PT1345594E - Composição farmacêutica sólida termomoldável para libertação controlada de ivabradina - Google Patents

Description

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Descrição "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA TERMOMOLDÁVEL PARA LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE IVABRADINA" A invenção é relativa a uma nova composição farmacêutica sólida, para a libertação controlada de Ivabradina, obtida por termomoldagem a quente de uma mistura à base de polímero(s) pertencentes â família dos polimetacrilatos.

Numerosas composições farmacêuticas destinadas a uma libertação controlada de princípios activos farmacêuticos foram propostas e fabricadas, para administração por via oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal e/ou parenteral. Estas novas composições tinham, essencialmente, por objectivos: reduzir a frequência da administração dos medicamentos, obter taxas relativamente constantes do princípio activo no meio ou no local biológico visado, obter perfis de libertação em correlação com a actividade farmacológica dos medicamentos.

Para controlar esta libertação, o princípio habitualmente mais utilizado é o de incorporar em matrizes o ou os princípios activos com excipientes, mais frequentemente de natureza polimérica.

Quaisquer que sejam as composições matriciais consideradas, a sua obtenção confronta-se com problemas específicos de fabricação: - processo de fabrico complexo e em diversos passos, - estabilidade do princípio activo no decurso do processo de fabrico e em relação aos excipientes utilizados, - modulação da velocidade de libertação, do ou dos princípios activos, delicada, frequentemente variável no 2 tempo e dependente, por exemplo, da granulometria dos lotes de polímeros em função dos processos de compressão, - processo de fabrico permitindo a obtenção de uma forma farmacêutica essencialmente adaptada a uma só via de administração, - reprodutibilidade dos lotes devido à multiplicação dos passos. A Ivabradina, composto da fórmula:

O é um regulador sinoatrial, exclusivamente bradicardizante útil no tratamento do angor estável. A FR 2681862 descreve novas (benzocicloalquil)alquilaminas, por exemplo a Ivobradina, e os seus processos de preparação. 0 objecto da presente invenção é uma alternativa que permita ultrapassar as dificuldades de ordem geral anteriormente expostas para a obtenção de composições farmacêuticas sólidas que permitam a libertação controlada da Ivabradina e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, através da utilização de técnicas de termomoldagem. Permite, nomeadamente, reduzir o número de passos para a produção de formas galénicas acabadas, limitando, deste modo, os problemas de reprodutibilidade e o custo económico e garantindo, também, um ganho de tempo e de espaço no seio de uma cadeia de produção. 3

Mais particularmente, a invenção visa uma nova aplicação dos polimetacrilatos na produção das referidas composições farmacêuticas sólidas sem adição de plastificante e sem adição de agentes moduladores da libertação do ou dos princípios activos. A invenção, tal como preparada de forma completa pela Requerente, permite, ainda, restringir o número de produtos intervenientes no seio de uma formulação galénica, limitando assim os problemas de stockagem e de aprovisionamento, bem como os problemas ligados à gestão do ambiente. A termomoldagem a quente é relativa, nomeadamente, às técnicas de extrusão, de co-extrusão, de injecção e de co-injecção. As diferentes técnicas são bem conhecidas no domínio da plasturgia e têm sido largamente utilizadas no sector automóvel ou no da embalagem.

Devido às suas características e às propriedades físico-químicas dos polímeros utilizáveis na termomoldagem, estas técnicas, e nomeadamente a extrusão simples, são cada vez mais aplicadas no domínio da moldagem dos princípios activos.

Diversas patentes descrevem, ainda, composições farmacêuticas de libertação controlada que são obtidas por extrusão de uma mistura que comporta pelo menos, um princípio activo, um ou mais polímeros extrudíveis e farmaceuticamente aceitáveis, um plastificante e/ou um retardante, este último composto permite modular a libertação do princípio activo. É, mais particularmente, o caso do pedido de patente WO 96/14058 que reivindica uma composição farmacêutica que 4 inclui, nomeadamente, como agente terapêutico um opióide que é disperso numa matriz produzida por extrusão. A matriz a extrudir compreende ainda um princípio activo, um material hidrófobo que possa ser fundido, tal como uma alquil celulose ou um polímero acrílico ou metacrílico, e um material hidrófobo, tal como um ácido gordo ou um álcool gordo. Este último composto tem o papel de retardante e permite abrandar e controlar a libertação do referido princípio activo. Para diminuir a temperatura de extrusão, junta-se um plastificante à mistura. A patente US 5 102 668 descreve uma composição farmacêutica de libertação controlada, independente do pH, sendo a referida composição obtida por extrusão húmida de polímeros, tais como os polimetacrilatos, sendo os referidos polímeros hidrófilos a pH baixo e hidrófobos a pH elevado. O polimetacrilato utilizado é, preferencialmente, o Eudragit* E100. Os extrudidos assim obtidos devem, em seguida, ser sujeitos a um passo de esferonização, depois, de um modo conveniente, são recobertos com um filme de polímero constituído por Eudragit NE 30 D. A associação entre o polímero constituinte do extrudido e o polímero constituinte do filme de revestimento permite resolver o problema técnico específico desta invenção que é o controlo da libertação do princípio activo em função do pH do meio de dissolução.

De entre a arte anterior, pode igualmente citar-se a patente DE 41 38 513 que apresenta um processo de preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada por extrusão em contínuo de uma mistura que compreende pelo menos um princípio activo, um polimetacrilato, e um polímero de N-vinilpirrolidona e/ou de hidroxialquil(metil)celulose. Estes últimos compostos 5 são utilizados enquanto plastificante e desempenham um papel na regulação da libertação controlada do princípio activo.

No artigo Pharm, Res. 1996, 13 (5) , 804-808, é igualmente descrita a extrusão a quente de Eudragit E100 adicionado de plastificante, pelo menos 12% de citrato de trietilo, para obtenção de filmes que permitem a libertação controlada de princípios activos.

Do mesmo modo, as revistas J, Cont. Rei. 1995, 36, 243-250 e Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 reportam a utilização do Eudragit® RS PM adicionado de plastificante (tríacetina) para obtenção de grânulos por extrusão a quente. A cinética de libertação do princípio activo é rápida e os grânulos não libertam a totalidade do princípio activo. As temperaturas de extrusão situam-se entre 130°C e 14 0 ° C.

Estes diferentes documentos descrevem, assim, a aplicação da técnica de extrusão simples para obtenção de novas composições farmacêuticas. As técnicas de injecção e de co-injecção foram muito menos estudadas e são relativas, principalmente, a composições farmacêuticas sólidas, cuja matriz é à base de derivados celulósicos, de amido ou de polietileno glicol.

Finalmente, relativamente à técnica da co-extrusão, o pedido de patente FR 2 766 088 descreve um processo para produção de um produto a partir do qual podem ser fabricados dispositivos de libertação controlada, em que o referido processo consiste em efectuar uma co-extrusão de polímero e de princípio activo, sendo o polímero utilizado, de preferência, um composto organossilícico capaz de se 6 reticular na presença ou na ausência de agente de reticulação. A presente invenção permite, de um modo simples e económico, obter directamente uma composição farmacêutica sólida, de libertação controlada, por simples mistura de Ivabradina ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e de polímero(s) com propriedades plásticas e sendo farmaceuticamente aceitáveis, sem adição de plastificante ou de retardante, sendo a referida mistura termomoldada. 0 controlo da libertação do princípio activo, contido na referida composição, é obtido unicamente graças a uma escolha judiciosa do ou dos polímeros plásticos utilizados, e da sua quantidade relativa em relação à do princípio activo. As composições farmacêuticas, segundo a invenção, para além de serem novas, permitem obter formas galénicas facilmente adaptáveis à Ivabradina e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ao seu melhor modo de administração, e asseguram uma libertação controlada e reprodutível desta última.

Um dos objectos da invenção era o preparar de forma completa uma composição farmacêutica sólida, de libertação controlada, contendo uma mistura simples de Ivabradina ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e de polímero(s), tendo propriedades plásticas, sendo o(s) referido(s) polímero(s) constituído(s) pelo grupo dos polimetacrílatos, sem adição de plastificante, e/ou de retardante, e sem utilização de solvente.

De um modo surpreendente, as composições farmacêuticas sólidas da Requerente, devido à sua constituição específica, podem ser tanto submetidas à técnica da extrusão, da co-extrusão como à da injecção ou da co- 7 injecção. A utilização destas técnicas permite chegar à obtenção de matrizes sob formas de dimensão e de geometria apropriadas âs diversas vias de administração, tais como, nomeadamente, a via oral, bucal, sublingual, ocular, vaginal, rectal, e parenteral. Esta vantagem das composições farmacêuticas da referida invenção permite considerar a fabricação, a partir da mesma matéria-prima, da formulação galénica mais bem adaptada quer à Ivabradina e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incorporados na referida composição, quer à sua melhor via de administração quer à população que deverá utilizar estas formulações.

Por fim, um dos objectos da invenção era o de obter uma composição farmacêutica sólida em que fosse possível modular de forma simples a libertação da Ivabradina, por simples adaptação das quantidades desta e dos polímeros plásticos utilizados.

Mais especificamente, a presente invenção é relativa a uma composição farmacêutica sólida de libertação controlada, administrável nomeadamente por via oral, contendo uma mistura termomoldável, de Ivabradina e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e de um ou mais polímeros escolhidos de entre o grupo dos polimetacrilatos, sendo a libertação controlada da Trimetazidina unicamente assegurada pela natureza química, pela quantidade do ou dos polimetacrilatos utilizados, e pela técnica utilizada para a fabricação da referida composição.

Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, a Ivabradina encontra-se, preferencialmente, sob a forma de cloridrato. 8

Por composição farmacêutica de libertação controlada, entende-se uma libertação de Ivabradina com uma duração de alguns minutos, correspondentes a uma libertação imediata, a uma duração de mais de 20 horas, correspondente a uma libertação prolongada, podendo a referida libertação efectuar-se de forma diferida (retardada) no tempo após a absorção da composição.

No caso de composição farmacêutica de libertação retardada, o tempo de latência correspondente ao tempo entre a absorção da referida composição e a libertação do princípio activo, pode ter uma duração de 30 minutos a 8 horas, podendo a libertação do princípio activo ser, em seguida, uma libertação imediata ou uma libertação prolongada, tal como definida anteriormente. No âmbito da invenção, é igualmente possível obter composições farmacêuticas que apresentem uma combinação de perfis de libertação, tais como uma libertação imediata de uma parte do princípio activo seguida de uma ou mais libertações retardadas.

Por polimetacrilato, entende-se um co-polímero de ácido metacrílico correspondente a um co-polímero totalmente polimerizado de ácido metacrílico e de éster acrílico ou metacrílico. Estes polimetacrilatos são habitualmente designados por Eudragit°, e podem apresentar-se sob a forma de um pó ou de grânulos.

Por mistura termomoldável, entende-se uma mistura apta a sofrer uma transformação, por efeito combinado do calor e das forças de cisalhamento, de um parafuso sem fim como pelas técnicas da extrusão, da co-extrusão, da injecção e da co-injecção.

De entre os diferentes Eudragit comercializados, os 9 utilizados, preferencialmente, no âmbito da invenção são os Eudragit RL e RS que se referem a co-polimeros de metacrilato amónio, consistindo de copolímeros totalmente polimerizados de ácido acrílico e de éster do ácido metacrílico, contendo uma baixa quantidade de grupos amónio quaternário.

Estes Eudragit correspondem à fórmula geral (I): R, R, R, R, -CH: -CHj— (*) -CHr -CH: =0 ΊΓ O ΊΓ O =o 0 I ? ? *2 R4 K *4 na qual:

Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 representa um grupo metilo ou etilo, R3 representa um grupo metilo, e R4 representa um grupo CHrCH2-N(CH3)3, Cl® . ©

De um modo particularmente vantajoso, os Eudragit , utilizados na mistura termomoldãvel da invenção, são Eudragit* RLPO e/ou rspo correspondentes a poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilaminoetilo) nas proporções relativas, respectivamente, de 1:2:0,2 e 1:2:0,1.

De acordo com uma variante vantajosa da invenção, a mistura termomoldãvel da invenção pode conter Eudragit do tipo E. Este polímero corresponde a um poli(metacrilato de butilo, metacrilato de 2-dímetilaminoetilo, metacrilato de metilo) nas proporções relativas de 1:2:1. O Eudragit* do tipo E pode ser utilizado como único polímero de metacrilato, numa 10 mistura termomoldável, ou em associação com Eudragit* RLPO e/ou RSPO.

De entre os Eudragit* do tipo E, pode citar-se, nomeadamente, o Eudragit4 E100, cuja particularidade é a de ser solúvel a pH inferior a 5, permitindo uma libertação rápida do princípio activo ao nível gástrico. Por isso, a utilização de Eudragit4 do tipo E, e mais particularmente do tipo E100, está particularmente bem adaptada à obtenção de composições farmacêuticas sólidas, de libertação imediata, administráveis por via oral.

De acordo com uma terceira variante da invenção, a mistura termomoldável da invenção pode conter Eudragit® do tipo L100, L100-55 e/ou S100. O Eudragit* L100 corresponde a um poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) em proporções relativas de 1:1. O Eudragit8 L100-55 corresponde a um poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) em proporções relativas de 1:1. O Eudragit41 S100 corresponde a um poli(ácido metacrílico, metacrilato de etilo) em proporções relativas de 1:2. Estes tipos de Eudragit* podem ser utilizados como único polímero de metacrilato na mistura termoldãvel ou em associação com um Φ ou mais Eudragit dos outros tipos, citados anteriormente. Estes polimetacrilatos são solúveis a pH superiores a 5,5, permitindo assim uma libertação do princípio activo ao nível intestinal e/ou do cólon. A utilização dos referidos Eudragit e particularmente interessante para a obtenção de composições farmacêuticas sólidas gastrorresistentes, de libertação controlada.

As composições farmacêuticas, assim obtidas no âmbito da invenção, permitem obter, de forma inesperada, uma libertação controlada de Ivabradina com uma duração de 11 alguns minutos a mais de 20 horas, podendo esta ser linear, a constituição da matriz e a técnica utilizada.

Assim, as composições farmacêuticas da invenção são obtidas por mistura de Ivabradina ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e de um ou mais polímeros de polimetacrilatos, redução da viscosidade desta mistura por efeito do calor e das forças de cisalhamento dum parafuso sem fim, no interior de um cilindro, seguido de tratamento desta mistura fundida por uma das seguintes vias: expulsão da extrusora através de um orifício calibrado, de dimensão e forma variável, sendo o material obtido cortado de seguida, de acordo com a medida final desejada para a matriz. Esta constitui a técnica da extrusão simples, a primeira extrusora, contendo a referida mistura, de viscosidade reduzida, anteriormente descrita, é associada a uma segunda extrusora contendo uma mistura que comporta: * unicamente um ou mais polimetacrilato(s) para controlo da libertação do princípio activo a partir do compartimento central, * um ou mais polimetacrilato(s) em mistura com um ou mais princípios activo(s), idêntico(s) ou diferente(s) do(s) contido(s) no compartimento central, cada extrusora funciona em contínuo e alimenta o mesmo orifício.

Este orifício permite a passagem da mistura proveniente da primeira extrusora e assegura a formação da camada interna da matriz final, bem como a passagem da mistura proveniente da segunda extrusora e 12 assegura a formação da camada externa da matriz final. 0 extrudido, assim obtido, é de seguida cortado de acordo com o formato final desejado, e pode ser, eventualmente, sujeito a uma moldagem. As extremidades do extrudido podem ser, eventualmente, fechadas com uma tecnologia apropriada. Isto constitui a técnica da co-extrusão. injecção sob pressão, no seio de uma prensa, em moldes, de forma e volume perfeitamente definidos, segundo características geométricas desejadas para a matriz. Isto constitui a técnica da injecção, - a prensa encontrasse equipada com diversas unidades de injecção, permitindo a injecção, num mesmo molde, de modo sequencial ou simultâneo, de pelo menos duas misturas idênticas ou diferentes. A primeira unidade de injecção injecta a referida mistura, anteriormente descrita, constituindo esta a parte central, ou núcleo, da matriz. A segunda unidade de injecção injecta, na periferia da parte central, uma camada externa de uma mistura que comporta: * unicamente um ou mais polimetacrilato(s) para controlo da libertação da Ivrabradina ou dos seus sais de adição, * um ou mais polimetacrilato (s) em mistura com a Ivabradina ou um dos seus sais de adição, idêntico(s) ou diferente(s), do(s) contido(s) na parte central.

Esta constitui a técnica da co-injecção que agrupa por sua vez as técnicas de injecção de multimateriais e de injecção "sandwich". 13

Dependendo da técnica utilizada, é, pois, possível obter, no âmbito da presente invenção, composições farmacêuticas sólidas, administráveis nomeadamente por via oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal ou parenteral, de libertação controlada, de dimensão e geometria variadas, monocamada ou multicamada, adaptadas ao meio, segundo os perfis de libertação mais adequados à Ivabradina.

Estas composições farmacêuticas podem ser utilizadas directamente, sem outra operação técnica de transformação, para além do seu acondicionamento. Se desejado, as referidas composições farmacêuticas podem, no entanto, sofrer uma transformação por moagem ou por granulação para uma colocação em cápsula ou para serem comprimidas ou para serem submetidas a revestimento.

As composições farmacêuticas da invenção podem, também, conter, eventualmente, excipientes, farmacologicamente aceitáveis, escolhidos, por exemplo, de entre o grupo dos antioxidantes, dos aromatizantes, dos corantes, dos conservantes, dos edulcorantes e dos antiaderentes. A temperatura da termomoldagem encontra-se compreendida entre 60°C e 150°C. De um modo preferencial, a temperatura encontra-se compreendida entre 80°C e 130°C.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção. EXEMPLO A: Extrusão

As composições deste exemplo são obtidas pela técnica da extrusão. São produzidas com cloridrato de Ivabradina e são doseadas a 10, 20 e 50 mg de Ivabradina base, equivalente. 14

As composições são constituídas por mistura contendo 10, 20 e 50% de Ivabradina e, respectivamente, 90, 80 e 50% de polimetacrilatos RLPO e RSPO, isolados ou em mistura.

Este exemplo mostra a influência, por um lado, da natureza e da percentagem dos polimetacrilatos utilizados e, por outro lado, da percentagem de Ivabradina sobre a cinética de dissolução, in vitro, do princípio activo. A temperatura de extrusão para os lotes encontra-se compreendida entre 100 e 110°C. A extrusão é realizada com uma fieira de 4 mm de diâmetro e a velocidade do parafuso é de 10 rotações/minuto.

Tabela 1; Composição dos lotes estudados N° de lote Ivabradina (%) Tipo de Eudragit^ (%) Lote 1 10 RLPO (90) Lote 2 10 RSPO (90) Lote 3 20 RLPO (80) Lote 4 50 RLPO (50) Lote 5 10 RLPO/RSPO-(90/10) (90) Lote 6 50 RLPO/RSPO-(90/10) (50) Lote 7 10 RLPO/RSPO-(50/50) (90) Lote 8 50 RLPO/RSPO-(50/50) (50)

As cinéticas de dissolução, in vitro, são medidas por doseamento por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) de extrudidos de cerca de 100 mg, correspondentes a 10, 20 ou 50 mg de Ivabradina base, equivalente, num meio de dissolução tamponado de pH 6,8.

As cinéticas de dissolução são apresentadas, em anexo, nas figuras 1, 2 e 3. 15

Os resultados mostram que, de acordo com o tipo e a percentagem de Eudragit® utilizado e de acordo com a percentagem de Ivabradina, a cinética de libertação do cloridrato de Ivabradina pode ser modulada em função do tempo. EXEMPLO B; Injecção

As composições, deste exemplo, são obtidas pela técnica da injecção. São produzidas com cloridrato de Ivabradina e são constituídas por uma mistura, contendo 10 e 50% de Ivabradina e, respectivamente, 90 e 50% de polimetacrilatos RLPO e RSPO, isolados ou em mistura. A temperatura de injecção encontra-se compreendida entre 115 e 125°C. As formas injectadas obtidas são cilindros de 2 mm de espessura para um diâmetro de 6 mm, de massa igual a 67 mg.

Tabela 2; Composição dos lotes estudados N° de lote Ivabradina (%) Tipo de Eudragit^ (%) Lote 10 10 RLPO/RSPO-(80/20) (90) Lote 11 10 RLPO (90) Lote 12 50 RLPO (50)

As cinéticas de dissolução, in vitro, são medidas como no exemplo A e são apresentadas, em anexo, nas figuras 4 e 5. Os resultados mostram que a cinética de dissolução é modulada em função do tipo e da percentagem de Eudragit®, bem como da quantidade de Ivabradina.

Lisboa, 30 de Março de 2007

Claims (15)

1 Reivindicações 1. Composição farmacêutica sólida para a libertação controlada de Ivabradina ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada por comportar uma mistura termomoldãvel de Ivabradina e de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e de um ou mais polímeros escolhidos de entre o grupo dos polimetacrilatos, sendo a libertação de Ivabradina unicamente controlada pela natureza do ou dos polimetacrilatos utilizados, pela sua quantidade relativa em relação à Ivabradina, e pela técnica utilizada para o fabrico da referida composição.

2. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo a reivindicação 1, caracterizada por o ou os polimetacrilato(s) utilizado(s) na mistura termomoldável pertencer(em) à família dos copolímeros de metacrilato amónio, consistindo de copolímeros, totalmente polimerizados, de ácido acrílico e de éster do ácido metacrílico, contendo uma pequena quantidade de grupos amónio quaternário.

3. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizada por o ou os polimetacrilato(s) utilizado(s) na mistura termomoldãvel ser(em) poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilaminoetilo) nas proporções relativas, respectívamente, de 1:2:0,2 e/ou 1:2:0,1.

4. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a mistura termomoldável comportar um 2 poli(metacrilato de butilo, metacrilato de 2- dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo) nas proporções relativas de 1:2:1, isolado ou em associação com um ou mais dos copolímeros, totalmente polimerízados, de ácido metacrílico e de éster acrílico ou metacrílico, anteriormente citados.

5. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a mistura termomoldável comportar um poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) nas proporções relativas de 1:1, um poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) nas proporções relativas de 1:1 e/ou um poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) nas proporções relativas de 1:2, isolado(s) ou em associação com um ou mais dos copolímeros, totalmente polimerízados, de ácido metacrílico e de éster acrílico ou metacrílico, anteriormente citados.

6. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo a reivindicação 1, caracterizada por a referida composição ser administrável segundo uma das vias escolhidas de entre a oral, bucal, sublingual, ocular, vaginal, rectal e parenteral.

7. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizada por a referida composição ser administrável por via oral.

8. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo a reivindicação 1, caracterizada por a temperatura de termomoldagem da mistura se encontrar compreendida entre 60 °C e 150°C. 3

9. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo qualquer das reivindicações 1 e 8, caracterizada por a temperatura de termomoldagem da mistura se encontrar compreendida entre 80°C e 130°C.

10. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo a reivindicação 1, caracterizada por a mistura ser termomoldada segundo a técnica da extrusão.

11. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo a reivindicação 1, caracterizada por a mistura ser termomoldada segundo a técnica da injecção.

12. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo a reivindicação 1, caracterizada por a mistura ser termomoldada, segundo a técnica da co-extrusão, sendo, então, a camada interna da referida composição constituída pela referida mistura e sendo a camada externa da referida composição constituída por um ou mais polimetacrilato(s) ou por um ou mais polimetacrilato(s) em mistura com Ivabradina ou com um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

13. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo a reivindicação 1, caracterizada por a mistura ser termomoldada, segundo a técnica da co-injecção, sendo, então, a parte central da referida composição constituída pela referida mistura e sendo a camada externa da referida composição constituída por um ou mais polimetacrilato (s) ou por um ou mais 4 polimetacrilato(s) em mistura com Ivabradina ou com um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

14. Composição farmacêutica sólida de libertação controlada, segundo a reivindicação 1, caracterizada por comportar, eventualmente, um ou mais excipientes, farmacologicamente aceitáveis, escolhidos de entre os antioxidantes, os aromatizantes, os corantes, os conservantes, os edulcorantes e os antiaderentes.

15. Composição farmacêutica sólida, segundo a reivindicação 1, caracterizada por a Ivabradina se encontrar sob a forma de cloridrato. Lisboa, 30 de Março de 2007