KR100554899B1 - 고체 열성형성 방출 조절 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폴리메타크릴레이트 계열 및 약제 활성 성분에 속하는 중합체 기재의 혼합물을 고온 상태에서 열성형하여 수득한, 신규한 고체 방출 조절성 약제 조성물에 관한 것이다.
Description
도 1은 벤플루오렉스 히드로클로라이드/폴리메타크릴레이트(50/50)의 압출에 의해 제조된 배치 1 내지 5의 시험관내에서의 용출 동력학을 도시한 것이다.
도 2는 릴메니딘 디히드로겐 포스페이트/폴리메타크릴레이트(10/90)의 압출에 의해 제조된 배치 6 내지 9의 시험관내에서의 용출 동력학을 도시한 것이다.
도 3은 펜스피리드 히드로클로라이드/유드라지트(Eudragit)
(30/70)의 압출에 의해 제조된 조성물의 다른 pH하의 시험관내에서의 용출 동력학을 도시한 것이다.
도 4는 펜스피리드 히드로클로라이드/유드라지트(Eudragit)
RLPO(50/50)의 혼합물 또는 펜스피리드 히드로클로라이드/유드라지트(Eudragit)
E100(30/70) 혼합물의 압출에 의해 제조된 조성물의 pH2하의 시험관내에서의 용출 동력학을 도시한 것이다.
도 5는 사출에 의해 제조된 벤플루오렉스 히드로클로라이드/유드라지트(Eudragit)
RLPO (50/50)의 시험관내에서의 용출 동력학을 도시한 것이다.
도 6은 내층:펜스피리드 히드로클로라이드/유드라지트(Eudragit)
RLPO(30/ 70), 외층:유드라지트 (Eudragit)
RLPO으로 공압출된 펜스피리드 히드로클로라이드의 시험관내에서의 용출 동력학을 도시한 것이다.
도 7은 압출에 의해 제조된 실시예 7의 조성물의 시험관내에서의 용출 동력학을 도시한 것이다.
도 8은 인간(n=12)에서, 경구 경로에 의해 투여된 실시예 7의 조성물의 용출 동력학을 도시한 것이다.
본 발명은 폴리메타크릴레이트 계열 및 약제 활성 성분에 속하는 중합체 기재의 혼합물을 고온 상태에서 열성형하여 수득한, 신규한 고체 방출 조절성 약제 조성물에 관한 것이다.
경구, 구강, 설하, 눈, 직장, 질 및/또는 비경구 경로로 투여함에 있어서,약제학적 활성 성분의 방출 조절을 의도한 다수의 약제 조성물이 제안되고 생산되었다. 이들 신규한 조성물들의 목적은 본질적으로 하기와 같다:
- 약제의 투여 빈도의 감소,
- 표적 매질 또는 생물학적 부위에서의 비교적 일정한 수준의 활성 성분의 수득,
- 약제의 약리학적 활성과 일치하는 방출 특성의 획득.
방출 조절을 위해 일반적으로 사용되는 원리는 가장 통상적으로 천연 상태, 매트릭스 상태의 중합체성인 부형제와 활성 성분을 함께 통합하는 것이다.
사용하고자 하는 매트릭스의 조성물이 무엇이든지, 그의 제조는 하기와 같은 제조 방법상의 특별한 문제로 인한 곤란함이 있다:
- 복잡하고, 여러 단계로 구성된 제조 방법,
- 제조 동안 및 사용된 부형제와 관련한 활성 성분의 안전성 문제,
- 종종 시간에 따라 변하고 예를 들어, 가압 공정과 함께 중합체 배치의 입자 크기에 의존적인 활성 성분의 방출 속도의 미세한 조절상의 문제,
- 본질적으로 단지 한 가지의 투여 경로에만 적합한 약제학적 제형을 허용하는 제조 공정,
- 다중 단계로 인한 배치의 재생산성의 달성의 곤란함.
본 발명은 이러한 것에 대한 대안으로서, 열성형 기법을 사용하여, 약제 활성 성분의 방출을 조절하는 고체 약제 조성물을 수득하므로써, 상기한 일반적인 특성의 곤란성을 극복할 수 있도록 한다. 이는 특히 최종의 갈레누스 (galenical) 제형의 제조중 여러 개의 단계를 감축시키므로써, 일련의 생산과정 중에 시간과 공간의 절감은 물론 재생산성의 문제, 경제적인 비용의 문제를 제한한다.
보다 더 구체적으로는, 본 발명은 가소제 및 활성 성분의 방출을 조절하는 제제의 첨가없이, 상기 고체 약제 조성물의 제조중 폴리메타크릴레이트의 신규한 적용에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 본원에서 완성되는 바와 같이, 갈레누스 제형화중에 포함되는 생성물의 수를 제한하므로써, 주위 환경의 조절과 관련된 문제는 물론, 축적 및 공급의 문제를 제한한다.
고온 상태에서의 열성형은 특히 압출(extrusion), 공압출(co-extrusion), 사출 (injection) 및 공사출(co-injection) 기법에 관한 것이다. 이러한 상이한 기법들은 합성수지 분야에 널리 공지되었으며, 자동차 및 패키징 분야에서 광범위하게 사용된다.
열성형용으로 사용될 수 있는 중합체의 특성 및 이들의 물리화학적 성질로 인하여, 상기 기법 및 특히 단순 압출이 활성 성분의 제형화 분야에서 점증적으로 적용되고 있다.
다양한 특허가 하나 이상의 활성 성분, 하나 이상의 압출성 및 약제학적으로 허용되는 중합체, 활성 성분의 방출 조절을 허용하는 가소제 및/또는 지연제를 포함하는 혼합물의 압출에 의해 수득된 방출 조절성 약제 조성물을 기술하고 있다.
특히, 특허 출원 WO 96/14058호는 약제 조성물, 구체적으로는 압출에 의해 제조된 매트릭스중에 분산된 치료제로서의 오피오이드(opioid)를 포함하는 약제 조성물을 청구한다. 따라서, 압출용 매트릭스는 활성 성분, 용융될 수 있는 소수성 성분 예컨대, 알킬셀룰로오스 또는 아크릴 또는 메타크릴 중합체, 및 소수성 물질 예컨대, 지방산 또는 지방 알코올을 포함한다. 상기에서 후자의 화합물은 지연제로서 작용하여, 활성 성분의 방출 속도를 저하시키고 조절한다. 가소제는 압출 온도를 저하시키기 위해 사용된다.
미국 특허 제 5,102,668호는 pH와 무관한 방출 조절용 약제 조성물을 기술하는 것으로, 상기 조성물은 중합체 예컨대, 폴리메타크릴레이트의 습식 압출에 의해 수득되고, 상기 중합체는 낮은 pH에서는 친수성이나 높은 pH에서는 소수성이다. 사용된 폴리메타크릴레이트는 바람직하게는 Eudragit
E100이다. 이와 같이 수득된 압출물은 후속하여 스페론화(spheronisation) 단계를 수행한 다음, 유리하게는 Eudragit
NE30D로 구성된 중합체막으로 덮힌다. 압출물을 함유하는 중합체 및 코팅막을 포함하는 중합체 사이의 결합이 본 발명의 특정 기술적인 문제, 즉 용해 매질의 pH의 함수로서의 활성 성분의 방출 조절이 해결되도록 한다.
선행 기술중, 특허 DE 41 38 513호가 언급될 수 있으며, 이는 하나 이상의 활성 성분, 폴리메타크릴레이트, 및 N-비닐피롤리돈 및/또는 히드록시알킬(메틸)셀룰로오스의 중합체를 포함하는 혼합물의 연속 압출에 의한, 방출 조절성 약제 조성물의 제조를 기술한다. 상기 후자의 화합물은 가소제로서 사용되어, 활성 성분의 방출을 조절하는 역할을 한다.
문헌(Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808)은 또한 Eudragit
E100의 고온 압출을 기술하며, Eudragit
E100에 대해 활성 성분의 방출 조절이 가능한 막을 얻기 위해 가소제(12% 이상의 트리에틸 시트레이트)가 첨가된다.
유사하게, 문헌(J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 and Drug Dev.Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339)은 Eudragit
RS PM의 사용을 보고하였으며, 여기에 고온 압출에 의한 과립을 얻기 위해 가소제(트리아세틴)가 부가된다. 상기 활성 성분의 방출 동력학은 신속하며, 과립이 모든 활성 성분을 방출하지 않는다. 상기 압출 온도는 130℃ 내지 140℃의 범위이다.
따라서, 다양한 문헌은 신규한 약제 조성물을 수득하기 위한 단순 압출 기법의 적용을 기술한다. 사출 및 공사출 기법은 보다 덜 연구되었으며, 주로 고체 약제 조성물에 관한 것으로서, 여기서 매트릭스는 셀룰로오스 유도체, 전분 또는 폴리에틸렌 글리콜 기재이다.
끝으로, 공압출 기법과 관련하여, 특허출원 FR 2 766 088호는 방출 조절 장치의 제조가 가능한 제품의 제조 방법을 기술한다. 상기 방법은 중합체 및 활성 성분의 공압출의 수행을 포함하며, 사용된 중합체는 바람직하게는 가교제의 존재 또는 부재하에 가교될 수 있는 유기규산염 화합물이다.
본 발명은 하나 이상의 활성 성분과, 가소성이 있고 약제학적으로 허용되는 중합체의 단순 혼합에 의해, 가소제 및 지연제의 부가 없이, 단순하고 경제적인 방법으로 고체 방출 조절성 약제 조성물을 직접 수득할 수 있게 하며, 여기서 상기 혼합물은 열성형된다. 상기 조성물에서 활성 성분의 방출 조절은 사용된 가소성 중합체의 선택 및 활성 성분에 대한 중합체의 양을 신중하게 선택함으로써 수득될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 신규하다는 것 이외에, 다양한 활성 성분 및 이들의 최상의 투여 형태에 용이하게 적합될 수 있는 갈레누스 제형을 수득할 수 있게 하고, 상기 활성 성분의 조절된 재생성 방출을 보장한다.
본 발명의 한가지 목적은 활성 성분, 및 가소성을 가지는 중합체의 단순 혼합물을 포함하는 고체 방출 조절성 약제 조성물을 수득하는 것이며, 상기 중합체는 가소제 및/또는 지연제의 첨가가 없고 용매를 사용하지 않는 폴리메타크릴레이트의 군으로 구성된 중합체이다.
놀랍게도, 본원의 고체 약제 조성물은 그의 특이적 구성으로 인해, 압출, 공압출 및 또한 사출 및 공사출 기법에 균등하게 잘 적용될 수 있다. 상기 기법을 사용하여, 다양한 투여 경로 예컨대, 경구, 구강, 설하, 눈, 질, 직장, 및 비경구 투여에 적합한 크기 및 입체적 적합성을 가지는 형태로 매트릭스를 수득할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물의 장점은, 동일한 출발 물질로부터 출발하여, 상기 조성물중에 통합된 활성 성분, 및 동시에 상기 활성 성분의 특성 및 상기 제형을 사용할 집단에 가장 적합한 투여 경로에 가장 적합하게 된 갈레누스 제형의 제조를 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 매트릭스가 매우 상이한 물리화학적 특성 예를 들어, 친유성 또는 친수성 치료제 또는 화학적으로 불안정한 치료제와 같은 광범위한 활성 성분에 대한 적응성이 있는 고체 약제 조성물을 수득하는 것이다.
결론적으로, 본 발명의 목적중 하나는 고체 약제 조성물을 수득하는 것으로서, 여기서 단순히 사용된 활성 성분 및 가소성 중합체의 양을 변화시킴에 의해, 단순한 방법으로 활성 성분의 방출을 조절할 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명은 하나 이상의 활성 성분, 및 폴리메타크릴레이트의 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체의 열성형성 혼합물을 포함하는, 특히 경구 투여성인 고체 방출 조절성 약제 조성물에 관한 것으로서, 상기 활성 성분의 방출 조절은 단지 사용된 폴리메타크릴레이트의 화학적 특성, 사용된 폴리메타크릴레이트의 양, 및 상기 조성물의 제조에 사용된 기법에 의해서만 보장된다.
방출 조절성 약제 조성물은 수분(즉시 방출인 경우)으로부터 20시간 초과(연장된 방출인 경우)의 시간 동안 활성 성분을 방출하는 것으로 이해되며, 상기 방출은 조성물의 투여 후에 소정 시간 지연되어 수행될 수 있다. 방출 지연 약제 조성물에 있어서, 상기 지연 시간(조성물의 투여시부터 활성 성분의 방출 사이의 시간에 해당한다)은 30분 내지 8시간일 수 있으며, 따라서 상기 정의한 바와 같이 활성 성분의 방출이 즉시 이루어지거나 연장되도록 할 수 있다. 본 발명의 범주에서, 일부 활성 성분의 즉시 방출에 후속하는 한번 이상의 지연 방출과 같은 방출 특성을 보이는 약제 조성물을 수득할 수 있다.
폴리메타크릴레이트는 메타크릴산 및 아크릴 에스테르 또는 메타크릴 에스테르의 완전히 중합된 공중합체에 해당하는 메타크릴산의 공중합체로 이해된다. 상기 폴리메타크릴레이트는 일반적으로 유드라지트(Eudragit)
로 명명되며, 분말 또는 과립의 형태로 제시될 수 있다.
열성형성 혼합물은 열과 무한 스크류의 전단력의 결합된 효과하에 예를 들어, 압출, 공압출, 사출, 및 공사출의 기법으로 변형될 수 있는 혼합물로서 이해된다.
다양한 유드라지트(Eudragit)
제품중에, 시판중인 것으로서 본 발명에서 사용된 것은 유드라지트(Eudragit)
RL 및 RS이고, 이는 아크릴산 및 소량의 4차 암모늄기를 가지는 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합된 공중합체로 구성되는 암모늄 메타크릴레이트의 공중합체로서 언급된다.
상기 유드라지트(Eudragit)
은 하기 화학식(Ⅰ)로 표시된다:
상기식에서,
R1은 수소 원자 또는 메틸기이며,
R2는 메틸기 또는 에틸기이고,
R3는 메틸기이며, 및
R4는 
기이다.
특히, 유리하기로는 본 발명의 열성형성 혼합물중에 사용된 유드라지트 (Eudragit)
제품은 유드라지트(Eudragit)
RLPO 및/또는 RSPO로서, 이는 각각의 상대 비율이 1:2:0.2 및 1:2:0.1인 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드)에 대응한다.
본 발명의 다른 다양한 장점에 따르면, 본 발명의 상기 열성형성 혼합물은 E형의 유드라지트(Eudragit)
을 포함할 수 있다. 이 중합체는 상대 비율이 1:2:1인 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)에 대응한다. E형의 유드라지트(Eudragit)
이 열성형성 혼합물중에 유일한 폴리메타크릴레이트로서 사용될 수 있거나, 유드라지트(Eudragit)
RLPO 및/또는 RSPO와 결합하여 사용될 수 있다.
E형의 유드라지트(Eudragit)
제품중, 유드라지트(Eudragit)
E100이 특히 언급될 수 있고, 이는 pH 5 미만에서 가용성이라는 특징이 있으며, 위에서의 활성 성분의 신속한 방출을 허용한다. 이러한 사실의 결과, E형의 유드라지트(Eudragit)
의 사용, 및 보다 더 구체적으로는 유드라지트(Eudragit)
E100의 사용이 경구 경로에 의해 투여된 고체 약제 조성물의 신속한 방출에 특히 적합하다.
본 발명의 제 3의 변형예에 의하면, 본 발명의 열성형성 혼합물은 유드라지트(Eudragit)
의 L100, L100-55 및/또는 S100형을 포함할 수 있다. 유드라지트 (Eudragit)
L100은 상대 비율이 1:1인 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)에 대응한다. 유드라지트(Eudragit)
L100-55는 상대 비율이 1:1인 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트)에 대응한다. 유드라지트(Eudragit)
S100은 상대 비율이 1:2인 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)에 대응한다. 이러한 유형의 유드라지트(Eudragit)
이 열성형성 혼합물중에 유일한 폴리메타크릴레이트 중합체로서 사용되거나, 하나 이상의 상기와 다른 유형의 유드라지트(Eudragit)
과 함께 사용될 수 있다. 이러한 폴리메타크릴레이트는 5.5를 초과하는 pH에서 가용성이며, 그 결과 활성 성분을 장 및/또는 결장에서 방출시킬 수 있다. 상기 유드라지트(Eudragit)
제품의 사용은 특히 위에 내성인 고체 방출 조절성 약제 조성물을 수득하는데 가치가 있다.
이와 같이, 본 발명의 범주내의 상기 약제 조성물은 뜻밖에도, 수분 내지 20시간 초과의 시간 동안의 활성 성분의 방출 조절을 가능하게 하고, 이러한 방출은 통합된 활성 성분, 매트릭스의 구성, 및 사용된 기법에 대해 일차 함수로서 의존적이다.
따라서, 본 발명의 약제 조성물은 열 및 배럴내의 무한 스크류 전단력의 영향하에 상기 혼합물의 점도를 낮추고, 이어서 상기 용융 혼합물을 하기중 어느 하나의 방법으로 처리함에 의해, 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 폴리메타크릴레이트 중합체의 혼합물에 의해 수득된다.
- 다양한 크기 및 형태의 눈금 오리피스를 통해 압출기로부터 압출하고, 후속하여 수득된 결과물을 목적하는 최종 매트릭스의 모양으로 절단한다; 이는 단순 압출 기법을 구성한다.
- 또는, 상기한 감소된 점도의 혼합물을 함유하는 제 1 압출기를 다음을 포함하는 제 2 압출기와 결합시킨다:
* 중심부로부터 활성 성분의 방출 조절을 위한 하나 이상의 폴리메타클리레이트만을 유일하게 포함하거나,
* 또는, 중심부중에 함유된 폴리메타크릴레이트와 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 활성 성분과 혼합된 하나 이상의 폴리메타크릴레이트를 포함한다;
각각의 압출기는 연속적으로 작동하며, 동일한 오리피스를 공급한다;
상기 오리피스는 최종 매트릭스의 내층을 형성하는 제 1 압출기로부터의 혼합물을 통과시키고, 또한 최종 매트릭스의 외층을 형성하는 제 2 압출기로부터의 혼합물을 통과시키며; 다음, 수득된 압출물을 목적하는 최종 형태에 따라 절단하고 임의로 성형을 수행할 수 있고; 압출물의 양단은 적절한 기법을 사용하여 임의로 폐쇄될 수 있다; 이는 공압출 기법을 구성한다.
- 또는, 프레스에서 가압하에 목적하는 매트릭스의 입체적 특성에 따라, 완벽하게 정의된 모양 및 용적을 가지는 성형물로 사출한다; 이는 사출 기법을 구성한다.
- 또는, 상기 프레스는 후속하여 또는 동시에 두개 이상의 혼합물의 하나 및 동일한 성형을 허용하는 다중 사출 유닛이 장착되며, 이는 동일하거나 다를 수 있고; 상기 제 1의 사출 유닛은 상기한 바와 같이 상기 혼합물을 사출하고, 이는 매트릭스의 중심 부분, 또는 하트을 구성하며; 제 2의 사출 유닛은 중심 주변부에서 하기의 혼합물을 포함하는 외층을 사출한다:
* 활성 성분의 방출 조절을 위한 하나 이상의 폴리메타크릴레이트만을 유일하게 포함하거나,
* 중심 부분중에 함유된 폴리메타크릴레이트와 동일하거나 다를 수 있는, 하나 이상의 활성 성분과의 혼합물중의 하나 이상의 폴리메타크릴레이트를 포함한다;
이는 공사출 기법을 구성하며, 동시에 다중 성분 사출 및 "샌드위치" 사출 기법을 포함한다.
상기 약제 조성물은 패키징과 별도로 수행되는 다른 변형 기법 없이 직접적으로 사용될 수 있다. 그러나, 필요하다면 상기 약제 조성물은 젤라틴 캡슐에 도입되거나 압착을 위해 분쇄 또는 과립화에 의한 변형을 수행할 수 있거나, 코팅될 수도 있다.
본 발명의 상기 약제 조성물은 또한 임의로 예를 들어, 항산화제, 향미료, 색소, 보존제, 감미료, 및 점착방지제로 구성된 군으로부터 선택된 약리학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
상기 열성형 온도는 60℃ 내지 150℃이다. 상기 온도는 바람직하게는 80℃ 내지 130℃이다.
본 발명에 따라 조성물중에 통합된 활성 성분에는, 페니실린, 세팔로스포린, 사이클린, 베타 락타마제 저해제, 아미노시드, 퀴놀론, 니트로이미다졸 화합물, 설파미드 또는 항균제, 항히스타민제, 항알러지제, 마취제, 스테로이드계 항소염제 또는 비스테로이드계 항소염제, 국소 또는 전신 작용성 진통제, 진경제, 항암제, 이뇨제, 베타-블로커, 혈압 강하제, 항협심증제, 항부정맥제, 혈관 이완제, 서맥제, 칼슘 저해제, 진정제, 강심제, 항진균제, 항궤양제, 베노토닉(venotonics), 혈관 보호제, 항빈혈제, 항구토제, 항응고제, 항트롬보틱제, 면역억제제, 면역조절제, 항바이러스제, 항당뇨병제, 혈중지질저하제, 항비만증제, 항경련제, 최면제, 항파킨슨씨병제, 항편두통제, 신경이완제, 불안제거제, 항우울증제, 항정신병제, 정신자극제, 기억력강화제, 기관지확장제, 진해제, 항다공증제, 펩티드호르몬, 스테로이드, 효소, 효소 저해제, 및 멜라토닌성 작용제 및 멜라토닌성 길항제가 포함되며, 이에 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명은 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1:
실시예 1의 조성물을 압출 기법으로 수득하였다. 이들 모두에 대해 활성 성분, 즉 벤플루오렉스 히드로클로라이드(benfluorex hydrochloride)) 125㎎을 함유시켰다. 상기 조성물을 활성 성분 50% 및 폴리메타크릴레이트 50%의 혼합물로 구성시켰다. 실시예 1은 시험관내에서 활성 성분의 용출 동력학에 대한 사용된 폴리메타크릴레이트의 특성의 영향을 보여주었다. 일정량의 폴리메타크릴레이트를 함유시킨 배치 1 내지 5 중에, 유드라지트(Eudragit)
RSPO에 따라 유드라지트(Eudragit)
RLPO의 양을 100 내지 0%까지 변동시켰다. 유드라지트(Eudragit)
RSPO가 혼합물중에 없는 경우에, 활성 성분의 방출을 16시간 동안 관찰하였다. 소량의 유드라지트(Eudragit)
RSPO의 첨가가 벤플루오렉스 방출율을 조절시켰다.
표 1: 125㎎의 벤플루오렉스 히드로클로라이드를 함유하는 조성물의 유드라지트(Eudragit)
RLPO/RSPO 비율의 변동
시험관내에서의 용출 동력학을 첨부한 도 1에 도시했다.
실시예 2:
실시예 2의 조성물을 압출 기법으로 수득하였다. 이들 모두가 활성 성분 즉, 릴메니딘(rilmenidine) 디히드로겐 포스페이트 3.2㎎을 함유하도록 하였다. 상기 조성물을 활성 성분 10% 및 폴리메타크릴레이트 90%로 구성시켰다.
실시예 2는, 시험관 내에서 활성 성분 방출에 관한 폴리메타크릴레이트의 특성의 영향과 관련된 실시예 1에서 수득한 고찰을 확인했다.
활성 성분의 방출 조절을 유드라지트(Eudragit)
RSPO에 대한 유드라지트(Eudragit)
RLPO의 양을 변화시키면서 수득하였다.
표 2: 3.2㎎의 릴메니딘 디히드로겐 포스페이트를 함유하는 조성물의 유드라지트(Eudragit)
RLPO/RSPO 비율의 변동
시험관내에서의 용출 동력학을 첨부한 도 2에 도시했다.
실시예 3:
실시예 3의 조성물을 압출 기법으로 수득하였다. 이들 모두가 활성 성분, 즉펜스피리드(fenspiride) 히드로클로라이드 150㎎을 포함하도록 하였다. 상기 조성물을 활성 성분 30% 및 폴리메타크릴레이트 70%로 구성시켰으며, 폴리메타크릴레이트는 유드라지트(Eudragit)
RLPO만을 사용했다.
실시예 3은 pH=2에서의 용출도 및 pH=4에서의 용출도를 보여주는 첨부한 도 3에 예시된 바와 같이, 활성 성분의 방출 동력학에 대한 용해 매질의 pH의 약한 영향을 보여주었다.
첨부한 도 3에 시험관내 용출 동력학을 제시하였다.
실시예 4:
실시예 4의 조성물을 압출 기법으로 수득하였다. 이들 모두가 활성 성분, 즉펜스피리드 히드로클로라이드 150㎎를 함유하도록 했다. 상기 조성물을 활성 성분 30% 및 폴리메타크릴레이트 70%로 구성시켰다. 폴리메타크릴레이트는 유드라지트(Eudragit)
RLPO 또는 유드라지트(Eudragit)
E100을 사용했다. 실시예 4는 pH2에서 유드라지트(Eudragit)
RLPO를 포함시킨 경우 보다 유드라지트(Eudragit)
E100를 포함시킨 경우에 보다 더 신속한 방출을 보였다.
첨부한 도 4에 시험관내 용출 동력학을 제시하였다.
실시예 5:
실시예 5의 조성물을 사출 기법으로 수득하였다. 이들 모두가 활성 성분, 즉 벤플루오렉스 히드로클로라이드 135㎎를 함유하도록 하였다. 상기 조성물을 활성 성분 50% 및 폴리메타크릴레이트 50%로 구성시켰으며, 폴리메타크릴레이트는 유드라지트(Eudragit)
RLPO였다. 시간의 함수로서의 활성 성분의 방출은 6시간 동안 0차 동력학의 1차 함수였다.
첨부한 도 5에 시험관내 용출 동력학을 제시하였다.
실시예 6:
실시예 6의 조성물을 공압출 기법으로 수득하였다. 이들 모두가 활성 성분, 즉 펜스피리드 히드로클로라이드 135㎎를 포함하도록 했다. 내층을 펜스피리드 30% 및 유드라지트(Eudragit)
RLPO 70%로 구성시켰다. 외층은 유드라지트(Eudragit)
RLPO 100%로 구성시켰다.
RLPO 폴리메타크릴레이트의 외층의 존재는 내층으로부터의 활성 성분의 방출 동력학이 저하되도록 하였다.
외층의 두께를 0.1㎜로부터 0.4㎜까지 증가시키는 것이 활성 성분의 방출 동력학을 훨씬 더 저하시켰으며, 활성 성분의 방출 이전에 약 4시간의 "지연 시간" 또는 "잠복 시간"을 가져왔다.
첨부한 도 6에 시험관내 용출 동력학을 제시하였다.
실시예 7:
실시예 7의 조성물을 압출 기법으로 수득하였다. 상기 조성물에 활성 성분 즉, (1R)-1-({-[[(2R)-2-(아세틸아미노)-3-페닐프로파노일](시클로펜틸)아미노]아세틸}아미노)-4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸보론산 히드로클로라이드 59㎎를 포함시켰다. 상기 조성물을 활성 성분 59% 및 폴리메타크릴레이트 41%의 혼합물로 구성시켰으며, 상기 폴리메타크릴레이트는 유드라지트(Eudragit)
RLPO였다.
활성 성분의 시험관내 방출은 4시간 동안 연장되었다(도 7). 상기 활성 성분 59㎎을 함유한 압출물의 경구 경로 투여 후의 사람(n=12)에서 수득된 플라즈마수준의 결과를 도 8에 나타냈다.
도 7 및 도 8을 첨부하였다.
실시예 8:
실시예 1과 동일한 방법으로, 1/1의 활성 성분/폴리메타크릴레이트 혼합물로 구성시킨 다른 조성물을 다양한 활성 성분과 함께 수득하였다. 상기 조성물이 하기의 활성 성분을 함유하도록 하였다:
- 글리클라지드(gliclazide)........................................30㎎
- 피리베딜(piribedil).............................................50㎎
- 2-({2-메톡시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)에틸-4-2(2-{[2-(9H-플루오렌-9-일)아세틸]아미노}에틸)벤조에이트 L-타르트레이트..........................................................200㎎
- 3a,10-디히드로-5,5-디옥소-4H-(S)-피롤리디노[1,2-c][1,2,4]벤조티아디아진......................................................................100㎎
삭제
- N-[2-(5-에틸-1-벤조티엔-3-일)에틸]아세트아미드.................100㎎
실시예 1에서와 같이, 이들 다른 조성물과 함께, 유드라지트(Eudragit)
RLPO에 대한 유드라지트(Eudragit)
RSPO의 양의 변동이 활성 성분의 방출율을 변동시켰으며, 그 결과 방출이 조절될 수 있음을 고찰하였다.
실시예 9:
실시예 2와 동일한 방법으로, 1/9의 활성 성분/폴리메타크릴레이트 혼합물로 구성된 다른 조성물을 다양한 활성 성분으로 수득하였다. 상기 조성물이 하기의 활성 성분을 함유하도록 하였다:
- 인다파미드(Indapamide).........................................1.5㎎
- 테르타톨롤 히드로클로라이드.....................................5㎎
활성 성분의 방출 조절을 유드라지트(Eudragit)
RSPO에 대한 유드라지트(Eudragit)
RLPO의 양의 변동으로 고찰하였다.
실시예 10:
실시예 10의 화합물을 실시예 2에 기술한 지침에 따라 압출 기법으로 수득했으나, 이 경우에 상기 조성물이 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 25㎎을 함유토록 했으며, 이들이 활성 성분 30% 및 폴리메타크릴레이트 70%를 함유하도록 했다.
실시예 11:
실시예 11의 화합물을 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수득하였으나, 펜스피리드 대신에 N-[2-(5-에틸-1-벤조티엔-3-일)에틸]아세트아미드 100㎎을 함유토록 했다.
따라서, 본 발명의 범위내에서 상기 사용된 기법에 따르면, 특히 경구, 구강, 설하, 눈, 직장, 질 또는 비경구 경로에 의한 투여에 적합하고, 다양한 크기 및 입체적 형태이며, 단층 또는 다중층이고, 각각의 치료제에 가장 적합한 방출 특성에 가장 잘 적합하게된 고체 방출 조절성 약제 조성물을 수득하는 것이 가능하다.
Claims (27)
- 가소제 및/또는 지연제를 첨가하지 않고 용매를 사용하지 않는, 하나 이상의 활성 성분과 폴리메타크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체로 된 열성형성 혼합물을 포함하고, 활성 성분의 방출이 폴리메타크릴레이트의 특성, 활성 성분에 대한 폴리메타크릴레이트의 양, 및 조성물의 제조에 사용된 기법에 의해서만 조절되는 것을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 열성형성 혼합물에 사용된 폴리메타크릴레이트가 유드라지트(Eudragit)제품 RL 계열 및/또는 RS 계열에 속함을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 열성형성 혼합물에 사용된 폴리메타크릴레이트가 유드라지트(Eudragit)RLPO 및/또는 유드라지트(Eudragit)
RSPO임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 열성형성 혼합물이 E형의 유드라지트(Eudragit)를 단독으로 포함하거나 본원에 기술된 하나 이상의 유드라지트(Eudragit)
제품과 함께 포함함을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 열성형성 혼합물이 Ll00형, L100-55형 및/또는 S100형의 유드라지트(Eudragit)를 단독으로 포함하거나, 본원에 기술된 하나 이상의 유드라지트(Eudragit)
제품과 함께 포함함을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성물이 경구, 구강(buccal), 설하, 눈, 질, 직장 및 비경구 경로로부터 선택되는 어느 하나의 경로에 의해 투여됨을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조성물이 경구 경로에 의해 투여됨을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 혼합물의 열성형 온도가 60℃ 내지 150℃임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항 또는 제 8항에 있어서, 혼합물의 열성형 온도가 80℃ 내지 130℃임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 혼합물이 압출 기법에 따라 열성형됨을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 혼합물이 사출 기법에 따라 열성형됨을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 혼합물이 공압출 기법에 따라 열성형되며, 이 경우에 조성물의 내층이 혼합물로 구성되고, 조성물의 외층이 하나 이상의 폴리메타크릴레이트, 또는 내층에 함유된 것과 동일하거나 다를 수 있는 하나 이상의 활성 성분과 혼합된 하나 이상의 폴리메타크릴레이트로 구성됨을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 혼합물이 공사출 기법에 따라 열성형되며, 이 경우에 조성물의 중심부가 혼합물로 구성되고, 조성물의 외층이 하나 이상의 폴리메타크릴레이트, 또는 중심부에 함유된 것과 동일하거나 다를 수 있는 하나 이상의 활성 성분과 혼합된 하나 이상의 폴리메타크릴레이트로 구성됨을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 항산화제, 착향제, 색소제, 보존제, 감미료, 및 점착방지제로부터 선택되는 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 부형제를 함유하거나 함유하지 않음을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 페니실린, 세팔로스포린, 사이클린, 베타 락타마제 저해제, 아미노시드, 퀴놀론, 니트로이미다졸 화합물, 설파미드 및 항균제로 구성된 군으로부터 선택되는 항감염제; 항히스타민제, 항알러지제, 마취제, 스테로이드계 항소염제 또는 비스테로이드계 항소염제, 국소 또는 전신 작용성 진통제, 진경제, 항암제, 이뇨제, 베타-블로커(beta-blocker), 혈압 강하제, 항협심증제, 항부정맥제, 혈관 이완제, 서맥제(bradycardiacs), 칼슘 저해제, 진정제, 강심제, 항진균제, 항궤양제, 베노토닉(venotonic), 혈관 보호제, 항빈혈제, 항구토제, 항응고제, 항혈전증제, 면역억제제, 면역조절제, 항바이러스제, 항당뇨병제, 혈중지질저하제, 항비만증제, 항경련제, 최면제, 항파킨슨씨병제, 항편두통제, 신경이완제, 불안제거제, 항우울증제, 항정신병제, 정신자극제(psychostimulants), 기억력강화제, 기관지확장제(bronchodilators), 진해제, 항골다공증제, 펩티드호르몬, 스테로이드, 효소, 효소 저해제, 및 멜라토닌성 작용제 및 멜라토닌성 길항제로부터 선택됨을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 벤플루오렉스 히드로클로라이드(benfluorex hydrochloride)임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 릴메니딘 디히드로겐 포스페이트임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 펜스피리드 히드로클로라이드(fenspiride hydrochloride)임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 (1R)-1-({-[[(2R)-2-(아세틸아미노)-3-페닐프로파노일](시클로펜틸)아미노]아세틸}아미노)-4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}부틸보론산 히드로클로라이드임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 글리클라지드(gliclazide)임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 피리베딜(piribedil)임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 2-({2-메톡시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)에틸-4-2-(2-{[2-(9H-플루오렌-9-일)아세틸]아미노}에틸)벤조에이트 L-타르트레이트임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 3a,10-디히드로-5,5-디옥소-4H-(S)-피롤리디노[1,2-c][1,2,4]벤조티아디아진임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분이 N-[2-(5-에틸-1-벤조티엔-3-일)에틸]아세트아미드임을 특징으로 하는 고체 방출 조절성 약제 조성물.
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