SK286413B6

SK286413B6 - Tuhá farmaceutická kompozícia tvarovateľná za tepla s riadeným uvoľňovaním ivabradínu

Info

Publication number: SK286413B6
Application number: SK942-2003A
Authority: SK
Inventors: Patrick Wuthrich; Herv Rolland; Gilles Briault; G�Rard Pichon; Franois Tharrault
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2000-12-26
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2008-09-05
Also published as: MXPA03005840A; CA2432645A1; CN1203844C; KR20030064876A; EA200300667A1; AU2002228119B2; SI1345594T1; NZ526406A; PT1345594E; NO333776B1; DK1345594T3; PL203835B1; FR2818552B1; WO2002051387A1; SK9422003A3; DE60126332T2; ZA200304441B; KR100542472B1; CN1482901A; WO2002051387A8

Abstract

Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním ivabradínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli obsahuje za tepla tvarovateľnú zmes obsahujúcu od 10 do 500 % ivabradínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a od 50 do 90 % jedného alebo viacerých polymérov zvolených zo skupiny polymetakrylátov.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa vzťahuje na novú tuhú farmaceutickú kompozíciu s riadeným uvoľňovaním ivabradínu, pripravenú tvarovaním zmesi obsahujúcej polymér (polyméry) patriace medzi polymetakryláty za tepla.

Doterajší stav techniky

Bolo už navrhnuté a vyrába sa veľký počet farmaceutických kompozícií s riadeným uvoľňovaním účinných zložiek určených na orálne, bukálne, sublingválne, očné, rektálne, vaginálne a/alebo parenterálne podanie. Cieľom vývoja týchto nových kompozícií bolo v zásade

- redukovať frekvenciu podávaní daných liečiv,

- získať relatívne konštantné hladiny účinnej zložky v cielenom médiu alebo v cielenej oblasti organizmu,

- získať také charakteristiky uvoľňovania, ktoré zodpovedajú farmakologickej účinnosti liečiv.

Najčastejším spôsobom používaným na dosiahnutie riadeného uvoľňovania je včlenenie účinnej zložky (zložiek) spoločne s prísadami do matrice, ktorou najčastejšie býva polyméma matrica.

Pre všetky matricové kompozície platí, že ich výroba je spojená so špecifickými výrobnými problémami zahrnujúcimi:

- zložitosť výrobného procesu, ktorý zahrnuje niekoľko stupňov,

- problémy spojené so stabilitou účinnej zložky počas výrobného procesu a vo vzťahu k použitým prísadám,

- kontrolu vo výrobe vedúcu k dosiahnutiu stanovenej rýchlosti uvoľňovania účinnej zložky (zložiek), ktorá je často premenná v závislosti od času a závisí napríklad od veľkosti častíc v jednotlivých šaržách polymérov použitých pri spracovaní kompresnými spôsobmi,

- skutočnosť, že použitý výrobný proces umožňuje prípravu práve danej liekovej formy vhodnej iba na jeden spôsob podania,

- problémy spojené s reprodukovateľnosťou pripravených šarží spôsobené viacerými výrobnými stupňami. Ivabradín, zlúčenina majúca uvedený vzorec

sa výlučne používa ako regulátor bradykardie a sinoatriálny regulátor pri liečení stabilnej angíny pectoris.

Predmetom tohto vynálezu je alternatívna kompozícia, ktorá s použitím spôsobov tvárnenia za tepla umožňuje prekonať všeobecné technologické problémy opísané skôr a pripraviť tuhé farmaceutické kompozície s riadeným uvoľňovaním ivabradínu a farmaceutický prijateľných solí ivabradínu. Uskutočnenie podľa vynálezu najmä umožňuje znížiť počet stupňov zahrnutých vo výrobe uvedených konečných liekových foriem, čím obmedzuje problémy spojené s reprodukovateľnosťou a náklady na výrobu a rovnako dochádza k úsporám času a miesta v rámci výrobnej linky.

Špecifickejšie vynález zahrnuje novú aplikáciu polymetakrylátov pri príprave uvedených tuhých farmaceutických kompozícií v uskutočnení bez prídavku plastifikátora a bez prídavku prostriedkov, ktoré modifikujú uvoľňovanie účinnej zložky (zložiek). Vynález v uskutočnení podľa prihlasovateľa umožňuje znížiť počet zložiek obsiahnutých v pripravenej liekovej forme a tým obmedziť problémy so skladovaním a s dodávkami a rovnako problémy spojené s riadením vplyvu na životné prostredie.

Tvarovanie za tepla sa vzťahuje hlavne na spôsoby nazývané ako extrúzia, koextrúzia, vstrekovanie a kovstrekovanie. Tieto rôzne spôsoby sú v odbore plastov všeobecne známe a hojne sa používajú v automobilovom priemysle a v obalovej technike.

Vďaka svojim vlastnostiam a fyzikálno-chemickým parametrom polymérov vhodných na tvarovanie za tepla sa uvedené spôsoby, najmä prostá extrúzia, stále častejšie používajú v oblasti spracovania účinných zložiek do liekových foriem.

Farmaceutické kompozície s riadeným uvoľňovaním sú opísané vo viacerých patentoch, podľa ktorých sa uvedené kompozície pripravia extrúziou zmesi obsahujúcej najmenej jednu účinnú zložku, jeden alebo viac extrudovateľných farmaceutický prijateľných polymérov, plastifikátor a/alebo retardujúcu prísadu, kde posledná uvedená zložka umožňuje modifikovať uvoľňovanie účinnej zložky.

Najmä v patentovej prihláške WO 96/14058 je opísaná farmaceutická kompozícia obsahujúca najmä ako liečivú látku opiát, ktorá je dispergovaná v matrici pripravenej extrúziou. Materiál matrice, ktorý sa podrobí spracovaniu extrúziou teda obsahuje účinnú zložku, hydrofóbny materiál, ktorý je možné roztaviť, ako je alkylcelulóza alebo akrylový alebo metakrylový polymér, a hydrofóbny materiál, ako je mastná kyselina alebo mastný (alifatický) alkohol. Posledná uvedená zložka slúži ako retardujúca prísada umožňujúca spomaliť a riadiť uvoľňovanie uvedenej účinnej zložky. K zníženiu extrúznej teploty sa ku zmesi pridáva plastifikátor.

V U. S. patente 5 102 668 je opísaná farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním nezávislým od pH, kde uvedená kompozícia sa pripraví mokrou extrúziou polymérov, ako sú polymetakryláty v tekutom stave, kde uvedené polyméry sú pri nízkej hodnote pH hydrofilné a pri vysokej hodnote pH hydrofóbne. Použitý polymetakrylát je výhodne Eudragit® E100. Získané extrudáty sa potom následne sféronizujú a potom sa výhodne vybavia poťahom polymémym filmom obsahujúcim Eudragit® NE 30D. Spojenie medzi polymérom obsiahnutým v extrudáte a polymérom obsiahnutým v poťahu umožňuje riešenie špecifického cieleného problému, totiž riadenie uvoľňovania účinnej zložky podľa pH disolučného média.

Z publikovaných prác je možné rovnako uviesť prihlášku DE 41 38 513, v ktorej je opísaný spôsob prípravy kompozície s riadeným uvoľňovaním kontinuálnou extrúziou zmesi obsahujúcej najmenej jednu účinnú zložku, polymetakrylát a polymér N-vinylpyrolidónu a/alebo hydroxyalkyl(metyl) celulózy. Posledné uvedené zlúčeniny sa používajú ako plastifikátory a majú úlohu v regulácii riadeného uvoľňovania účinnej zložky.

V publikácii zverejnenej v Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804 - 808 je tiež opísaná extrúzia Eudragitu® E100 za tepla, kde k Eudragitu® sa pridá plastifikátor (najmenej 12 % trietylcitrátu) a pripravia sa tak filmy poskytujúce riadené uvoľňovanie účinných zložiek.

Podobne v publikáciách zverejnených v J. Cont. Rel. 1995, 36, 243 - 250 a Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323 - 1339 je opísané použitie Eudragitu® RS PM, ku ktorému sa pridá plastifikátor (triacetín) a extrúziou za tepla sa pripraví granulát. Kinetika uvoľnenia účinnej zložky je rýchla a z granulátu sa neuvoľní všetka účinná zložka. Teplota pri spracovaní extrúziou je v rozmedzí od 130 °C do 140 °C.

Uvedené spôsoby teda opisujú prípravu nových farmaceutických kompozícií pomocou jednoduchej extrúzie. Spôsoby pomocou vstrekovania a ko-vstrekovania boli doteraz omnoho menej študované a hlavne boli zamerané na tuhé farmaceutické kompozície, kde matrica je založená na derivátoch celulózy, škrobu alebo polyetylénglykolu.

Záverom, pokiaľ ide o koextrúzny spôsob je v patentovej prihláške FR 2 766 088 opísaný spôsob prípravy produktu, z ktorého je možné pripraviť prostriedky s riadeným uvoľňovaním, kde uvedený spôsob zahrnuje koextrúziu polyméru a aktívnej zložky, a kde ako polymér sa výhodne použije organokremičitá zlúčenina schopná zosietenia v prítomnosti sieťovacieho prostriedku alebo bez neho.

Predložený vynález umožňuje jednoduchý a ekonomický priamy spôsob prípravy tuhej farmaceutickej kompozície s riadeným uvoľňovaním, z jednoduchej zmesi ivabradínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a polyméru (polymérov), ktoré majú plastické vlastnosti a sú farmaceutický prijateľné, bez prídavku plastifikátora alebo prostriedku poskytujúceho retardáciu, spracovaním uvedenej zmesi tvarovaním za tepla. Kontinuálne riadené uvoľňovanie účinnej zložky z uvedenej kompozície sa docieli iba vhodným výberom polymémeho plastu (polymérov) a jeho množstvom vzhľadom na účinnú zložku. Okrem skutočnosti, že farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú nové, vynález možno ľahko aplikovať na prípravu liekových foriem obsahujúcich ivabradín a jeho farmaceutický prijateľné soli, zodpovedajúcich najvhodnejšiemu spôsobu podania týchto zlúčenín a zaisťujúcich ich riadené a reprodukovateľné uvoľňovanie.

Jedným z cieľov vynálezu bolo pripraviť tuhú farmaceutickú kompozíciu s riadeným uvoľňovaním obsahujúcu jednoduchú zmes ivabradínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a polymér (polyméry) majúce plastické vlastnosti, kde uvedený polymér (polyméry) je zo skupiny polymetakrylátov, bez prídavku plastifikátora a/alebo prostriedku poskytujúceho retardáciu, a bez použitia rozpúšťadla.

Prekvapivo bolo zistené, že tuhé farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné vďaka ich špecifickému zloženiu spracovať spôsobmi zahrnujúcimi extrúziu a koextrúziu a rovnako tak zahrnujúcimi vstrekovanie a ko-vstrekovanie. Uvedenými spôsobmi je možné pripraviť matrice majúce veľkosti a tvary vhodné na rôzne spôsoby podania, ako je najmä podanie orálne, bukálne, sublingválne, podanie do oka, vaginálne, rektálne a parenterálne podanie. Uvedená výhodná vlastnosť farmaceutickej kompozície podľa vynálezu vytvára predpoklad na výrobu, pri použití rovnakého východiskového materiálu, liekovej formy najvýhodnejšej z hľadiska včlenenia ivabradínu a jeho farmaceutický prijateľných solí do uvedenej kompozície a súčasne pripraviť formy na najvhodnejší spôsob podania z hľadiska uvedenej zlúčeniny a pacientov, ktorým je nutné uvedenú zlúčeninu podávať.

Záverom možno ako jeden z cieľov vynálezu uviesť prípravu tuhej farmaceutickej kompozície, v ktorej by bolo možné jednoduchými prostriedkami, ako jednoduchou úpravou použitých množstiev ivabradínu a polymémeho plastu, modifikovať uvoľňovanie ivabradínu.

Podstata vynálezu

Vynález sa vzťahuje na tuhú farmaceutickú kompozíciu s riadeným uvoľňovaním, ktorú je možné podávať najmä orálne, kde uvedená kompozícia obsahuje za tepla tvarovateľnú zmes ivabradínu alebo jeho far

SK 286413 Β6 maceuticky prijateľnej soli a jedného alebo viacerých polymérov zvolených zo skupiny polymetakrylátov, pričom riadené uvoľňovanie ivabradínu je zaistené iba chemickou podstatou, množstvom použitého polymetakrylátu (polymetakrylátov) a spôsobom prípravy uvedenej kompozície.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu je ivabradín výhodne vo forme hydrochloridovej soli.

Farmaceutickou kompozíciu s riadeným uvoľňovaním sa rozumie kompozícia, v ktorej dochádza k uvoľneniu ivabradínu v období od niekoľkých minút (čo zodpovedá bezprostrednému uvoľneniu) až do obdobia viac než 20 hodín (čo zodpovedá predĺženému uvoľňovaniu), a rovnako sa tými môžu rozumieť kompozície, v ktorých k uvoľňovaniu dôjde až po určitom čase po podaní kompozície. V prípade farmaceutických kompozícií s oddialeným uvoľnením môže byť latentný čas (zodpovedajúci času medzi podaním uvedenej kompozície a uvoľňovaním účinnej zložky) v rozmedzí od 30 minút do 8 hodín, pričom kompozícia môže byť pripravená tak, že uvoľnenie po latentnom čase je bezprostredné alebo uvoľňovanie prebieha predĺženým spôsobom, ako je opísané. V spojení s vynálezom je rovnako možné pripraviť farmaceutické kompozície, ktoré sú charakterizované kombináciou profilov uvoľňovania účinnej zložky, ako je napríklad kompozícia s okamžitým uvoľnením časti účinnej zložky a s následným jedným alebo viacerými oddialenými uvoľneniami účinnej zložky.

Polymetakrylát v tomto opise znamená kopolymér kyseliny metakrylovej zodpovedajúci plne polymérovanému kopolyméru kyseliny metakrylovej a esteru kyseliny akrylovej alebo metakrylovej. Uvedené polymetakryláty sú obvykle známe pod obchodným názvom Eudragit® a môžu byť vo forme prášku alebo granúl.

Zmesou schopnou tvarovania za tepla sa rozumie zmes, ktorú je možné transformovať spojeným účinkom tepla a šmykovej sily skrutky, ako sú spôsoby zahrnujúce extrúziu, koextrúziu, vstrekovanie a ko-vstrekovanie.

Z rôznych produktov obchodne dostupných pod názvom Eudragit® sú na použitie podľa vynálezu výhodné Eudragit® RL a RS, ktoré sú kopolyméry amónium-metakrylátu obsahujúce plne polymérované kopolyméry kyseliny akrylovej a esteru kyseliny metakrylovej s malým množstvom kvartémych amóniových skupín.

Produkty označované ako Eudragit® majú všeobecný vzorec (I):

kde:

Rj znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R₂ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R₃ znamená metylovú skupinu, a R₄ znamená skupinu CH₂-CH₂-N(CH₃)₃Cľ.

Na prípravu zmesi vhodnej na tvarovanie za tepla sa zvlášť výhodne použijú Eudragit® RLPO a/alebo RSPO, ktoré zodpovedajú polyetylakrylátu, polymetylmetakrylátu, polytrimetylaminoetyl-metakrylátchloridu vo vzájomných pomeroch 1:2.0,2 respektíve 1 : 2 : 0,1.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu zmes podľa vynálezu spracovateľná tvarovaním za tepla obsahuje Eudragit® typu E. Tento polymér zodpovedá polybutylmetakrylátu, poly(2-dimetylaminoetyl)metakrylátu, polymetylakrylátu vo vzájomnom pomere 1:2:1. Eudragit® typu E je možné použiť v zmesi spracovateľnej tvarovaním za tepla samostatne alebo v spojení s Eudragitom® RLPO a/alebo RSPO.

Z produktov označovaných ako Eudragit® typu E je možné samostatne uviesť Eudragit® E100, ktorého špecifickou vlastnosťou je, že je rozpustný pri hodnote pH menšej než 5, čo umožňuje uvoľnenie aktívnej zložky v žalúdku. Vďaka tejto vlastnosti, použitiu Eudragitu® typu E a špecifickejšie typu E100, je zvlášť vhodný na prípravu tuhých farmaceutických kompozícií podávaných orálnym spôsobom s okamžitým uvoľnením účinnej zložky.

Podľa tretieho uskutočnenia vynálezu, zmes podľa vynálezu spracovateľná tvarovaním za tepla obsahuje Eudragit® typu L100, L100-55 a/alebo S100. Eudragit® L100 zodpovedá polymetakrylovej kyseline, polymetylmetakrylátu vo vzájomnom pomere 1:1. Eudragit® L100-55 zodpovedá polymetakrylovej kyseline, polyetylakrylátu vo vzájomnom pomere 1 : 1. Eudragit® S100 zodpovedá polymetakrylovej kyseline, polymetylmetakrylátu vo vzájomnom pomere 1 : 2. Uvedené typy Eudragitu® je možné použiť ako samostatný polymetakrylátový polymér obsiahnutý v zmesi spracovateľnej tvárením za tepla, alebo je možné ich použiť v spojení s jedným alebo s viacerými typmi Eudragitu® opísanými skôr. Uvedené polymetakryláty sú rozpustné pri hodnotách pH vyšších než 5,5, čím umožňujú uvoľnenie účinnej zložky v tenkom čreve a/alebo v hrubom čreve. Použitie uvedených Eudragitových® produktov má špecifický význam na prípravu tuhých farmaceutických kompozícií s riadeným uvoľňovaním rezistentných proti žalúdočnej šťave.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné pripraviť prekvapivo tak, že je možné docieliť riadené uvoľňovanie ivabradínu v období od niekoľkých minút do viac než 20 hodín, pričom je možné, aby uvoľňovanie bolo lineárne, v závislosti od zloženia matrice a spôsobu prípravy.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa pripravia zmiešaním ivabradínu alebo jeho farmaceutický prijateľných soli s jedným alebo s viacerými polymetakrylátovými polymérmi, následným znížením viskozity uvedenej zmesi účinkom tepla a šmykových síl vyvolaných skrutkovým zariadením vnútri bubna a ďalším spracovaním roztavenej zmesi jedným z nasledujúcich spôsobov:

- vytlačením zmesi z extrudéra kalibrovanou hubicou voliteľnej veľkosti a tvaru a rozrezaním získaného produktu na matricu požadovanej konečnej veľkosti; tento spôsob je známy ako jednoduchá extrúzia,

- alebo spôsobom, kde prvý extrudér obsahuje uvedenú zmes zníženej viskozity a je spojený s druhým extrudérom, ktorý obsahuje zmes obsahujúcu:

• buď iba jeden alebo viac polymetakrylátov na riadené uvoľňovanie ivabradínu alebo jeho adičných solí z centrálnej časti, alebo • jeden alebo viac polymetakrylátov v zmesi s jednou alebo s viacerými účinnými zložkami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, než sú účinné zložky obsiahnuté v centrálnej časti, kde každý extrudér pracuje kontinuálnym spôsobom a zmesi sa zavádzajú do rovnakej hubice;

pričom hubica umožňuje prechod zmesi vychádzajúcej z prvého extrudéra za tvorby vnútornej vrstvy finálnej matrice a rovnako umožňuje prechod zmesi vychádzajúcej z druhého extrudéra za tvorby vonkajšej vrstvy finálnej matrice; získaný extrudát je potom možné rozrezať na požadovanú veľkosť a prípadne ďalej spracovať lisovaním; konce extradátu je možné uzavrieť vhodným technologickým spôsobom; tento spôsob je známy ako koextrúzia;

- alebo vstrekovaním z tlakovej komory do dutiny formy majúcej tvar a objem presne zodpovedajúci geometrickým parametrom požadovanej matrice; tento spôsob je známy ako vstrekovanie;

- alebo je tlaková komora vybavená viacerými vstrekovacími jednotkami umožňujúcimi vstrek do jednej a tej istej formy, postupne alebo naraz, najmenej dvoch zmesí, ktoré môžu mať rovnaké alebo rôzne zloženie; pomocou prvej vstrekovacej jednotky sa vstrekuje zmes opísaná skôr tvoriaca centrálnu časť alebo jadro matrice; druhá vstrekovacia jednotka vstrekuje na vonkajší obvod centrálnej časti vonkajšiu vrstvu ktorá obsahuje:

• buď iba jeden alebo viac polymetakrylátov na riadené uvoľňovanie ivabradínu alebo jeho adičných soli, alebo • jeden alebo viac polymetakrylátov v zmesi s ivabradínom alebo jeho adičnými soľami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, ako sú účinné zložky obsiahnuté v centrálnej časti, kde uvedený spôsob sa označuje ako ko-vstrekovanie, pričom súčasne sa týmto spôsobom rozumejú spôsoby zahrnujúce multikomponentné vstrekovanie a „sendvičové“ vstrekovanie.

Podľa vynálezu je teda možné pomocou zvolenej technológie pripraviť tuhé liekové formy s riadeným uvoľňovaním určené najmä na orálne, bukálne, sublingválne podanie, na podanie do oka, na rektálne, vaginálne alebo parenterálne podanie, ktoré môžu mať rôzny tvar a rozmery a môžu byť jednovrstvové alebo viacvrstvové, aby najviac vyhovovali najvhodnejším profilom uvoľňovania ivabradínu.

Uvedené farmaceutické kompozície je možné použiť priamo, bez ďalšieho spracovania okrem balenia. Ale, ak je to žiaduce, uvedené kompozície je možné ďalej spracovať mletím alebo granuláciou na vnesenie do želatínovej tobolky alebo na lisovanie alebo ich vybaviť poťahom.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu pripadne rovnako obsahovať farmaceutický prijateľné prísady zvolené napríklad zo skupiny zahrnujúcej antioxidanty, aromatizujúce prísady, farbivá, konzervačné prísady, sladidlá a antiadhézne prísady.

Teplota pri tvarovaní za tepla je od 60 °C do 150 °C. Výhodne je táto teplota od 80 °C do 130 °C. Vynález je ďalej objasnený pomocou uvedených príkladov, ktoré však vynález nijako neobmedzujú.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 sú znázornené in vitro disolučné charakteristiky extradátov obsahujúcich 10 % hydrochloridovej soli ivabradínu a 90 % Eudragitu.

Na obr. 2 sú znázornené in vitro disolučné charakteristiky extrudátov obsahujúcich 50 % hydrochloridovej soli ivabradínu a 50 % Eudragitu.

Na obr. 3 sú znázornené in vitro disolučné charakteristiky extradátov obsahujúcich 10, 20 a 50 % hydrochloridovej soli ivabradínu a Eudragit® RLPO.

Na obr. 4 sú znázornené in vitro disolučné charakteristiky výstrekov obsahujúcich 10 % hydrochloridovej soli ivabradínu a Eudragit® RLPO/RSPO.

Na obr. 5 sú znázornené in vitro disolučné charakteristiky výstrekov obsahujúcich 10 % a 50 % hydrochloridovej soli ivabradínu a Eudragit® RLPO/RSPO.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad A: Extrúzia

Kompozície opísané v tomto príklade sa pripravia extrúziou. Kompozície podľa tohto príkladu obsahujú ivabradín-hydrochlorid v množstve ekvivalentnom 10, 20 a 50 mg bázy ivabradínu.

Kompozície sú tvorené zmesou v jednotlivých prípadoch obsahujúcou 10, 20, resp. 50 % ivabradínu a 90, 80, resp. 50 % polymetakrylátov RLPO a RSPO, samotných alebo v zmesi.

Tento príklad znázorňuje, z jedného hľadiska, vplyv druhu a obsahu použitých polymetakrylátov a z ďalšieho hľadiska vplyv percentuálneho obsahu ivabradínu na kinetiku disolúcie účinnej zložky in vitro.

Pri príprave šarží zahrnutých do tohto príkladu boli použité extrúzne teploty od 100 °C do 110 °C. Pri extrúzii bola použitá hubica priemeru 4 mm a rýchlosť otáčok závitovkového zariadenia bola 10 ot./min.

Tabuľka 1: Zloženie skúšobných šarží

Šarža č.	ivabradín (%)	Typ Eudragitu® (%)
1	10	RLPO (90)
2	10	RSPO (90)
3	20	RLPO (80)
4	50	RLPO (50)
5	10	RLPO/RSPO-(90/10)(90)
6	50	RLPO/RSPO-(90/10)(50)
7	10	RLPO/RSPO-(50/50)(90)
8	50	RLPO/RSPO-(50/50)(50)

Kinetika disolúcie in vitro bola zistená stanovením disolučných kriviek pomocou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) analýzou extrudátov s hmotnosťou asi 100 mg ekvivalentných 10, 20 alebo 50 mg ivabradínu bázy v tlmenom (pufrovanom) disolučnom médiu s pH 6,8.

Disolučné krivky sú znázornené v prílohe na obr. 1,2 a 3.

Výsledky stanovenia disolúcie dokazujú, že v závislosti od použitého druhu Eudragitu® a v závislosti od percentuálneho obsahu ivabradínu je možné modifikovať kinetiku uvoľňovania ivabradín-hydrochloridu.

Príklad B: Vstrekovanie

Kompozície opísané v tomto príklade sa pripravia vstrekovaním. Sú vyrobené použitím ivabradínhydrochloridu a sú tvorené zmesou v jednotlivých prípadoch obsahujúcich 10 %, resp. 50 % ivabradínu a 90 %, resp. 50 % polymetakrylátov RLPO a RSPO, samotných alebo v zmesi.

Teplota vstrekovania je od 115 do 125 °C. Získané vstrekované formy sú valce s hrúbkou 2 mm, majúce priemer 6 mm a hmotnosť 67 mg.

Tabuľka 2; Zloženie skúšobných šarží

Šarža č.	ivabradín (%)	Typ Eudragitu® (%)
10	10	RLPO/RSPO(80/20)(90)
11	10	RSPO(90)
12	50	RLPO(50)

Kinetika disolúcie in vitro bola meraná ako v príklade A a je uvedená na obr. 4 a 5. Výsledky ukazujú, že kinetika disolúcie sa mení ako funkcia typu a množstva Eudragitu® a množstva ivabradínu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním ivabradínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúca sa tým, že obsahuje za tepla tvarovateľnú zmes obsahujúcu od 10 do 50 % hmotnostných ivabradínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a od 50 do 90 % hmotnostných jedného alebo viacerých polymérov zvolených zo skupiny polymetakrylátov.
2. Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymetakrylát obsiahnutý v zmesi tvarovateľnej za tepla patrí medzi kopolyméry amónium me6 takrylátu, ktoré pozostávajú z plne polymerizovaných kopolymérov kyseliny akrylovej a esteru kyseliny metakrylovej s malým množstvom kvartémych amóniových skupín.
3. Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že polymetakrylát obsiahnutý v zmesi tvarovateľnej za tepla je polyetylakrylát, polymetylmetakrylát, polytrimetylaminoetylmetakrylátchlorid vo vzájomných hmotnostných pomeroch 1 : 2 : 0,2 a 1 :2:0,1.
4. Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že zmes tvarovateľná za tepla obsahuje polybutylmetakrylát, poly (2-dimetylaminoetyl) metakrylát, polymetylmetakrylát vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1 : 2 : 1, samostatne alebo v spojení s jedným alebo viacerými polymetakrylátmi uvedenými skôr.
5. Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že zmes tvarovateľná za tepla obsahuje polymetakrylovú kyselinu, polymetylmetakrylát vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1:1, polymetakrylovú kyselinu, polyetylakrylát vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1 : 1 a/alebo polymetakrylovú kyselinu, polymetylmetakrylát vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1 : 2, samostatne alebo v spojení s jedným alebo viacerými polymetakrylátmi uvedenými skôr.
6. Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je vo forme vhodnej na orálne, bukálne, sublingválne, očné, vaginálne, rektálne alebo parenterálne podanie.
7. Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že je vo forme vhodnej na orálne podanie.
8. Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prípadne obsahuje jednu alebo viac farmakologicky prijateľných prísad zvolených zo skupiny zahrnujúcej antioxidanty, aromatizujúce prísady, farbivá, konzervačné prísady, sladidlá a antiadhézne prísady.
9. Tuhá farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ivabradin je vo forme hydrochloridovej soli.

5 výkresov