NO333776B1 - Fast termoformbar farmasoytisk sammensetning for den kontrollerte frigivelse av ivabradin - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en ny fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse oppnådd ved termoforming, i den varme tilstand, av en blanding basert på polymerer som tilhører polymetakrylatfamilien og ivabradin eller ett av dens farmasøytisk akseptable salter.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fast farmasøytisk sammensetning for den kontrollerte frigivelse av ivabradin, oppnådd ved termoforming, i den varme tilstand, av en blanding basert på polymer(er) som tilhører polymetakrylatfamilien.

Tallrike farmasøytiske sammensetninger tiltenkt den kontrollerte frigivelse av far-masøytisk aktive ingredienser har blitt foreslått og fremstilt for administrasjon ved de orale, bukkale, sublingvale, okulære, rektale, vaginale og/eller parenterale ruter. Formålene med disse nye sammensetninger var i hovedsak:

- å redusere administrasjonsfrekvensen av medikamentene,

- å oppnå relativt konstante nivåer av aktiv ingrediens i målmediumet eller på det biologiske sete, - å oppnå frigivelsesprofiler som passer til den farmakologiske aktivitet av medikamentene.

Det vanligst anvendte prinsipp for å kontrollere frigivelse er å inkorporere de(n) aktive ingrediens(er) sammen med eksipienser, hvilke som oftest er polymere av natur, i matrikser.

Uansett de forutsette matrikssammensetninger, er deres fremstilling plaget med spesifikke produksjonsproblemer:

- en fremstillingsprosess som er kompleks og sammensatt av flere trinn,

- stabilitet av den aktive ingrediens under fremstillingsprosessen og i forhold til de anvendte eksipienser, - finkontroll av frigivelseshastigheten av de(n) aktive ingrediens(er), hvilken ofte er variabel over tid og avhengig for eksempel av partikkelstørrelsen til batchene av polymerer med kompresjonsprosessene, - en fremstillingsprosess som tillater en farmasøytisk form å bli erholdt hvilken i hovedsak er egnet bare for en administrasjonsrute,

- reproduserbarhet av batchene som skyldes multiplisiteten av trinn.

Ivabradin, forbindelsen med formel:

er en utelukkende bradykardi, sinoatrial regulator for anvendelse i behandlingen av stabil angina.

Formålet ved den foreliggende oppfinnelse er en alternativ sammensetning som, som et resultat av å anvende termoformingsteknikker, tillater vanskelighetene av en generell natur beskrevet i det foregående å bli overvunnet for å oppnå faste farmasøytiske sammensetninger som tillater den kontrollerte frigivelse av ivabradin og dens farmasøytisk akseptable salter. Den tillater spesielt antallet trinn i fremstillingen av endelige galeniske former å bli redusert, og begrenser derved problemene med reproduserbarhet og den økonomiske kostnad, samt sikrer besparelser av tid

og rom innenfor en produksjonskjede.

Mer spesielt er oppfinnelsen rettet mot en ny anvendelse av polymetakrylater i fremstillingen av de nevnte faste farmasøytiske sammensetninger uten tilsetning av mykner og uten tilsetning av midler som modifiserer frigivelsen av de(n) aktive ingrediens(er). Oppfinnelsen, som fullendt av søkeren, tillater følgelig antallet pro-dukter involvert i en galenisk formulering å bli begrenset, og begrenser derved problemene med lagring og levering, samt problemene forbundet med håndtering av miljøet.

Termoforming i den varme tilstand vedrører spesielt ekstrusjons-, koekstrusjons-, injeksjons- og koinjeksjonsteknikkene. Disse forskjellige teknikker er velkjente i feltet for plaststoffer og har blitt vidt anvendt i bil- og emballeringssektorene.

På grunn av deres karakteristika og de fysikokjemiske egenskaper til polymerene som kan anvendes for termoforming, anvendes de nevnte teknikker, og spesielt enkel ekstrusjon, i økende grad i feltet for formulering av aktive ingredienser.

Forskjellige patenter beskriver følgelig farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse som oppnås ved ekstrusjon av en blanding omfattende minst en aktiv ingrediens, en eller flere ekstruderbare og farmasøytisk akseptable polymerer, en mykner og/eller en retardant, den sistnevnte forbindelse tillater at frigivelsen av den aktive ingrediens modifiseres.

Spesielt krever patentsøknad WO 96/14058 en farmasøytisk sammensetning som spesielt inkluderer som terapeutisk middel et opioid, hvilket er dispergert i en matriks fremstilt ved ekstrusjon. Matriksen for ekstrusjon omfatter derfor en aktiv ingrediens, et hydrofobt materiale som kan smeltes, slik som en alkylcellulose eller en akryl- eller metakrylpolymer og et hydrofobt materiale, slik som en fettsyre eller en fettalkohol. Sistnevnte forbindelse tjener som retardant og tillater frigivelsen av den aktive ingrediens å bli bremset ned og kontrollert. En mykner tilsettes til blandingen med det formål å redusere ekstrusjonstemperaturen.

US patent 5 102 668 beskriver en farmasøytisk sammensetning for kontrollert frigivelse som er uavhengig av pH, sammensetningen oppnås ved våt-ekstrusjon av polymerer slik som polymetakrylater, polymerene er hydrofile ved lav pH og hy-drofobe ved høy pH. Det foretrukne anvendte polymetakrylat er Eudragit<®>E100. De derved oppnådde ekstrudater må deretter undergå et sfæronisasjonstrinn og deretter, følgelig, dekkes de med en polymerfilm sammensatt av Eudragit<®>NE 30 D. Sammenslutningen mellom polymeren omfattende ekstrudatet og polymeren omfattende beleggingsfilmen tillater det spesielle tekniske problem ved denne oppfinnelse å bli løst, nemlig kontroll av frigivelsen av den aktive ingrediens som en funksjon av pH i oppløsningsmediet.

Blant den tidligere teknikk kan det også nevnes beskrivelsen DE 41 38 513, som presenterer en fremgangsmåte for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ved kontinuerlig ekstrusjon av en blanding omfattende minst en aktiv ingrediens, et polymetakrylat, og en polymer av N-vinylpyrrolidon og/eller hydroksyalkyl-(metyl)cellulose. De sistnevnte forbindelser anvendes som myknere og spiller en rolle i regulering av den kontrollerte frigivelse av den aktive ingrediens.

Artikkelen Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808 beskriver også varm-ekstrusjonen av Eudragit<®>E100, til hvilken en mykner (minst 12 % trietylcitrat) har blitt tilsatt, for å oppnå filmer som tillater den kontrollerte frigivelse av aktive ingredienser.

På lignende vis rapporterer journalene J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 og Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 anvendelsen av Eudragit<®>RS PM, til hvilken en mykner (triacetin) har blitt tilsatt, for å oppnå granuler ved varm-ekstrusjon. Frigivelseskinetikken av den aktive ingrediens er hurtig og granulene frigir ikke all den aktive ingrediens. Ekstrusjonstemperaturene er lokalisert i området fra 130°C til 140°C.

Disse forskjellige dokumenter beskriver derfor anvendelsen av teknikkene for enkel ekstrusjon for å oppnå nye farmasøytiske sammensetninger. Injeksjons- og koinjeksjonsteknikkene har blitt mye mindre studert og angår prinsippielt faste farma-søytiske sammensetninger hvori matriksen er basert på cellulosederivater, stivelse eller polyetylenglykol.

Til sist, med hensyn på koekstrusjonsteknikken, beskriver patentsøknad

FR 2 766 088 en fremgangsmåte for fremstillingen av en gjenstand fra hvilken det er mulig å fremstille anordninger med kontrollert frigivelse, fremgangsmåten omfattende å utføre koekstrusjon av polymer og aktive ingrediens, den anvendte polymer er fortrinnsvis en orga nosi li katforbindelse i stand til å kryssbinde i nærvær eller fravær av et kryssbindingsmiddel.

Den foreliggende oppfinnelse tillater, på en enkel og økonomisk måte, en fast far-masøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse å bli erholdt direkte, ved enkel blanding av ivabradin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og polymer(er) som har plastiske egenskaper og er farmasøytisk akseptable, uten tilsetning av mykner eller retardant, blandingen termoformes. Den kontinuerlige kontroll av frigivelsen av aktiv ingrediens i sammensetningen oppnås utelukkende ved hjelp av skjønnsomt valg av de(n) anvendte plastiske polymer(er) og mengden derav relativt til den av den aktive ingrediens. I tillegg til det faktum at de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen er nye, tillater de galeniske former å bli oppnådd som er lett tilpasningsdyktig til ivabradin og farmasøytisk akseptable salter derav og til deres beste administrasjonsmåle og som sikrer kontrollert og re-produserbar frigivelse derav.

Ett av formålene ved oppfinnelsen var å oppnå en fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse omfattende en enkel blanding av ivabradin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og polymer(er) som har plastiske egenskaper, polymeren(e) er sammensatt av gruppen av polymeta kry låtene, uten tilsetning av mykner og/eller retardant, og uten bruk av løsningsmiddel.

Overraskende kan søkerens faste farmasøytiske sammensetninger, på grunn av deres spesifikke beskaffenhet, underkastes teknikken for ekstrusjon, koekstrusjon og også for injeksjon eller koinjeksjon like godt. Anvendelse av de nevnte teknikker resulterer i matrikser som oppnås i former som har en størrelse og geometri egnet for forskjellige administrasjonsruter, slik som, spesielt, de orale, bukkale, sublingvale, okulære, vaginale, rektale og parenterale ruter. Denne fordel ved de farma- søytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å tenke seg fremstilling, startende fra det samme utgangsmateriale, av den galeniske formulering best egnet for ivabradinen og det farmasøytisk akseptable salt derav in-korporert i sammensetningen og, på den samme tid, for den mest egnede administrasjonsrute derfor og populasjonen som må anvende formuleringene.

Til sist var ett av formålene ved oppfinnelsen å oppnå en fast farmasøytisk sammensetning hvori det ville være mulig, ved enkel tilpassing av mengdene med ivabradin og plastiske polymerer anvendt, å modifisere frigivelsen av ivabradin på enkel måte.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fast farmasøytisk sammensetning for den kontrollerte frigivelse av ivabradin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er kjennetegnet ved at den omfatter en termoformet blanding av 10 til 50 vekt% av ivabradin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og av 50 til 90 vekt% av en eller flere polymerer valgt fra gruppen av polymetakrylatene og blandingen er termoformet ifølge en ekstrusjons- eller injeksjonsteknikk.

I de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen er ivabradinen fortrinnsvis i form av hydrokloridet.

En farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse er forstått å bety frigivelse av ivabradin over en periode på fra flere minutter (som tilsvarer øyeblikkelig frigivelse) til en periode på mer enn 20 timer (som tilsvarer forlenget frigivelse), det er mulig for frigivelsen å finne sted på en måte som er forsinket i tid etter administrasjon av sammensetningen. I tilfellet av en farmasøytisk sammensetning med forsinket frigivelse, kan latenstiden (som tilsvarer tiden mellom administrasjon av sammensetningen og frigivelse av den aktive ingrediens) være en periode på fra 30 minutter til 8 timer, det er mulig for frigivelsen av den aktive ingrediens deretter å være øyeblikkelig frigivelse eller forlenget frigivelse som definert i det foregående. Innenfor konteksten av oppfinnelsen, er det likeledes mulig for farmasøytiske sammensetninger å bli oppnådd som har en kombinasjon av frigivelsesprofiler, for eksempel øyeblikkelig frigivelse for en del av den aktive ingrediens etterfulgt av en eller flere forsinkede frigivelser.

Et polymetakrylat er forstått å være en kopolymer av metakrylsyre som tilsvarer en fullstendig polymerisert kopolymer av metakrylsyre og akryl- eller metakrylester. Polymetakrylatene refereres vanligvis til ved navnet Eudragit<®>og kan fremstilles i form av et pulver eller granuler.

En termoformbar blanding er forstått å være en blanding i stand til å undergå transformasjon under den kombinerte effekt av varme og skjærkrefter av en ende-løs skrue, for eksempel ekstrusjons-, koekstrusjons-, injeksjons- og koinjeksjonsteknikkene.

Blant de forskjellige kommersielt tilgjengelige Eudragit<®->produkter, er de fortrinnsvis anvendt innenfor konteksten av oppfinnelsen Eudragit<®>RL og RS, som refererer til kopolymerer av ammoniummetakrylat som består av fullstendig polymeriserte kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyreester med en liten mengde av kvaternære ammoniumgrupper.

Eudragit<®->produktene tilsvarer den generelle formel (I):

hvori:

Ri representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe,

R2representerer en metyl- eller etylgruppe,

R3representerer en metylgruppe,

og R4representerer en gruppe CH2-CH2-N(CH3)3, Cl<e.>

e

Spesielt fordelaktig er de anvendte Eudragit<®->produkter i den termoformbare blanding av oppfinnelsen Eudragit<®>RLPO og/eller RSPO, som tilsvarer poly(etylakrylat, metylmetakrylat, trimetylaminoetylmetakrylatklorid)'er i de relative forhold på henholdsvis 1:2:0,2 og 1:2:0,1.

I henhold til en annen fordelaktig utførelse av oppfinnelsen kan den termoformbare blanding av oppfinnelsen omfatte Eudragit<®>av type E. Denne polymer tilsvarer et poly(butylmetakrylat, (2-dimetylaminoetyl)metakrylat, metylmetakrylat) i de relati ve forhold på 1:2:1. Eudragit<®>av type E kan anvendes som den eneste polymetak-rylatpolymer i den termoformbare blanding eller kan anvendes sammen med Eudragit<®>RLPO og/eller RSPO.

Blant Eudragit<®->produktene av type E kan spesielt nevnes Eudragit<®>E100, hvis spesielle trekk er at den er løselig ved pH'er lavere enn 5, som tillater hurtig frigivelse av den aktive ingrediens i magen. Som et resultat av dette faktum, er anvendelsen av Eudragit<®>av type E, og mer spesielt av type E100, spesielt godt egnet for å oppnå faste farmasøytiske sammensetninger med øyeblikkelig frigivelse som admi-nistreres ved den orale rute.

I henhold til en tredje utførelse av oppfinnelsen kan den termoformbare blanding av oppfinnelsen omfatte Eudragit<®>av type L100, L100-55 og/eller S100. Eudragit<®>L100 tilsvarer et poly(metakrylsyre, metylmetakrylat) i de relative forhold 1:1. Eudragit<®>L100-55 tilsvarer et poly(metakrylsyre, etylakrylat) i de relative forhold på 1:1. Eudragit<®>S100 tilsvarer et poly(metakrylsyre, metylmetakrylat) i de relative forhold på 1:2. Disse typer av Eudragit<®>kan anvendes som den eneste polyme-takrylatpolymer i den termoformbare blanding eller kan anvendes sammen med en eller flere av de andre typer med Eudragit<®>nevnt i det foregående. Disse polymetakrylater er løslige ved pH'er høyere enn 5,5, og tillater derved frigivelse av den aktive ingrediens i tarmen og/eller kolon. Anvendelse av Eudragit<®->produkterene er spesielt verdifull for å oppnå gastrobestandige faste farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse.

De farmasøytiske sammensetninger oppnådd derved innenfor rammen av oppfinnelsen tillater, uventet, kontrollert frigivelse av ivabradin å bli oppnådd over en periode på fra flere minutter til mer enn 20 timer, det er mulig for denne frigivelse å være lineær, avhengig av matriksens beskaffenhet og den anvendte teknikk.

De farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen oppnås derfor ved blanding av ivabradin eller farmasøytisk akseptable salter derav og en eller flere polymetakry-latpolymerer, som senker viskositeten til blandingen under effekten av varme og skjærkreftene av en endløs skrue innvendig i et fat, og deretter behandling av den smeltede blanding på en av de følgende måter: - utdriving fra ekstruderen gjennom en kalibrert åpning av variabel størrelse og form, det oppnådde materiale blir deretter kuttet i henhold til den ønskede slutt-størrelse på matriksen; dette utgjør teknikken for enkel ekstrusjon, - eller den første ekstruder inneholdende blandingen med redusert viskositet beskrevet i det foregående forbindes med en andre ekstruder inneholdende en blanding omfattende:<*>enten, utelukkende, ett eller flere polymetakrylater for kontrollen av frigivelsen av ivabradinen eller et addisjonssalt derav fra sentralporsjonen,<*>eller ett eller flere polymetakrylater, i blanding med en eller flere aktive ingredienser, som kan være de samme som eller forskjellige fra det (eller de) inneholdt i sentralporsjonen, hver ekstruder opererer kontinuerlig og føder den samme åpning; åpningen tillater passasjen av blandingen som kommer fra den første ekstruder, som sikrer dannelsen av det indre lag av sluttmatriksen, og også passasjen av blandingen som kommer fra den andre ekstruder, som sikrer dannelsen av det ytre lag av sluttmatriksen; det derved oppnådde ekstrudat kuttes deretter i henhold til den ønskede sluttstørrelse og kan eventuelt undergå forming; ekstrudatets ender kan eventuelt lukkes ved hjelp av en passende teknologi; dette utgjør koekstrusjonsteknikken; - eller injeksjon under trykk, innenfor en presse, inn i former som har en form og et volum perfekt definert i henhold til de ønskede geometriske karakteristika for matriksen; dette utgjør injeksjonsteknikken; - eller pressen utstyres med en pluralitet av injeksjonsenheter som tillater injeksjon inn i en og den samme form, sekvensielt eller samtidig, av minst to blandinger, som kan være de samme eller forskjellige; den første injeksjonsenhet injiserer blandingen, beskrevet i det foregående, som utgjør sentralporsjonen, eller hjerte, av matriksen; den andre injeksjonsenhet injiserer, ved periferien av sentralporsjonen, et ytre lag av en blanding omfattende:<*>enten, utelukkende, ett eller flere polymetakrylater for kontrollen av frigivelsen av ivabradin eller et addisjonssalt derav,<*>eller ett eller flere polymetakrylater, i blanding med ivabradin eller et addisjonssalt derav, som kan være de samme som eller forskjellige fra det (eller de) inneholdt i sentralporsjonen;

dette utgjør koinjeksjonsteknikken, som på den samme tid omfatter teknikkene for multikomponentinjeksjon og "sandwich"-injeksjon.

I henhold til den anvendte teknikk er det derfor mulig, innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse, å oppnå faste farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse som er administrerbare spesielt ved de orale, bukkale, sublingvale, okulære, rektale, vaginale eller parenterale ruter, som er av variabel størrelse og geometri, er monolag eller multilag og er best egnet for de mest passende frigivelsesprofiler for ivabradin.

De farmasøytiske sammensetninger kan anvendes direkte, uten at en annen trans-formasjonsteknikk utføres bortsett fra innpakking. Hvis ønsket kan imidlertid de farmasøytiske sammensetninger undergå transformasjon ved finmaling eller granu-lering for introduksjon inn i en gelatinkapsel eller for kompresjon eller kan underkastes for belegging.

De farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen kan eventuelt også omfatte farmakologisk akseptable eksipienser valgt, for eksempel, fra gruppen av antioksidanter, smaksstoffer, fargestoffer, preservativer, søtningsstoffer og antiklebemidler.

Termoformingstemperaturen er fra 60°C til 150°C. Temperaturen er fortrinnsvis fra 80°C til 130°C.

Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.

EKSEMPEL A: Ekstrusion

Sammensetningene i dette eksempel oppnås ved ekstrusjonsteknikken. De fremstilles ved å anvende ivabradin-hydroklorid og inneholder mengder ekvivalente med 10, 20 og 50 mg ivabradinbase.

Sammensetningene er sammensatt av en blanding omfattende 10, 20 og 50 % ivabradin og henholdsvis 90, 80 og 50 % av polymetakrylatene RLPO og RSPO, alene eller i blanding.

Dette eksempel viser innvirkning av, på den ene side, naturen og prosenten av de anvendte polymetakrylater og, på den annen side, prosenten av ivabradin på in wfro-oppløsningskinetikken av den aktive ingrediens.

Ekstrusjonstemperaturen for batchene er fra 100 til 110°C. Ekstrusjon utføres ved å anvende en dyse 4 mm i diameter og skruhastigheten er 10 omdreininger/min.

In wtro-oppløsingskinetikken måles ved å analysere, ved å anvende høy-ytelse-væskekromatografi (HPLC), ekstrudater på tilnærmet 100 mg, som tilsvarer ekviva-lenten av 10, 20 eller 50 mg ivabradinbase, i et bufret oppløsningsmedium med pH 6,8.

Oppløsningskinetikkene presenteres i de vedlagte figurer 1, 2 og 3.

Resultatene viser at, avhengig av typen og prosenten med Eudragit<®>anvendt og avhengig av prosenten med ivabradin, kan frigivelseskinetikkene av ivabradin-hydroklorid modifiseres overtid.

EKSEMPEL B: Inieksion

Sammensetningene i dette eksempel oppnås ved injeksjonsteknikken. De fremstilles ved å anvende ivabradin-hydroklorid og er sammensatt av en blanding omfattende 10 og 50 % ivabradin og henholdsvis 90 og 50 % av polymetakrylatene RLPO og RSPO, alene eller i blanding.

Injeksjonstemperaturen er fra 115 til 125°C. De oppnådde injeksjonsformene er sylindere 2 mm tykke som har en diameter på 6 mm og en masse på 67 mg.

In wfro-oppløsingskinetikkene måles som i eksempel A og presenteres i de vedlagte figurer 4 og 5. Resultatene viser at oppløsningskinetikkene modifiseres som en funksjon av typen og prosenten med Eudragit<®>og mengden av ivabradin.

Claims (11)

1. Fast farmasøytisk sammensetning for den kontrollerte frigivelse av ivabradin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert vedat den omfatter en termoformet blanding av 10 til 50 vekt% av ivabradin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og av 50 til 90 vekt% av en eller flere polymerer valgt fra gruppen av polymetakrylatene og blandingen er termoformet ifølge en ekstrusjons- eller injeksjonsteknikk.

2. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat de(t) anvendte polymetakrylat(er) i den termoformbare blanding tilhører kopolymerene av ammoniummetakrylat som består av fullstendig polymeriserte kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyreester som har en liten mengde av kvaternære ammoniumgrupper.

3. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge enten krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat de(t) anvendte polymetakrylat(er) i den termoformbare blanding er poly(etyl-akrylat, metylmetakrylat, trimetylaminoetylmetakrylatklorid) i de relative blandingsforhold på hhv. 1:2:0.2 og 1:2:0.1.

4. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert vedat den termoformbare blanding omfatter poly(butylmetakrylat, (2-dimetylaminoetyl)metakrylat, metylmetakrylat) i de relative blandingsforhold på hhv. 1:2:1, alene eller i forbindelse med en eller flere av de nevnte polymetakrylatene.

5. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert vedat den termoformbare blanding omfatter poly(metakrylsyre, metylmetakrylat) i de relative blandingsforhold på 1:1, po-ly(metakrylsyre, etylakrylat) i de relative blandingsforhold på 1:1, og/eller po-ly(metakrylsyre, metylmetakrylat) i de relative blandingsforhold på 1:2, alene eller i forbindelse med en eller flere av de nevnte polymetakrylatene.

6. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat sammensetningen er administrerbar ved en av rutene valgt fra de orale, bukkale, sublingvale, okulære, vaginale, rektale og parenterale ruter.

7. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert vedat sammensetningen er administrerbar ved den orale rute.

8. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat termoformingstemperaturen til blandingen er fra 60°C til 150°C.

9. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge enten krav 1 eller krav 8, karakterisert vedat termoformingstemperaturen til blandingen er fra 80°C til 130°C.

10. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den eventuelt inneholder en eller flere farmakologisk akseptable eksipienser valgt fra antioksidanter, smaksstoffer, fargestoffer, preservativer, søtningsstoffer og antiklebemidler.

11. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat ivabradinen er i form av hydrokloridet.