CZ20032008A3 - Tuhá farmaceutická kompozice tvářitelná za tepla s řízeným uvolňováním perindoprilu - Google Patents
Tuhá farmaceutická kompozice tvářitelná za tepla s řízeným uvolňováním perindoprilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032008A3 CZ20032008A3 CZ20032008A CZ20032008A CZ20032008A3 CZ 20032008 A3 CZ20032008 A3 CZ 20032008A3 CZ 20032008 A CZ20032008 A CZ 20032008A CZ 20032008 A CZ20032008 A CZ 20032008A CZ 20032008 A3 CZ20032008 A3 CZ 20032008A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- release
- perindopril
- controlled
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se vztahuje na novou tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním perindoprilu, připravenou tvářením směsi obsahující polymer (polymery) patřící mezi polymethakryláty za tepla.
Dosavadní stav techniky
Bylo již navrženo a vyrábí se velký počet farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním účinných složek určených pro orální, bukální, sublingvální, oční, rektální, vaginální a/nebo parenterální podání. Cílem vývoje těchto nových kompozic bylo v zásadě
- redukovat frekvenci podávání daných léčiv,
- získat relativně konstantní hladiny účinné složky v cíleném médiu nebo v cílené oblasti organismu,
- získat takové charakteristiky uvolňování, které odpovídají farmakologické účinnosti léčiv.
Nej častějším způsobem používaným k dosažení řízeného uvolňování je včlenění účinné složky (složek) společně s přísadami do matrice, kterou nej častěji bývá polymerní matrice.
Pro všechny matricové kompozice platí, že jejich výroba je spojená se specifickými výrobními problémy zahrnujícími:
• · *· · e· c·
- složitost výrobního procesu, který zahrnuje několik stupňů,
- problémy spojené se stabilitou účinné složky během výrobního procesu a ve vztahu k použitým přísadám,
- kontrolu ve výrobě vedoucí k dosažení stanovené rychlosti uvolňování účinné složky (složek), která je často proměnná v závislosti na čase a závisí například na velikosti částic v jednotlivých šaržích polymerů použitých při zpracování kompresními způsoby,
- skutečnost, že použitý výrobní proces umožňuje přípravu právě dané lékové formy vhodné pouze k jednomu způsobu podání,
- problémy spojené s reprodukovatelností připravených šarží způsobené více výrobními stupni.
Perindopril, sloučenina mající níže uvedený vzorec
má prospěšné farmakologické vlastnosti. Zejména má inhibiční účinek na některé enzymy, například na karboxypolypeptidasy, enkefaliny a kininasu II. Zvláště inhibuje prostřednictvím účinku na angiotenzin konvertující enzym konverzi dekapeptidového angiotenzinu I na oktapeptidový • ·
angiotenzin II, který v některých případech zvyšuje krevní tlak v artériích.
V terapeutickém použití perindopril a jeho farmaceuticky přijatelné sole umožňují redukovat nebo dokonce potlačit aktivitu enzymů odpovědných za hypertenzi a srdeční selhání. Účinek na kininasu II vede ke zvýšení koncentrace cirkulujícího bradykininu a tím rovněž redukuje arteriální tlak.
Terc-butylaminová sůl perindoprilu se běžně podává orálním způsobem ve formě farmaceutické kompozice s okamžitým uvolňováním. Návrh farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním účinné složky by proto mělo velký význam.
Předmětem tohoto vynálezu je alternativní provedení, které s použitím způsobů tváření za tepla umožňuje překonat obecné problémy spojené s technologií uvedených forem popsané výše a připravit tuhé farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním perindoprilu a farmaceuticky přijatelných solí perindoprilu. Provedení podle vynálezu zejména umožňuje snížit počet stupňů zahrnutých ve výrobě uvedených konečných lékových forem, čímž omezuje problémy spojené s reprodukovatelností a náklady na výrobu a rovněž dochází k úsporám času a místa v rámci výrobní linky.
Specifičtěji vynález zahrnuje novou aplikaci polymethakrylátů při přípravě uvedených tuhých farmaceutických kompozic v provedení bez přídavku plastifikátoru a bez přídavku prostředků které modifikují uvolňování účinné složky (složek). Vynález v provedení podle přihlašovatele umožňuje snížit počet složek obsažených v připravené lékové formě a tím ·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · ·· · · · · • · · · · ···· ···· ··«· ·· · *· ·· omezit problémy se skladováním a s dodávkami a rovněž s problémy spojenými s řízením vlivu na životní prostředí.
Tváření za horka se zahrnuje zejména způsoby nazývané jako extruze, koextruze, vstřikování a ko-vstřikování. Tyto různé způsoby jsou v oboru plastů obecně známé a hojně se používají v automobilovém průmyslu a v obalové technice.
Díky svým vlastnostem a fyzikálně-chemickým parametrům polymerů vhodných pro tváření za tepla se výše uvedené způsoby, zejména prostá extruze, stále častěji používají v oblasti zpracování účinných složek do lékových forem.
Farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním jsou popsané ve více patentech, podle kterých se uvedené kompozice připraví extruzí směsi obsahující nejméně jednu účinnou složku, jeden nebo více extrudovatelných farmaceuticky přijatelných polymerů, plastifikátor a/nebo retardují přísady, kde poslední uvedená složka umožňuje modifikovat uvolňování účinné složky.
Zejména v patentové přihlášce WO 96/14058 je popsaná farmaceutická kompozice obsahující léčivou látku, zejména je uvedená přihláška směrovaná na opioid, která je dispergovaná v matrici připravené extruzí. Materiál matrice, který se podrobí zpracování extruzí tedy obsahuje účinnou složku, hydrofobní materiál, který je možné roztavit, jako je alkylcelulosa nebo akrylový nebo methakrylový polymer, a hydrofobní materiál jako je mastná kyselina nebo alkohol. Poslední uvedená složka slouží jako retardující přísada umožňující zpomalit a řídit uvolňování uvedené účinné složky. Ke snížení extruzní teploty se ke směsi přidává plastifikátor.
V U.S.patentu 5,102,668 je popsaná farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním nezávislým na pH, kde uvedená kompozice se připraví mokrou extruzí polymerů jako jsou polymethakryláty v tekutém stavu, kde uvedené polymery jsou při nízké hodnotě pH hydrofilní a při vysoké hodnotě pH hydrofobní. Použitý polymethakrylát je výhodně Eudragit® E100. Získaný extrudát se pak následně sféronizuje a pak se výhodně opatří potahem polymerním filmem obsahujícím Eudragit® NE 30D. Spojení mezi polymerem obsaženým v extrudátu a polymerem obsaženým v potahu umožňuje řešení specifického cíleného problému, totiž řízení uvolňování účinné složky podle pH disolučního média.
Z publikovaných prací je možné rovněž uvést přihlášku DE 41 38 513, ve které je popsaný způsob přípravy kompozice s řízeným uvolňováním kontinuální extruzí směsi obsahující nejméně jednu účinnou složku, polymethakrylát a polymer N-vinylpyrrolidonu a/nebo hydroxyalkyl(methyl)celulosy. Poslední jmenované sloučeniny se používají jako plastifikátory a mají úlohu v regulaci řízeného uvolňování účinné složky.
V publikace zveřejněné v Pharm.Res. 1996, 13(5), 804-808 je také popsaná extruze Eudragitu® E100 za horka, kde k Eudragitu® se přidá plastifikátor (nejméně 12 % triethylcitrátu) a připraví se tak filmy poskytující řízené uvolňování účinných složek.
Podobně v publikacích zveřejněných v J.Cont.Rel. 1995,
36, 243-250 a Drug Dev.Ind.Pharm. 1994, 20, 1323-1339 je popsané použití Eudragitu® RS PM, ke kterému se přidá plastifikátor (triacetin) a extruzí za horka se připraví granulát. Kinetika uvolnění účinné složky je rychlá a z granulátu se neuvolní veškerá účinná složka. Teplota při • · • ·· · • · ···· ···· • · 4 ·· · zpracování extruzí je v rozmezí od 130 °C do 140 °C.
Výše uvedené způsoby tedy popisují přípravu nových farmaceutických kompozicí pomocí jednoduché extruze. Způsoby pomocí vstřikování a ko-vstřikování byly dosud mnohem méně studované a hlavně byly zaměřené na tuhé farmaceutické kompozice, kde matrice je založená na derivátech celulosy, škrobu nebo polyethylenglykolu.
Závěrem, pokud jde o koextruzní způsob je v patentové přihlášce FR 2 766 088 popsaný způsob přípravy produktu, ze kterého je možné připravit prostředky s řízeným uvolňováním, kde uvedený způsob zahrnuje koextruzi polymeru a aktivní složky, a kde jako polymer se výhodně použije organokřemičitá sloučenina schopná zesítění v přítomnosti síúovacího prostředku nebo bez něj.
Předložený vynález umožňuje jednoduchý a ekonomický přímý způsob přípravy tuhé farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním, z jednoduché směsi perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a polymeru (polymerů), které mají plastické vlastnosti a jsou farmaceuticky přijatelné, bez přídavku plastifikátoru nebo prostředku poskytujícího retardaci, a zpracováním uvedené směsi tvářením za tepla. Kontinuální řízené uvolňování účinné složky z uvedené kompozice se docílí pouze vhodným výběrem polymerního plastu (polymerů) a jeho množstvím vzhledem k účinné složce. Kromě skutečnosti, že farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou nové, vynález lze snadno aplikovat na přípravu lékových forem obsahujících perindopril a jeho farmaceuticky přijatelné sole, odpovídajících nejvhodnějšímu způsobu podání těchto sloučenin a zajišťujících jejich řízené a reprodukovatelné uvolňování.
• · · · · ·····«·· 99 ·
Jedním z cílů vynálezu bylo připravit tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním obsahující jednoduchou směs perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a polymer (polymery) mající plastické vlastnosti, kde uvedený polymer (polymery) je ze skupiny polymethakrylátů, bez přídavku plastifikátoru a/nebo prostředku poskytujícího retardaci, a bez použití rozpouštědla.
Překvapivě bylo zjištěno, že tuhé farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné díky jejich specifickému složení zpracovat způsoby zahrnujícími extruzi a koextruzi a stejně tak vstřikování a ko-vstřikování. Výše uvedenými způsoby je možné připravit matrice mající velikosti a tvary vhodné pro různé způsoby podání jako je zejména podání orální, bukální, sublingvální, podání do oka, vaginální, rektální a parenterální podání. Výše uvedená výhodná vlastnost farmaceutické kompozice podle vynálezu vytváří předpoklad pro výrobu, při použití stejného výchozího materiálu, lékové formy nejvýhodnější z hlediska včlenění perindoprilu a jeho farmaceuticky přijatelných solí do uvedené kompozice a současně formy pro nejvhodnější způsob podání z hlediska uvedené sloučeniny a pacientů, kterým je nutné uvedenou sloučeninu podávat.
Závěrem, bylo jedním z cílů vynálezu připravit tuhou farmaceutickou kompozici ve které by bylo možné jednoduchými prostředky, jako jednoduchou úpravou použitých množství perindoprilu a polymerního plastu, modifikovat uvolňování trimetazidinu.
Podstata vynálezu • 9 · · • · · 9 • »
9999' ····
Vynález se vztahuje na tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním, kterou je možné podávat zejména orálně, kde uvedená kompozice obsahuje směs perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více polymerů zvolených ze skupiny polymethakrylátů a je ji možné zpracovat tvářením za tepla, přičemž řízené uvolňování perindoprilu je zajištěné pouze chemickou podstatou, množstvím použitého polymethakrylátů (polymethakrylátů) a způsobem zpracování uvedené kompozice.
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu je perindopril výhodně ve formě terc-butylaminové sole.
Farmaceutickou kompozicí s řízeným uvolňováním se rozumí kompozice, ve které dochází k uvolnění perindoprilu v období od několika minut (což odpovídá bezprostřednímu uvolnění) až do období více než 20 hodin (což odpovídá prodlouženému uvolňování), a rovněž se tím mohou rozumět kompozice, ve kterých k uvolňování dojde až po určité době po podání kompozice. V případě farmaceutických kompozic s oddáleným uvolněním může být latentní čas (odpovídající době mezi podáním uvedené kompozice a uvolňováním účinné složky) v rozmezí od 30 minut do 8 hodin, přičemž kompozice může být připravená tak, že uvolnění po latentní době je bezprostřední nebo uvolňování probíhá prodlouženým způsobem jak je popsané výše. Ve spojení s vynálezem je rovněž možné připravit farmaceutické kompozice, které jsou charakterizované kombinací profilů uvolňování účinné složky jako je například kompozice s okamžitým uvolněním části účinné složky a s následným jedním nebo více oddálenými uvolněními účinné složky.
Polymethakrylát v tomto popisu znamená kopolymer kyseliny methakrylové odpovídajícího plně polymerovanému kopolymeru • · ··· · • · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 · 99 99 kyseliny methakrylové a esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové. Uvedené polymethakryláty jsou obvykle známé pod obchodním názvem Eudragit® a mohou být ve formě prášku nebo granulí.
Směsí schopnou tváření za tepla s rozumí směs, kterou je možné transformovat spojeným účinkem tepla a smykové síly šneku jako jsou způsoby zahrnující extruzi, koextruzi, vstřikování a ko-vstřikování.
Z různých produktů obchodně dostupných pod názvem Eudragit® jsou k použití podle vynálezu výhodné Eudragit® RL a RS, které jsou kopolymery amonium-methakrylátu obsahující plně polymerované kopolymery kyseliny akrylové a esteru kyseliny methakrylové s malým množstvím kvarterních amoniových skupin.
Produkty označované jako Eudragit mají obecný vzorec (I)
R,
R,
-CHy
-CH;
-CH;
-CHj— (D =0 =0 ? ? ? ?
R, R, R? Ri
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
R3 znamená methylovou skupinu, a R4 znamená skupinu CH2-CH2-N (CH3) 3ď +
K přípravě směsi vhodné pro tváření za tepla se zvláště výhodně použijí Eudragit® RLPO a/nebo RSPO, které odpovídají póly(ethylakrylátu, methylmethakrylátu, trimethylaminoethyl9 9 99· 9
9 9
9999 methakrylátchloridu) v vzájemných poměrech 1:2:0,2 respektive 1:2:0,1.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu směs podle vynálezu zpracovatelná tvářením za tepla obsahuje Eudragit® typu E. Tento polymer odpovídá póly(butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu, methylakrylátů) ve vzájemném poměru 1:2:1. Eudragit® typu E je možné použít ve směsi zpracovatelná tvářením za tepla samostatně nebo ve spojení s Eudragitem® RLPO a/nebo RSPO.
Z produktů označovaných jako Eudragit® typu E je možné samostatně uvést Eudragit E100 jehož specifickou vlastností je, že je rozpustný při hodnotě pH menší než 5, což umožňuje uvolnění aktivní složky v žaludku. Díky této vlastnosti, použití Eudragitu® typu E a specifičtěji typu E100, je zvláště vhodné k přípravě tuhých farmaceutických kompozic podávaných orálním způsobem s okamžitým uvolněním účinné složky.
Podle třetího provedení vynálezu, směs podle vynálezu zpracovatelná tvářením za tepla obsahuje Eudragit® typu L100, L100-55 a/nebo S100. Eudragit® L100 odpovídá póly(methakrylové kyselině, methylmethakrylátu) ve vzájemném poměru 1:1. Eudragit® L100-55 odpovídá póly(methakrylové kyselině, ethylmethakrylátu) ve vzájemném poměru 1:1. Eudragit® S100 odpovídá póly(methakrylové kyselině, methylmethakrylátu) ve vzájemném poměru 1:2. Uvedené typy Eudragitu® je možné použít jako samostatný polymethakrylátový polymer obsažený ve směsi zpracovatelné tvářením za tepla, nebo je možné je použít ve spojení s jedním nebo s více typy Eudragitu® popsanými výše. Výše uvedené polymethakryláty jsou rozpustné při hodnotách pH vyšších než 5,5, čímž umožňují uvolnění účinné složky v tenkém toto toto to to » · ·«·· • toto* «toto· střevě a/nebo v tlustém střevě. Použití výše uvedených Eudragitových® produktů má specifický význam pro přípravu tuhých farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním rezistentních vůči žaludeční šťávě.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné připravit překvapivě tak, že je možné docílit řízené uvolňování perindoprilu v období od několika minut do více než 20 hodin, přičemž je možné, aby uvolňování bylo lineární, v závislosti na složení matrice a způsobu přípravy.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se získají smísením perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí s jedním nebo s více polymethakrylátovými polymery, následným snížením viskozity uvedené směsi účinkem tepla a smykových sil vyvolaných šnekovým zařízením uvnitř bubnu a dalším zpracováním roztavené směsi jedním z následujících způsobů:
- vytlačením směsi z extrudéru kalibrovanou hubicí volitelné velikosti a tvaru a rozřezáním získaného produktu na matrici požadované konečné velikosti; tento způsob je známý jako jednoduchá extruze,
- nebo způsobem, kde první extrudér obsahuje výše uvedenou směs o snížené viskozitě a je spojený s druhým extrudérem, který obsahuje směs obsahující:
• buď pouze jeden nebo více polymethakrylátů pro řízené uvolňování perindoprilu nebo jeho adičních solí z centrální části, nebo • jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s jednou nebo • « · · « · « · φ · s více účinnými složkami, které mohou být stejné nebo různé než jsou účinné složky obsažené v centrální části, kde každý extrudér pracuje kontinuálním způsobem a směsi se zavádí do stejné hubice;
přičemž hubice umožňuje průchod směsi vycházející z prvního extrudéru za tvorby vnitřní vrstvy finální matrice a rovněž průchod směsi vycházející z druhého extrudéru za tvorby vnější vrstvy finální matrice; získaný extrudát je pak možné rozřezat na požadovanou velikost a případně dále zpracovat lisováním; konce extrudátu je možné uzavřít vhodným technologickým způsobem; tento způsob je známý jako koextruze;
- nebo vstřikováním z tlakové komory do dutiny formy mající tvar a objem přesně odpovídající geometrickým parametrům požadované matrice; tento způsob je známý jako vstřikování;
- nebo je tlaková komora opatřená více vstřikovacími jednotkami umožňujícími vstřik do jedné a té samé formy, postupně nebo najednou, nejméně dvou směsí, které mohou mít stejné nebo různé složení; pomocí první vstřikovací jednotky se vstřikuje směs popsaná výše tvořící centrální část nebo jádro matrice; druhá vstřikovací jednotka vstřikuje na vnější obvod centrální části vnější vrstvu která obsahuje:
• buď pouze jeden nebo více polymethakrylátů pro řízené uvolňování perindoprilu nebo jeho adičních solí, nebo • jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s jednou nebo s více účinnými složkami, které mohou být stejné nebo různé než jsou účinné složky obsažené v centrální části,
4··· · 4 4 · · 4 4 4 · • 4 444 444«
4444 4444 44 · 44 44 kde uvedený způsob se označuje jako ko-vstřikování, přičemž současně se tímto způsobem rozumí způsoby zahrnující multikomponentní vstřikování a sendvičové vstřikování.
Podle vynálezu je tedy možné pomocí zvolené technologie připravit tuhé lékové formy s řízeným uvolňováním určené zejména pro orální, bukální, sublingvální podání, pro podání do oka, pro rektální, vaginální nebo parenterální podání, které mohou mít různý tvar a rozměry a mohou být jednovrstvé nebo vícevrstvé, aby nejvíce vyhovovaly nejvhodnějším profilům uvolňování perindoprilu.
Uvedené farmaceutické kompozice je možné použít přímo, bez dalšího zpracování kromě balení. Nicméně je-li to žádoucí, uvedené kompozice je možné dále zpracovat mletím nebo granulací pro vnesení do želatinové tobolky nebo pro lisování nebo je opatřit potahem.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou případně rovněž obsahovat farmaceuticky přijatelné přísady zvolené například ze skupiny zahrnující antioxidanty, aromatizující přísady, barviva, konzervační přísady, sladidla a antiadhezní přísady.
Teplota při tváření za tepla je od 60 °C do 150 °C. Výhodně je tato teplota od 80 °C do 130 °C.
Vynález je dále objasněn pomocí níže uvedených příkladů, které však vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu φφ φφ 9 Φ Φ Φ • ·
Φ Φ
Φ Φ • ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ φφ»· φ φ φ
ΦΦ ·· ΦΦΦ·
Příklad 1: Extruze
Kompozice popsané v příkladu 1 se připraví extruzí. Všechny popsané kompozice obsahují 4 mg terc-butylaminové soli perindoprilu.
Kompozice jsou tvořené směsí obsahující 2 % tercbutylaminové soli perindoprilu a 98 % polymethakrylátu.
Tento příklad znázorňuje vliv druhu použitého polymethakrylátu na disoluční kinetiku účinné složky in vitro.
Při přípravě šarží kompozic obsahujících Eudragit® RLPO a RSPO byly použité extruzní teploty od 105 °C do 110 °C a při přípravě šarže obsahující Eudragit® E100 95 °C. Při extruzi byla použitá hubice o průměru 2 mm a rychlost otáček šnekového zařízení byla 10 ot./min.
Tabulka 1: Složení zkušebních šarží
| šarže | |||
| Polymethakrylát (98 % kompozice) | 1 | 2 | 3 |
| Eudragit® E100 | 98 | - | - |
| Eudragit® RLPO | - | 98 | |
| Eudragit® RSPO | - | - | 98 |
Kinetika disoluce in vitro byla zjištěna stanovením disolučních křivek pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) s použitím extrudátů obsahujících asi 4 mg terc-butylaminové soli perindoprilu v tlumeném disolučním médiu o pH 2.
Disoluční křivky jsou znázorněné v příloze na obr.l.
φ· φφ«· • · φ φφ φ • φ φ · · Φ φ · * ♦ • φ φ · φ φ · · φ φφφφ ♦#·· *· · ·♦ ··
Výsledky stanovení disoluce prokazují, že v závislosti na použitém druhu Eudragitu® je možné kinetiku uvolňování modifikovat tak, že například je možné docílit bezprostředního uvolnění 100 % účinné složky během 12 hodin.
Kromě toho a v překvapivém rozsahu bylo zjištěno, že terc-butylaminová sůl perindoprilu, která je obvykle tepelně nestabilní nebo je nestabilní ve spojení některými kyselými přísadami, se při zpracování extruzí za horka při teplotách od asi 95 °C do 110 °C nerozkládá nebo se rozkládá jen mírně (menší než 3% degradace).
Závěrem lze uvést, že stabilitní studie probíhající po 6 měsíců za podmínek různých teplot a relativních vlhkostí prokázala vynikající stabilitu terc-butylaminové soli perindoprilu v blistrovém balení typu aluminium/PVC.
Příklad 2: Koextruze
Kompozice popsané v příkladu 2 se připraví koextruzí. Všechny popsané kompozice obsahují 4 mg terc-butylaminové soli perindoprilu.
Vnitřní vrstvu tvoří směs obsahující 4 % tercbutylaminové soli perindoprilu a 96 % Eudragitu® E100. Vnější vrstvu tvoří 100% Eudragit® RLPO.
Přítomnost vnější vrstvy obsahující polymethakrylát RLPO poskytuje zpomalení disoluce účinné složky z vnitřní vrstvy.
Použité teploty při koextruzi byly pro vnitřní vrstvu 85 •0 09 9 9 • · 9 · 9 9
9«
9 0 9 9 9 Φ 0« 0
0000 000 16 ♦ 00090 090 9 • 0 000 9099
9000 0909 90 9 *· ·· °C a pro vnější vrstvu od 80 °C do 105 °C.
Kinetika disoluce in vitro byla zjištěna stanovením disolučních křivek pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) s použitím extrudátů obsahujících asi 4 mg terc-butylaminové soli perindoprilu
Disoluční křivky jsou znázorněné na obr.2 v příloze.
Z výsledků vyplývá že opatření vnější vrstvou umožňuje, že kinetika uvolňování je lineárnější a/nebo se rychlost uvolňování zpomalí; čím je vnější vrstva silnější, tím více se zpomalí rychlost uvolňování.
φφ ··«♦ «φ φφφφ ♦♦ ΦΦ φφφφ φ · · « · · φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ · φ< *·
Claims (15)
1. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že obsahuje za tepla tvářitelnou směs perindoprilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více polymerů zvolených ze skupiny polymethakrylátů, kde uvolňování perindoprilu je řízené pouze vlastnostmi použitého polymethakrylátů (polymethakrylátů), jeho množstvím vzhledem k perindoprilu a způsobem zpracování uvedené kompozice.
2. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se tím, že polymethakrylát (polymethakryláty) obsažený ve směsi tvářitelné za tepla patří mezi produkty nazývanými Eudragit® RL a/nebo RS.
3. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že polymethakrylát (polymethakryláty) obsažený ve směsi tvářitelné za tepla je/jsou Eudragit® RLPO a/nebo Eudragit® RSPO.
4. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 3,vyznačující se t ím, že směs tvářitelná za tepla obsahuje Eudragit® typu E, samotný nebo ve spojení s jedním nebo více Eudragity® uvedenými výše.
5. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 4,vyznačující se t ím, že směs tvářitelná za tepla obsahuje Eudragit® typu L100, ·· ·« 99 *»*· 99 ·**«
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 i8 .: : ,: j ·.
· · · · 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9 99 99
L100-55 a/nebo S100, samotný nebo ve spojení s jedním nebo více Eudragity® uvedenými výše.
6. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že uvedenou kompozici je možné podávat některým ze způsobů podávání zvoleným ze skupiny zahrnující orální, bukální, sublingvální, oční, vaginální, rektální a parenterální podání.
7. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že uvedenou kompozici je možné podávat orálně.
8. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při tváření směsi za tepla je od 60 °C do 150 °C.
9. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1 nebo nároku 8,vyznačuj ící se tím, že teplota při tváření směsi za tepla je od 80 °C do 130 °C.
10. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako způsob tváření za tepla se použije extruze.
11. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako způsob tváření za tepla se použije vstřikování.
12. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs se tváří za tepla koextruzí, kde vnitřní vrstvu uvedené kompozice tvoří výše uvedená směs a vnější vrstva obsahuje buď jeden *9 *«4« ·· ·· • · 4 4
4 t
4 4 • 4
444 4 4444
4 4 4
44 4
44 ··«« nebo více polymethakrylátů nebo jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s perindoprilem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
13. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs se tváří za tepla ko-vstřikováním, kde centrální vrstvu uvedené kompozice tvoří uvedená směs a vnější vrstva obsahuje buď jeden nebo více polymethakrylátů nebo jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s perindoprilem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
14. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že případně obsahuje jednu nebo více farmakologicky přijatelných přísad zvolených ze skupiny zahrnující antioxidanty, aromatizující přísady, barviva, konzervační přísady, sladidla a antiadhezní přísady.
15. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že perindopril je ve formě terc-butylaminové soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0017013A FR2818550B1 (fr) | 2000-12-26 | 2000-12-26 | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032008A3 true CZ20032008A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ297796B6 CZ297796B6 (cs) | 2007-03-28 |
Family
ID=8858188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032008A CZ297796B6 (cs) | 2000-12-26 | 2001-12-21 | Tuhá farmaceutická kompozice tváritelná za tepla s rízeným uvolnováním perindoprilu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040115227A1 (cs) |
| EP (1) | EP1345605B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004518666A (cs) |
| KR (1) | KR100542473B1 (cs) |
| CN (1) | CN1218696C (cs) |
| AR (1) | AR031972A1 (cs) |
| AT (1) | ATE299704T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002228118B2 (cs) |
| BR (1) | BR0116536A (cs) |
| CA (1) | CA2432896A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297796B6 (cs) |
| DE (1) | DE60112117T2 (cs) |
| DK (1) | DK1345605T3 (cs) |
| EA (1) | EA005139B1 (cs) |
| ES (1) | ES2244672T3 (cs) |
| FR (1) | FR2818550B1 (cs) |
| HK (1) | HK1063739A1 (cs) |
| HU (1) | HU230249B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005792A (cs) |
| NO (1) | NO333590B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ526405A (cs) |
| PL (1) | PL203836B1 (cs) |
| PT (1) | PT1345605E (cs) |
| SK (1) | SK286920B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002051407A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304405B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK50252005A3 (sk) * | 2005-03-22 | 2006-10-05 | Vúlm, A.S. | Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie |
| BRPI0615607A2 (pt) * | 2005-08-30 | 2011-05-24 | Lek Pharmaceuticals | composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais |
| BR112014004753A2 (pt) * | 2011-08-30 | 2017-03-28 | Univ Gent | formulação de liberação de multicamadas |
| RU2670447C2 (ru) * | 2016-11-17 | 2018-10-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5002776A (en) * | 1983-12-22 | 1991-03-26 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulations |
| DE4138513A1 (de) * | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
| US5589499A (en) * | 1992-11-25 | 1996-12-31 | Weth; Gosbert | Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19724696A1 (de) * | 1997-06-12 | 1998-12-24 | Hexal Ag | Pharmazeutische Zubereitung mit drei Pelletarten |
| GB9910773D0 (en) * | 1999-05-11 | 1999-07-07 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Novel single unit coated dosage forms that can be used to minimise the effect of food on the absorption of drugs from the gastrointestinal tract |
| FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
-
2000
- 2000-12-26 FR FR0017013A patent/FR2818550B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-21 AU AU2002228118A patent/AU2002228118B2/en not_active Ceased
- 2001-12-21 SK SK943-2003A patent/SK286920B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 DK DK01989653T patent/DK1345605T3/da active
- 2001-12-21 HU HU0302524A patent/HU230249B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 KR KR1020037008655A patent/KR100542473B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 US US10/451,937 patent/US20040115227A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 PT PT01989653T patent/PT1345605E/pt unknown
- 2001-12-21 MX MXPA03005792A patent/MXPA03005792A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 DE DE60112117T patent/DE60112117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 BR BR0116536-4A patent/BR0116536A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 JP JP2002552552A patent/JP2004518666A/ja active Pending
- 2001-12-21 CZ CZ20032008A patent/CZ297796B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 ES ES01989653T patent/ES2244672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 NZ NZ526405A patent/NZ526405A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 PL PL361663A patent/PL203836B1/pl unknown
- 2001-12-21 EP EP01989653A patent/EP1345605B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 CN CNB018213723A patent/CN1218696C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 WO PCT/FR2001/004133 patent/WO2002051407A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-21 CA CA002432896A patent/CA2432896A1/fr not_active Abandoned
- 2001-12-21 EA EA200300664A patent/EA005139B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 AT AT01989653T patent/ATE299704T1/de active
- 2001-12-26 AR ARP010106028A patent/AR031972A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-05 ZA ZA200304405A patent/ZA200304405B/en unknown
- 2003-06-16 NO NO20032738A patent/NO333590B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-03 HK HK04106635A patent/HK1063739A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6319520B1 (en) | Solid thermoformable controlled-release pharmaceutical composition | |
| JP2010100641A (ja) | イバブラジン制御放出のための熱成形可能な固形医薬組成物 | |
| PL195543B1 (pl) | Wielojednostkowe preparaty do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu dawek, z kontrolowanymuwalnianiem, niezależnym od pobudzania i sposób ich wytwarzania | |
| JP6170569B2 (ja) | 溶融押出された放出制御用薬学組成物、およびこれを含む経口用製剤 | |
| CZ20032008A3 (cs) | Tuhá farmaceutická kompozice tvářitelná za tepla s řízeným uvolňováním perindoprilu | |
| WO2002051417A1 (fr) | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation contrôlee de trimetazidine | |
| KR101757147B1 (ko) | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물의 제조방법 | |
| CZ2001984A3 (cs) | Retardované farmaceutické vícesložkové přípravky nezávislé na míchání a způsob jejich výroby | |
| MXPA00006383A (en) | Solid thermoformable controlled-release pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181221 |