HU229410B1 - Ivabradine containing solid thermoformed pharmaceutical composition for controlled release - Google Patents
Ivabradine containing solid thermoformed pharmaceutical composition for controlled release Download PDFInfo
- Publication number
- HU229410B1 HU229410B1 HU0302522A HUP0302522A HU229410B1 HU 229410 B1 HU229410 B1 HU 229410B1 HU 0302522 A HU0302522 A HU 0302522A HU P0302522 A HUP0302522 A HU P0302522A HU 229410 B1 HU229410 B1 HU 229410B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- controlled release
- mixture
- pharmaceutical composition
- ivabradine
- solid controlled
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 38
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 36
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 25
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000003856 thermoforming Methods 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(O)=O SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 claims 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 15
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- -1 ivabradine Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001192 hot extrusion Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013037 co-molding Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ívabradissi tartalmazó szabályozott felszahadaiásö, szilárd, bőformázással nyert gyógyszerkészítmény
A találmány ívabradin szabályozott felszabadulását biztosító új, szilárd gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyet bővel történő formázással meleg állapotban állítunk elő és amely a polimetakri látok családjába tartozó polimerek keverékét tartalmazza.
Számos gyógyszerkészítmény ismert a hatóanyagok szabályozott felszabadulására, ezek lehetnek orális, búkkal is, nyelv alatti, okulárig, rektális, vaginális és/vagy parenterális adagolása készítmények. Az ilyen új készítmények célja lényegében:
- csökkenteni a gyógyszerek adagolásának gyakoriságát,
- relatíve konstans szinten biztosítani a hatóanyagot a cél közegben vagy biológiai helyen,
- olyan felszabadulási profilt biztosítani, amely megfelel a gyógyszer farmakológia! aktivitásának,
A leggyakrabban alkalmazott szabályozott fel szabadul ásó készítmények elve, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a excipíensekkel együtt, ami leggyakrabban polimer természetű anyag, mátrixokba beépíteni.
Ami a mátrix készítményeket illeti, ezek előállítása néhány speciális problémát foglal magába:
- az előállítási eljárás komplex és több lépésből áll,
99015-4192OE/Hpi démás .a hatóanyag stabilitása a gyártási eljárás alatt, valamint a felhasznált excipí misekkel kapcsolatban, ~ problémás a hatóanyag felszabadulásának finom szabályozása, ami gyakran változik időben és függ például a felhasznált polimer részecskeméretétől a sajtolási folyamatnál,
- a gyártási eljárás, amellyel lényegében csak egyfajta adagolású forma alakítható ki, >1 álló az egyes aöasoJ amatosaga a folyamatok miatt.
Á.z ivabradin, amely a következő képletnek felel en
H3CO.
CH;
H3CO
N ΙΟ ch3 egy különlegesen bradíkardiális, szino-atriális szabályozó és stabil angina kezelésére alkalmazzák.
Az 'F.R. 2 681 862 dokumentumban új (benzocikioalkil)alkil amin okát, például ivabradint, valamint előállítási eljárásukat ismertetik.
A találmányunk célja új készítmény biztosítása, amelyet hőformázással alakítunk, ki, lehetővé teszi a fentiek szerinti hátrányok kiküszöbölését a szilárd gyógyszerkészítményeknél és alkalmas ivabradin és gyógyszerészetiieg elfogadható sói szabályozott felszabadulására. Különösen lehetővé teszi a végső galenikns készítmény előállításánál a lépések számának csökkentését, így csökkenti a reprodukálhatósággal és a költségekkel összefüggő problémákat, valamint időt és helyet takarít meg az előállítási folyamatban.
Közelebbről, a találmányunk polimetakrilátok új alkalmazására vonatkozik az említett szilárd gyógyszerkészítmények ♦ * * ϊ φ φ*« * . « χ φ * * » ,«* ♦*** >χ ** '♦ előállításánál, amely plasztifikálöszer, valamint a hatóanyag felszabadulását módosító szer adagolása nélküli. Á jelen találmány tehát lehetővé teszi a galeniku-s készítménybe foglalt termékek számának csökkentését, így csökkenti a tárolással és ellátással, valamint a környezetszennyezéssel kapcsolatos problémákat. A meleg állapotban történő hőformázás különösen extrudálást, ko-extrudálást, fröccsöntést és ko-fröcesöntést jelent. Ezek a különböző technikák ismertek a műanyagok területén és széles körben alkalmazzák az autó és csomagoló iparban,
Á. hőformázással alakítható polimerek jellemzői, valamint fizíkokémiai tulajdonságai miatt ezt az eljárást, különösen az egyszerű exlrudálást egvre növekvő mértékben alkalmazzák a hatóanyagok formázásánál is.
Számos szabadalomban ismertetnek szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítményeket, amelyeket a legalább egy hatóanyagot, egy vagy több extru dálhafó és gyógyszerészetiieg elfogadható polimert, plasztifíkálószert és/vagy egy retardánst (ez teszi lehetővé a hatóanyag felszabadulásának módosítását) tartalmazó keverék extrudálásával nyernek.
A WO 96/14058 számú szabadalmi leírásban terápiás szerként opioldot tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertetnek, ahol a hatóanyag extrudálással előállított mátrixban van diszpergáiva. Ez az extrudálásra alkalmas mátrix tartalmazza a hatóanyagot, a megömleszlhetó hidrofób anyagot, Ilyen az alkil-cellulőz vagy akrllsav vagy metakrilsav polimer, valamint egy hidrofób anyagot, amely zsírsav vagy zsíralkohoh Ez utóbbi vegyűlet szolgál retardánsként és teszi lehetővé a hatóanvan £ **\ φ<;* *** felszabadulásának lassítását és szabályozását. A plas.
tgolásának célja az extrudáiási hőmérséklet csökkentése.
Az US 5 102 668 számú szabadalmi leírásban esv S2 lyozott felszabadulású gyógyszerkészítményt ismertetnek, amelynél a felszabadulás független a pH-tól, a készítményt polimerek, így polimetakriiátok nedves extrudáiásával nyerik, ezek a polimerek alacsony pH-π hidrofil, magasabb pH-η hidro onsas .A rei imetakrilát eh csen ágit® El 00, Á ka extrudátumoí extrudálást követően egy formázási lépésnek vetik alá, majd előnyösen egy polimer filmmel vonják be, amely Eudragit® NE 30 D anyagot tartalmaz. Az extra-dátumot tartalmazó polimer és a bevonati filmet tartalmazó polimer közötti kapcsolódás teszi lehetővé a találmány szerint felvetett probléma megoldását, nevezetesen, hogy a hatóanyag felszabadulása az oldó közeg, pB-jától függjön,
A technika állása között említjük a DE 41 38 5.1.3 számú szabadalmi leírást, amelyben eljárást ismertetnek szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására a keverék folyamatos extrudáiásával, amely keverék legalább egy anyagot, polimetakriiátot és N-vin.il pírról időn és/vagy bidroxíalkil-(metil)celhiióz polimerjét tartalmazza. Ez vegyüiet plasztlfikáló anyagként szolgál és szerepet játszik a hatóanyag szabályozott félszabadulásában.
A Pharm, Rés. 1996. 13 (5) 804-808 publikációban szintén Eudragit® El00 meleg extrudálását ismertetik, amelyhez még piasztifikálőszert (legalább 12% trietü-eitráf) adagolnak, ezzel egy filmet alakítanak ki, amely lehetővé teszi a hatóanyag szab á 1 v o zott fe 1 s zab adu I ását.
Λ*' a
« V * * * . w*'4 φ·>
♦ *
X ♦ * * *
Λ»* φ
X»*
Ά J, Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 éd Drug Dev. Ind. hatni. 1.994, 20, 1323-1339 publikációkban szintén Eudragit® 5M alkalmazását ismertetik, amelyhez plasztifikálószert (triaeetin) adagolnak, igy egy granulátumot nyernek meleg extrudálással. A hatóanyag felszabadulási kinetikája gyors, és a granulátumból nem szabadul fel a hatóanyag teljes mennyisége. Az extrudálási hőmérséklet 130-140^(3.
A különböző .szakirodalmi helyeken egyszerű extrudálási eljárás alkalmazását ismertetik az új gyógyszerkészítmények előállítására. A fröcesőntéses és ko-fröeesönléses eljárást kevésbé tanulmányozták és lényegében olyan szilárd gyógyszerkészítményekre vonatkozik., ahol a mátrix cellulóz-származék alapú, így például, keményítőt vagy polietilénglikolt tartalmaz.
Az FR 2 766 088 számú szabadalmi leírásban ko-exirudálásos eljárást ismertetnek egy termék előállítására, amelyből szabályozott felszabadulásű eszközök, állíthatók elő, ennél az eljárásnál a polimert és a hatóanyagot ko-extrudálják, a felhasznált polimer előnyösen egy szerves szílikát vegyület, amely térhálósodní képes térháiősítoszer jelenlétében va anels
A jelen találmány szerinti megoldás lehetővé teszi egyszerű és gazdaságos módon szilárd, szabályozott íelszabadulású gyógyszerkészítmények kialakítását ivabradín vagy gvósyszerészéti lég elfogadható sója és polnher(ek) keverékéből, amely utóbbiak hőre lágyuló tulajdonságúak, gyógy szerészetileg elfogadhatók, továbbá, a keverék plasztifikálószert vagy retardánst nem tartalmaz és hőíórmázhaíó, A találmány szerinti készítményekben a hatóanyag felszabadulásának folyamatos szabálvo> * ♦ > 9 *♦·* zását csupán a plasztikus polimer megfelelő megválasztásával és a hatóanyaghoz viszonyított mennyiségének megfelelő megválasztásával biztosítjuk. Azon túlmenően, hogy a gyógyszerkészítmények újak, lehetővé teszik olyan galenikus készítmény formák, előállítását, amelyek könnyen adaptálhatók ivabradinhoz és gyógyszerészeti lég elfogadható sóihoz és a legkedvezőbb adagolási mód biztosítható a hatóanyag reprodukálható és szabályozott felszabadulásával.
A találmányunk célja szilárd, .szabályozott felszabadulása ryógvszerkészítménv biztosítása, amely ívabradin vagy gvógvszerészetileg elfogadható sója és egy hőre lágyuló tulajdonságú polimer keverékét, tartalmazza, amely polimer valamely poíimetakrilát, és a keverék nem. tartalmaz plasztifíkálószert és/vagy retardánsí. és oldószert sem.
Meglepő módon a találmány szerinti készítmény speciális összetételének köszönhetően extrudálássak ko-extrudálássak továbbá fröccsöntéssel vagy ko-froecsöntéssel egyaránt feldolgozható. Ezen eljárásoknak kőszönthetőn a kapott mátrix olyan formában és méretben állítható elő, amelynek geometriája a legkülönbözőbb féle adagolásra alkalmas, így orális, bukkális.
nyelv alatti, okulárig, vaginái is, rektáüs vagy parenterális golásra egyaránt, A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ezen előnye lehetővé teszi ugyanazon kiindulási anyagokból olyan galenikus készítmények előállítását, amelyek a legmegfelelőbbek az ívabradin és gyógyszerészetileg elfogadható sói számára és egyidejűleg a legmegfelelőbb adagolási mód választható mén.
.* ·**·
& * * ? <* : χ * ***\ .«τ »>*·* *·' ¥
Végül a találmányunk célja olvan gyógyszerkészítmény biztosítása, amellyel lehetővé válik az Ivabradin felszabadulásának szabályozása egyszerűen az ivabradin és a felhasznált bőre lágyuló polimer mennyiségeinek megválasztásával
A találmányunk, tehát szilárd, szabályozott felszabadulású, különösen orális adagolású gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely ivabradin vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sója és egy vagy több, a polimetakrilátok csoportjából választott polimer hő formázható keverékét tartalmazza és a trímetazidin szabályozott felszabadulását csupán a polimetakrilátok kémiai természetével és mennyiségével, valamint a gyártási eljárás megválasztásával biztosítjuk. A találmány szerinti készítményekben az ivabradin előnyösen hídroklorld sója formájában
A szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmény azt jelenti, hogy az ivabradin átlagos felszabadulása néhány perctől (megfelel az azonnali felszabadulásnak) több mint 20 óráig terjedő időtartamon (megfelel a nyújtott felszabadulásnak) át tart, és lehetséges, hogy a felszabadulás oly módon menjen végbe, hogy az adagolást követően időben el van tolva. A dt zabadui ásít gyógyszerkészítményeknél a latens idő gási idő) (megfelel az adagolás időpontja és a hatóanyag felszabadulása közötti időnek) 30 perc és 8 óra közötti időtartam és ezután lehetséges, hogy a hatóanyag felszabadulása azonnali legyen vagy nyújtott, mint a fentiekben meghatároztuk. A találmány szerinti megoldásnál lehetséges olyan gyógyszerkészítményeket is előállítani, amelyek kombinált felszabadulású. profillal rendelkeznek, így például a hatóanyag egy részére * ΧΧ* »»
azonnali felszabadulásúak, majd ezt egy vagy több felszabadulás követi.
Á po-limetakrilát metakrilsav kopoiimerje, amely sav és akrilsav vagy metakrilsav-észter teljesen polimerizált kopoiimerje. Ezeket a polimetakrilátokat általában Eudragit^ néven említik, ezek lehetnek por vagy granulátum formájűak. A hővel formázható keverék olyan keveréket jelent, amely hő és egy végtelen csavar nyíróerejének kombinált hatására transzformáción megy keresztül, ez történhet exfrudálással, ko~ -extrudáíással, fröccsöntéssel vagy ko-fröccsöntésse’L
A találmány szerinti megoldásunknál előnyösen felhasználható, kereskedelemben beszerezhető különböző Eudragit® termékek közé tartoznak az Eudragit® R.L és RS, ezek aminőnium-m.etafcrilát kopolimerek és akrilsav és kis mennyiségű kvaterner ammóniumesoportot tartalmazó nietakrilsav-észter teljesen polimerizált kopolimerjeiból állnak.
Az Eudragif® termékeket a következő általános képlettel
Rs
-O
CH;
G
CH;
CH;
C
R2 bU R2 R4 a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy raetllcsoport, R2 jelentése metil- vagy etilesoport, φ 4>
R5 jelentése metilcsoport és
R4 jelentése CH?~ÜH2~N(CHÁn Cl® csoport.
©
Különösen előnyösen a találmány szerinti megoldásnál Eudrauit® RLPO és/vagy R8PO keverékét alkalmazzuk a
Vu.»· hő Formázható keverékben, ez polííetii-akrilát, metil-metakrilát,. trimetilaminoefiEmetakrílát-kloridjok keveréke 1:2:0,2, ílleve 1:2:0,1 arányban.
A találmány egy további előnyös kiviteli formájánál a rmázható keverék E típusó Eudragit®-ot is tartalmaz. Ez a polimer polifbutii-metakrilát, (2-dimetíl3mínoetil)~metakriÍát, metil-metakrilát) keveréke 1:2:1 arányban. Az E típusú Eudragit^ alkalmazható egyetlen polimetakrílát polimerként is a. höformázható keverékben vagy az Eudragit® RLPO-val és/vagy RSPO-val együtt kerül felhasználásra.
Az E típusú Eudragit' termékek közül külön említjük az
Eudragit'' El00 terméket, amelynek különös jellemzője, hogy ~5 értéknél alacsonya értéknél oldódik es így lenetove teszi a hatóanyag gyors felszabadulását a gyomorban. Ennek következtében az E típusú Eudragit®, különösen az El 00 típus alkalmazása különösen megfelel orális adagol ásó azonnali felszabadulásé gyógyszerkészítményeknél.
A találmány egy harmadik kiviteli formájánál a höformázható keverék Eudragit® L100, L100-55 és/vagy SÍ00 terméket tartalmaz. Az Eudragit El 00 polifmetakrílsav, meti!-metaíer és ezek aránya 1:1. Az Eudragífo L100-5 5 poii(metakrilsav, etil-akrilát) 1:1 arányban. Az Eudrag.il® SÍ Öf> polifmetakrílsav, metílmetakrilát) 1:2 arányban. Ezen típusú
Eudr.ag.it termékeket alkalmazhatjuk egyetlen polimetakrilát polimerként a hőformázható keverékben, vagy egy vagy
XJ>
más típusú említett Eudragífo termékkel kombinációban. Ezek a potimetakrilátok ρΗ=5,5 értéknél magasabb p.H-nál oldhatók és igy a hatóanyag felszabadulása a bélben és/vagy a vastagbélben történik. Az említett Eudragit® termékek alkalmazása.
különösen előnyös gasztro-rezisztens, szilárd, szabályozott felszabadulásé gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények nem várt módon szabályozott ivabradln felszabadulást biztosítanak, ez né-V hány pere és 20 óra közötti idő, és lehetséges a felszabadulást lineárissá tenni, függően a mátrix összetételétől és az zott eljárástól.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket tehát úgy állítjuk elő, hogy ivabradln vagy gyógyszerészetlieg elfogadható sója és egy vagy több polimetakrilát polimer keverékének viszkozitását csökkentjük hő és egy hengeren belüli végtelen, csiga által kifejtett nyíróerő alkalmazásával, majd a megolvadt keveréket valamely következő módszerrel kezeljük:
- az ol vadékot eltávolítjuk az extruderből egy változtatható méretű és formájú nyíláson át, a kapott anyagot ezután a mátrix kívánt végső méretének megfelelően daraboljuk; ez jelenti az egyszerű extrudálási eljárást, vagy
- a fentiek szerinti csökkentett viszkozitású keveréket tartalmazó első extrudert egy második extruderhez kapcsoljuk, amely a következő keveréket tartalmazza:
-π
»»♦ * csak egy vagy több polimetakrilát a hatóanyag vagy addíeiós sója szabályozott felszabadulásának biztosítására a központi részből, vagy * egy vagy több polimetakri lát egy vagy több hatóany aggal elkeverve, amely lehet azonos vagy különböző, mint ami a központi részben van, mindegyik extruder folyamatosan működik., és azonos szájnyílást táplál;
a szájnyílás lehetővé teszi az első extruderből jövő keverék átjutását, ez alakítja ki a végső mátrix belső rétegét, valamint a második extruderből jövő keverék áljutását, ez alakítja ki a végső mátrix külső rétegét; az így kapott extrudátumot ezután egy kívánt végső méretre vágjuk, ezt adott esetben formázhatjuk ts; az extrudátum végét adott esetben egy megfelelő technikával le is zárhatjuk; ez az eljárás a ko-extrudálás; vagy
- nyomás alatti fröccsöntést végzünk egy formába, amelynek formája és térfogata megfelel a kívánt mátrix geometriai jellemzőinek; ez az eljárás a fröccsöntési eljárás; vagy
- a sajtoló több injekciós fröccsöntő egységgel van felszerelve, ami lehetővé teszi legalább két keverék egy és azonos formába való fröccsöntését egyidejűleg vagy egymást követően, amely keverék lehet azonos vagy különböző; az első fröccsöntő egység íröcesönti a fentiek szerinti, a mátrix központi részét vagy szivét kialakító keveréket; a második fröccsöntő egység íröcesönti a központi rész perifériái is részét, a keverék külső rétegét, amely a következőt tartalmazza:
♦ x
X *
* * * csak egy vagy több polimetakrilátot az Ívabradin vagy addieiós sójának szabályozott felszabadulásának biztosítására, vagy * egy vagy több polimetakrilátot ivabradinnal vagy addieiós sójával elkeverve, amely lehet azonos vagy különböző mint a központi részben lévő;
ez az eljárás a ko-fröccsöntés, ami magába foglalja egy idejűleg a több komponensn fröccsöntést és a szendvics fröccsöntést
A fentiek szerinti módszerek alkalmazásával lehetséges szilárd, szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítményt előállítani, amelyek alkalmasak orális, bukkális, nyelv alatti, okúiáris, rektálís, vagínális vagy parenterális adagolásra, amelyek különböző méretűek és geometriájűak lehetnek, lehetnek egy vagy töhbrétegűek, és a legmegfelelőbben vannak kialakítva az ívabradin felszabadulási profiljához.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk közvetlenül, minden további átalakítás nélkül, eltekintve a csomagolástól. Kívánt esetben azonban a készítményeket transzformálásnak is alávethetjük, ez lehet őrlés vagy granuláiás, és zselatin kapszulákba tölthetjük vagy sajtolhatjuk vagy bevonattal is elláthatjuk. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak adott esetben avóavszerészetiíeg elfogadható exeipiensefcet is, ez lehet például valamely antioxídáns, ízanyag, színezőanyaga konzerválóanyag, édesítőanyag vagy
A hőformázás hőmérséklete 60~I50°C, /osen öí !30°C
A következő példákkal a találmányt mutatjuk be közelebbről.
A. pél
Á példa szerinti készítményt extrudálással állítjuk elő. A készítmények ivabradin-hidrokloridöt tartalmaznak 10, 20 és 50 mg Ivabradin bázisnak megfelelően.
A készítmény 10, 20 és 50% ivabradint és 90, 80, illetve 50% políuietakri lát RLPO és RSPO terméket tartalmaznak önmagukban vagy k.evereketk
A példában bemutatjuk a polimetakrilátok termés és százalékos mennyiségének hatását egy részről, más részről az Ivabradin százalékos mennyiségének hatását a hatóanyag ín vivő kioídódási kinetikájára.
Az egyes adagok extrudálási hőmérséklete 100-11Ö°C. Az extrudálást 4 mm átmérőjű, szerszámmal végezzük, a csiga sejk táblázat
A vizsgált adagok összetétele
| Adag száma | Ivabradin (%) | Eudraglt® típusa |
| adag 1 | 10 | RLPO (90) |
| adag 2 | 10 | RSPO (90) |
| adag 3 | 20 | RLPO (80) |
| adag 4 | 50 | RLPO (50) |
| adag 5 | 10 | RLPO/RSPO~(90/10) (90) |
| adag 6 | 50 | RLPO/RSPG~(9Ö/1Ö) (50) |
| adag 7 | 10 | RLPO/RSPO~(50/5Ö) (90) |
| adag 8 | 50 | RLPO/RSPO-(5Ő/5Ö) (50) |
Az in vitro kioldódás! kinetikái' HPLC kromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg, az extrudátum mennyisége kb, tÖÖ mg, ez 10, 20, illetve 50 mg: ivabradin bázist tartalmaz, a pufféról! kioldódó közeg pH~ja 6,8.
A kioldődási kinetikát az L, 2. és 3. ábrán mutatjuk be.
A kapott eredményekből kitűnik, hogy az Eudragít típusától és százalékos mennyiségétől, valamint az ivabradin százalékos mennyiségétől függően az ivabradin-hidroklorid felszabadulási kinetikáját időben módosíthatjuk.
e példa szerinti készítményeket fröccsöntési teel val állítjuk elő. A készítmények ívabradin-hidrokloríd bán 10% és 51) % ivabradin! ílk 90%, és 50% polimetakrilát R'LPO terméket és RSPO terméket tartalmaznak önmagukban vagy keverékeik formájában.
A fröccsöntés hőmérséklete 115-125%). A fröccsöntéssel mm vastag, 6 mm átmérőjű hengereket nyerünk, tömegük 6 mg.
2. táblázat
Az in vitro kioldódás! kinetikát az A. példában leírtak szerint vizsgáltuk és a 4, és 5. ábrán mutatjuk be. Az eredményekből kitűnik, hogy a kioldódás kinetikája az Eudragít® típusa és százalékos mennyisége, valamint az ivabradín százalékos mennyisége függvényében módosítható.
Claims (14)
- l. Szilárd gyógyszerkészí tmény ivabradín vagy gyógy szerészetileg elfogadható sója szabályozott felszabadulásának biztosítására, amely ivabradín vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója és egy vagy több, a polimetakrilátok csoportjába tartozó polimer hőformázbató keverékét tartalmazza és az ivabradín felszabadulását csak az alkalmazott polimetakrilátok. természetével, a polimerek ivarbardinhoz viszonyított relatív mennyiségével és a készítmény előállítási technológiájával van szabályozva,
- 2. Az 1, igénypont szerinti szilárd, szabályozott fel szabadulásit gyógyszerkészítmény, amelynél a hőformázható keverékben lévő polimetakrilát az akrílsav és kis mennyiségű kvaterner ammóniumcsoportoí tartalmazó metakrilsav-észter teljesen polimerizált kopolímerjeibol álló ammónium-metakrilát kopollmerek családjába tartozik.
- 3. Áz 1. vagy 2, igénypont szerinti szilárd, szabályozott feiszafeaduiású gyógyszerkészítmény, amelynél a hőformázbató keverékben lévő polimetakrilát poli(eíil-ak.rilát, metil-metakrllát, trimetilamínoetil~metakrilát~klorid)ok keveréke1:2:0,2 vagy 1:2:0,1 aránvban.
- 4, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti szilárd, szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmény, amelynél a hőformázbató keverék polí(butÍI-metakrílát, (2dimetilamínoetil)~metakrilát, metil-metakrilát) 1:2:1 arányú keveréket tartalmazza önmagában vagy egy vagy több, előző igénypontok szerinti, metakrllsav és akrílsav vagy metakrilsav-észter teljesen polimerizált kopolimerével kombinációban.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti szilárd, szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmény, amelynél a hő formázható keverék polifmetakrilsav, metil-metakrílát) 1:1 arányú, pöli(metakriisav, etil-akrilát) 1:1 arányú, vagy polí(metakrílsav, metilmetakrilát) 1:2 arányú keveréket tartalmaz önmagában vagy egy vagy több, előző igénypontok szerinti, metakrilsav és akrilsav vagy metakrilsav-észter teljesen polimerizált kopoíitnerévei kombinációban.
- 6. Az 1, igénypont szerinti szilárd, szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmény, amely orális, bukkáHs, nyelv alat ti. okuláris, vasinálís, rektális vazv parenterális adagolásra alv.·' S-- fv A <A.· kahnas készítmény.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti szilárd, szabályozott felszabadulást! gyógyszerkészítmény, amely orális adajrolású.
- 8. Áz 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott felszabadulása gyógyszerkészítmény, amelynél a keverék hőformázásának hőmérséklete ó<M5Ö°C.
- 9. Áz 1-8. igénypontok bármelyike szerinti szilárd, szabályozott feiszabadulásű ayőgvszerkészitménv, amelynél a keverék hőfonnázásának hőmérséklete 80-Í30°C.
- 10. Az 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott felszabadulású gyógy szerkészítmény, amelynél a keverék extrudál ássál van hőformázva.
- 11. Áz 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott felszabadul ásó gyógyszerkészítmény, amelynél a keverék fröccsöntéssel van hőformázva.- 1812. Az 1- igénypont szerinti szilárd, szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmény, amelynél a keverék ko~ -extrudátással van hőformázva, a készítmény belső rétege az említett keverek és a készítmény külső rétege egy vagy több polimetakrilát vagy egy vagy több metakrílát ivabradinnal vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sójával elkeverve,
- 13. Az 1. igénypont szerinti szilárd, szabályozott felszabadulásó gyógyszerkészítmény, amelynél a keverék ko-b'öccsőntéssel van bő formázva, a készítmény központi része az említett keverék és a külső része egy vagy több polimetakrüát vagy egy vagy több polínietakrílát ivabradinnaí vagy gyógyszerészetíleg elfogadható sójával elkeverve,
- 14. Az L Igénypont szerinti szilárd, szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmény, amely még adott esetben tártál· máz egy vagy több gyógyszerészetíleg elfogadható excipienst, amely valamely antioxidáns, színezőanyag, ízanyag, konzerválószer, édesítőszer vagy tapadásgátló anyag.
- 15. Az I. igénypont szerinti szilárd, szabályozott felszabadulásit gyógyszerkészítmény, amely az ivabradint hidroklorid sója formájában tartalmazza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0017015A FR2818552B1 (fr) | 2000-12-26 | 2000-12-26 | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
| PCT/FR2001/004134 WO2002051387A1 (fr) | 2000-12-26 | 2001-12-21 | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302522A2 HUP0302522A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0302522A3 HUP0302522A3 (en) | 2007-09-28 |
| HU229410B1 true HU229410B1 (en) | 2013-12-30 |
Family
ID=8858190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302522A HU229410B1 (en) | 2000-12-26 | 2001-12-21 | Ivabradine containing solid thermoformed pharmaceutical composition for controlled release |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040028743A1 (hu) |
| EP (1) | EP1345594B1 (hu) |
| JP (2) | JP2004518665A (hu) |
| KR (1) | KR100542472B1 (hu) |
| CN (1) | CN1203844C (hu) |
| AT (1) | ATE352290T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002228119B2 (hu) |
| BR (1) | BR0116548A (hu) |
| CA (1) | CA2432645A1 (hu) |
| CY (1) | CY1106390T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ304587B6 (hu) |
| DE (1) | DE60126332T2 (hu) |
| DK (1) | DK1345594T3 (hu) |
| EA (1) | EA005814B1 (hu) |
| ES (1) | ES2280420T3 (hu) |
| FR (1) | FR2818552B1 (hu) |
| HK (1) | HK1060514A1 (hu) |
| HU (1) | HU229410B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA03005840A (hu) |
| NO (1) | NO333776B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ526406A (hu) |
| PL (1) | PL203835B1 (hu) |
| PT (1) | PT1345594E (hu) |
| SI (1) | SI1345594T1 (hu) |
| SK (1) | SK286413B6 (hu) |
| WO (1) | WO2002051387A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200304441B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
| FR2834896B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible d'ivabradine |
| US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| FR2882553B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882556B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2010128525A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Dinesh Shantilal Patel | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease |
| PT2579860E (pt) | 2010-06-14 | 2014-05-30 | Ratiopharm Gmbh | Composição farmacêutica que contém ivabradina com libertação modificada |
| CN101897682B (zh) * | 2010-07-13 | 2012-02-15 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种伊伐布雷定或其可药用盐固体制剂及其制备方法 |
| CN102908327B (zh) * | 2011-08-05 | 2015-03-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂 |
| WO2015091992A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine |
| EP3025705B8 (en) | 2014-11-25 | 2018-11-28 | Sanofi Ilaç Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Stable ivabradine formulations |
| CN104398486B (zh) * | 2014-12-08 | 2018-01-12 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法 |
| EP3366282A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-08-29 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral pharmaceutical compositions of ivabradine |
| KR20190001340A (ko) * | 2017-06-27 | 2019-01-04 | 에리슨제약(주) | 이바브라딘을 포함하는 서방성 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE4138513A1 (de) * | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| WO1997008950A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | Fuisz Technologies, Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| IL133420A (en) * | 1997-08-26 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Inc | Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion |
| US6673367B1 (en) * | 1998-12-17 | 2004-01-06 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled/modified release oral methylphenidate formulations |
| DE19901040A1 (de) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Knoll Ag | Arzneiformen mit gesteuerter Freisetzung, enthaltend gut wasserlösliche Wirkstoffe |
| FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
-
2000
- 2000-12-26 FR FR0017015A patent/FR2818552B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-21 HU HU0302522A patent/HU229410B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 MX MXPA03005840A patent/MXPA03005840A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 DE DE60126332T patent/DE60126332T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 EP EP01989654A patent/EP1345594B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 US US10/451,903 patent/US20040028743A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 DK DK01989654T patent/DK1345594T3/da active
- 2001-12-21 WO PCT/FR2001/004134 patent/WO2002051387A1/fr active IP Right Grant
- 2001-12-21 BR BR0116548-8A patent/BR0116548A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 KR KR1020037008654A patent/KR100542472B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 CZ CZ2003-2020A patent/CZ304587B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 PT PT01989654T patent/PT1345594E/pt unknown
- 2001-12-21 SI SI200130697T patent/SI1345594T1/sl unknown
- 2001-12-21 AT AT01989654T patent/ATE352290T1/de active
- 2001-12-21 CN CNB018213677A patent/CN1203844C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-21 AU AU2002228119A patent/AU2002228119B2/en not_active Ceased
- 2001-12-21 SK SK942-2003A patent/SK286413B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 NZ NZ526406A patent/NZ526406A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 JP JP2002552533A patent/JP2004518665A/ja active Pending
- 2001-12-21 ES ES01989654T patent/ES2280420T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 PL PL361662A patent/PL203835B1/pl unknown
- 2001-12-21 CA CA002432645A patent/CA2432645A1/fr not_active Withdrawn
- 2001-12-21 EA EA200300667A patent/EA005814B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-06 ZA ZA200304441A patent/ZA200304441B/en unknown
- 2003-06-16 NO NO20032737A patent/NO333776B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-17 HK HK04103476A patent/HK1060514A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-16 CY CY20071100370T patent/CY1106390T1/el unknown
-
2009
- 2009-12-25 JP JP2009295406A patent/JP2010100641A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100554899B1 (ko) | 고체 열성형성 방출 조절 약제 조성물 | |
| HU229410B1 (en) | Ivabradine containing solid thermoformed pharmaceutical composition for controlled release | |
| Maniruzzaman et al. | Hot-melt extrusion (HME): from process to pharmaceutical applications | |
| KR100542473B1 (ko) | 페린도프릴의 조절 방출을 위한 열성형가능한 고체 약제조성물 | |
| Major et al. | Hot melt extruded and injection moulded dosage forms: recent research and patents | |
| Bar-Shalom et al. | Extrudable Technologies for Controlling Drug Release and Absorption | |
| MXPA00006383A (en) | Solid thermoformable controlled-release pharmaceutical composition | |
| Maniruzzaman | Development of hot-melt extrusion as a novel technique for the formulation of oral solid dosage forms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |