製剤であっ
てもよい。"固溶体"という用語は当業者によく知られて
いる、例えば Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci. 6
0, 1281-1302 (1971)参照。固溶体において、活性成分
はマトリクス中で分子分散の状態にある。

【００４０】１用量単位当たりの活性成分含有量及び濃
度は、活性値と放出速度に依存する広い限界内で変化し
てよい。これらが要求される効果を達成するのに十分で
あるということだけが必要条件である。このように、活
性成分の濃度は０．１〜９０、有利に０．５〜６０重量
％の範囲であってよい。これらのデータは、補助食品の
分野、例えばビタミン製品にも適用される。

【００４１】本発明による剤形は下に記載されるように
製造することができる：初めに、マトリクス成分を可塑
状態に転化する。これは全ての成分の予備的混合物を可
塑化すること、又ははじめにポリマー結合剤を軟化して
その後に他の成分、すなわち活性成分及び／又は他の補
助物質を加えることのいずれかを必要とする。可塑化は
エネルギーを供給することによりもたらされる。マトリ
クスの成分によって、その成分は４０〜１９０℃、有利
に５０〜１５０℃の範囲で軟化する。それぞれの場合に
おける適した温度は、ポリマー結合剤のガラス転移温
度、適当な部分に添加した活性物質の特性、及び加えら
れたすべての可塑剤に依存する。これは有利に溶剤、例
えば水又は有機溶媒の不在下でなされる。しかしなが
ら、可塑剤として少量の水を加えることが望ましい場合
もある。最適な温度の範囲は少数の単純な試験によって
確立することができる。マトリクス成分の混合物は軟化
するべきであるので、相応する可塑性の材料は、０．０
００７〜１０，０００Ｐａ．ｓ、有利に０．００１〜３
０００Ｐａ．ｓ（１５０℃で）の比粘度を有する軟化プ
ロセスは、押出機、混練機又は混合反応機中で、可塑性
材料を縦横混合により均一化することで実施することが
できる。

【００４２】可塑化は有利に、同方向又は逆方向に回転
しうる１軸又は複数の軸のスクリューを有する押出機、
特に２軸押出機において実施される。この２軸押出機は
ニーダー部材の有無にかかわらず作動することができ
る、しかしニーダー部材の使用は混合がより良好に行わ
れるので有利である。粒子相を、可塑化のプロセスの間
に添加する。押出機を使用する際、この添加を熱い領域
（熱い供給路）又は冷たい領域で実施する。粒子は有利
に秤量供給装置を経由して連続的に供給される。

【００４３】粒子相の添加を実施するときの温度は、活
性成分の性質及び要求される放出特性の型に依存する。
例えばペレットが添加されるのであれば、ペレットが表
面上で溶融することが望ましい、なぜならばこのことは
表面領域の増加を導くため、それにより投与後の拡散プ
ロセスの開始を促進するためである。しかしながら他方
で、その温度は分離相を維持するような低い温度にすべ
きである。要求される温度は、少数の簡単な試験によっ
て確立することができる。

【００４４】マトリクス相に粒子相を組み込んだ後で、
なお可塑性である材料を要求される投薬形に成形する。

【００４５】例えば、結晶糖のマトリクスに粒子相を組
み込むことを望むならば、可塑性素材を、成形前になお
成形することができるが、押出により冷却されたアモル
ファスなガラス質の溶融物をもたらさない程度に撹拌し
つつ、冷却することが望ましい。

【００４６】なお可塑性の材料はダイ又はブレーカープ
レートを通して押し出すことができ、その後慣例的な方
法で錠剤、チュアブルタブレット、香錠、バッカル錠
剤、舌下錠 、チューイング組成物、例えばチューイン
グガムもしくは坐薬、又はカプセル中に包むこともでき
る。成形は有利にカレンダ処理又は射出成形により実施
される。多層錠剤は慣例的な同時押出製法によっても製
造することができる。多層錠剤は射出成形によっても製
造することができる。

【００４７】本発明による製法により、簡単な方法にお
いて非常に異なった放出特性を有する投薬形を製造する
ことが可能である。

【００４８】その組成は少なくとも２相を有するが、異
なった粒子相を使用するならばいくつかの相を含有して
もよい。

【００４９】例えば、互いに非認容性の活性成分をそれ
ぞれ分離した粒子相として組み込むことが可能である。
この場合、覆っているマトリクスは、外被の機能を果た
し、かつ活性成分を含有しないでもよい。

【００５０】非常に異なった物理的な特性を有する活性
成分の場合、それぞれの最適な粒子製剤を、簡単な方法
で１つの投薬形内に同様に組み込むことができる。

【００５１】段階的な放出特性を有する投薬形を製造す
ることは可能であり、特に有利である。このように、例
えば活性成分の遅延放出顆粒又はペレットを即時放出マ
トリクス、特に有利に固溶体内に組み込むことができ
る、その際、この固溶体は同様にこの活性成分を含有す
る。この方法で、レベルにおいて迅速な上昇及び平坦な
遅延放出特性を１投薬形で達成することが可能である。
すべての要求される連続的特性も異なった溶出特徴を有
するが同一の活性成分である顆粒を使用することによっ
て調整することができる。活性成分放出開始の遅延の特
性及び再放出の特性も調整することが可能である。

【００５２】圧縮によって得られた慣例的な製剤を比較
すると、可塑性の材料から得られた製剤は、よりよい均
一性、及び固体製剤の製造では、低い有孔性及びよりよ
い機械的安定性を示している。

【００５３】例 一般的な方法 本発明による製剤は２軸押出機（ Werner & Pfleiderer
ZSK-40, Stuttgart）で製造された。その押出機は、合
計５つの別々の温度調節帯域からなっている。ダイの直
前の最後の帯域は、上側で開口する供給口を備え、かつ
これを介して材料は可塑化された溶融物に添加される。
その後、その溶融物を１４ｃｍ幅のスリットダイを通過
してリボンの形状に押し出し、直接に２カウンター回転
カレンダ成形ロールの間を通過させ、これらの成形ロー
ルは表面に半タブレットの形のくぼみを有し、こうして
溶融物のリボンをタブレットのリボンに成形した。押出
機ｂの出力は２０ｋｇ／ｈである。スクリューは、１分
間に８０〜１３０回転で回転する。

【００５４】例１ ３０のＫ値を有するポリビニルピロリドン６９重量％、
イブプロフェン３０重量％及びシリカ（ Aerosil^(R)200
）１重量％の混合物を、６０〜８０℃で押出機中で可
塑化した。純粋な結晶パラセタモルの６ｋｇ／ｈを、ダ
イのすぐ前で供給口を介して計量供給した。その溶融物
はパラセタモルを添加しないと透明であったが、結晶パ
ラセタモルの添加によって濁った。次いで、その溶融物
を形成ロールカレンダ中で平均重量６００ｍｇを有する
楕円形タブレットに成形する。

【００５５】例２ 楕円形タブレットを例１と同様に製造したが、純粋な結
晶パラセタモルをエチルセルロースのイソプロパノール
溶液で薄膜被覆した結晶パラセタモルに取り替えた。

【００５６】例３ アスコルビン酸２５重量％、トコフェロールアセテート
（ＢＡＳＦからのＴＰＳＤ ５０、ラクトース／カゼイ
ン酸塩マトリクスを有する５０重量％の製剤）８重量
％、８０，０００ダルトンの分子量を有するヒドロキシ
プロピルセルロース（ Aqualonの Klucel^(R) EF ）３０
重量％、イソマルトＦ（ Palatinit,Mannheim ）１４．
４重量％、レシチン１重量％、オレンジフレーバー１重
量％、アスパルテーム０．６重量％の混合物を１００〜
１２０℃で押し出した。粒径１００〜９００マイクロの
大きさを有するベータカロチンペレット（ BASFのBetav
it^{(R )}、デンプン粉末を施した、ゼラチン／ラクトース
マトリクスを有する１０重量％ベータカロチン製剤）４
ｋｇ／ｈをダイの前で供給口を介して計量供給した。押
出溶融物は成形ロールカレンダ内で１０００ｍｇの平均
重量を有する楕円形タブレットに成形した。赤色のベー
タカロチンペレットがタブレット中に分離した粒子とし
て可視であった。

フロントページの続き (72)発明者 イェルク ブライテンバッハ ドイツ連邦共和国 マンハイム ハンス− ザックス−リング ７アー (72)発明者 グンター ベルンドゥル ドイツ連邦共和国 ヘルクスハイム アム デルリング ７ (72)発明者 アンドレアス クラインケ ドイツ連邦共和国 ルートヴイツヒスハー フェン ボイテナー シュトラーセ ６

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 固体又は半固体で、少なくとも２相の活
   性成分を含有する製剤において、１つの相の粒子を可塑
   状態の他相中に導入し、かつこの材料をなお可塑性であ
   る間に成形することにより得ることが可能である、２相
   のうち１相が他相のマトリクス中に多粒子状に組み込ま
   れており、かつこれらの相の少なくとも１つは、少なく
   とも１種の活性成分を含有する、固体又は半固体で、少
   なくとも２相の活性成分含有製剤。
2. 【請求項２】 少なくとも１種の活性成分が多粒子状の
   分散相中に存在する、請求項１記載の製剤。
3. 【請求項３】 １相が結晶、ペレット、マイクロタブレ
   ット、又は顆粒の形状で他の相の溶融物中に導入されて
   いる請求項１又は２記載の製剤。
4. 【請求項４】 キャリヤーマトリクス中にフレーバーを
   有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の製
   剤。
5. 【請求項５】 エネルギーを供給してマトリクス相の成
   分の混合物を可塑化し、少なくとも１相の他の活性成分
   を含有する相を粒子形状で可塑化の間に、又は後に均一
   にマトリクス相中に導入し、その後材料をなお可塑性の
   間に成形することからなる、請求項１又は２記載の製剤
   の製法。
6. 【請求項６】 マトリクス相の混合物を、比粘度が０．
   ００７〜１００００Ｐａ．ｓ（１６０℃で）になるまで
   可塑化する請求項５記載の製法。