CZ20032020A3 - Tuhá farmaceutická kompozice tvářitelná za tepla s řízeným uvolňováním ivabradinu - Google Patents
Tuhá farmaceutická kompozice tvářitelná za tepla s řízeným uvolňováním ivabradinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032020A3 CZ20032020A3 CZ20032020A CZ20032020A CZ20032020A3 CZ 20032020 A3 CZ20032020 A3 CZ 20032020A3 CZ 20032020 A CZ20032020 A CZ 20032020A CZ 20032020 A CZ20032020 A CZ 20032020A CZ 20032020 A3 CZ20032020 A3 CZ 20032020A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ivabradine
- release
- controlled
- eudragit
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 30
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000003856 thermoforming Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 19
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 16
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001192 hot extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(O)=O SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tuhá farmaceutická kompozice tvářitelná za tepla s řízeným uvolňováním ivabradinu
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na novou tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním ivabradinu, připravenou tvářením směsi obsahující polymer (polymery) patřící mezi polymethakryláty za tepla.
Dosavadní stav techniky
Bylo již navrženo a vyrábí se velký počet farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním účinných složek určených pro orální, bukální, sublingvální, oční, rektální, vaginální a/nebo parenterální podání. Cílem vývoje těchto nových kompozic bylo v zásadě
- redukovat frekvenci podávání daných léčiv,
- získat relativně konstantní hladiny účinné složky v cíleném médiu nebo v cílené oblasti organismu,
- získat takové charakteristiky uvolňování, které odpovídají farmakologické účinnosti léčiv.
Nej častějším způsobem používaným k dosažení řízeného uvolňování je včlenění účinné složky (složek) společně s přísadami do matrice, kterou nej častěji bývá polymerní matrice.
Pro všechny matricové kompozice platí, že jejich výroba je spojená se specifickými výrobními problémy zahrnujícími:
- složitost výrobního procesu, který zahrnuje několik stupňů, • ·
- problémy spojené se stabilitou účinné složky během výrobního procesu a ve vztahu k použitým přísadám,
- kontrolu ve výrobě vedoucí k dosažení stanovené rychlosti uvolňování účinné složky (složek), která je často proměnná v závislosti na čase a závisí například na velikosti částic v jednotlivých šaržích polymerů použitých při zpracování kompresními způsoby,
- skutečnost, že použitý výrobní proces umožňuje přípravu právě dané lékové formy vhodné pouze k jednomu způsobu podání,
- problémy spojené s reprodukovatelností připravených šarží způsobené více výrobními stupni.
Ivabradin, sloučenina mající níže uvedený vzorec
se výlučně používá jako regulátor bradykardie a sinoatriální regulátor při léčení stabilní angíny pectoris.
Předmětem tohoto vynálezu je alternativní kompozice, která s použitím způsobů tváření za tepla umožňuje překonat obecné technologické problémy popsané výše a připravit tuhé farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním ivabradinu a farmaceuticky přijatelných solí ivabradinu. Provedení podle vynálezu zejména umožňuje snížit počet stupňů zahrnutých ve výrobě uvedených finálních lékových forem, čímž omezuje problémy spojené s reprodukovatelností a náklady na výrobu a rovněž dochází k úsporám času a místa v rámci výrobní linky.
Specifičtěji vynález zahrnuje novou aplikaci polymethakrylátů při přípravě uvedených tuhých farmaceutických kompozic v provedení bez přídavku plastifikátoru a bez přídavku prostředků, které modifikují uvolňování účinné složky (složek). Vynález v provedení podle přihlašovatele umožňuje snížit počet složek obsažených v připravené lékové formě a tím omezit problémy se skladováním a s dodávkami a rovněž problémy spojenými s řízením vlivu na životní prostředí.
Tváření za horka se zahrnuje zejména způsoby nazývané jako extruze, koextruze, vstřikování a ko-vstřikování. Tyto různé způsoby jsou v oboru plastů obecně známé a hojně se používají v automobilovém průmyslu a v obalové technice.
Díky svým vlastnostem a fyzikálně-chemickým parametrům polymerů vhodných pro tváření za tepla se výše uvedené způsoby, zejména prostá extruze, stále častěji používají v oblasti zpracování účinných složek do lékových forem.
Farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním jsou popsané ve více patentech, podle kterých se uvedené kompozice připraví extruzí směsi obsahující nejméně jednu účinnou složku, jeden nebo více extrudovatelných farmaceuticky přijatelných polymerů, plastifikátor a/nebo retardující přísadu, kde poslední uvedená složka umožňuje modifikovat uvolňování účinné složky.
Zejména v patentové přihlášce WO 96/14058 je popsaná farmaceutická kompozice obsahující zejména jako léčivou látku opiát, která je dispergovaná v matrici připravené extruzí. Materiál matrice, který se podrobí zpracování extruzí tedy obsahuje účinnou složku, hydrofobní materiál, který je možné roztavit, jako je alkylcelulosa nebo akrylový nebo • · · · · · methakrylový polymer, a hydrofobní materiál jako je mastná kyselina nebo mastný (alifatický) alkohol. Poslední uvedená složka slouží jako retardující přísada umožňující zpomalit a řídit uvolňování uvedené účinné složky. Ke snížení extruzní teploty se ke směsi přidává plastifikátor.
V US patentu 5,102,668 je popsaná farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním nezávislým na pH, kde uvedená kompozice se připraví mokrou extruzí polymerů, jako jsou polymethakryláty v tekutém stavu, kde uvedené polymery jsou při nízké hodnotě pH hydrofilní a při vysoké hodnotě pH hydrofobní. Použitý polymethakrylát je výhodně Eudragit® E100. Získané extrudáty se pak následné sféronizují a pak se výhodně opatří potahem polymerním filmem obsahujícím Eudragit® NE 3OD. Spojení mezi polymerem obsaženým v extrudátu a polymerem obsaženým v potahu umožňuje řešení specifického cíleného problému, totiž vyřešit řízení uvolňování účinné složky v závislosti na pH disolučního média.
Z publikovaných prací je možné rovněž uvést přihlášku DE 41 38 513, ve které je popsaný způsob přípravy kompozice s řízeným uvolňováním kontinuální extruzí směsi obsahující nejméně jednu účinnou složku, polymethakrylát a polymer N-vinylpyrrolidonu a/nebo hydroxyalkyl(methyl)celulosy. Poslední jmenované sloučeniny se používají jako plastifikátory a mají úlohu v regulaci řízeného uvolňování účinné složky.
V publikaci zveřejněné v Pharm.Res. 1996, 13(5), 804-808 je také popsaná extruze Eudragitu® E100 za tepla, kde k Eudragitu® se přidá plastifikátor (nejméně 12 % triethylcitrátu) a připraví se tak filmy poskytující řízené uvolňování účinných složek.
• · · ·
Podobně, v publikacích zveřejněných v J.Cont.Rel. 1995,
36, 243-250 a Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 je popsané použití Eudragitu® RS PM, ke kterému se přidá plastifikátor (triacetin) a extruzí za horka se připraví granulát. Kinetika uvolnění účinné složky je rychlá, ale z granulátu se neuvolní veškerá účinná složka. Teplota při zpracování extruzí je v rozmezí od 130 °C do 140 °C.
Výše uvedené způsoby tedy popisují přípravu nových farmaceutických kompozicí pomocí jednoduché extruze. Způsoby pomocí vstřikování a ko-vstřikování byly dosud mnohem méně studované a hlavně byly zaměřené na tuhé farmaceutické kompozice, kde matrice je založená na derivátech celulosy, škrobu nebo polyethylenglykolu.
Závěrem, pokud jde o koextruzní způsob, v patentové přihlášce FR 2 766 088 je popsaný způsob přípravy produktu, ze kterého je možné připravit prostředky s řízeným uvolňováním, kde uvedený způsob zahrnuje koextruzi polymeru a aktivní složky, kde jako polymer se výhodně použije organokřemičitá sloučenina schopná zesítění v přítomnosti síúovacího prostředku nebo bez něj.
Předložený vynález umožňuje jednoduchý a ekonomický přímý způsob přípravy tuhé farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním, z jednoduché směsi ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a polymeru (polymerů), které mají plastické vlastnosti a jsou farmaceuticky přijatelné, bez přídavku plastifikátoru nebo prostředku poskytujícího retardaci, zpracováním uvedené směsi tvářením za tepla. Kontinuální řízené uvolňování účinné složky z uvedené kompozice se docílí pouze vhodným výběrem polymerního plastu (polymerů) a jeho množstvím vzhledem k účinné složce. Kromě • · · · • · • ·· · · ·· · ·· ·· skutečnosti, že farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou nové, vynález lze snadno aplikovat na přípravu lékových forem obsahujících ivabradin a jeho farmaceuticky přijatelné sole, odpovídajících nejvhodnějšímu způsobu podání těchto sloučenin a zajišťujících jejich řízené a reprodukovatelné uvolňování.
Jedním z cílů vynálezu bylo připravit tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním obsahující jednoduchou směs ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a polymer (polymery) mající plastické vlastnosti, kde uvedený polymer (polymery) je ze skupiny polymethakrylátů, bez přídavku plastifikátoru a/nebo prostředku poskytujícího retardaci, a bez použití rozpouštědla.
Překvapivě bylo zjištěno, že tuhé farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné díky jejich specifickému složení zpracovat způsoby zahrnujícími extruzi a koextruzi a stejně tak zahrnujícími vstřikování a ko-vstřikování. Výše uvedenými způsoby je možné připravit matrice mající velikosti a tvary vhodné pro různé způsoby podání jako je zejména podání orální, bukální, sublingvální, podání do oka, vaginální, rektální a parenterální podání. Výše uvedená výhodná vlastnost farmaceutické kompozice podle vynálezu vytváří předpoklad pro výrobu, při použití stejného výchozího materiálu, lékové formy nejvýhodnější z hlediska včlenění ivabradinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí do uvedené kompozice a současně připravit formy pro nejvhodnější způsob podání z hlediska uvedené sloučeniny a pacientů, kterým je nutné uvedenou sloučeninu podávat.
Závěrem lze jako jeden z cílů vynálezu uvést přípravu tuhé farmaceutické kompozice, ve které by bylo možné jednoduchými prostředky, jako jednoduchou úpravou použitých • 999 • · · · · • · · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· » množství ivabradinu a polymerního plastu modifikovat uvolňování ivabradinu.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním, kterou je možné podávat zejména orálně, kde uvedená kompozice obsahuje za tepla tvářitelnou směs ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více polymerů zvolených ze skupiny polymethakrylátů, přičemž řízené uvolňování ivabradinu je zajištěné pouze chemickou podstatou, množstvím použitého polymethakrylátů (polymethakrylátů) a způsobem přípravy uvedené kompozice.
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu je ivabradin výhodně ve formě hydrochloridové soli.
Farmaceutickou kompozicí s řízeným uvolňováním se rozumí kompozice, ve které dochází k uvolnění ivabradinu v období od několika minut (což odpovídá bezprostřednímu uvolnění) až do období více než 20 hodin (což odpovídá prodlouženému uvolňování), a rovněž se tím mohou rozumět kompozice, ve kterých k uvolňování dojde až po určité době po podání kompozice. V případě farmaceutických kompozic s oddáleným uvolněním může být latentní čas (odpovídající době mezi podáním uvedené kompozice a uvolňováním účinné složky) v rozmezí od 30 minut do 8 hodin, přičemž kompozice může být připravená tak, že uvolnění po latentní době je bezprostřední nebo uvolňování probíhá prodlouženým způsobem jak je popsané výše. Ve spojení s vynálezem je rovněž možné připravit farmaceutické kompozice, které jsou charakterizované kombinací profilů uvolňování účinné složky, jako je například kompozice s okamžitým uvolněním části účinné složky a s následným jedním β· ··♦· ·* ··«· ·· ···· • · ··♦ · 9 · · • ····· · · · · • · * · · · · · · ·
999999 9 9 · · 9 9 9 nebo více oddálenými uvolněními účinné složky.
Polymethakrylát v tomto popisu znamená kopolymer kyseliny methakrylové odpovídajícího plně polymerovanému kopolymeru kyseliny methakrylové a esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové. Uvedené polymethakryláty jsou obvykle známé pod obchodním názvem Eudragit® a mohou být ve formě prášku nebo granulí.
Směsí schopnou tváření za tepla se rozumí směs, kterou je možné transformovat spojeným účinkem tepla a smykové síly šneku, jako jsou způsoby zahrnující extruzi, koextruzi, vstřikování a ko-vstřikování.
Z různých produktů obchodně dostupných pod názvem Eudragit® jsou k použití podle vynálezu výhodné Eudragit® RL a RS, které jsou kopolymery amonium-methakrylátu obsahující plně polymerované kopolymery kyseliny akrylové a esteru kyseliny methakrylové s malým množstvím kvarterních amoniových skupin.
Produkty označované jako Eudragit® mají obecný vzorec (I):
R, R3 R, Rj •CH;
-CH;
-CH;
-CH;— (I) =0 =0 =0 kde:
Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
R3 znamená methylovou skupinu,
44·· a R4 znamená skupinu CH2-CH2-N(CH3) 3C1® ©
K přípravě směsi vhodné pro tváření za tepla se zvláště výhodně použiji Eudragit® RLPO a/nebo RSPO, které odpovídají póly(ethylakrylátu, methylmethakrylátu, trimethylminoethylmethakrylátchloridu) v vzájemných poměrech 1:2:0,2 respektive 1:2:0,1.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu směs podle vynálezu zpracovatelná tvářením za tepla obsahuje Eudragit® typu E. Tento polymer odpovídá póly(butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu, methylakrylátu) ve vzájemném poměru 1:2:1. Eudragit® typu E je možné použít ve směsi zpracovatelná tvářením za tepla samostatně nebo ve spojení s Eudragitem® RLPO a/nebo ŘSPO.
Z produktů označovaných jako Eudragit® typu E je možné samostatně uvést Eudragit® E100 jehož specifickou vlastností je, že je rozpustný při hodnotě pH menší než 5, což umožňuje uvolnění aktivní složky v žaludku. Díky této vlastnosti, použití Eudragitu® typu E a specifičtěji typu E100, je zvláště vhodné k přípravě tuhých farmaceutických kompozic podávaných orálním způsobem s okamžitým uvolněním účinné složky.
Podle třetího provedení vynálezu, směs podle vynálezu zpracovatelná tvářením za tepla obsahuje Eudragit® typu L100, L100-55 a/nebo S100. Eudragit® L100 odpovídá póly(methakrylové kyselině, methylmethakrylátu) ve vzájemném poměru 1:1.
Eudragit® L100-55 odpovídá póly(methakrylové kyselině, ethylakrylátu) ve vzájemném poměru 1:1. Eudragit® S100 odpovídá póly(methakrylové kyselině, methylmethakrylátu) ve vzájemném ·>· to· to · • to · ♦* · ·· «toto· ·♦ ··· ··· t ·· · to β ··· η n · ·······♦♦ ···· ·· ·· to ·· ·<
poměru 1:2. Uvedené typy Eudragitu® je možné použít jako samostatný polymethakrylátový polymer obsažený ve směsi zpracovatelné tvářením za tepla, nebo je možné je použít ve spojení s jedním nebo s více typy Eudragitu® popsanými výše.
Výše uvedené polymethakryláty jsou rozpustné při hodnotách pH vyšších než 5,5, čímž umožňují uvolnění účinné složky v tenkém střevě a/nebo ve tlustém střevě. Použití výše uvedených /R\
Eudragit -ových produktů má specifický význam pro přípravu tuhých farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním rezistentních vůči žaludeční šťávě.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné připravit překvapivě tak, že je možné docílit řízené uvolňování ivabradinu v období od několika minut do více než 20 hodin, přičemž je možné, aby uvolňování bylo lineární, v závislosti na složení matrice a způsobu přípravy.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se připraví smísením ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí s jedním nebo s více polymethakrylátovými polymery, následným snížením viskozity uvedené směsi účinkem tepla a smykových sil vyvolaných šnekovým zařízením uvnitř bubnu a dalším zpracováním roztavené směsi jedním z následujících způsobů:
- vytlačením směsi z extrudéru kalibrovanou hubicí variabilní velikosti a tvaru a rozřezáním získaného produktu na matrici požadované konečné velikosti; tento způsob je známý jako jednoduchá extruze,
- nebo způsobem, kde první extrudér obsahuje výše uvedenou směs o snížené viskozitě a je spojený s druhým extrudérem, který obsahuje směs obsahující:
·· ·««· • · · · · · • v · · ♦ • · · 9 • » · 1 I ·
9 9 9 9 9
9 9 99 99 9
9
9 • buď pouze jeden nebo více polymethakrylátů pro řízené uvolňování ivabradinu nebo jeho adičních solí z centrální části, nebo • jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s jednou nebo s více účinnými složkami, které mohou být stejné nebo různé než jsou účinné složky obsažené v centrální části, kde každý extrudér pracuje kontinuálním způsobem a směsi se zavádí do stejné hubice;
přičemž hubice umožňuje průchod směsi vycházející z prvního extrudéru za tvorby vnitřní vrstvy finální matrice a rovněž umožňuje průchod směsi vycházející z druhého extrudéru za tvorby vnější vrstvy finální matrice; získaný extrudát je pak možné rozřezat na požadovanou velikost a případně dále zpracovat lisováním; otevřené konce extrudátu je možné uzavřít vhodným technologickým způsobem; tento způsob je známý jako koextruze;
- nebo vstřikováním z tlakové komory do dutiny formy mající tvar a objem přesně odpovídající geometrickým parametrům požadované matrice; tento způsob je známý jako vstřikování;
- nebo je tlaková komora opatřená více vstřikovacími jednotkami umožňujícími vstřik do jedné a té samé formy, postupně nebo najednou, nejméně dvou směsí, které mohou mít stejné nebo různé složení; pomocí první vstřikovací jednotky se vstřikuje směs popsaná výše tvořící centrální část nebo jádro matrice; druhá vstřikovací jednotka vstřikuje na vnější obvod centrální části vnější vrstvu, která obsahuje:
4« 4444
44*4
4 4 4 4 • 4 4 4 4
4444 44 44 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4
44 44 • buď pouze jeden nebo více polymethakrylátů pro řízené uvolňování ivabradinu nebo jeho adičních solí, nebo • jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s ivabradinem nebo jeho adiční solí, které mohou být stejné nebo různé než jsou složky obsažené v centrální části;
kde uvedený způsob se označuje jako ko-vstřikování, přičemž současně se tímto způsobem rozumí způsoby zahrnující multikomponentní vstřikování a sendvičové vstřikování.
Podle vynálezu je tedy možné pomocí zvolené technologie připravit tuhé lékové formy s řízeným uvolňováním určené zejména pro orální, bukální, sublingvální podání, pro podání do oka, pro rektální, vaginální nebo parenterální podání, které mohou mít různý tvar a rozměry a mohou být jednovrstvé nebo vícevrstvé tak, aby nejvíce vyhovovaly nejvhodnějším požadovaným profilům uvolňování ivabradinu.
Uvedené farmaceutické kompozice je možné použít přímo, bez dalšího zpracování kromě balení. Nicméně, je-li to žádoucí, uvedené kompozice je možné dále zpracovat mletím nebo granulací pro vnesení do želatinové tobolky nebo pro lisování nebo pro opatření potahem.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou případně rovněž obsahovat farmaceuticky přijatelné přísady zvolené například ze skupiny zahrnující antioxidanty, aromatizující přísady, barviva, konzervační přísady, sladidla a antiadhezní přísady.
Teplota při tváření za tepla je od 60 °C do 150 °C. Výhodně je tato teplota od 80 °C do 130 °C.
99 » Μ <
··· . 9 9 jL 1 9999 9
99 < » · » • 9 99 • ♦ 9 9
9 9 9
99 • <r ·*·· * »
9
9 « « ·♦ • · ««
Vynález je dále objasněn pomocí níže uvedených příkladů, které však vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A: Extruze
Kompozice popsané v tomto příkladu se připraví extruzí. Kompozice podle tohoto příkladu obsahují ivabradinhydrochlorid v množství ekvivalentním 10, 20 a 50 mg báze ivabradinu.
Kompozice jsou tvořené směsí v jednotlivých případech obsahující 10, 20 resp. 50 % ivabradinu a 90, 80 resp. 50 % polymethakrylátů RLPO a RSPO, samotných nebo ve směsi.
Tento příklad znázorňuje, z jednoho hlediska, vliv druhu a obsahu použitých polymethakrylátů a z dalšího hlediska vliv procentuálního obsahu ivabradinu na kinetiku disoluce účinné složky in vitro.
Při přípravě šarží zahrnutých do tohoto příkladu byly použité extruzní teploty od 100 °C do 110 °C. Při extruzí byla použitá hubice o průměru 4 mm a rychlost otáček šnekového zařízení byla 10 ot./min.
Tabulka 1: Složení zkušebních šarží
| Šarže č. | Ivabradin (%) | Typ Eudragitu® (%) |
| 1 | 10 | RLPO(90) |
| 2 | 10 | RSPO(90) |
| 3 | 20 | RLPO(80) |
• «
| 4 | 50 | RLPO(50) |
| 5 | 10 | RLPO/RSPO-(90/10)(90) |
| 6 | 50 | RLPO/RSPO-(90/10) (50) |
| 7 | 10 | RLPO/RSPO-(50/50)(90) |
| 8 | 50 | RLPO/RSPO-(50/50)(50) |
Kinetika disoluce in vitro byla zjištěna stanovením disolučních křivek pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) analýzou extrudátů o hmotnosti asi 100 mg ekvivalentních 10, 20 nebo 50 mg ivabradinu baze v tlumeném (pufrovaném) disolučním médiu o pH 6,8.
Disoluční křivky jsou znázorněné v příloze na obr.l, 2 a 3.
Výsledky stanovení disoluce prokazují, že v závislosti na použitém druhu Eudragitu a v závislosti na procentuálním obsahu ivabradinu je možné modifikovat kinetiku uvolňování ivabradin-hydrochloridu.
Příklad B: Vstřikování
Kompozice popsané v tomto příkladu se připraví vstřikováním. Jsou vyrobeny použitím ivabradin-hydrochloridu a jsou tvořeny směsí v jednotlivých případech obsahujících 10% resp. 50 % ivabradinu a 90 % resp. 50 % polymethakrylátů RLPO a RSPO, samotných nebo ve směsi.
Teplota vstřikování je od 115 do 125 °C. Získané vstřikované formy jsou válce o tloušťce 2 mm, mající průměr 6 mm a o hmotnosti 67 mg.
Tabulka 2: Složení zkušebních šarží • · • · · ·
| Šarže č. | Ivabradin (%) | Typ Eudragitu® (%) |
| 10 | 10 | RLPO/RSPO(80/20) (90) |
| 11 | 10 | RSPO(90) |
| 12 | 50 | RLPO(50) |
Kinetika disoluce in vitro byla měřena jako v Příkladu A a je uvedena na obr. 4 a 5. Výsledky ukazují, že kinetika disoluce se mění jako funkce typu a množství Eudragitu® a množství ivabradinu.
Claims (15)
1. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že obsahuje za tepla tvářitelnou směs ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jednoho nebo více polymerů, zvolených ze skupiny polymethakrylátů, kde uvolňování ivabradinu je řízené pouze vlastnostmi použitého polymethakrylátů (polymethakrylátů), jeho množstvím vzhledem k ivabradinu a způsobem použitým při přípravě uvedené kompozice.
2. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymethakrylát (polymethakryláty) obsažený ve směsi tvářitelné za tepla patří mezi látky nazývané Eudragit® RL a/nebo RS.
3. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že polymethakrylát (polymethakryláty) obsažený ve směsi tvářitelné za tepla je/jsou Eudragit® RLPO a/nebo Eudragit® RSPO.
4. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 3,vyznačující se t ím, že směs tvářitelná za tepla obsahuje Eudragit® typu E, samotný nebo ve spojení s jedním nebo více Eudragit y uvedenými výše.
5. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků laž4,vyznačující se t ím, • · · · • · · · • · že směs tvářitelná za tepla obsahuje Eudragit® typu L100, L100-55 a/nebo S100, samotný nebo ve spojení s jedním nebo více Eudragit y uvedenými výše.
6. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou kompozici je možné podávat některým ze způsobů podávání zvoleným ze skupiny zahrnující orální, bukální, sublingvální, oční, vaginální, rektální a parenterální podání.
7. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že uvedenou kompozici je možné podávat orálně.
8. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při tváření směsi za tepla je od 60 °C do 150 °C.
9. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1 nebo nároku 8,vyznačující se tím, že teplota při tváření směsi za tepla je od 80 °C do 130 °C.
10. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako způsob tváření za tepla se použije extruze.
11. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako způsob tváření za tepla se použije vstřikování.
12. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs se tváří za tepla koextruzí, kde vnitřní vrstvu uvedené kompozice • · ·· · · • · tvoří výše uvedená směs a vnější vrstva obsahuje buď jeden nebo více polymethakrylátů nebo jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s ivabradinem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
13. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs se tváří za tepla ko-vstřikováním, kde centrální vrstvu uvedené kompozice tvoří výše uvedená směs a vnější vrstva obsahuje buď jeden nebo více polymethakrylátů nebo jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s ivabradinem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
14. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že případně obsahuje jednu nebo více farmakologicky přijatelných přísad zvolených ze skupiny zahrnující antioxidanty, aromatizující přísady, barviva, konzervační přísady, sladidla a antiadhezní přísady.
15. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1,vyznačující se tím, že ivabradin je ve formě hydrochloridové soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0017015A FR2818552B1 (fr) | 2000-12-26 | 2000-12-26 | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032020A3 true CZ20032020A3 (cs) | 2003-11-12 |
| CZ304587B6 CZ304587B6 (cs) | 2014-07-23 |
Family
ID=8858190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-2020A CZ304587B6 (cs) | 2000-12-26 | 2001-12-21 | Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040028743A1 (cs) |
| EP (1) | EP1345594B1 (cs) |
| JP (2) | JP2004518665A (cs) |
| KR (1) | KR100542472B1 (cs) |
| CN (1) | CN1203844C (cs) |
| AT (1) | ATE352290T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002228119B2 (cs) |
| BR (1) | BR0116548A (cs) |
| CA (1) | CA2432645A1 (cs) |
| CY (1) | CY1106390T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ304587B6 (cs) |
| DE (1) | DE60126332T2 (cs) |
| DK (1) | DK1345594T3 (cs) |
| EA (1) | EA005814B1 (cs) |
| ES (1) | ES2280420T3 (cs) |
| FR (1) | FR2818552B1 (cs) |
| HK (1) | HK1060514A1 (cs) |
| HU (1) | HU229410B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005840A (cs) |
| NO (1) | NO333776B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ526406A (cs) |
| PL (1) | PL203835B1 (cs) |
| PT (1) | PT1345594E (cs) |
| SI (1) | SI1345594T1 (cs) |
| SK (1) | SK286413B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002051387A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304441B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
| FR2834896B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine |
| US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| FR2882553B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882556B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2010128525A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Dinesh Shantilal Patel | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease |
| PT2579860E (pt) | 2010-06-14 | 2014-05-30 | Ratiopharm Gmbh | Composição farmacêutica que contém ivabradina com libertação modificada |
| CN101897682B (zh) * | 2010-07-13 | 2012-02-15 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂及其制备方法 |
| CN102908327B (zh) * | 2011-08-05 | 2015-03-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂 |
| WO2015091992A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine |
| EP3025705B8 (en) | 2014-11-25 | 2018-11-28 | Sanofi Ilaç Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Stable ivabradine formulations |
| CN104398486B (zh) * | 2014-12-08 | 2018-01-12 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法 |
| EP3366282A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-08-29 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine |
| KR20190001340A (ko) * | 2017-06-27 | 2019-01-04 | 에리슨제약(주) | 이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE4138513A1 (de) * | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| WO1997008950A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Fuisz Technologies, Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| IL133420A (en) * | 1997-08-26 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Inc | Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion |
| US6673367B1 (en) * | 1998-12-17 | 2004-01-06 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled/modified release oral methylphenidate formulations |
| DE19901040A1 (de) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Knoll Ag | Arzneiformen mit gesteuerter Freisetzung, enthaltend gut wasserlösliche Wirkstoffe |
| FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
-
2000
- 2000-12-26 FR FR0017015A patent/FR2818552B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-21 HU HU0302522A patent/HU229410B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 MX MXPA03005840A patent/MXPA03005840A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 DE DE60126332T patent/DE60126332T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 EP EP01989654A patent/EP1345594B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 US US10/451,903 patent/US20040028743A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 DK DK01989654T patent/DK1345594T3/da active
- 2001-12-21 WO PCT/FR2001/004134 patent/WO2002051387A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-21 BR BR0116548-8A patent/BR0116548A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 KR KR1020037008654A patent/KR100542472B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 CZ CZ2003-2020A patent/CZ304587B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 PT PT01989654T patent/PT1345594E/pt unknown
- 2001-12-21 SI SI200130697T patent/SI1345594T1/sl unknown
- 2001-12-21 AT AT01989654T patent/ATE352290T1/de active
- 2001-12-21 CN CNB018213677A patent/CN1203844C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 AU AU2002228119A patent/AU2002228119B2/en not_active Ceased
- 2001-12-21 SK SK942-2003A patent/SK286413B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 NZ NZ526406A patent/NZ526406A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 JP JP2002552533A patent/JP2004518665A/ja active Pending
- 2001-12-21 ES ES01989654T patent/ES2280420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 PL PL361662A patent/PL203835B1/pl unknown
- 2001-12-21 CA CA002432645A patent/CA2432645A1/fr not_active Withdrawn
- 2001-12-21 EA EA200300667A patent/EA005814B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-06 ZA ZA200304441A patent/ZA200304441B/en unknown
- 2003-06-16 NO NO20032737A patent/NO333776B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-17 HK HK04103476A patent/HK1060514A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-16 CY CY20071100370T patent/CY1106390T1/el unknown
-
2009
- 2009-12-25 JP JP2009295406A patent/JP2010100641A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6319520B1 (en) | Solid thermoformable controlled-release pharmaceutical composition | |
| JP2010100641A (ja) | イバブラジン制御放出のための熱成形可能な固形医薬組成物 | |
| KR20140087847A (ko) | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 | |
| CZ297796B6 (cs) | Tuhá farmaceutická kompozice tváritelná za tepla s rízeným uvolnováním perindoprilu | |
| JP2002534443A (ja) | 十分に水溶性の作用物質を含有している制御された放出を有する剤形 | |
| KR101757147B1 (ko) | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물의 제조방법 | |
| FR2818549A1 (fr) | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee de trimetazidine | |
| MXPA00006383A (en) | Solid thermoformable controlled-release pharmaceutical composition | |
| CZ2001984A3 (cs) | Retardované farmaceutické vícesložkové přípravky nezávislé na míchání a způsob jejich výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181221 |