ES2244672T3 - Composicion farmaceutica solida termoformable para la liberacion controlada de perindopril. - Google Patents
Composicion farmaceutica solida termoformable para la liberacion controlada de perindopril.Info
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Abstract
Composición farmacéutica sólida termoformada para la liberación controlada de Perindopril, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende una mezcla termoformable de Perindopril, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de uno o varios polímeros seleccionados entre el grupo de los polimetacrilatos, estando la liberación de Perindopril controlada únicamente por la naturaleza del o de los polimetacrilatos utilizados, por su cantidad relativa con respecto al Perindopril, y por la técnica utilizada para la fabricación de dicha composición.
Description
Composición farmacéutica sólida termoformable
para la liberación controlada de perindopril.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de
perindopril, obtenida por termoformado en caliente de una mezcla a
base de polímero(s) perteneciente(s) a la familia de
los polimetacrilatos.
Numerosas composiciones farmacéuticas destinadas
para la liberación controlada de principios activos farmacéuticos
han sido propuestas y realizadas, tanto para su administración vía
oral, como bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal y/o
parenteral. En esencia, estas nuevas composiciones tenían por
objetivo:
- -
- reducir la frecuencia de administración de los medicamentos,
- -
- obtener porcentajes relativamente constantes de principio activo en el medio o sitio biológico considerado,
- -
- obtener perfiles de liberación correlacionados con la actividad farmacológica de los medicamentos.
Para controlar esta liberación lo más habitual es
la incorporación del o de los principios activos junto con
excipientes, normalmente de naturaleza polimérica, en matrices.
Sean cuales fuere las composiciones matriciales
consideradas, su obtención ha de superar diversos problemas
específicos durante su fabricación:
- -
- es un procedimiento de fabricación complejo y en varias etapas,
- -
- la estabilidad del principio activo durante el transcurso del procedimiento de fabricación y frente a los excipientes utilizados,
- -
- una delicada modulación de la velocidad de liberación del o de los principios activos, a menudo variable en el tiempo y que depende de, por ejemplo, la granulometría de los grupos de polímeros en los procedimientos de compresión,
- -
- un procedimiento de fabricación que permita obtener una forma farmacéutica esencialmente adaptada a una sola vía de administración,
- -
- reproducibilidad de los grupos debido a la multiplicación de las etapas.
El perindopril, compuesto de fórmula:
posee propiedades farmacológicas
interesantes. En particular, ejerce una actividad inhibidora en
ciertas enzimas, por ejemplo las carboxipolipeptidasas, las
encefalinasas o la quininasa II. En particular, inhibe la
transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido
angiotensina II, en ciertos casos responsable de la hipertensión
arterial, actuando sobre la enzima de
conversión.
La utilización en terapéutica de perindopril, y
de sus sales farmacéuticamente aceptables, permite reducir o incluso
suprimir la actividad de estas enzimas responsables de la enfermedad
hipertensiva o de la insuficiencia cardiaca. La acción sobre la
quinasa II tiene como resultado un aumento de la bradiquinina
circulante e igualmente una disminución de la tensión arterial por
esta vía.
Actualmente, la sal de
terc-butilamina de perindopril se administra vía
oral en forma de una composición farmacéutica de liberación
inmediata. Por consiguiente, era particularmente interesante
proponer nuevas composiciones farmacéuticas que permitiesen la
liberación controlada de este principio activo.
El objeto de la presente invención constituye una
alternativa que permite superar las dificultades de orden general
anteriormente expuestas y que permite obtener composiciones
farmacéuticas sólidas que liberan perindopril, y sus sales
farmacológicamente aceptables, de forma controlada utilizando
técnicas de termoformado. De igual forma permite, en particular,
reducir el número de etapas implicadas en la producción de formas
galénicas finales, limitando así los problemas de reproducibilidad
y el coste económico, y asegurando también un ahorro de tiempo y
espacio en una cadena de producción.
Más en particular, la invención se refiere a una
nueva aplicación de los polimetacrilatos en la realización de las
citadas composiciones farmacéuticas sólidas sin adición de
plastificante y sin adición de agentes que modulen la liberación
del o de los principios activos. La invención, tal como la lleva a
cabo la Firma solicitante, permite así limitar el número de
productos que intervienen en una formulación galénica, limitando de
igual forma los problemas de almacenado y aprovisionamiento, así
como los problemas relacionados con la gestión del entorno
ambiental.
El termoformado en caliente se refiere
particularmente a aquellas técnicas de extrusión, coextrusión,
inyección y coinyección. Estas diferentes técnicas son bien
conocidas en el campo de la técnicas de transformación de plásticos
y han sido ampliamente utilizadas en el sector del automóvil o del
envasado.
Por sus características, y por las propiedades
fisicoquímicas de los polímeros a utilizar para el termoformado,
estas técnicas, y particularmente la extrusión simple, tienen cada
vez mayor aplicación en el campo de la conformación de principios
activos.
Diferentes patentes describen composiciones
farmacéuticas de liberación controlada que se obtienen por extrusión
de una mezcla que comprende al menos un principio activo, uno o
varios polímeros extrusionables y farmacéuticamente aceptables, un
plastificante y/o un retardante, permitiendo este último compuesto
modular la liberación del principio activo.
En particular, este es el caso de la solicitud de
patente WO 96/14058, que reivindica una composición farmacéutica que
incluye un opioide particular como agente terapéutico que se
dispersa en una matriz obtenida por extrusión. La matriz de
extrusión comprende, así, un principio activo, un material hidrófobo
que puede fundirse, por ejemplo una alquilcelulosa o un polímero
acrílico o metacrilico, y un material hidrófobo tal como un ácido
graso o un alcohol graso. Este último compuesto juega el papel de
retardante y permite ralentizar y controlar la liberación del
principio activo. Con el fin de disminuir la temperatura de
extrusión, a la mezcla se añade un plastificante.
La patente US 5.102.668 describe una composición
farmacéutica de liberación controlada, independiente del pH, que se
obtiene por extrusión en húmedo de polímeros tales como
polimetacrilatos, siendo estos polímeros hidrófilos a pHs bajos e
hidrófobos a pHs altos. Preferentemente, el polimetacrilato
utilizado es Eudragit® E100. Seguidamente los extrusionados
obtenidos deben ser sometidos a una etapa de esferonización, a
continuación, de forma ventajosa, se recubren con una película
polimérica constituida por Eudragit® NE 30 D. La asociación entre el
polímero que constituye el extrusionado y el polímero que
constituye la película de revestimiento permite resolver el
problema técnico particular de esta invención que es el control de
la liberación del principio activo en función del pH del medio de
disolución.
De entre la técnica anterior se puede también
citar la patente DE 41 38 513, que presenta un procedimiento de
preparación de una composición farmacéutica de liberación controlada
por extrusión en continuo de una mezcla que comprende al menos un
principio activo, un polimetacrilato y un polímero de
N-vinilpirrolidona y/o de
hidroxialquil(metil)celulosa. Estos últimos compuestos
se utilizan como plastificantes e intervienen en la regulación de
la liberación controlada del principio activo.
También en el artículo Pharm. Res. 1996,
13 (5), 804-808 se describe la extrusión en caliente
de Eudragit® E100 junto con un plastificante, al menos un 12% de
citrato de trietilo, para la obtención de películas que permiten la
liberación controlada de principios activos.
De igual modo, las publicaciones J. Cont.
Rel. 1995, 36, 243-250 y Drug Dev. Ind.
Pharm. 1994, 20, 1323-1339 se refieren a la
utilización de Eudragit® RS PM junto con un plastificante
(triacetina) para la obtención de granulados por extrusión en
caliente. La cinética de liberación del principio activo es rápida y
los granulados no liberan la totalidad del principio activo. Las
temperaturas de extrusión se sitúan entre 130ºC y 140ºC.
Así, estos diferentes documentos describen la
aplicación de la técnica de la extrusión simple para obtener nuevas
composiciones farmacéuticas. Las técnicas de inyección y
coinyección han sido mucho menos estudiadas y principalmente se
refieren a composiciones farmacéuticas sólidas cuya matriz está
constituida a base de derivados de celulosa, de almidón o de
polietilenglicol.
Por último, con respecto a la técnica de
coextrusión, la solicitud de patente FR 2-766 088
describe un procedimiento para la producción de un artículo a
partir del cual pueden fabricarse dispositivos de liberación
controlada, consistiendo dicho procedimiento en realizar una
coextrusión de polímero y de principio activo, donde el polímero
utilizado es, preferentemente, un compuesto
organo-silicio capaz de reticularse en presencia o
en ausencia de agente reticulan-
te.
te.
La presente invención permite obtener
directamente, de un modo sencillo y económico, una composición
farmacéutica sólida de liberación controlada, por simple mezclado
de Perindopril, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
y de polímero(s) que tienen propiedades plásticas y que son
farmacéuticamente aceptables, sin necesidad de plastificantes o
retardantes, donde la citada mezcla se termoforma. El control de la
liberación del principio activo contenido en tal composición se
obtiene únicamente gracias a una elección juiciosa del o de los
polímeros plásticos utilizados, y de su cantidad relativa con
relación a la del principio activo. Las composiciones farmacéuticas
según la invención, además del hecho de que son nuevas, permiten
obtener formas galénicas fácilmente adaptables al Perindopril, y a
sus sales farmacéuticamente aceptables, y a su mejor modo de
administración, y aseguran una liberación controlada y reproducible
de este último.
Uno de los objetos de la invención era poner a
punto una composición farmacéutica sólida de liberación controlada,
conteniendo ésta una simple mezcla de Perindopril, o de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y de polímero(s) con
propiedades plásticas, estando dicho(s) polímero(s)
constituidos por el grupo de los polimetacrilatos, sin necesidad de
plastificantes y/o retardantes, y sin utilizar disolventes.
De un modo sorprendente, las composiciones
farmacéuticas sólidas de la Firma solicitante, por su constitución
específica, pueden también ser sometidas a técnicas de extrusión,
de coextrusión como inyección o coinyección. La realización de
estas técnicas permite obtener matrices de formas en tamaño y
geometría apropiadas a las diversas vías de administración, por
ejemplo y en particular las vías oral, bucal, sublingual, ocular,
vaginal, rectal y parenteral. Esta ventaja de las composiciones
farmacéuticas de la indicada invención permite considerar la
fabricación, a partir de la misma materia prima, de la formulación
galénica que mejor se adapta a la vez al Perindopril y a sus sales
farmacéuticamente aceptables incorporadas en la indicada
composición, y a su mejor vía de administra-
ción.
ción.
Por último, uno de los objetos de la invención
era obtener una composición farmacéutica sólida en la que fuese
posible modular simplemente la liberación de Perindopril, por simple
adaptación de las cantidades de éste y de los polímeros plásticos
utilizados.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica sólida termoformada de
liberación controlada, administrable particularmente por vía oral,
que contiene una mezcla termoformable de Perindopril, y de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y de uno o varios polímeros
seleccionados entre el grupo de los polimetacrilatos, donde la
liberación controlada de Perindopril únicamente depende de la
naturaleza química, la cantidad del o de los polimetacrilatos
utilizados y la técnica empleada para la fabricación de la citada
composi-
ción.
ción.
En las composiciones farmacéuticas según la
invención, el Perindopril se encuentra, preferentemente, en forma de
sal de terc-butilamina.
Por composición farmacéutica de liberación
controlada se entiende aquella que libera Perindopril en un tiempo
de algunos minutos, que corresponden a una liberación inmediata,
hasta un tiempo de más de 20 horas, correspondiente a una liberación
prolongada, pudiendo ser la forma de dicha liberación retardada en
el tiempo tras la absorción de la composición. En el caso de
composiciones farmacéuticas de liberación retardada, el tiempo de
latencia, correspondiente al tiempo entre la absorción de la
composición y la liberación del principio activo, puede ser de 30
minutos a 8 horas, pudiendo la liberación del principio activo ser,
seguidamente, una liberación inmediata o una prolongada tal como se
ha definido anteriormente. En el marco de la invención, resulta
igualmente posible obtener composiciones farmacéuticas que presentan
una combinación de perfiles de liberación, por ejemplo una
liberación inmediata de una parte del principio activo seguida de
una o varias liberaciones retardadas.
Por polimetacrilato se entiende un copolímero de
ácido metacrílico que corresponde a un copolímero totalmente
polimerizado de ácido metacrílico y de éster acrílico o
metacrílico. Estos polimetacrilatos se denominan normalmente
Eudragit®, y pueden presentarse en forma de polvo o de
granulados.
Por mezcla termoformable se entiende una mezcla
apta para experimentar una transformación por el efecto combinado
del calor y de las fuerzas de cizalla de un tornillo sin fin, por
ejemplo técnicas de extrusión, coextrusión, inyección y
coinyección.
Entre los diferentes Eudragit® comercializados,
los utilizados preferentemente en el marco de la invención son
Eudragit® RL y RS, que se refieren a copolímeros de metacrilato de
amonio consistentes en copolímeros totalmente polimerizados de
ácido acrílico y de éster de ácido metacrílico que contienen una
pequeña cantidad de grupos amonio cuaternarios.
Estos Eudragit® corresponden a la fórmula general
(I):
en la
cual:
- R_{1}
- representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
- R_{2}
- representa un grupo metilo o etilo,
- R_{3}
- representa un grupo metilo, y
- R_{4}
- representa un grupo CH_{2}-CH_{2}-N^{\oplus}(CH_{3})_{3}, Cl^{\ominus}
De un modo particularmente ventajoso, los
Eudragit® utilizados en el seno de la mezcla termoformable de la
invención son Eudragit® RLPO y/o RSPO, que corresponden a
poli(etilacrilato, metilmetacrilato, cloruro de
trimetilaminoetilmetacrilato) en proporciones relativas de 1:2:0,2 y
1:2:0,1.
Según otra variante ventajosa de la invención, la
mezcla termoformable de la invención puede contener Eudragit® de
tipo E. Este polímero corresponde a un poli(butilmetacrilato,
(2-dimetilaminoetil)metacrilato,
metilmetacrilato) en proporciones relativas 1:2:1. El Eudragit® de
tipo E puede utilizarse como polímero polimetacrilato único en el
seno de la mezcla termoformable, o en asociación con Eudragit® RLPO
y/o RSPO, o con uno o varios de los Eudragit® citados
anteriormente.
Entre los Eudragit® de tipo E se pueden citar, en
particular, Eudragit® E100 cuya particularidad es ser soluble a pH
inferior a 5, lo que permite una liberación rápida del principio
activo a nivel gástrico. Por este motivo, la utilización de
Eudragit® de tipo E, y especialmente de tipo E100, se adapta
particularmente bien en la obtención de composiciones farmacéuticas
sólidas de liberación inmediata, administrables por vía oral.
Según una tercera variante de la invención, la
mezcla termoformable de la invención puede contener Eudragit® de
tipo L100, L100-55 y/o S100. El Eudragit® L100
corresponde a un poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) en
proporciones relativas 1:1. El Eudragit® L100-55
corresponde a un poli(ácido metacrílico, etilacrilato) en
proporciones relativas 1:1. El Eudragit® S100 corresponde a un
poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) en proporciones relativas
1:2. Estas categorías de Eudragit® pueden utilizarse como polímeros
polimetacrilato únicos en el seno de la mezcla termoformable o en
asociación con uno o varios otros tipos de Eudragit® citados
anteriormente. Estos polimetacrilatos son solubles a pH superior a
5,5, permitiendo así una liberación de principio activo a nivel
intestinal y/o en el colón. La utilización de los citados Eudragit®
resulta particularmente interesante para obtener composiciones
farmacéuticas sólidas gastrorresistentes, de liberación
controlada.
Las composiciones farmacéuticas así obtenidas en
el marco de la invención permiten conseguir, de forma inesperada,
una liberación controlada de Perindopril en un tiempo de unos
minutos a más de 20 horas, pudiendo éste ser lineal según la
constitución de la matriz y la técnica utilizada.
Así, las composiciones farmacéuticas de la
invención se obtienen mezclando Perindopril, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, y uno o varios polímeros
polimetacrilatos, reduciendo la viscosidad de esta mezcla mediante
calor y fuerzas de cizalla de un tornillo sin fin en el interior de
una funda, luego tratando esta mezcla fundida según una de las vías
siguientes:
- -
- bien expulsándola de la extrusionadora a través de un orificio calibrado, de tamaño y forma variable, seguidamente el material obtenido es cortado según el tamaño final deseado de la matriz, esto es la técnica de extrusión simple,
- -
- o bien, la primera extrusionadora que contiene dicha mezcla de viscosidad reducida descrita anteriormente se asocia con una segunda extrusionadora que contiene una mezcla que comprende:
- \ding{72}
- bien uno o varios polimetacrilato(s) únicamente para controlar la liberación del principio activo a partir del compartimiento central,
- \ding{72}
- o bien uno o varios polimetacrilato(s) mezclados con uno o varios principio(s) activo(s) idéntico(s) o diferente(s) del(o de los) contenido(s) en el compartimiento central,
funcionando cada extrusionadora en
continuo y alimentando el mismo
orificio.
Este orificio permite el paso de la mezcla
procedente de la primera extrusionadora y asegura la formación de la
capa interna de la matriz final, así como el paso de la mezcla
procedente de la segunda extrusionadora y asegura la formación de la
capa externa de la matriz final. El extrusionado así obtenido se
corta seguidamente según el tamaño final deseado, y puede
eventualmente ser sometido a un moldeado. Los extremos del
extrusionado pueden eventualmente cerrarse mediante una tecnología
apropiada, esto es la técnica de coextrusión,
- -
- o bien por inyección a presión en el seno de una prensa, en moldes de forma y volumen perfectamente definidos según las características geométricas deseadas para la matriz, esto es la técnica de inyección,
- -
- o bien la prensa se equipa con varias unidades de inyección que permitan la inyección en un mismo molde, de forma secuencial o simultánea, de al menos dos mezclas, idénticas o diferentes. La primera unidad de inyección inyecta la mezcla descrita anteriormente, constituyendo ésta la parte central o núcleo de la matriz. La segunda unidad de inyección inyecta, alrededor de la parte central, una capa externa de una mezcla que comprende:
- \ding{72}
- bien uno o varios polimetacrilato(s) únicamente para controlar la liberación de Perindopril o de sus sales de adición,
- \ding{72}
- bien uno o varios polimetacrilato(s) mezclados con Perindopril, o con una de sus sales de adición, idéntica(s) o diferente(s), de este (o estos) contenido(s) en la parte central.
Esto constituye la técnica de coinyección que
reagrupa a la vez las técnicas de inyección de materias múltiples y
de inyección "sándwich".
Por consiguiente y según la técnica utilizada, en
el marco de la presente invención es posible obtener composiciones
farmacéuticas sólidas, administrables particularmente por vía oral,
bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal o parenteral, de
liberación controlada, de tamaño y de geometría variadas, monocapa
o multicapa, adaptadas de la mejor forma posible a los perfiles de
liberación más adecuados para Perindopril.
Esas composiciones farmacéuticas pueden ser
utilizadas directamente, sin ninguna otra operación técnica de
transformación, excepto su acondicionamiento. Sin embargo, si se
desea, dichas composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a
una transformación por triturado o granulación para su introducción
en cápsulas o para ser comprimidas, o ser revestidas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden también contener eventualmente excipientes farmacológicamente
aceptables, seleccionados por ejemplo entre el grupo de los
antioxidantes, aromatizantes, colorantes, conservantes,
edulcorantes y antiadherentes.
La temperatura de termoformación está comprendida
entre 60ºC y 150ºC. Preferentemente, la temperatura está comprendida
entre 80ºC y 130ºC.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Las composiciones del Ejemplo 1 se obtienen por
la técnica de extrusión. Todas ellas están dosificadas con 4 mg de
Perindopril, sal de terc-butilamina.
Las composiciones están constituidas por una
mezcla que comprende un 2% de Perindopril, sal de
terc-butilamina, y un 98% de polimetacrilato.
Este ejemplo muestra la influencia de la
naturaleza de los polimetacrilatos utilizados en la cinética de
disolución in vitro del principio activo.
La temperatura de extrusión para los lotes con
Eudragit® RLPO y RSPO está comprendida entre 105ºC y 110ºC y es de
95ºC para el lote con Eudragit® E100. La extrusión se realizó con
una hilera de 2 mm de diámetro y la velocidad del tornillo fue de
10 rpm.
| Lotes | |||
| Polimetacrilato (98% de la composición) | 1 | 2 | 3 |
| Eudragit® E100 | 98 | - | - |
| Eudragit® RLPO | - | 98 | - |
| Eudragit® RSPO | - | - | 98 |
Las cinéticas de disolución in vitro
fueron medidas por dosificado en cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) de extrusionados que contienen aproximadamente 4
mg de Perindopril, sal de terc-butilamina, en un
medio de disolución tampón a pH 2.
Las cinéticas de disolución se presentan en anexo
en la Figura 1.
Los resultados muestran que, según el tipo de
Eudragit® utilizado, la cinética de liberación de Perindopril, sal
de terc-butilamina, puede modularse entre por
ejemplo un 100% de producto liberado instantáneamente y un 100% de
producto liberado en 12 horas.
Por otra parte, y de forma sorprendente, se ha
demostrado que el Perindopril, sal de
terc-butilamina, habitualmente inestable con la
temperatura o con ciertos excipientes ácidos, no se degradó, o lo
hizo en menor grado, durante esta extrusión en caliente, que se
realiza a temperaturas comprendidas entre 95ºC y 110ºC (menos de un
3% de degradación).
Por último, un estudio de la estabilidad durante
6 meses en condiciones de temperatura y de humedad relativa variable
ha permitido demostrar la excelente estabilidad del Perindopril, sal
de terc-butilamina, en un envase de tipo blister de
aluminio/PVC.
Las composiciones de este ejemplo se obtuvieron
por la técnica de coextrusión. Estas composiciones se dosificaron
con 4 mg de Perindopril, sal de
terc-butilamina.
La capa interna está constituida por una mezcla
que contiene un 4% de Perindopril, sal de
terc-butilamina, y un 96% de Eudragit® E100. La capa
externa está constituida por un 100% de Eudragit® RLPO.
La presencia de una capa externa de
polimetacrilato RLPO permite retrasar la cinética de liberación del
principio activo desde la capa interna.
Las temperaturas de coextrusión son de 85ºC para
la capa interna y de entre 80ºC y 105ºC para la capa externa.
Las cinéticas de disolución in vitro
fueron medidas por HPLC por dosificado de extrusionados que
contienen 4 mg de sal de terc-butilamina de
Perindopril.
Las cinéticas de disolución se presentan en anexo
en la Figura 2.
Los resultados indican que el aporte de una capa
externa permite, por una parte, linealizar la cinética de liberación
de Perindopril y/o retrasarla. Cuanto mayor es el espesor de la
capa externa, más se retrasa la cinética de liberación.
Claims (15)
1. Composición farmacéutica sólida termoformada
para la liberación controlada de Perindopril, o de sus sales
farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende
una mezcla termoformable de Perindopril, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y de uno o varios polímeros
seleccionados entre el grupo de los polimetacrilatos, estando la
liberación de Perindopril controlada únicamente por la naturaleza
del o de los polimetacrilatos utilizados, por su cantidad relativa
con respecto al Perindopril, y por la técnica utilizada para la
fabricación de dicha composición.
2. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el
(o los) polimetacrilato(s) utilizado(s) en la mezcla
termoformable pertenece(n) a la familia de los Eudragit® RL
y/o RS.
3. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2,
caracterizada porque el (o los) polimetacrilato(s)
utilizado(s) en la mezcla termoformable es (son) Eudragit®
RLPO y/o Eudragit® RSPO.
4. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque la mezcla termoformable comprende
Eudragit® de tipo E, solo o en asociación con uno o varios de los
Eudragit® citados anteriormente.
5. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizada porque la mezcla termoformable comprende
Eudragit® de tipo L100, L100-55 y/o S100,
solo(s) o en asociación con uno o varios de los Eudragit®
citados anteriormente.
6. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque
dicha composición se administra según una de las vías de entre vía
oral, bucal, sublingual, ocular, vaginal, rectal y parenteral.
7. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizada porque dicha composición se administra por vía
oral.
8. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la
temperatura de termoformado de la mezcla está comprendida entre 60ºC
y 150ºC.
9. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8,
caracterizada porque la temperatura de termoformado de la
mezcla está comprendida entre 80ºC y 130ºC.
10. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la
mezcla se termoforma según la técnica de extrusión.
11. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la
mezcla se termoforma según la técnica de inyección.
12. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la
mezcla se termoforma según la técnica de coextrusión, estando
entonces la capa interna de dicha composición constituida por la
citada mezcla y estando la capa externa de la composición
constituida por uno o varios polimetacrilato(s), o por uno o
varios polimetacrilato(s) mezclados con Perindopril o con una
de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la
mezcla se termoforma según la técnica de coinyección, estando
entonces la parte central de dicha composición constituida por la
citada mezcla y estando la capa externa de la mencionada composición
constituida bien sea por uno o varios polimetacrilato(s), o
por uno o varios polimetacrilato(s) mezclados con Perindopril
o con una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica sólida de liberación
controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque
comprende eventualmente uno o varios excipientes farmacológicamente
aceptables seleccionados entre antioxidantes, aromatizantes,
colorantes, conservantes, edulcorantes y antiadherentes.
15. Composición farmacéutica sólida según la
reivindicación 1, caracterizada porque el Perindopril se
encuentra en forma de sal de terc-butilamina.
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