CZ304587B6

CZ304587B6 - Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli

Info

Publication number: CZ304587B6
Application number: CZ2003-2020A
Authority: CZ
Inventors: Patrick Wuthrich; HervĂ© Rolland; Gilles Briault; GĂ©rard Pichon; Francois Tharrault
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2000-12-26
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2014-07-23
Also published as: MXPA03005840A; CA2432645A1; CN1203844C; KR20030064876A; EA200300667A1; AU2002228119B2; SI1345594T1; NZ526406A; PT1345594E; NO333776B1; DK1345594T3; PL203835B1; FR2818552B1; WO2002051387A1; SK9422003A3; DE60126332T2; ZA200304441B; KR100542472B1; CN1482901A; SK286413B6

Abstract

Řešení se týká nové tuhé farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním ivabradinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, obsahující za tepla tvářitelnou směs ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jednoho nebo více polymerů, zvolených ze skupiny polymethakrylátů, kde uvolňování ivabradinu je řízené pouze vlastnostmi použitého polymethakrylátu(ů), jeho množstvím vzhledem k ivabradinu a způsobem použitým při přípravě uvedené kompozice.

Description

Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na novou tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním ivabradinu, připravenou tvářením směsi obsahující polymer (polymery) patřící mezi polymethakryláty za tepla.

Dosavadní stav techniky

Bylo již navrženo a vyrábí se velký počet farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním účinných složek určených pro orální, bukální, sublingvální, oční, rektální, vaginální a/nebo parenterální podání. Cílem vývoje těchto nových kompozic bylo v zásadě

- redukovat frekvenci podávání daných léčiv,

- získat relativně konstantní hladiny účinné složky v cíleném médiu nebo v cílené oblasti organismu,

- získat takové charakteristiky uvolňování, které odpovídají farmakologické účinnosti léčiv.

Nejčastějším způsobem používaným k dosažení řízeného uvolňování je včlenění účinné složky (složek) společně s přísadami do matrice, kterou nejčastěji bývá polymerní matrice.

Pro všechny matricové kompozice platí, že jejich výroba je spojená se specifickými výrobními problémy zahrnujícími:

- složitost výrobního procesu, který zahrnuje několik stupňů,

- problémy spojené se stabilitou účinné složky během výrobního procesu a ve vztahu k použitým přísadám,

- kontrolu ve výrobě vedoucí k dosažení stanovené rychlosti uvolňování účinné složky (složek), která je často proměnná v závislosti na čase a závisí například na velikosti částic v jednotlivých šaržích polymerů použitých při zpracování kompresními způsoby,

- skutečnost, že použitý výrobní proces umožňuje přípravu právě dané lékové formy vhodné pouze k jednomu způsobu podání,

- problémy spojené s reprodukovatelností připravených šarží způsobené více výrobními stupni.

Ivabradin, sloučenina mající níže uvedený vzorec

h₃co

OCH,

OCH, se výlučně používá jako regulátor bradykardie a sinoatriální regulátor při léčení stabilní angíny pectoris.

-1 CZ 304587 B6

Předmětem tohoto vynálezu je alternativní kompozice, která s použitím způsobů tváření za tepla umožňuje překonat obecné technologické problémy popsané výše a připravit tuhé farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním ivabradinu a farmaceuticky přijatelných solí ivabradinu. Provedení podle vynálezu umožňuje snížit počet stupňů zahrnutých ve výrobě uvedených finálních lékových forem, čímž omezuje problémy spojené s reprodukovatelností a náklady na výrobu a rovněž dochází k úsporám času a místa v rámci výrobní linky.

Specifičtěji vynález zahrnuje novou aplikaci polymethakrylátů při přípravě uvedených tuhých farmaceutických kompozic v provedení bez přídavku plastifikátoru a bez přídavku prostředků, které modifikují uvolňování účinné složky (složek). Vynález v provedení podle přihlašovatele umožňuje snížit počet složek obsažených v připravené lékové formě a tím omezit problémy se skladováním a s dodávkami a rovněž problémy spojenými s řízením vlivu na životní prostředí.

Tváření za horka se zahrnuje zejména způsoby nazývané jako extruze, koextruze, vstřikování a kovstřikování. Tyto různé způsoby jsou v oboru plastů obecně známé a hojně se používají v automobilovém průmyslu a v obalové technice.

Díky svým vlastnostem a fyzikálně-chemickým parametrům polymerů vhodných pro tváření za tepla se výše uvedené způsoby, zejména prostá extruze, stále častěji používají v oblasti zpracování účinných složek do lékových forem.

Farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním jsou popsané ve více patentech, podle kterých se uvedené kompozice připraví extruzí směsi obsahující nejméně jednu účinnou složku, jeden nebo více extrudovatelných farmaceuticky přijatelných polymerů, plastifikátor a/nebo retardující přísadu, kde poslední uvedená složka umožňuje modifikovat uvolňování účinné složky.

Zejména v patentové přihlášce WO 96/14 058 je popsaná farmaceutická kompozice obsahující zejména jako léčivou látku opiát, která je dispergovaná v matrici připravené extruzí. Materiál matrice, který se podrobí zpracování extruzí, tedy obsahuje účinnou složku, hydrofobní materiál, který je možné roztavit, jako je alkylcelulóza nebo akrylový nebo methakrylový polymer, a hydrofobní materiál jako je mastná kyselina nebo mastný (alifatický) alkohol. Poslední uvedená složka slouží jako retardující přísada umožňující zpomalit a řídit uvolňování uvedené účinné složky. Ke snížení extruzní teploty se ke směsi přidává plastifikátor.

V patentu US 5 102 668 je popsaná farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním nezávislým na pH, kde uvedená kompozice se připraví mokrou extruzí polymerů, jako jsou polymethakryláty v tekutém stavu, kde uvedené polymery jsou při nízké hodnotě pH hydrofilní a při vysoké hodnotě pH hydrofobní. Použitý polymethakiylát je výhodně Eudragit® El00. Získané extrudáty se pak následně sféronizují a pak se výhodně opatří potahem polymemím filmem obsahujícím Eudragit® NE 30D. Spojení mezi polymerem obsaženým v extrudátu a polymerem obsaženým v potahu umožňuje řešení specifického cíleného problému, totiž vyřešit řízení uvolňování účinné složky v závislosti na pH disolučního média.

Z publikovaných prací je možné rovněž uvést přihlášku DE 41 38 513, ve které je popsaný způsob přípravy kompozice s řízeným uvolňováním kontinuální extruzí směsi obsahující nejméně jednu účinnou složku, polymethakrylát a polymer N-vinylpyrrolidonu a/nebo hydroxyalkyl(methyl)celulózy. Poslední jmenované sloučeniny se používají jako plastifikátory a mají úlohu v regulaci řízeného uvolňování účinné složky.

V publikaci zveřejněné v Pharm. Res. 1996, 13(5), 804-808 je také popsaná extruze Eudragitu® El00 za tepla, kde k Eudragitu® se přidá plastifikátor (nejméně 12 % triethylcitrátu) a připraví se tak filmy poskytující řízené uvolňování účinných složek.

-2CZ 304587 B6

Podobně, v publikacích zveřejněných v J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 a Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 je popsané použití Eudragitu® RS PM, ke kterému se přidá plastifikátor (triacetin) a extruzí za horka se připraví granulát. Kinetika uvolnění účinné složky je rychlá, ale z granulátu se neuvolní veškerá účinná složka. Teplota při zpracování extruzí je v rozmezí od 130 do 140 °C.

Výše uvedené způsoby tedy popisují přípravu nových farmaceutických kompozicí pomocí jednoduché extruze. Způsoby pomocí vstřikování a kovstřikování byly dosud mnohem méně studované a hlavně byly zaměřené na tuhé farmaceutické kompozice, kde matrice je založená na derivátech celulózy, škrobu nebo polyethylenglykolu.

Závěrem, pokud jde o koextruzní způsoby, v patentové přihlášce FR 2 766 088 je popsaný způsob přípravy produktu, ze kterého je možné připravit prostředky s řízeným uvolňováním, kde uvedený způsob zahrnuje koextruzi polymeru a aktivní složky, kde jako polymer se výhodně použije organokřemičitá sloučenina schopná zesítění v přítomnosti síťovacího prostředku nebo bez něj.

Předložený vynález umožňuje jednoduchý a ekonomický přímý způsob přípravy tuhé farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním, z jednoduché směsi ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a polymeru (polymerů), které mají plastické vlastnosti a jsou farmaceuticky přijatelné, bez přídavku plastifikátoru nebo prostředku poskytujícího retardaci, zpracováním uvedené směsi tvářením za tepla. Kontinuální řízené uvolňování účinné složky z uvedené kompozice se docílí pouze vhodným výběrem polymemího plastu (polymerů) a jeho množstvím vzhledem k účinné složce. Kromě skutečnosti, že farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou nové, vynález lze snadno aplikovat na přípravu lékových forem obsahujících ivabradin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, odpovídajících nej vhodnějšímu způsobu podání těchto sloučenin a zajišťujících jejich řízené a reprodukovatelné uvolňování.

Jedním z cílů vynálezu bylo připravit tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním obsahující jednoduchou směs ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a polymer (polymery) mající plastické vlastnosti, kde uvedený polymer (polymery) mající plastické vlastnosti, kde uvedený polymer (polymery) je ze skupiny polymethakrylátů, bez přídavku plastifikátoru a/nebo prostředku poskytujícího retardaci, a bez použití rozpouštědla.

Překvapivě bylo zjištěno, že tuhé farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné díky jejich specifickému složení zpracovat způsoby zahrnujícími extruzi a koextruzi a stejně tak zahrnujícími vstřikování a ko-vstřikování. Výše uvedenými způsoby je možné připravit matrice mající velikosti a tvary vhodné pro různé způsoby podání jako je zejména podání orální, bukální, sublingvální, podání do oka, vaginální, rektální a parenterální podání. Výše uvedená výhodná vlastnost farmaceutické kompozice podle vynálezu vytváří předpoklad pro výrobu, při použití stejného výchozího materiálu, lékové formy nejvýhodnější z hlediska včlenění ivabradinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí do uvedené kompozice a současně připravit formy pro nejvhodnější způsob podání z hlediska uvedené sloučeniny a pacientů, kterým je nutné uvedenou sloučeninu podávat.

Závěrem lze jako jeden z cílů vynálezu uvést přípravu tuhé farmaceutické kompozice, ve které by bylo možné jednoduchými prostředky, jako jednoduchou úpravou použitých množství ivabradinu a polymemího plastu modifikovat uvolňování ivabradinu.

Podstata vynálezu

Vynález se vztahuje na tuhou farmaceutickou kompozici s řízeným uvolňováním, kterou je možné podávat zejména orálně, kde uvedená kompozice obsahuje za tepla tvářitelnou směs ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednoho nebo více polymerů zvolených ze skupiny

-3CZ 304587 B6 polymethakrylátů, přičemž řízené uvolňování ivabradinu je zajištěné pouze chemickou podstatou, množstvím použitého polymethakrylátů (polymethakrylátů) a způsobem přípravy uvedené kompozice.

Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu je ivabradin výhodně ve formě hydrochloridové soli.

Farmaceutickou kompozicí s řízeným uvolňováním se rozumí kompozice, ve které dochází k uvolnění ivabradinu v období od několika minut (což odpovídá bezprostřednímu uvolnění) až do období více než 20 hodin (což odpovídá prodlouženému uvolňování), a rovněž se tím mohou rozumět kompozice, ve kterých k uvolňování dojde až po určité době po podání kompozice. V případě farmaceutických kompozic s oddáleným uvolněním může být latentní čas (odpovídající době mezi podáním uvedené kompozice a uvolňováním účinné složky) v rozmezí od 30 minut do 8 hodin, přičemž kompozice může být připravená tak, že uvolnění po latentní době je bezprostřední nebo uvolňování probíhá prodlouženým způsobem jak je popsané výše. Ve spojení s vynálezem je rovněž možné připravit farmaceutické kompozice, které jsou charakterizované kombinací profilů uvolňování účinné složky, jako je například kompozice s okamžitým uvolněním části účinné složky a s následným jedním nebo více oddálenými uvolněními účinné složky.

Polymethakrylát v tomto popisu znamená kopolymer kyseliny methakrylové odpovídajícího plně polymerovanému kopolymeru kyseliny methakrylové a esteru kyseliny akrylové nebo methakrylové. Uvedené polymethakryláty jsou obvykle známé pod obchodním názvem Eudragit® a mohou být ve formě prášku nebo granulí.

Směsí schopnou tváření za tepla se rozumí směs, kterou je možné transformovat spojeným účinkem tepla a smykové síly šneku, jako jsou způsoby zahrnující extruzi, koextruzi, vstřikování a kovstřikování.

Z různých produktů obchodně dostupných pod názvem Eudragit® jsou k použití podle vynálezu výhodně Eudragit® RL a RS, které jsou kopolymery amonium-methakrylátu obsahující plně polymerované kopolymery kyseliny akrylové a esteru kyseliny methakrylové s malým množstvím kvartémích amoniových skupin.

Produkty označované jako Eudragit® mají obecný vzorec I:

(0, kde:

Ri znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,

R₃ znamená methylovou skupinu, a R4 znamená skupinu CH₂-CH₂-N(CH₃)₃C1 +

-4CZ 304587 B6

K přípravě směsi vhodné pro tváření za tepla se zvláště výhodně použijí Eudragit® RLPO a/nebo RSPO, které odpovídají poly(ethylakrylátu, methylmethakrylátu, trimethylaminoethylmethakrylátchloridu) v vzájemných poměrech 1:2:0,2 respektive 1:2:0,1.

Podle dalšího výhodného provedení vynálezu směs podle vynálezu zpracovatelná tvářením za tepla obsahuje Eudragit® typu E. Tento polymer odpovídá poly(butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu, methylakrylátu) ve vzájemném poměru 1:2:1. Eudragit® typu E je možné použít ve směsi zpracovatelná tvářením za tepla samostatně nebo ve spojení s Eudragitem® RLPO a/nebo RSPO.

Z produktů označovaných jako Eudragit® typu E je možné samostatně uvést Eudragit® El00 jehož specifickou vlastností je, že je rozpustný při hodnotě pH menší než 5, což umožňuje uvolnění aktivní složky v žaludku. Díky této vlastnosti, použití Eudragitu® typu E a specifičtěji typu El00, je zvláště vhodné k přípravě tuhých farmaceutických kompozic podávaných orálním způsobem s okamžitým uvolněním účinné složky.

Podle třetího provedení vynálezu, směs podle vynálezu zpracovatelná tvářením za tepla obsahuje Eudragit® typu LI00, LI00-55 a/nebo S100. Eudragit® LI00 odpovídá poly(methakíylové kyselině, methylmethakrylátu) ve vzájemném poměru 1:1. Eudragit® LI00-55 odpovídá poly(methakrylové kyselině, ethylakrylátu) ve vzájemném poměru 1:1. Eudragit® S100 odpovídá poly(methakrylové kyselině, methylmethakrylátu) ve vzájemném poměru 1:2. Uvedené typy Eudragitu® je možné použít jako samostatný polymethakrylátový polymer obsažený ve směsi zpracovatelné tvářením za tepla, neboje možné je použít ve spojení s jedním nebo s více typy Eudragitu® popsanými výše. Výše uvedené polymethakryláty jsou rozpustné při hodnotách pH vyšších než 5,5, čímž umožňují uvolnění účinné složky v tenkém střevě a/nebo ve tlustém střevě. Použití výše uvedených Eudragit®-ových produktů má specifický význam pro přípravu tuhých farmaceutických kompozic s řízeným uvolňováním rezistentních vůči žaludeční šťávě.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné připravit překvapivě tak, že je možné docílit řízené uvolňování ivabradinu v období od několika minut do více než 20 hodin, přičemž je možné, aby uvolňování bylo lineární, v závislosti na složení matrice a způsobu přípravy.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se připraví smísením ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí sjedním nebo svíce polymethakrylátovými polymery, následným snížením viskozity uvedené směsi účinkem tepla a smykových sil vyvolaných šnekovým zařízením uvnitř bubnu a dalším zpracováním roztavené směsi jedním z následujících způsobů:

- vytlačením směsi z extrudéru kalibrovanou hubicí variabilní velikosti a tvaru a rozřezáním získaného produktu na matrici požadované konečné velikosti; tento způsob je známý jako jednoduchá extruze,

- nebo způsobem, kde první extrudér obsahuje výše uvedenou směs o snížené viskozitě a je spojený s druhým extrudérem, který obsahuje směs obsahující:

• buď pouze jeden nebo více polymethakrylátů pro řízené uvolňování ivabradinu nebo jeho adičních solí z centrální části, nebo • jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s jednou nebo s více účinnými složkami, které mohou být stejné nebo různé než jsou účinné složky obsažené v centrální části, kde každý extrudér pracuje kontinuálním způsobem a směsi se zavádí do stejné hubice;

přičemž hubice umožňuje průchod směsi vycházející z prvního extrudéru za tvorby vnitřní vrstvy finální matrice a rovněž umožňuje průchod směsi vycházející z druhého extrudéru za tvorby vnější vrstvy finální matrice; získaný extrudát je pak možné rozřezat na požadovanou velikost

-5CZ 304587 B6 a případně dále zpracovat lisováním; otevřené konce extrudátu je možné uzavřít vhodným technologickým způsobem; tento způsob je známý jako koextruze;

- nebo vstřikováním z tlakové komory do dutiny formy mající tvar a objem přesně odpovídající geometrickým parametrům požadované matrice; tento způsob je známý jako vstřikování;

- nebo je tlaková komora opatřená více vstřikovacími jednotkami umožňujícími vstřik do jedné a té samé formy, postupně nebo najednou, nejméně dvou směsí, které mohou mít stejné nebo různé složení; pomocí první vstřikovací jednotky se vstřikuje směs popsaná výše tvořící centrální část nebo jádro matrice; druhá vstřikovací jednotka vstřikuje na vnější obvod centrální části vnější vrstvu, která obsahuje:

• buď pouze jeden nebo více polymethakrylátů pro řízené uvolňování ivabradinu nebo jeho adičních solí, nebo • jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s ivabradinem nebo jeho adiční solí, které mohou být stejné nebo různé než jsou složky obsažené v centrální části;

kde uvedený způsob se označuje jako kovstřikování, přičemž současně se tímto způsobem rozumí způsoby zahrnující multikomponentní vstřikování a „sendvičové“ vstřikování.

Podle vynálezu je tedy možné pomocí zvolené technologie připravit tuhé lékové formy s řízeným uvolňováním určené zejména pro orální, bukální, sublingvální podání, pro podání do oka, pro rektální, vaginální nebo parenterální podání, které mohou mít různý tvar a rozměry a mohou být jednovrstvé nebo vícevrstvé tak, aby nejvíce vyhovovaly nejvhodnějším požadovaným profilům uvolňování ivabradinu.

Uvedené farmaceutické kompozice je možné použít přímo, bez dalšího zpracování kromě balení. Nicméně, je-li to žádoucí, uvedené kompozice je možné dále zpracovat mletím nebo granulací pro vnesení do želatinové tobolky nebo pro lisování nebo pro opatření potahem.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou případně rovněž obsahovat farmaceuticky přijatelné přísady zvolené například ze skupiny zahrnující antioxidanty, aromatizující přísady, barviva, konzervační přísady, sladidla a antiadhezní přísady.

Teplota při tváření za teplaje od 60 do 150 °C. Výhodně je tato teplota od 80 do 130 °C.

Vynález je dále objasněn pomocí níže uvedených příkladů, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A: Extruze

Kompozice popsané v tomto příkladu se připraví extruzí. Kompozice podle tohoto příkladu obsahují ivabradin-hydrochlorid v množství ekvivalentním 10, 20 a 50 mg báze ivabradinu.

Kompozice jsou tvořené směsí v jednotlivých případech obsahující 10, 20 resp. 50 % ivabradinu a 90, 80 resp. 50 % polymethakrylátů RLPO a RSPO, samotných nebo ve směsi.

Tento příklad znázorňuje, zjednoho hlediska, vliv druhu a obsahu použitých polymethakrylátů a z dalšího hlediska vliv procentuálního obsahu ivabradinu na kinetiku disoluce účinné složky in vitro.

-6CZ 304587 B6

Při přípravě šarží zahrnutých do tohoto příkladu byly použité extruzní teploty od 100 do 110 °C. Při extruzi byla použitá hubice o průměru 4 mm a rychlost otáček šnekového zařízení byla 10 ot./min.

Tabulka 1: Složení zkušebních šarží

Šarže č.	Ivabradin (%)	Typ Eudragitu® (%)
1	10	RLPO(90)
2	10	RSPO(90)
3	20	RLPO(80)
4	50	RLPO(50)
5	10	RLPO/RSPO-(90/10)(90)
6	50	RLPO/RSPO-(90/10)(50)
7	10	RLPO/RSPO-(50/50)(90)
8	50	RLPO/RSPO-(5 0/50) (50)

Kinetika disoluce in vitro byla zajištěna stanovením disolučních křivek pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) analýzou extrudátů o hmotnosti asi 100 mg ekvivalentních 10, 20 nebo 50 mg ivabradinu báze v tlumeném (pufrovaném) disolučním médiu o pH 6,8. Disoluční křivky jsou znázorněné v příloze na obr. 1, 2 a 3.

Výsledky stanovení disoluce prokazují, že v závislosti na použitém druhu Eudragitu® a v závislosti na procentuálním obsahu ivabradinu je možné modifikovat kinetiku uvolňování ivabradinhydrochloridu.

Příklad B: Vstřikování

Kompozice popsané v tomto příkladu se připraví vstřikováním. Jsou vyrobeny použitím ivabradin-hydrochloridu a jsou tvořeny směsí v jednotlivých případech obsahujících 10 resp. 50 % ivabradinu a 90 resp. 50 % polymethakrylátů RLPO a RSPO, samotných nebo ve směsi.

Teplota vstřikování je od 115 do 125 °C. Získané vstřikované formy jsou válce o tloušťce 2 mm, mající průměr 6 mm a o hmotnosti 67 mg.

Tabulka 2: Složení zkušebních šarží

Šarže č.	Ivabradin (%)	Typ Eudragitu® (%)
10	10	RLPO/RSPO(80/20) (90)
11	10	RSPO(90)
12	50	RLPO(50)

-7CZ 304587 B6

Kinetika disoluce in vitro byla měřena jako v příkladu A a je uvedena na obr. 4 a 5. Výsledky ukazují, že kinetika disoluce se mění jako funkce typu a množství Eudragitu® a množství ivabradinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že obsahuje za tepla tvářitelnou směs ivabradinu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jednoho nebo více polymerů, zvolených ze skupiny polymethakrylátů, kde uvolňování ivabradinu je řízené pouze vlastnostmi použitého polymethakiylátu(ů), jeho množstvím vzhledem k ivabradinu a způsobem použitým při přípravě uvedené kompozice.
2. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m , že polymethakrylát obsažený ve směsi tvářitelné za tepla patří ke skupině kopolymerů amonium methakrylátu, které sestávají z plně polymerizovaných kopolymerů kyseliny akrylové a esteru kyseliny methakrylové mající malé množství kvartémích amoniových skupin.
3. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že polymethakrylát(y) obsažený ve směsi tvářitelné za tepla je/jsou polyethylakrylát, polymethylmethakrylát, polytrimethylaminoethylmethakrylátchlorid ve vzájemných hmotnostních poměrech 1:2:0,2 a/nebo 1:2:0,1.
4. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že směs tvářitelná za tepla obsahuje polybutylmethakrylát, poly(2-dimethylaminoethyl)methakrylát, polymethylmethakrylát, ve vzájemném hmotnostním poměru 1:2:1, samostatně nebo ve spojení s jedním nebo více plně polymerizovanými kopolymery kyseliny methakrylové a akrylového nebo methakrylového esteru uvedenými výše.
5. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že směs tvářitelná za tepla obsahuje polymethakrylovou kyselinu, polymethylmethakrylát ve vzájemném hmotnostním poměru 1:1, a/nebo polymethakrylovou kyselinu, polymethylmethakrylát ve vzájemném hmotnostním poměru 1:2, samostatně nebo ve spojení s jedním nebo více plně polymerizovanými kopolymery kyseliny methakrylové a akrylového nebo methakrylového esteru uvedenými výše.
6. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou kompozici je možné podávat některým ze způsobů podávání zvoleným z: orálního, bukálního, sublingválního, očního, vaginálního, rektálního a parenterálního podání.
7. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že uvedenou kompozici je možné podávat orálně.
8. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota při tváření směsi za teplaje od 60 do 150 °C.
9. Tuhá farmaceutická kompozice sřízeným uvolňováním podle nároku 1 nebo 8, vyznačující se tím, že teplota při tváření směsi za teplaje od 80 do 130 °C.
10. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako způsob tváření za tepla se použije extruze.

-8CZ 304587 B6
11. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako způsob tváření za tepla se použije vstřikování.
12. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs se tváří za tepla koextruzi, kde vnitřní vrstvu uvedené kompozice tvoří výše uvedená směs a vnější vrstva obsahuje buď jeden, nebo více polymethakrylátů nebo jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s ivabradinem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
13. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že směs se tváří za tepla kovstřikováním, kde centrální vrstvu uvedené kompozice tvoří výše uvedená směs a vnější vrstva obsahuje buď jeden, nebo více polymethakrylátů nebo jeden nebo více polymethakrylátů ve směsi s ivabradinem nebo s jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
14. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že případně obsahuje jednu nebo více farmakologický přijatelných přísad zvolených z antioxidantů, aromatizujících přísad, barviv, konzervačních přísad, sladidel a antiadhezních přísad.
15. Tuhá farmaceutická kompozice s řízeným uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se tím, že ivabradin je ve formě hydrochloridové soli.

5 výkresů