CZ297796B6

CZ297796B6 - Tuhá farmaceutická kompozice tváritelná za tepla s rízeným uvolnováním perindoprilu

Info

Publication number: CZ297796B6
Application number: CZ20032008A
Authority: CZ
Inventors: Wuthrich@Patric; Rolland@Hervé; Briault@Gilles; Pichon@Gérard; Tharrault@Francois
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2000-12-26
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2007-03-28
Also published as: NZ526405A; ATE299704T1; EA200300664A1; SK286920B6; BR0116536A; PL361663A1; CN1218696C; CZ20032008A3; EA005139B1; NO20032738D0; FR2818550A1; HK1063739A1; ZA200304405B; HU230249B1; HUP0302524A3; DE60112117T2; PT1345605E; WO2002051407A1; CN1482909A; AU2002228118B2

Abstract

Resení se vztahuje na novou tuhou farmaceutickou kompozici s rízeným uvolnováním perindoprilu, obsahující za tepla tváritelné smesi obsahující polymery ze skupiny polymethakrylátu a perindopril nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul.

Description

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na novou tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním perindoprilu, připravenou tvářením směsi obsahující polymer (polymery) patřící mezi polymethakryláty za tepla.

Dosavadní stav techniky

Bylo již navrženo a vyrábí se velký počet farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním účinných složek určených pro orální, bukální, sublinguální, oční, rektální, vaginální a/nebo parenterální podání. Cílem vývoje těchto nových kom pozic bylo v zásadě

- redukovat frekvenci podávání daných léčiv,

- získat relativně konstantní hladiny účinné složky s cílem médiu nebo v cílené oblasti organismu,

- získat takové charakteristiky uvolňování, které odpovídají farmakologické účinnosti léčiv.

Nejčastějším způsobem používaným k dosažení řízeného uvolňování je včlenění účinné složky (složek) společně s přísadami do matrice, kterou nejčastěji bývá polymemí matrice.

Pro všechny matricové kompozice platí, že jejich výroba je spojená se specifickými výrobními problémy zahrnujícími:

- složitost výrobního procesu, který zahrnuje několik stupňů,

- problémy spojené se stabilitou účinné složky během výrobního procesu a ve vztahu k použitým přísadám,

- kontrolu ve výrobě vedoucí k dosažení stanovené rychlosti uvolňování účinné složky (složek), která je často proměnná v závislosti na čase a závisí například na velikosti částic v jednotlivých šaržích polymerů použitých při zpracování kompresními způsoby,

- skutečnost, že použitý výrobní proces umožňuje přípravu právě dané lékové formy vhodné pouze k jednomu způsobu podání,

- problémy spojené s reprodukovatelností připravených šarží způsobené více výrobními stupni.

Perindopril, sloučenina mající níže uvedený vzorec

-1 CZ 297796 B6 má prospěšné farmakologické vlastnosti. Zejména má inhibiční účinek na některé enzymy, například na karboxypolypeptidázy, enkeraliny a kininasu II. Zvláště inhibuje prostřednictvím účinku na angiotenzin konvertuj ící enzym konverzi dekapeptidového angiotenzinu I na oktapeptidový angiotenzin II, který v některých případech zvyšuje krevní tlak v artériích.

V terapeutickém použití perindopril a jeho farmaceuticky přijatelné sole umožňují redukovat nebo dokonce potlačit aktivitu enzymů odpovědných za hypertenzi a srdeční selhání. Účinek na kininasu II vede ke zvýšení koncentrace cirkulujícího bradykininu a tím rovněž redukuje arteriální tlak.

Terc-butylaminová sůl perindoprilu se běžně podává orálním způsobem ve formě farmaceutické kompozice s okamžitým uvolňováním. Návrh farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním účinné složky by proto mělo velký význam.

Předmětem tohoto vynálezu je alternativní provedení, které s použitím způsobů tváření za tepla umožňuje překonat obecné problémy spojené s technologií uvedených forem popsané výše a připravit tuhé farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním perindoprilu a farmaceuticky přijatelných solí perindoprilu. Provedení podle vynálezu zejména umožňuje snížit počet stupňů zahrnutých ve výrobě uvedených konečných lékových forem, čímž omezuje problémy spojené s reprodukovatelností a náklady na výrobu a rovněž dochází k úsporám času a místa v rámci výrobní linky.

Specifičtější vynález zahrnuje novou aplikaci polymethakrylátů při přípravě uvedených tuhých farmaceutických kompozic v provedení bez přídavku plastifikátoru a bez přídavku prostředků které modifikují uvolňování účinné složky (složek). Vynález v provedení podle přihlašovatele umožňuje snížit počet složek obsažených v připravené lékové formě a tím omezit problémy se skladováním a s dodávkami a rovněž s problémy spojenými s řízením vlivu na životní prostředí.

Tváření za horka zahrnuje zejména způsoby nazývané jako extruze, koextruze, vstřikování a kovstřikování. Tyto různé způsoby jsou v oboru plastů obecně známé a hojně se používají v automobilovém průmyslu a v obalové technice.

Díky svým vlastnostem a fyzikálně-chemickým parametrům polymerů vhodných pro tváření za tepla se výše uvedené způsoby, zejména prostá extruze, stále častěji používají v oblasti zpracování účinných složek do lékových forem.

Farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním jsou popsané ve více patentech, podle kterých se uvedené kompozice připraví extruzí směsi obsahujících nejméně jednu účinnou složku, jeden nebo více extrudovatelných farmaceuticky přijatelných polymerů, plastifikátor a/nebo retardují přísady, kde poslední uvedená složka umožňuje modifikovat uvolňování účinné složky.

Zejména v patentové přihlášce WO 96/14058 je popsaná farmaceutická kompozice obsahující léčivou látku, zejména je uvedená přihláška směrovaná na opioid, která je dispergovaná v matrici připravené extruzí. Materiál matrice, který se podrobí zpracování extruzí tedy obsahuje účinnou složku, hydrofobní materiál, který je možné rozrazit, jako je alkylcelulóza nebo akrylový nebo methakrylový polymer, a hydrofobní materiál jako je mastná kyselina nebo alkohol. Poslední uvedená složka slouží jako retardující přísada umožňující zpomalit a řídit uvolňování uvedené účinné složky. Ke snížení extruzní teploty se ke směsi přidává plastifikátor.

V patentu US 5 102 668 je popsaná farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním nezávislým na pH, kde uvedená kompozice se připraví mokrou extruzí polymerů jako jsou polymethakryláty v tekutém stavu, kde uvedené polymery jsou při nízké hodnotě pH hydrofilní a při vysoké hodnotě pH hydrofobní. Použitý polymethakrylát je výhodně Eudragit® El00. Získaný extrudát se pak následně sféronizuje a pak se výhodně opatří potahem polymemím filmem obsahují

-2CZ 297796 B6 cím Eudragit® NE 30D. Spojení mezi polymerem obsaženým v extrudátu a polymerem obsaženým v potahu umožňuje řešení specifického cíleného problému, totiž řízení uvolňování účinné složky podle pH disolučního média.

Z publikovaných prací je možné rovněž uvést přihlášku DE 41 38 513, ve které je popsaný způsob přípravy kompozice s řízeným uvolňováním kontinuální extruzí směsi obsahující nejméně jednu účinnou složku, polymethakrylát a polymer N-vinylpyrrolidonu a/nebo hydroxyalkyl (methyl)celulózy. Poslední jmenované sloučeniny se používají jako plastifikátoiy a mají úlohu v regulaci řízeného uvolňování účinné složky.

V publikaci zveřejněné vPharm. Res. 1996, 13(5), 804-808 je také popsaná extruze Eudragitu® El00 za horka, kde k Eudragitu® se přidá plastifikátor (nejméně 12 % triethylcitrátu) a připraví s tak filmy poskytující řízené uvolňování účinných složek.

Podobně v publikacích zveřejněných v J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 a Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 je popsané použití Eudragitu® RS PM, ke kterému se přidá plastifikátor (triacetin) a extruzí za horka se připraví granulát. Kinetika uvolnění účinné složky je rychlá a z granulátu se neuvolní veškerá účinná složka. Teplota při zpracování extruzí je v rozmezí od 130 do 140 °C.

Výše uvedené způsoby tedy popisují přípravu nových farmaceutických kompozicí pomocí jednoduché extruze. Způsoby pomocí vstřikování a ko-vstřikování byly dosud mnohem méně studované a hlavně byly zaměřené na tuhé farmaceutické kompozice, kde matrice je založená na derivátech celulózy, škrobu nebo polyethylenglykolu.

Závěrem, pokud jde o koextruzní způsob je v patentové přihlášce FR 2 766 088 popsaný způsob přípravy produktu, ze kterého je možné připravit prostředky s řízeným uvolňováním, kde uvedený způsob zahrnuje koextruzi polymeru a aktivní složky, a kde jako polymer se výhodně použije organokřemičitá sloučenina schopná zesítění v přítomnosti síťovacího prostředku nebo bez něj.

Předložený vynález umožňuje jednoduchý a ekonomický přímý způsob přípravy tuhé farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním, z jednoduché směsi perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a polymeru (polymerů), které mají plastické vlastnosti a jsou farmaceuticky přijatelné, bez přídavku plastifikátoru nebo prostředku poskytujícího retardaci, a zpracováním uvedené směsi tvářením za tepla. Kontinuální řízené uvolňování účinné složky z uvedené kompozice se docílí pouze vhodným výběrem polymemího plastu (polymerů) a jeho množstvím vzhledem k účinné složce. Kromě skutečnosti, že farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou nové, vynález lze snadno aplikovat na přípravu lékových forem obsahujících perindopril a jeho farmaceuticky přijatelné sole, odpovídajících nej vhodnějšímu způsobu podání těchto sloučenin a zajišťujících jejich řízené a reprodukovatelné uvolňování.

Jedním z cílů vynálezu bylo připravit tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním obsahující jednoduchou směs perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a polymer (polymery) mající plastické vlastnosti, kde uvedený polymer (polymery) je ze skupiny polymethakrylátů, bez přídavku plastifikátoru a/nebo prostředku poskytujícího retardaci, a bez použití rozpouštědla.

Překvapivě bylo zjištěno, že tuhé farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné díky jejich specifickému složení zpracovat způsoby zahrnujícími extruzi a koextruzi a stejně tak vstřikování a ko-vstřikování. Výše uvedenými způsoby je možné připravit matrice mající velikosti a tvary vhodné pro různé způsoby podání jako je zejména podání orální, bukální, sublinguální, podání do oka, vaginální, rektální a parenterální podání. Výše uvedená výhodná vlastnost farmaceutické kompozice podle vynálezu vytváří předpoklad pro výrobu, při použití stejného výchozího materiálu, lékové formy nejvýhodnější z hlediska včlenění perindoprilu a jeho farmaceuticky přijatel

-3 CZ 297796 B6 ných solí do uvedené kompozice a současně formy pro nejvhodnější způsob podání z hlediska uvedené sloučeniny a pacientů, kterým je nutné uvedenou sloučeninu podávat.

Závěrem, bylo jedním z cílů vynálezu připravit tuhou farmaceutickou kompozici ve které by bylo možné jednoduchými prostředky, jako jednoduchou úpravou použitých množství perindoprilu a polymemího plastu, modifikovat uvolňování trimetazidinu.

Podstata vynálezu

Vynález se vztahuje na tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním, kterou je možné podávat zejména orálně, kde uvedená kompozice obsahuje směs perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více polymerů zvolených ze skupiny polymethakrylátů a je ji možné zpracovat tvářením ze tepla, přičemž řízené uvolňování perindoprilu je zajištěné pouze chemickou podstatou, množstvím použitého polymethakrylátů (polymethakrylátů) a způsobem zpracování uvedené kompozice.

Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu je perindopril výhodně ve formě terc-butylaminové sole.

Farmaceutickou kompozicí s řízeným uvolňováním se rozumí kompozice, ve které dochází k uvolnění perindoprilu v období od několika minut (což odpovídá bezprostřednímu uvolnění) až do období více než 20 hodin (což odpovídá prodlouženému uvolňování), a rovněž se tím mohou rozumět kompozice, ve kterých k uvolňování dojde až po určité době po podání kompozice. V případě farmaceutických kompozic s oddáleným uvolněním může být latentní čas (odpovídající době mezi podáním uvedené kompozice a uvolňováním účinné složky) v rozmezí od 30 minut do 8 hodin, přičemž kompozice může být připravená tak, že uvolnění po latentní době je bezprostřední nebo uvolňování probíhá prodlouženým způsobem jak je popsané výše. Ve spojení s vynálezem je rovněž možné připravit farmaceutické kompozice, které jsou charakterizované kombinací profilů uvolňování účinné složky jako je například kompozice s okamžitým uvolněním části účinné složky a s následným jedním nebo více oddálenými uvolněními účinné složky.

Polymethakrylát v tomto popisu znamená kopolymer kyseliny methakrylové odpovídajícího plně polymerovanému kopolymeru kyseliny methakrylové a esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové. Uvedené polymethakiyláty jsou obvykle známé pod obchodním názvem Eudragit® a mohou být ve formě prášku nebo granulí.

Směsí schopnou tváření za tepla se rozumí směs, kterou je možné transformovat spojeným účinkem tepla a smykové síly šneku jako jsou způsoby zahrnující extruzí, koextruzi, vstřikování a ko—vstřikování.

Z různých produktů obchodně dostupných pod názvem Eudragit® jsou k použití podle vynálezu výhodné Eudragit® RL a RS, které jsou kopolymery amonium-methakrylátu obsahující plně polymerované kopolymery kyseliny akrylové a estery kyseliny methakrylové s malým množstvím kvartémích amoniových skupin.

Produkty označované jako Eudragit® mají obecný vzorec (I):

»3 f»

--CHj--CHj =o =o

Rj

--CH;=0 ?

*4 (D

-4CZ 297796 B6 kde

Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R₂ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,

R₃ znamená methylovou skupinu, a R4 znamená skupinu CH2-CH₂-N⁺(CH₃)₃Cr

K přípravě směsi vhodné pro tváření za tepla se zvláště výhodně použijí Eudragit® RLPO a/nebo RSPO, které odpovídají poly(ethylakrylátu, methylmethakrylátu, trimethylaminoethylmethakrylátchloridu) ve vzájemných poměrech 1:2:0,2 respektive 1:2:0,1.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu směs podle vynálezu zpracovatelná tvářením za tepla obsahuje Eudragit® typu E. Tento polymer odpovídá poly(butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu, methylaktylátu) ve vzájemném poměru 1:2:1. Eudragit® typu E je možné použít ve směsi zpracovatelné tvářením za tepla samostatně nebo ve spojení s Eudragit® RLPO a/nebo RSPO.

Z produktů označovaných jako Eudragit® typu E je možné samostatně uvést Eudragit® El00 jehož specifickou vlastností je, že je rozpustný při hodnotě pH menší než 5, což umožňuje uvolnění aktivní složky v žaludku. Díky této vlastnosti, použití Eudragit® typu E a specifičtěji typu El00, je zvláště vhodné k přípravě tuhých farmaceutických kompozic podávaných orálním způsobem s okamžitým uvolněním účinné složky.

Podle třetího provedení vynálezu, směs podle vynálezu zpracovatelná tvářením za tepla obsahuje Eudragit® typu L100, L1OO-55 a/nebo S100. Eudragit® L100 odpovídá poly(methakrylové kyselině, methylmethakrylátu) ve vzájemném poměru 1:1. Eudragit® LI00-55 odpovídá poly(methakrylové kyselině, ethylmethakrylátu) ve vzájemném poměru 1:1. Eudragit® S100 odpovídá poly(methakrylové kyselině, methylmethakrylátu) ve vzájemném poměru 1:2. Uvedené typy Eudragit® je možné použít jako samostatný polymethakrylátový polymer obsažený ve směsi zpracovatelné tvářením za tepla, neboje možné je použít ve spojení s jedním nebo s více typy Eudragitu® popsanými výše. Výše uvedené polymethakryláty jsou rozpustné při hodnotách pH vyšších než 5,5, čímž umožňují uvolnění účinné složky v tenkém střevě a/nebo v tlustém střevě. Použití výše uvedených Eudragitových® produktů má specifický význam pro přípravu tuhých farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním rezistentních vůči žaludeční šťávě.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné připravit překvapivě tak, že je možné docílit řízené uvolňování perindoprilu v období od několika minut do více než 20 hodin, přičemž je možné, aby uvolňování bylo lineární, v závislosti na složení matrice a způsobu přípravy.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se získají smísením perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí sjedním nebo svíce polymethakrylátovými polymery, následným snížením viskozity uvedené směsi účinkem tepla a smykových sil vyvolaných šnekovým zařízením uvnitř bubnu a dalším zpracováním roztavené směsi jedním z následujících způsobů:

vytlačením směsi z extrudéru kalibrovanou hubicí volitelné velikosti a tvaru a rozřezáním získaného produktu na matrici požadované konečné velikosti; tento způsob je známý jako jednoduchá extruze, nebo způsobem, kde první extrudér obsahuje výše uvedenou směs o snížené viskozitě a je spojený s tuhým extrudérem, který obsahuje směs obsahující:

-5CZ 297796 B6 • buď pouze jeden, nebo více polymethakrylátů pro řízené uvolňování perindoprilu nebo jeho adičních solí z centrální části, nebo • jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s jednou nebo s více účinnými složkami, které mohou být stejné nebo různé než jsou účinné složky obsažené v centrální části, kde každý extrudér pracuje kontinuálním způsobem a směsi se zavádí do stejné hubice;

přičemž hubice umožňuje průchod směsi vycházející z prvního extrudéru za tvorby vnitřní vrstvy finální matrice a rovněž průchod směsi vycházející z druhého extrudéru za tvorby vnější vrstvy finální matrice; získaný extrudát je pak možné rozřezat na požadovanou velikost a případně dále zpracovat lisováním; konce extrudátu je možné uzavřít vhodným technologickým způsobem; tento způsob je známý jako koextruze;

- nebo vstřikováním z tlakové komoiy do dutiny formy mající tvar a objem přesně odpovídající geometrickým parametrům požadované matrice; tento způsob je známý jako vstřikování;

- nebo je tlaková komora opatřená více vstřikovacími jednotkami umožňujícími vstřik do jedné a té samé formy, postupně nebo najednou, nejméně dvou směsí, které mohou mít stejné nebo různé složení; pomocí první vstřikovací jednotky se vstřikuje směs popsaný výše tvořící centrální část nebo jádro matrice; druhá vstřikovací jednotka vstřikuje na vnější obvod centrální části vnější vrstvu která obsahuje:

• buď pouze jeden, nebo více polymethakrylátů pro řízené uvolňování perindoprilu nebo jeho adiční soli, nebo • jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi sjednou nebo svíce účinnými složkami, které mohou být stejné nebo různé než jsou účinné složky obsažené v centrální části, kde uvedený způsob se označuje jako ko-vstřikování, přičemž současně se tímto způsobem rozumí způsoby zahrnující multikomponentní vstřikování a „sendvičové“ vstřikování.

Podle vynálezu je tedy možné pomocí zvolené technologie připravit tuhé lékové formy s řízeným uvolňováním určené zejména pro orální, bukální, sublinguální podání, pro podání do oka, pro rektální, vaginální nebo parenterální podání, které mohou mít různý tvar a rozměry a mohou být jednovrstvé nebo vícevrstvé, aby nejvíce vyhovovaly nejvhodnějším profilům uvolňování perindoprilu.

Uvedené farmaceutické kompozice je možné použít přímo, bez dalšího zpracování kromě balení. Nicméně je-li to žádoucí, uvedené kompozice je možné dále zpracovat mletím nebo granulací pro vnesení do želatinové tobolky nebo pro lisování neboje opatřit potahem.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou případně rovněž obsahovat farmaceuticky přijatelné přísady zvolené například ze skupiny zahrnující antioxidanty, aromatizující přísady, barviva, konzervační přísady, sladidla a antiadhezní přísady.

Teplota při tváření za teplaje od 60 do 150 °C. Výhodně je tato teplota od 80 do 130 °C.

Vynález je dále objasněn pomocí níže uvedených příkladů, které však vynález nijak neomezují.

-6CZ 297796 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Extruze

Kompozice popsané v příkladu 1 se připraví extruzí. Všechny popsané kompozice obsahují 4 mg terc-butylaminové soli perindoprilu.

Kompozice jsou tvořené směsí obsahující 2 % terc-butylaminové soli perindoprilu a 98 % polymethakrylátu.

Tento příklad znázorňuje vliv druhu použitého polymethakrylátu na disoluční kinetiku účinné složky in vitro.

Při přípravě šarží kompozic obsahujících Eudragit® RLPO a RSPO byly použité extruzní teploty od 105 do 110 °C a při přípravě šarže obsahující Eudragit® E100 95 °C. Při extruzi byla použitá hubice o průběhu 2 mm a rychlost otáček šnekového zařízení byla 10 ot./min.

Tabulka 1: Složení zkušebních šarží

	šarže
Polymethakrylát (98 % kompozice)	1	2	3
Eudragit® El00	98	-
Eudragit® RLPO	*	98
Eudragit® RSPO		-	98

Kinetika disoluce in vitro byla zjištěna stanovením disolučních křivek pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografíe (HPLC) s použitím extrudátů obsahujících asi 4 mg terc-butylaminové soli perindoprilu v tlumeném disolučním médiu o pH 2.

Disoluční křivky jsou znázorněné v příloze na obr. 1.

Výsledky stanovení disoluce prokazují, že v závislosti na použitém druhu Eudragit® je možné kinetiku uvolňování modifikovat tak, že například je možné docílit bezprostředního uvolnění 100 % účinné složky během 12 hodin.

Kromě toho a v překvapivém rozsahu bylo zjištěno, že terc-butylaminová sůl perindoprilu, která je obvykle tepelně nestabilní neboje nestabilní ve spojení s některými kyselými přísadami, se při zpracování extruzí za horka při teplotách od asi 95 do 110 °C nerozkládá nebo se rozkládá jen mírně (menší než 3% degradace).

Závěrem lze uvést, že stabilitní studie probíhající po 6 měsíců za podmínek různých teplot a relativních vlhkostí prokázala vynikající stabilitu terc-butylaminové soli perindoprilu v blistrovém balení typu aluminium/PVC.

Příklad 2: Koextruze

Kompozice popsané v příkladu 2 se připraví koextruzí. Všechny popsané kompozice obsahují 4 mg terc-butylaminové soli perindoprilu.

Vnitřní vrstvu tvoří směs obsahující 4 % terc-butylaminové soli perindoprilu a 96 % Eudragit® E100. Vnější vrstvu tvoří 100% Eudragit® RLPO.

Přítomnost vnější vrstvy obsahující polymethakrylát RLPO poskytuje zpomalení disoluce účinné složky z vnitřní vrstvy.

Použité teploty při koextruzí byly pro vnitřní vrstvu 85 °C a pro vnější vrstvu od 80 do 105 °C.

Kinetika disoluce in vitro byla zjištěna stanovením disolučních křivek pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) s použitím extrudérů obsahujících asi 4 mg terc-butylaminové soli perindoprilu.

Disoluční křivky jsou znázorněné na obr. 2 v příloze.

Z výsledků vyplývá že opatření vnější vrstvy umožňuje, že kinetika uvolňování je lineárnější a/nebo se rychlost uvolňování zpomalí; čímž je vnější vrstva silnější, tím více se zpomalí rychlost uvolňování.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že obsahuje za tepla tvářitelnou směs perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více polymerů zvolených ze skupiny polymethakrylátů, kde uvolňování perindoprilu je řízené pouze vlastnostmi použitého polymethakrylátu (polymethakrylátů), jeho množstvím vzhledem k perindoprilu a způsobem zpracování uvedené kompozice.
2. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tí m , že polymethakrylát (polymethakryláty) obsažený ve směsi tvářitelné za tepla patří mezi produkty nazývanými Eudragit® RL a/nebo RS.
3. Tuhá farmaceutická kompozice sřízeným uvolňováním podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že polymethakrylát (polymethakryláty) obsažený ve směsi tvářitelné za tepla je/jsou Eudragit® RLPO a/nebo Eudragit® RSPO.
4. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že směs tvářitelná za tepla obsahuje Eudragit^<R) typu E, samotný nebo ve spojení s jedním nebo více Eudragity® uvedenými výše.
5. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že směs tvářitelná za tepla obsahuj e Eudragit® typu L100, L10055 a/nebo S100, samotný nebo ve spojení s jedním nebo více Eudragity® uvedenými výše.

-8CZ 297796 B6
6. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m , že uvedenou kompozici je možné podávat některým ze způsobů podávání zvoleným ze skupiny zahrnující orální, bukální, sublingvální, oční, vaginální, rektální a parenterální podání.
7. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že uvedenou kompozici je možné podávat orálně.
8. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m , že teplota při tváření směsi za teplaje od 60 do 150 °C.
9. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1 nebo nároku 8, v y značující se tím, že teplota při tváření směsi za teplaje od 80 do 130 °C.
10. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako způsob tváření za tepla se použije extruze.
11. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m , že jako způsob tváření za tepla se použije vstřikování.
12. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m , že směs se tváří za tepla koextruzí, kde vnitřní vrstvu uvedené kompozice tvoří výše uvedená směs a vnější vrstva obsahuje buď jeden, nebo více polymethakrylátů nebo jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s perindoprilem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
13. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tí m , že směs se tváří za tepla ko-vstřikováním, kde centrální vrstvu uvedené kompozice tvoří uvedená směs a vnější vrstva obsahuje buď jeden, nebo více polymethakrylátů nebo jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s perindoprilem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
14. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m , že případně obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad zvolených ze skupiny zahrnující antioxidanty, aromatizující přísady, barviva, konzervační přísady, sladidla a antiadhezní přísady.
15. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m , že perindopril je ve formě terc-butylaminové soli.