ES2280420T3 - Composicion farmaceutica solida termoformable para la liberacion controlada de ivabradina. - Google Patents

Composicion farmaceutica solida termoformable para la liberacion controlada de ivabradina. Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de ivabradina o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende una mezcla termoformable de ivabradina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de uno o varios polímeros seleccionados de entre el grupo de los polimetacrilatos, siendo la liberación de ivabradina únicamente controlada por la naturaleza del o de los polimetacrilatos utilizados, su cantidad relativa con relación a la ivabradina y por la técnica de realización para la fabricación de la mencionada composición.

Description

Composición farmacéutica sólida termoformable para la liberación controlada de ivabradina.
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de ivabradina obtenida por termoformado en caliente de una mezcla a base de polímero(s) pertenecientes a la familia de los polimetacrilatos.
Ya han sido propuestas y llevadas a cabo numerosas composiciones farmacéuticas destinadas a la liberación controlada de principios activos farmacéuticos para su administración vía oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal y/o parenteral. Estas nuevas composiciones tenían esencialmente por objetivo:
-
reducir la frecuencia de administración de medicamentos,
-
obtener porcentajes relativamente constantes del principio activo en el medio o en el emplazamiento biológico considerado,
-
obtener perfiles de liberación en correlación con la actividad farmacológica de los medicamentos.
Para controlar esta liberación, la actuación más habitualmente aplicada es incorporar el o los principios activos junto con excipientes, con mucha frecuencia de naturaleza polimérica, en las matrices.
Sean cuales fueren las composiciones matriciales consideradas, su obtención tropieza con problemas específicos de fabricación:
-
un procedimiento de fabricación complejo y en varias etapas,
-
la estabilidad del principio activo en el transcurso del procedimiento de fabricación y con relación a los excipientes utilizados,
-
una modulación de la velocidad de liberación del o de los principios activos delicada, a menudo variable en el tiempo y dependiente, por ejemplo de la granulometría, de los lotes de polímeros con los procedimientos de compresión,
-
un procedimiento de fabricación que permita la obtención de una forma farmacéutica esencialmente adaptada a una única vía de administración,
-
la reproducibilidad de los lotes debido a la multiplicación de las etapas.
La ivabradina, compuesto de fórmula:
1
es un regulador sino-atrial exclusivamente bradicardizante útil para el tratamiento de la angina estable.
La FR 2 681 862 describe nuevas (benzocicloalquil)alquilaminas, por ejemplo la ivabradina, y su procedimiento de preparación.
El objeto de la presente invención consiste en una alternativa que permita superar las dificultades generales anteriormente expuestas para la obtención de composiciones farmacéuticas sólidas que permitan la liberación controlada de ivabradina y de sus sales farmacéuticamente aceptables mediante la utilización de técnicas de termoformado. Esto permite, en particular, reducir el número de etapas para la producción de formas galénicas finales, limitando así los problemas de reproducibilidad y el coste económico, y asegurando también una ganancia en tiempo y espacio en el conjunto de la cadena de producción.
Más en particular, la invención se refiere a una nueva aplicación de los polimetacrilatos para la realización de las citadas composiciones farmacéuticas sólidas, sin adición de plastificantes y sin adición de agentes que modulan la liberación del o de los principios activos. La invención tal como es llevada a cabo por la Firma solicitante, permite así restringir el número de productos que intervienen en el seno de la formulación galénica, limitando así los problemas de almacenado y de aprovisionamiento, así como aquellos relacionados con la gestión del entorno.
La termoformación en caliente se refiere particularmente a las técnicas de extrusión, coextrusión, inyección y coinyección. Estas diferentes técnicas son bien conocidas en el campo de la ciencia de transformación de plásticos y han sido ampliamente utilizadas en el sector del automóvil o del envasado.
Por sus características y por las propiedades fisicoquímicas de los polímeros utilizables para la termoformación, estas técnicas, y particularmente la extrusión simple, son cada vez más aplicadas en el campo de la conformación de principios activos.
Así, diferentes patentes describen composiciones farmacéuticas de liberación controlada que se obtienen por extrusión de una mezcla que comprende al menos un principio activo, uno o varios polímeros extrusionables y farmacéuticamente aceptables, un plastificante y/o un retardante, permitiendo este último compuesto modular la liberación del principio activo.
Este es el caso, más en particular, de la solicitud de patente WO 96/14058, que reivindica una composición farmacéutica que, en particular, incluye como agente terapéutico un opioide que se dispersa en una matriz obtenida por extrusión. La matriz a extrusionar comprende así un principio activo, un material hidrófobo que puede fundirse, tal como una alquilcelulosa o un polímero acrílico o metacrílico, y un material hidrófobo tal como un ácido graso o un alcohol graso. Este último compuesto juega el papel de retardante y permite ralentizar y controlar la liberación del citado principio activo. Con el fin de disminuir la temperatura de extrusión, a la mezcla se añade un plas-
tificante.
La patente US 5.102.668 describe una composición farmacéutica de liberación controlada independientemente del pH, tal composición se obtiene por extrusión en húmedo de polímeros tales como polimetacrilatos, siendo estos polímeros hidrófilos a pHs bajos e hidrófobos a pHs altos. El polimetacrilato utilizado preferentemente es Eudragit® E100. Seguidamente, los extrusionados así obtenidos deben experimentar una etapa de esferonización, entonces, de forma ventajosa, se recubren de una película de polímero constituida por Eudragit® NE 30D. La asociación entre el polímero que constituye el extrusionado y el polímero que constituye la película de revestimiento permite resolver el problema técnico particular de esta invención, que es el control de la liberación del principio activo en función del pH del medio de disolución.
De entre la técnica anterior se puede también citar la patente DE 41 38 513, que presenta un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de liberación controlada por extrusión en continuo de una mezcla que comprende al menos un principio activo, un polimetacrilato y un polímero de N-vinilpirrolidona y/o de hidroxialquil(metil)celulosa. Estos últimos compuestos se utilizan como plastificantes y juegan un papel en la regulación de la liberación controlada del principio activo.
En el artículo Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808 se describe también la extrusión en caliente de Eudragit® E100 adicionado con un plastificante, al menos un 12% de citrato de trietilo, para la obtención de películas que permiten la liberación controlada de principios activos.
De igual modo, las revistas J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 y Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 describen la utilización de Eudragit® RS PM adicionado con plastificante (triacetina) para la obtención de gránulos por extrusión en caliente. La cinética de liberación del principio activo es rápida y los gránulos no liberan la totalidad del principio activo. Las temperaturas de extrusión se sitúan entre 130ºC y 140ºC.
Así, estos diferentes documentos describen la aplicación de la técnica de extrusión simple para la obtención de nuevas composiciones farmacéuticas. Las técnicas de inyección y coinyección han sido mucho menos estudiadas y se refieren principalmente a composiciones farmacéuticas sólidas cuya matriz está constituida a base de derivados de celulosa, almidón o polietilenglicol.
Por último, respecto a la técnica de coextrusión, la solicitud de patente FR 2.766.088 describe un procedimiento para la producción de un artículo a partir del cual pueden fabricarse dispositivos de liberación controlada, dicho procedimiento consiste en realizar una coextrusión del polímero y del principio activo, siendo el polímero utilizado, preferentemente, un compuesto de organosilicio capaz de reticularse en presencia o ausencia de un agente de reticulación.
La presente invención permite obtener directamente una composición farmacéutica sólida de liberación controlada de un modo sencillo y económico, por simple mezcla de ivabradina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de polímero(s) que tienen propiedades plásticas y que son farmacéuticamente aceptables, sin aporte de plastificante o retardante alguno, termoformándose la citada mezcla. El control de la liberación del principio activo contenido en tal composición se obtiene únicamente gracias a una elección juiciosa del o de los polímeros plásticos utilizados y de su cantidad relativa con relación a la del principio activo. Las composiciones farmacéuticas según la invención, además del hecho de ser nuevas, permiten obtener formas galénicas fácilmente adaptables a la ivabradina y a sus sales farmacéuticamente aceptables y a su mejor modo de administración, y aseguran una liberación controlada y reproducible de esta última.
Uno de los objetos de la invención es poner a punto una composición farmacéutica sólida de liberación controlada que contiene una simple mezcla de ivabradina, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de polímero(s) con propiedades plásticas, perteneciendo dicho(s) polímero(s) al grupo de los polimetacrilatos, sin aporte de plastificante y/o de retardante, y sin utilizar disolvente alguno.
Sorprendentemente, las composiciones farmacéuticas sólidas de la Firma solicitante, debido a su constitución específica, pueden también ser sometidas a las técnicas de extrusión, coextrusión, así como a las de inyección o coinyección. La realización de estas técnicas permite llegar a la obtención de matrices con formas en tamaños y geometrías apropiadas a las diversas vías de administración, por ejemplo, en particular, a las vías oral, bucal, sublingual, ocular, vaginal, rectal y parenteral. Esta ventaja de las composiciones farmacéuticas de la presente invención permite considerar la fabricación, a partir de una misma materia prima, de aquella formulación galénica que mejor se adapte simultáneamente tanto a la ivabradina, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, incorporada a dicha composición como a su mejor vía de administración y a la población que debe utilizar estas formulaciones.
Por último, uno de los objetos de la invención es obtener una composición farmacéutica sólida en la que sea posible modular de forma simple la liberación de ivabradina, por simple adaptación de las cantidades de ésta y de los polímeros plásticos utilizados.
Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida de liberación controlada, administrable particularmente por vía oral, que contiene una mezcla termoformable de ivabradina y de sus sales farmacéuticamente aceptables y de uno o varios polímeros seleccionados de entre el grupo de los polimetacrilatos, asegurándose la liberación controlada de la ivabradina únicamente por la naturaleza química, la cantidad del o de los polimetacrilatos utilizados y por la técnica utilizada para la fabricación de la mencionada composición.
En las composiciones farmacéuticas según la invención, la ivabradina se encuentra preferentemente en forma de clorhidrato.
Por composición farmacéutica de liberación controlada se entiende aquella que libera la ivabradina en un tiempo desde algunos minutos, correspondiente a una liberación inmediata, a más de 20 horas, correspondiente a una liberación prolongada, pudiendo dicha liberación realizarse de forma retardada en el tiempo después de la absorción de la composición.
En el caso de una composición farmacéutica de liberación retardada, el tiempo de latencia, correspondiente al intervalo entre la absorción de dicha composición y la liberación del principio activo, puede ser de una duración de 30 minutos a 8 horas, pudiendo la liberación del principio activo seguidamente ser una liberación inmediata o una liberación prolongada tal como se ha definido anteriormente. En el marco de la invención, resulta igualmente posible obtener composiciones farmacéuticas que presentan una combinación de perfiles de liberación tal como una liberación inmediata de una parte del principio activo seguida de una o varias liberaciones retardadas.
Por polimetacrilato se entiende un copolímero de ácido metacrílico correspondiente a un copolímero totalmente polimerizado de ácido metacrílico y de un éster acrílico o metacrílico. Estos polimetacrilatos se denominan habitualmente Eudragit® y pueden presentarse en forma de polvo o de granulado.
Por mezcla termoformable se entiende una mezcla apta para experimentar una transformación por el efecto combinado del calor y de las fuerzas de cizallamiento de un tornillo sin fin, tal como mediante técnicas de extrusión, coextrusión, inyección y coinyección.
Entre los diferentes Eudragit® comercializados, los utilizados preferentemente en el marco de la invención son los Eudragit® RL y RS, los cuales se refieren a copolímeros de metacrilato amónico que consisten en copolímeros totalmente polimerizados de ácido acrílico y de un éster de ácido metacrílico que contiene una pequeña cantidad de grupos amonio cuaternarios.
Estos Eudragit® responden a la fórmula general (I):
2
donde:
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R_{2}
representa un grupo metilo o etilo,
R_{3}
representa un grupo metilo, y
R_{4}
representa un grupo
\hskip0.3cm
100
De forma particularmente ventajosa, los Eudragit® utilizados en el seno de la mezcla termoformable de la invención son los Eudragit® RLPO y/o RSPO, que corresponden a poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo), en proporciones relativas respectivas de 1:2:0,2 y 1:2:0,1.
Según otra variante ventajosa de la invención, la mezcla termoformable de la invención puede contener Eudragit® de tipo E. Este polímero corresponde a un poli(metacrilato de butilo, metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo) en proporciones relativas 1:2:1. El Eudragit® de tipo E puede ser utilizado como polímero polimetacrilato único en el seno de la mezcla termoformable o bien en asociación con Eudragit® RLPO y/o RSPO.
Entre los Eudragit® de tipo E se pueden citar, en particular, Eudragit® E100, cuya particularidad es ser soluble a pH inferiores a 5, permitiendo una liberación rápida del principio activo a nivel gástrico. Por este motivo, la utilización de Eudragit® de tipo E, y más particularmente de tipo E100, se adapta particularmente bien para la obtención de composiciones farmacéuticas sólidas de liberación inmediata administrables por vía oral.
Según una tercera variante de la invención, la mezcla termoformable de la invención puede contener Eudragit® de tipo L100, L100-55 y/o S100. El Eudragit® L100 corresponde a un poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una proporción relativa 1:1. El Eudragit® L100-55 corresponde a un poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) en una proporción relativa 1:1. El Eudragit® S100 corresponde a un poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una proporción relativa 1:2. Estas categorías de Eudragit® pueden ser utilizadas como polímero polimetacrilato único en el seno de la mezcla termoformable o bien en asociación junto con uno o varios de los otros tipos de Eudragit® citados anteriormente. Estos polimetacrilatos son solubles a pHs superiores a 5,5, permitiendo así una liberación del principio activo a nivel intestinal y/o colónico. La utilización de tales Eudragit® es particularmente interesante para la obtención de composiciones farmacéuticas sólidas gastro-resistentes de liberación controlada.
Las composiciones farmacéuticas así obtenidas en el marco de la invención permiten obtener, de forma inesperada, una liberación controlada de ivabradina en un tiempo de unos minutos a más de 20 horas, pudiendo ésta ser lineal, la constitución de la matriz y la técnica de realización.
Así, las composiciones farmacéuticas de la invención se obtienen mezclando ivabradina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, con uno o varios polímeros de polimetacrilato, reduciendo la viscosidad de esta mezcla por efecto del calor y de las fuerzas de cizallamiento de un tornillo sin fin en el interior de un manguito y posteriormente tratando esta mezcla fundida según una de las vías siguientes:
-
o bien expulsión de la extrusora a través de un orificio calibrado, de tamaño y forma variables, siendo el material obtenido seguidamente cortado según el tamaño final deseado de la matriz, esto constituye la técnica de extrusión simple;
-
o bien la primera extrusora que contiene la citada mezcla de viscosidad reducida descrita anteriormente está asociada a una segunda extrusora que contiene una mezcla que comprende:
\text{*}
o bien únicamente uno o varios polimetacrilato(s) para el control de la liberación del principio activo desde el compartimiento central,
\text{*}
o bien uno o varios polimetacrilato(s) mezclado(s) con uno o varios principio(s) activo(s) idéntico(s) o diferente(s) del (o de los) contenido(s) en el compartimiento central,
funcionando cada extrusora en continuo y alimentando el mismo orificio.
Este orificio permite el paso de la mezcla procedente de la primera extrusora y asegura la formación de la capa interna de la matriz final, así como el paso de la mezcla procedente de la segunda extrusora y asegura la formación de la capa externa de la matriz final. El extrusionado así obtenido se corta seguidamente según el tamaño final deseado y puede eventualmente experimentar un moldeado. Los extremos del extrusionado pueden eventualmente cerrarse mediante una tecnología apropiada. Esto constituye la técnica de coextrusión;
-
o bien por inyección a presión, en el seno de una prensa, en moldes de forma y volumen perfectamente definidos según las características geométricas deseadas para la matriz, esto constituye la técnica de inyección;
-
o bien la prensa está equipada con varias unidades de inyección que permiten la inyección en un mismo molde, de forma secuencial o simultánea, de al menos dos mezclas, idénticas o diferentes. La primera unidad de inyección inyecta la citada mezcla descrita anteriormente constituyendo ésta la parte central o núcleo de la matriz. La segunda unidad de inyección inyecta en la periferia de la parte central una capa externa de una mezcla que comprende:
\text{*}
o bien únicamente uno o varios polimetacrilato(s) para el control de la liberación de ivabradina o de sus sales de adición,
\text{*}
o bien uno o varios polimetacrilato(s) mezclado(s) con la ivabradina o con una de sus sales de adición, idéntico(s) o diferente(s), de la (de los) contenido(s) en la parte central.
Esto constituye la técnica de coinyección que reagrupa a la vez las técnicas de inyección de materias múltiples y de inyección "sándwich".
Por consiguiente, en el marco de la presente invención y según la técnica utilizada es posible obtener composiciones farmacéuticas sólidas, administrables particularmente por vía oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal o parenteral, de liberación controlada, de tamaño y de geometría variadas, monocapa o multicapa, adaptadas lo mejor según los perfiles de liberación más adecuados para la ivabradina.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser utilizadas directamente sin otra operación técnica de transformación, salvo su acondicionamiento. No obstante, si se desea, dichas composiciones farmacéuticas pueden experimentar una transformación por trituración o granulación para ser introducidas en cápsulas o para ser comprimidas, o ser sometidas a un revestimiento.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también contener eventualmente excipientes farmacológicamente aceptables, por ejemplo seleccionados de entre el grupo de antioxidantes, aromatizantes, colorantes, conservantes, edulcorantes y antiadherentes.
La temperatura de termoformación está comprendida entre 60ºC y 150ºC. Preferentemente, la temperatura está comprendida entre 80ºC y 130ºC.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo A
Extrusión
Las composiciones de este ejemplo se obtienen por la técnica de extrusión. Estas se obtienen con clorhidrato de ivabradina y se dosifican con 10, 20 y 50 mg de ivabradina equivalente base.
Las composiciones están constituidas por una mezcla que contiene un 10, 20 y 50% de ivabradina y respectivamente un 90, 80 y 50% de polimetacrilatos RLPO y RSPO, solos o en mezcla.
Este ejemplo muestra la influencia sobre la cinética de disolución in vitro del principio activo, por una parte, de la naturaleza y del porcentaje de los polimetacrilatos utilizados y, por otra parte, del porcentaje de ivabradina.
La temperatura de extrusión para los lotes está comprendida entre 100ºC y 110ºC. La extrusión se realiza con una hilera de 4 mm de diámetro y la velocidad de tornillo es de 10 rpm.
TABLA 1 Composición de los lotes estudiados
3
Las cinéticas de disolución in vitro se midieron por dosificado en cromatografía líquida de alta resolución (HLPC) de extrusionados de aproximadamente 100 mg, que corresponden a 10, 20 ó 50 mg de ivabradina equivalente base, en un medio de disolución tamponado a un pH 6,8.
Las cinéticas de disolución se muestran en anexo en las Figuras 1, 2 y 3.
Los resultados muestran que, según el tipo y el porcentaje de Eudragit® utilizado y según el porcentaje de ivabradina, la cinética de liberación del clorhidrato de ivabradina puede modularse en función del tiempo.
Ejemplo B
Inyección
Las composiciones de este ejemplo se obtuvieron por la técnica de inyección. Estas se obtuvieron con clorhidrato de ivabradina y están constituidas por una mezcla que contiene un 10 y 50% de ivabradina y respectivamente un 90 y 50% de polimetacrilatos RLPO y RSPO, solos o en mezcla.
La temperatura de inyección está comprendida entre 115ºC y 125ºC. Las formas inyectadas obtenidas son cilindros de 2 mm de espesor para un diámetro de 6 mm de masa igual a 67 mg.
TABLA 2 Composición de los lotes estudiados
4
Las cinéticas de disolución in vitro se midieron como en el Ejemplo A y se presentan en anexo en las Figuras 4 y 5. Los resultados muestran que la cinética de disolución se modula en función del tipo y del porcentaje de Eudragit®, así como de la cantidad de ivabradina.

Claims (15)

1. Composición farmacéutica sólida para la liberación controlada de ivabradina o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende una mezcla termoformable de ivabradina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de uno o varios polímeros seleccionados de entre el grupo de los polimetacrilatos, siendo la liberación de ivabradina únicamente controlada por la naturaleza del o de los polimetacrilatos utilizados, su cantidad relativa con relación a la ivabradina y por la técnica de realización para la fabricación de la mencionada composición.
2. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque el o los polimetacrilato(s) utilizado(s) en la mezcla termoformable pertenece(n) a la familia de los copolímeros de metacrilato amónicos, que consisten en copolímeros totalmente polimerizados de ácido acrílico y de un éster de ácido metacrilico que contiene una pequeña cantidad de grupos amonio cuaternarios.
3. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el o los polimetacrilato(s) utilizado(s) en la mezcla termoformable es (son) poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo) en unas proporciones relativas de 1:2:0,2 y/o 1:2:0,1.
4. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la mezcla termoformable comprende un poli(metacrilato de butilo, metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo) en una proporción relativa 1:2:1, solo o en asociación con uno o varios de los copolímeros totalmente polimerizados de ácido metacrílico y de éster acrílico o metacrílico citados anteriormente.
5. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la mezcla termoformable comprende un poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una proporción relativa 1:1, un poli(metacrílico ácido, acrilato de etilo) en una proporción relativa 1:1 y/o un poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una proporción relativa 1:2, solo(s) o en asociación con uno o varios de los copolímeros totalmente polimerizados de ácido metacrílico y de éster acrílico o metacrílico citados anteriormente.
6. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición se puede administrar por una de las vías a elegir entre oral, bucal, sublingual, ocular, vaginal, rectal y parenteral.
7. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque dicha composición se puede administrar por vía oral.
8. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la temperatura de termoformación de la mezcla está comprendida entre 60ºC y 150ºC.
9. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8, caracterizada porque la temperatura de termoformación de la mezcla está comprendida entre 80ºC y 130ºC.
10. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla se termoforma según la técnica de extrusión.
11. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla se termoforma según la técnica de inyección.
12. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla se termoforma según la técnica de coextrusión, estando entonces la capa interna de la citada composición constituida por la mencionada mezcla y estando la capa externa de dicha composición constituida por uno o varios polimetacrilato(s) o por uno o varios polimetacrilato(s) mezclado(s) con ivabradina o con una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la mezcla se termoforma según la técnica de coinyección, estando la parte central de la citada composición constituida entonces por dicha mezcla y estando la capa externa de la mencionada composición constituida o bien por uno o varios polimetacrilato(s) o por uno o varios polimetacrilato(s) mezclados con la ivabradina o con una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica sólida de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende eventualmente uno o varios excipientes farmacológicamente aceptables seleccionados de entre antioxidantes, aromatizantes, colorantes, conservantes, edulcorantes y antiadherentes.
15. Composición farmacéutica sólida según la reivindicación 1, caracterizada porque la ivabradina se encuentra en forma de clorhidrato.
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