DE60126332T2 - Wärmeformbare feste pharmazeutische zusammensetzung für die kontrollierte freigabe von ivabradin - Google Patents

Wärmeformbare feste pharmazeutische zusammensetzung für die kontrollierte freigabe von ivabradin Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung von Ivabradin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die durch Wärmeformung einer Mischung auf der Grundlage von einem oder mehreren Polymeren, die der Familie der Polymethacrylate angehören, erhalten worden ist.
  • Es wurde bereits eine Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen mit gesteuerter Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen für die Verabreichung auf oralem, bukkalem, sublingualem, okularem, rektalem, vaginalem und/oder parenteralem Wege vorgeschlagen und realisiert. Diese neuen Zubereitungen zielten im wesentlichen darauf ab:
    • – die Häufigkeit der Einnahme der Arzneimittel zu verringern,
    • – in dem angestrebten Medium oder der biologischen Stelle relativ konstante Wirkstoffspiegel zu erzielen,
    • – Freisetzungsprofile zu erzielen, die mit der pharmakologischen Aktivität der Arzneimittel übereinstimmen.
  • Das zur Steuerung dieser Freisetzung allgemein am häufigsten angewandte Prinzip ist die Einarbeitung des oder der Wirkstoffe mit den Hilfsstoffen, die häufig polymerer Natur sind, in Matrizes einzuarbeiten.
  • Unabhängig von der Art der angestrebten Matrixzubereitungen wird ihre Herstellung durch spezifische Herstellungsprobleme erschwert:
    • – kompliziertes und mehrstufiges Herstellungsverfahren,
    • – Stabilität des Wirkstoffs im Verlauf des Herstellungsverfahrens und gegenüber den verwendeten Hilfsstoffen,
    • – Modulierung der Freisetzungsgeschwindigkeit des oder der empfindlichen Wirkstoffe, die häufig mit der Zeit variiert und beispielsweise von der Körnung der Polymerchargen bei den Pressverfahren abhängt,
    • – das Herstellungsverfahren ermöglicht die Herstellung einer pharmazeutischen Verabreichungsform, die im wesentlichen auf einen einzigen Verabreichungsweg angepasst ist,
    • – Reproduzierbarkeit der Chargen aufgrund der Vielzahl der Stufen.
  • Ivabradin, die Verbindung der Formel:
    Figure 00020001
    ist ein sino-atrialer ausschließlich bradykardisierender Regulator, der zur Behandlung von stabiler Angina pectoris (Angor) nützlich ist.
  • Die FR 2681862 beschreibt neue (Benzocycloalkyl)-alkylamine, beispielsweise Ivabradin, und das Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Alternative, die es ermöglicht, die oben angesprochenen allgemeinen Schwierigkeiten zu überwinden bei der Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen zur gesteuerten Freisetzung von Ivabradin und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen durch die Anwendung von Wärmeformungstechniken. Sie ermöglicht insbesondere die Verminderung der Anzahl der Stufen für die Herstellung der fertigen galenischen Verabreichungsformen, und verringert in dieser Weise die Probleme der Reproduzierbarkeit und die wirtschaftlichen Kosten und ermöglicht Einsparungen im Hinblick auf die Zeit und den Raum zum Betrieb der Herstellungsvorrichtung.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere eine neue Anwendung von Polymethacrylaten für die Herstellung der in Rede stehenden festen pharmazeutischen Zubereitungen ohne die Zugabe von Weichmachern und ohne die Zugabe von Mitteln, welche die Freisetzung des oder der Wirkstoffe modulieren. Die Erfindung, wie sie von der Anmelderin entwickelt worden ist, ermöglicht in dieser Weise die Einschränkung der Zahl der Produkte, die für die Herstellung einer galenischen Formulierung erforderlich sind, und begrenzt damit die Probleme der Lagerung und der Bevorratung sowie Probleme des Umweltschutzes.
  • Die Wärmeformung betrifft insbesondere die Methoden der Extrusion, der Co-Extrusion, der Injektion und der Co-Injektion. Diese unterschiedlichen Methoden sind im Bereich der Kunststoffverarbeitung bekannt und werden in großem Umfang im Automobil- und Verpackungsbereich angewandt.
  • Aufgrund ihrer Eigenarten und ihrer physiko-chemischen Eigenschaften der für die Warmverformung verwendbaren Polymeren werden diese Methoden und insbesondere die einfache Extrusion in zunehmendem Maße auf dem Gebiet der Erforschung von Wirkstoffformulierungen eingesetzt.
  • So beschreiben verschiedene Patente pharmazeutische Zubereitungen mit gesteuerter Freisetzung, die durch Extrusion einer Mischung erhalten werden, die mindestens einen Wirkstoff, ein oder mehrere extrudierbare und pharmazeutisch annehmbare Polymere, einen Weichmacher und/oder einen die Freisetzung verzögernden Bestandteil enthalten, welch letzterer die Modulierung der Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht.
  • Dies trifft insbesondere auf die Patentanmeldung WO 96/14058 zu, welche eine pharmazeutische Zubereitung beansprucht, die insbesondere als Wirkstoff ein Opioid enthält, welches in einer Matrix dispergiert ist, die durch Extrusion verformt worden ist. Die zu extrudierende Matrix umfasst in diesem Fall einen Wirkstoff, ein hydrophobes Material, welches geschmolzen sein kann, wie eine Alkylcellulose oder ein Acryl- oder Methacryl-Polymer, und ein hydrophobes Material, wie eine Fettsäure oder einen Fettalkohol. Diese letztere Verbindung spielt die Rolle des die Freisetzung verzögernden Mittels und ermöglicht die Verlangsamung und Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffs. Zur Verminderung der Extrusionstemperatur wird der Mischung ein Weichmacher zugesetzt.
  • Das US-Patent 5,102,668 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung mit vom pH-Wert unabhängiger gesteuerter Freisetzung, welche Zubereitung durch Feuchtextrusion von Polymeren, wie Polymethacrylaten, erhalten worden ist, wobei diese Polymere bei niedrigem pH-Wert hydrophil und bei hohem pH-Wert hydrophob sind. Das bevorzugt verwendete Polymethacrylat ist Eudragit® E100. Die in dieser Weise erhaltenen Extrudate müssen anschließend einer Sphäronisierungsbehandlung unterworfen werden und werden dann mit Vorteil mit einem Polymerfilm überzogen, der aus Eudragit® NE 30 D gebildet wird. Die Kombination aus den das Extrudat bildenden Polymeren und dem den Überzugsfilm bildenden Polymer ermöglicht die Lösung des besonderen technischen Problems dieser Erfindung, welches die Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffs in Abhängigkeit von dem pH-Wert des Auflösungsmediums ist.
  • Als Stand der Technik kann man auch das Patent DE 41 38 513 nennen, welches ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung betrifft, die durch kontinuierliche Extrusion einer Mischung hergestellt wird, die mindestens einen Wirkstoff, ein Polymethacrylat und ein N-Vinylpyrrolidon-Polymer und/oder Hydroxyalkyl(methyl)cellulose enthält. Diese letzteren Verbindungen werden als Weichmacher verwendet und spielen eine Rolle bei der Regulierung der gesteuerten Freisetzung des Wirkstoffs.
  • Auch in dem Artikel Pharm. Res., 13(5) (1996), 804-808, wird die Warmextrusion von Eudragit® E100 beschrieben, welches mit einem Weichmacher, nämlich mindestens 12 % Triethylcitrat, versetzt worden ist, zur Bildung von Filmen, welche die gesteuerte Freisetzung von Wirkstoffen ermöglichen.
  • Weiterhin berichten die Veröffentlichungen J. Cont. Rel., 36 (1995), 243-250 und Drug Deu. Ind. Pharm, 20 (1994), 1323-1339 die Verwendung von Eudragit® RS PM, welches mit einem Weichmacher (Triacetin) versetzt worden ist, für die Herstellung von Granulaten durch Warmextrusion. Die Freisetzungskinetik des Wirkstoffs ist schnell und die Granulate setzen nicht die Gesamtheit des Wirkstoffs frei. Die Extrusionstemperaturen liegen zwischen 130°C und 140°C.
  • Diese verschiedenen Veröffentlichungen beschreiben somit die Anwendung der einfachen Extrusionstechnik für die Herstellung von neuen pharmazeutischen Zubereitungen. Die Techniken der Injektion und Co-Injektion sind wesentlich weniger untersucht worden und betreffen im wesentlichen die Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen mit Matrizes auf der Grundlage von Cellulosederivaten, Stärke oder Polyethylenglykol.
  • Was die Co-Extrusionstechnik betrifft, beschreibt die Patentanmeldung FR 2 766 088 ein Verfahren zur Herstellung eines Gegenstands, aus dem Formulierungen zur gesteuerten Wirkstofffreisetzung hergestellt werden können, welches Verfahren darin besteht, eine Co-Extrusion des Polymeren und des Wirkstoffs zu bewirken, wobei das verwendete Polymer vorzugsweise eine siliciumorganische Verbindung ist, die sich in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Vernetzungsmittels vernetzet werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht die direkte Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung in einfacher und wirtschaftlicher Weise durch einfaches Vermischen von Ivabradin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Polymeren mit plastischen Eigenschaften ohne die Zugabe eines Weichmachers oder die Wirkstofffreisetzung verzögernden Mittels, worauf die Mischung in der Wärme geformt wird. Die Steuerung der Freisetzung des in der genannten Zubereitung enthaltenen Wirkstoffs wird ausschließlich durch sorgfältige Auswahl des oder der verwendeten plastischen Polymeren und deren relativer Mengen bezogen auf den Wirkstoff gesteuert. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen besitzen neben der Tatsache, dass sie neu sind, die Fähigkeit, in einfacher Weise an Ivabradin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze und dessen besten Verabreichungsweg anpassbare galenische Formen herzustellen, welche eine gesteuerte und reproduzierbare Wirkstoffreisetzung sicherstellen.
  • Ein Gegenstand der Erfindung besteht somit in der Bereitstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung, die eine einfache Mischung aus Ivabradin oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, und einem oder mehreren Polymeren mit plastischen Eigenschaften enthält, wobei das oder die Polymere aus solchen aus der Gruppe der Polymethacrylate gebildet sind ohne die Zugabe von Weichmachern und/oder eines die Wirkstofffreisetzung verzögernden Mittels und ohne die Anwendung eines Lösungsmittels.
  • In überraschender Weise können die festen pharmazeutischen Zubereitungen der Anmelderin aufgrund ihres spezifischen Aufbaus ohne weiteres den Techniken der Extrusion und der Co-Extrusion sowie der Injektion und der Co- Injektion unterworfen werden. Durch die Anwendung dieser Methoden wird die Herstellung von Matrizes in Größen und geometrischen Formen möglich, die für die verschiedenartigen Verabreichungswege geeignet sind, insbesondere den oralen, bukkalen, sublingualen, okularen, vaginalen, rektalen und parenteralen Verabreichungsweg. Dieser Vorteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ermöglicht ausgehend von dem gleichen Ausgangsmaterial die Herstellung einer galenischen Formulierung, die am besten gleichzeitig auf Ivabradin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in dieser Zubereitung enthalten sind, und auf seinen besten Verabreichungsweg und die diese Zubereitungen verwendenden Patienten angepasst ist.
  • Schließlich umfasst ein Gegenstand der Erfindung die Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung, mit der es möglich wird, in einfacher Weise die Freisetzung von Ivabradin durch einfache Anpassung der Mengen dieses Wirkstoffs und der verwendeten plastischen Polymeren zu modulieren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung, die insbesondere auf oralem Wege verabreicht werden kann, und die eine wärmeformbare Mischung aus Ivabradin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und einem oder mehreren Polymeren ausgewählt aus der Gruppe der Polymethacrylate umfasst, wobei die Freisetzung von Ivabradin ausschließlich durch die Art des oder der verwendeten Polymethacrylate, deren Menge bezogen auf Ivabradin und die für die Herstellung der genannten Zubereitung eingesetzten Technik gesteuert wird.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen liegt Ivabradin vorzugsweise in Form des Hydrochlorids vor.
  • Unter einer pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung versteht man eine Freisetzung von Ivabradin während einer Dauer von einigen Minuten, die einer mittleren Freisetzung entspricht, über eine Zeitdauer von mehr als 20 Stunden, die einer verlängerten Freisetzung entspricht, wobei die Freisetzung nach der Einnahme der Zubereitung zeitlich verzögert erfolgen kann. Im Fall der pharmazeutischen Zubereitung mit verzögerter Freisetzung kann die Latenzzeit, die dem Zeitraum zwischen der Einnahme der genannten Zubereitung und der Freisetzung des Wirkstoffs entspricht, 30 Minuten bis 8 Stunden betragen, wobei die Freisetzung des Wirkstoffs anschließend eine sofortige Freisetzung oder eine verlängerte Freisetzung sein kann, wie sie oben definiert worden sind. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es weiterhin möglich, pharmazeutische Zubereitungen herzustellen, die eine Kombination von Freisetzungprofilen aufweisen, wie eine sofortige Freisetzung eines Teils des Wirkstoffs, gefolgt von einer oder mehreren verzögerten Freisetzungen.
  • Unter einem Polymethacrylat versteht man ein Copolymer der Methac rylsäure, welches einem vollständig polymerisierten Copolymer aus Methacrylsäure und Acrylsäureester oder Methacrylsäureester entspricht. Diese Polymethacrylate werden häufig als Eudragit® bezeichnet und können in Form eines Pulvers oder eines Granulats vorliegen.
  • Unter einer wärmeformbaren Mischung versteht man eine Mischung, die einer Verformung unterliegen kann durch die kombinierte Wirkung von Wärme und Scherkräften einer Endlosschnecke, wie sie bei den Methoden der Extrusion, der Co-Extrusion, der Injektion und der Co-Injektion verwendet wird.
  • Von den verschiedenen im Handel erhältlichen Eudragit®-Produkten werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise Eudragit® RL und RS eingesetzt, bei dem es sich um Ammoniummethacrylat-Copolymere handelt, die aus den vollständig polymerisierten Copolymeren aus Acrylsäure und Methacrylsäureester gebildet sind, die eine geringe Menge von quaternän Ammoniumgruppen enthalten.
  • Diese Eudragti®-Produkte entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (I):
    Figure 00060001
    in der:
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe,
    R3 eine Methylgruppe und
    Figure 00060002
    bedeuten.
  • In besonders vorteilhafter Weise handelt es sich bei den in der Wärme formbaren Mischung der Erfindung verwendeten Eudragit®-Produkte um die Produkte Eudragit® RLPO und/oder RSPO, die Poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylaminoethylmethacrylat-Chlorid) in den relativen Verhältnissen 1:2:0,2 und 1:2:0,1 entsprechen.
  • Gemäß einer anderen vorteilhaften Variante der Erfindung kann die erfindungsgemäße wärmeformbare Mischung Eudragit® Typ E enthalten. Dieses Polymer entspricht einem Poly(Butylmethacrylat, (2-Dimethylaminoethyl)methacrylat, Methylmethacrylat) in den relativen Verhältnssen 1:2:1. Das Produkt Eudragit® Typ E kann als einziges Polymethacrylat-Polymer in der wärmeformbaren Mi schung verwendet werden oder in Kombination mit Eudragit® RLPO und/oder RSPO.
  • Als Eudragit® Typ E kann man insbesondere Eudragit® E100 nennen, dessen Besonderheit darin besteht, dass es bei pH-Werten von weniger als 5 löslich ist und eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs im Magen ermöglicht. Aufgrund dieser Tatsache ist die Verwendung von Eudragit® Typ E und insbesondere vom Typ E100 besonders geeignet für die Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen mit sofortiger Freisetzung, die auf oralem Wege verabreicht werden können.
  • Gemäß einer dritten Ausführungsform der Erfindung kann die erfindungsgemäße wärmeformbare Mischung Eudragit® Typ L100, L100-55 und/oder S100 enthalten. Eudragit® L 100 entspricht einem Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) in den relativen Verhältnissen 1:1. Eudragit® L100-55 entspricht einem Poly(Methacrylsäure, Ethylacrylat) in den relativen Verhältnissen 1:1. Eudragit® S100 entspricht einem Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) in den relativen Verhältnissen 1:2. Diese Eudragit®-Produkte können als einziges Polymethacrylat-Polymer in der wärmeformbaren Mischung verwendet werden oder aber auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen Eudragit®-Typen, wie sie oben genannt worden sind. Diese Polymethacrylate sind bei pH-Werten von oberhalb 5,5 löslich und ermöglichen in dieser Weise eine Freisetzung des Wirkstoffs im Bereich des Dünndarms und/oder Kolons. Die Verwendung dieser Eudragit®-Produkte ist besonders interessant für die Herstellung von magenresistenten festen pharmazeutischen Zubereitungen mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung.
  • Die in dieser Weise erfindungsgemäß erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen ermöglichen in unerwarteter Weise eine gesteuerte Freisetzung von Ivabradin über einen Zeitraum von einigen Minuten bis zu mehr als 20 Stunden, wobei diese Freisetzung in Abhängigkeit von der Art der Matrix und der angewandten Technik linear sein kann.
  • Matt erhält die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen durch Vermischen von Ivabradin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit einem oder mehreren Polymethacrylat-Polymeren unter Erniedrigung der Viskosität dieser Mischung unter Einwirkung von Wärme und von Scherkräften einer Schnecke im Inneren eines Zylinders und Behandlung dieser geschmolzenen Mischung gemäß einer der folgenden Methoden:
    • – Entweder Auspressen des erhaltenen Materials aus der Strangpresse durch eine kalibrierte Öffnung mit variabler Größe und Form, wobei das Material anschließend auf die gewünschte Endgröße der Matrix zerschnitten wird. Dies stellt die einfache Extrusionstechnik dar.
    • – Oder die erste Strangpresse, die die oben beschriebene Mischung mit vermin derter Viskosität enthält, wird mit einer zweiten Strangpresse kombiniert, welche eine Mischung enthält, die folgendes umfasst: • entweder ausschließlich ein oder mehrere Polymethacrylat(e) zur Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffs aus einem Kernbereich, • oder ein oder mehrere Polymethacrylat(2) in Mischung mit einem (oder mehreren) Wirkstoff(en), die mit den in dem Kernbereich enthaltenen gleichartig oder davon verschieden sind,
    wobei jede Strangpresse kontinuierlich betrieben wird und die gleiche Öffnung versorgt.
  • Diese Öffnung ermöglicht das Hindurchtreten der aus der ersten Strangpresse stammenden Mischung und sichert die Bildung des inneren Kerns der Endmatrix, sowie das Hindurchtreten der Mischung aus der zweiten Strangpresse und sichert die Bildung der äußeren Schicht der endgültigen Matrix. Das in dieser Weise erhaltene Extrudat wird anschließend auf die angestrebte Endgröße zerschnitten und kann gegebenenfalls einer Verformung unterworfen werden. Die Enden des Extrudats können gegebenenfalls mit Hilfe einer geeigneten Technologie geschlossen werden. Dies stellt die Co-Extrusionstechnik dar.
    • – Oder die Druckinjektion mit Hilfe einer Presse in Formen mit wohldefinierter Ausbildung und Volumen entsprechend den angestrebten geometrischen Eigenschaften der Matrix. Dies bildet die Injektionstechnik (Spritztechnik).
    • – Oder die Presse ist mit mehreren Injektionseinheiten ausgerüstet, welche die sequentielle oder simultane Injektion in ein und die gleiche Form von mindestens zwei gleichartigen oder verschiedenartigen Mischungen ermöglicht. Die erste Injektionseinheit spritzt die genannte oben beschriebene Mischung, welche den zentralen Bereich, oder den Kern der Matrix, bildet, ein. Die zweite Injektionseinheit spritzt um den Umfang des Kernbereichs eine äußere Schicht aus einer Mischung, die folgendes umfasst: • entweder ausschließlich ein oder mehrere Polymethacrylat(e) zur Steuerung der Freisetzung von Ivabradin oder seinen Additionssalzen, • oder ein oder mehrere Polymethacrylat(e) in Mischung mit Ivabradin oder einem seiner Additionssalze, die gleichartig oder verschieden sind von jenen, die in dem Kernbereich enthalten sind.
  • Dies bildet die Co-Injektionstechnik, welche gleichzeitig die Techniken der Vielfachmaterialinjektion und der "Sandwich"-Injektion umfasst.
  • In Abhängigkeit von der angewandten Technik ist es somit möglich, erfindungsgemäß feste pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere auf oralem, bukkalem, sublingualem, okularem, rektalem, vaginalem oder parenteralem Wege verabreicht werden können, mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung und variabler Größe und Geometrie herzustellen, die einschichtig oder mehrschichtig sind und die bestens auf die für Ivabradin adäquaten Freisetzungsprofile angepasst sind.
  • Diese pharmazeutischen Zubereitungen können direkt ohne weitere technische Umwandlungbehandlung abgesehen von ihrer Konditionierung verwendet werden. Gewünschtenfalls können die genannten pharmazeutischen Zubereitungen einer weiteren Verformung durch Vermahlen oder durch Granulation zur Verarbeitung in Gelkapseln oder zu Tabletten oder zur Umhüllung unterworfen werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können weiterhin gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, die beispielsweise aus der Gruppe der Antioxidantien, der Aromastoffe, der Farbstoffe, der Konservierungsmittel, der Süßungsmittel und der Antihaftmittel ausgewählt werden.
  • Die Temperatur der Wärmeformung liegt zwischen 60°C und 150°C. Vorzugsweise liegt die Temperatur zwischen 80 und 130°C.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
  • BEISPIEL A: Extrusion
  • Man erhält die Zubereitungen dieses Beispiels durch die Extrusionstechnik. Sie werden mit Ivabradin-Hydrochlorid hergestellt und in einer Dosis von 10, 20 und 50 mg Ivabradin, als Base gerechnet.
  • Die Zubereitungen werden aus einer Mischung gebildet, die 10, 20 und 50 % Ivabradin und entsprechend 90, 80 und 50 % der Polymethacrylate RLPO und RSPO einzeln oder in Form einer Mischung enthält.
  • Dieses Beispiel verdeutlicht den Einfluss einerseits der Art und des Prozentsatzes der verwendeten Polymethacrylate und andererseits des Prozentsatzes von Ivabradin auf die in vivo-Lösungskinetik des Wirkstoffs.
  • Die Extrusionstemperatur für die Chargen liegt zwischen 100 und 110°C. Die Extrusion erfolgt mit einer Schnecke mit einem Durchmesser von 4 mm und einer Schneckengeschwindigkeit von 10 Umdrehungen/Minute. Tabelle 1: Zusammensetzung der untersuchten Chargen
    Figure 00100001
  • Die in vitro-Lösungskinetiken werden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HLPC) von Extrudaten mit einem Gewicht von etwa 100 mg, was 10, 20 oder 50 mg Ivabradinbase entspricht, in einem auf einen pH-Wert von 6,8 gepufferten Lösungsmedium gemessen.
  • Die Lösungskinetiken sind in der Anlage in den 1, 2 und 3 dargestellt.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass in Abhängigkeit von der Art und dem Prozentsatz des verwendeten Eudragit®-Produkts und dem Prozentsatz von Ivabradin die Freisetzungskinetik von Ivabradin-Hydrochlorid in Abhängigkeit von der Zeit moduliert werden kann.
  • BEISPIEL B: Injektion
  • Die Zubereitungen dieses Beispiels sind durch die Injektionstechnik hergestellt worden. Sie wurden unter Verwendung von Ivabradin-Hydrochlorid gebildet und umfassen eine Mischung, die 10 und 50 % Ivabradin und entsprechend 90 bzw. 50 % Polymethacrylate RLPO und RSPO allein oder in Mischung enthalten. Die Injektionstemperatur liegt zwischen 115 und 125°C. Die erhaltenen Spritzformen sind Zylinder mit einer Dicke von 2 mm, einem Durchmesser von 6 mm und einer Masse von 67 mg. Tabelle 2: Zusammensetzung der untersuchten Chargen
    Figure 00100002
  • Die in vitro-Lösungskinetiken wurden wie in Beispiel A gemessen und sind in den beigefügten 4 und 5 wiedergegeben. Die Ergebnisse zeigen, dass die Lösungskinetik in Abhängigkeit von der Art und dem Prozentsatz des Eudragit®-Produkts sowie der Menge von Ivabradin moduliert wird.

Claims (15)

  1. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung von Ivabradin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wärmeformbare Mischung aus Ivabradin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und einem oder mehreren Polymeren ausgewählt aus der Gruppe der Polymethacrylate umfasst, wobei die Freisetzung von Ivabradin ausschließlich durch die Art des oder der verwendeten Polymethacrylate, deren Menge bezogen auf Ivabradin und die für die Herstellung der genannten Zubereitung eingesetzten Technik gesteuert wird.
  2. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das (die) in der wärmeformbaren Mischung verwendete(n) Polymethacrylat(e) der Familie der Copolymeren von Ammoniummethacrylat angehört (angehören), die aus vollständig polymerisierten Copolymeren aus Acrylsäure und Methacrylsäureester bestehen und eine geringe Menge von quaternären Ammoniumgruppen enthalten.
  3. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das (die) in der wärmeformbaren Mischung verwendete(n) Polymethacrylat(e) Poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylaminoethylmethacrylatchlorid) in den relativen Verhältnissen 1:2 0,2 und/oder 1:2:0,1 ist (sind).
  4. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die wärmeformbare Mischung ein Poly(Butylmethacrylat, (2-Dimethylaminoethyl)-methacrylat, Methylmethacrylat) in den relativen Verhältnissen 1:2:1 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren vollständig polymerisierten Copolymeren von Methacrylsäure und Acryl- oder Methacrylester, wie sie oben definiert sind, umfasst.
  5. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die wärmeformbare Mischung ein Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) mit den relativen Verhältnissen 1:1, ein Poly(Methacrylsäure, Ethylacrylat) in den relativen Verhältnissen 1:1 und/oder ein Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) in den relativen Verhältnissen 1:2 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren der oben genannten vollständig polymerisierten Copolymeren von Methacrylsäure und Acryl- oder Methacrylester umfasst.
  6. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf oralem, bukkalem, sublingualem, okularem, vaginalem, rektalem und/oder parenteralem Wege verabreichbar ist.
  7. Feste pharmazeutische Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie auf oralem Wege verabreichbar ist.
  8. Feste pharmazeutische Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur der Wärmeformung der Mischung zwischen 60°C und 150°C liegt.
  9. Feste pharmazeutische Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur der Wärmeformung der Mischung zwischen 80°C und 130°C liegt.
  10. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung durch die Extrusionstechnik wärmegeformt wird.
  11. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung durch die Spritztechnik wärmegeformt wird.
  12. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung durch die Co-Extrusionstechnik wärmegeformt wird, wobei die innere Schicht der Zubereitung aus der Mischung gebildet wird und die äußere Schicht der Zubereitung durch ein oder mehrere Polymethacrylat(e) oder durch ein oder mehrere Polymethacrylat(e) in Mischung mit Ivabradin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze gebildet wird.
  13. Feste pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung durch die Co-Spritztechnik wärmegeformt wird, wobei der zentrale Teil der Zubereitung durch die Mischung gebildet wird und die äußere Schicht der Zubereitung entweder durch ein oder mehrere Polymethacrylat(e) oder durch ein oder mehrere Polymethacrylat(e) in Mi schung mit Ivabradin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze gebildet wird.
  14. Feste pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthält, ausgewählt aus Antioxidantien, Aromatisierungsmitteln, Farbstoffen, Konservierungsmitteln, Süßungsmitteln und Antihaftmitteln.
  15. Feste pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ivabradin in Form des Hydrochlorids vorliegt.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011157722A3 (en) * 2010-06-14 2012-06-07 Ratiopharm Gmbh Solid ivabradine-containing composition

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2818552B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine
FR2834896B1 (fr) * 2002-01-23 2004-02-27 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
FR2882553B1 (fr) 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO2010128525A2 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Dinesh Shantilal Patel A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease
CN101897682B (zh) * 2010-07-13 2012-02-15 石药集团欧意药业有限公司 一种伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂及其制备方法
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
WO2015091992A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine
EP3025705B8 (de) 2014-11-25 2018-11-28 Sanofi Ilaç Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Stabile Ivabradinformulierungen
CN104398486B (zh) * 2014-12-08 2018-01-12 武汉武药科技有限公司 一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法
EP3366282A1 (de) 2017-02-28 2018-08-29 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Feste orale pharmazeutische zusammensetzungen von ivabradin
KR20190001340A (ko) * 2017-06-27 2019-01-04 에리슨제약(주) 이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4138513A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
WO1997008950A1 (en) * 1995-09-07 1997-03-13 Fuisz Technologies, Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
IL133420A (en) * 1997-08-26 2004-07-25 Aventis Pharma Inc Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion
US6673367B1 (en) * 1998-12-17 2004-01-06 Euro-Celtique, S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
DE19901040A1 (de) * 1999-01-14 2000-07-20 Knoll Ag Arzneiformen mit gesteuerter Freisetzung, enthaltend gut wasserlösliche Wirkstoffe
FR2795326B1 (fr) * 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
FR2818552B1 (fr) * 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011157722A3 (en) * 2010-06-14 2012-06-07 Ratiopharm Gmbh Solid ivabradine-containing composition
US8900605B2 (en) 2010-06-14 2014-12-02 Ratiopharm Gmbh Solid ivabradine-containing composition
EP2579859B1 (de) * 2010-06-14 2015-08-05 ratiopharm GmbH Feste zusammensetzung enthaltend ivabradin
EP2946772A1 (de) * 2010-06-14 2015-11-25 ratiopharm GmbH Feste zusammensetzung enthaltend ivabradin
US9339550B2 (en) 2010-06-14 2016-05-17 Ratiopharm Gmbh Solid ivabradine-containing composition

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200304441B (en) 2004-06-25
MXPA03005840A (es) 2003-09-10
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ES2280420T3 (es) 2007-09-16
HU229410B1 (en) 2013-12-30
HK1060514A1 (en) 2004-08-13
NO333776B1 (no) 2013-09-16
KR20030064876A (ko) 2003-08-02
EP1345594B1 (de) 2007-01-24
NO20032737L (no) 2003-06-16
JP2004518665A (ja) 2004-06-24
HUP0302522A3 (en) 2007-09-28
EA200300667A1 (ru) 2003-12-25
PL361662A1 (en) 2004-10-04
DE60126332D1 (de) 2007-03-15
HUP0302522A2 (hu) 2003-12-29
SI1345594T1 (sl) 2007-04-30
NO20032737D0 (no) 2003-06-16
EP1345594A1 (de) 2003-09-24
WO2002051387A8 (fr) 2004-05-13
US20040028743A1 (en) 2004-02-12
SK286413B6 (sk) 2008-09-05
CN1482901A (zh) 2004-03-17
DK1345594T3 (da) 2007-05-21
CA2432645A1 (fr) 2002-07-04
FR2818552B1 (fr) 2003-02-07
ATE352290T1 (de) 2007-02-15
PL203835B1 (pl) 2009-11-30
CY1106390T1 (el) 2011-10-12
SK9422003A3 (en) 2003-12-02
JP2010100641A (ja) 2010-05-06
PT1345594E (pt) 2007-04-30
EA005814B1 (ru) 2005-06-30
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CN1203844C (zh) 2005-06-01
FR2818552A1 (fr) 2002-06-28
BR0116548A (pt) 2003-12-23
WO2002051387A1 (fr) 2002-07-04
KR100542472B1 (ko) 2006-01-11

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