PL202494B1 - Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu - Google Patents
Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiuInfo
- Publication number
- PL202494B1 PL202494B1 PL341042A PL34104200A PL202494B1 PL 202494 B1 PL202494 B1 PL 202494B1 PL 341042 A PL341042 A PL 341042A PL 34104200 A PL34104200 A PL 34104200A PL 202494 B1 PL202494 B1 PL 202494B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active ingredient
- composition according
- pharmaceutical composition
- eudragit
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 14
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 159
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 131
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 69
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims abstract description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 35
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 20
- -1 aminosides Chemical class 0.000 claims description 19
- FIKFLLIUPUVONI-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one;hydrochloride Chemical group Cl.O1C(=O)NCC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FIKFLLIUPUVONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000695 fenspiride hydrochloride Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 7
- CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 2-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-ylamino]ethyl ester Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001213 benfluorex hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 6
- 238000003856 thermoforming Methods 0.000 claims description 6
- CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N Rilmenidine Chemical group C1CC1C(C1CC1)NC1=NCCO1 CQXADFVORZEARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229960000764 rilmenidine Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 4
- QRKDOAWSBBGNLE-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2N=CNSC2=C1 QRKDOAWSBBGNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical group C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 claims description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 claims description 3
- PICRXJDULXLJCZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethyl-1-benzothiophen-3-yl)ethyl]acetamide Chemical group CCC1=CC=C2SC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 PICRXJDULXLJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960004310 piribedil Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000347 tertatolol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical group C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 2
- OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]pyrimidine Chemical group C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 claims description 2
- HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N Tertatalol Chemical group C1CCSC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C HTWFXPCUFWKXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical group CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 abstract 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FVNFBBAOMBJTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960002912 fenspiride Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000001192 hot extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001264 benfluorex Drugs 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012358 sourcing Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu, zawieraj aca zdoln a do formowania termicznego mieszanin e sk ladaj ac a si e z co najmniej jednego sk ladnika aktywnego i jednego lub wi ecej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów bez dodatku srodka zmi ekczaj acego lub srodka spowalniaj acego, przy czym w mieszaninie zdolnej do formowania termicznego polimetakrylan lub polimetakrylany nale za do rodziny produktów Eudragit® RL i/lub RS; lub polimetakrylanem lub polimetakrylanami zastosowanymi w mieszaninie zdolnej do formowania termicznego jest lub s a Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO; lub zdolna do formowania termicznego mieszanina zawiera Eudragit® typu E, sam lub w polaczeniu z jednym lub wi ecej produk- tów Eudragit® wymienionych powy zej; lub zdolna do formowania termicznego mieszanina zawiera Eudragit® typu L 100, L 100-55 i/lub S 100, sam lub w polaczeniu z jednym lub wi ecej produktami Eudragit® wymienionymi powy zej, i przy czym uwalnianie sk ladnika lub sk ladników aktywnych regu- lowane jest jedynie w la sciwo sciami zastosowanego polimetakrylanu lub polimetakrylanów, jego ilo sci a wzgl edem ilo sci sk ladnika lub sk ladników aktywnych i technikami zastosowanymi do wytwarzania tej kompozycji. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu wytworzona przy pomocy formowania termicznego w stanie gorącym, będąca mieszaniną polimeru lub polimerów należących do rodziny polimetakrylanów i składnika lub składników leczniczo aktywnych.
Proponuje się i wytwarza wiele kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do kontrolowanego uwalniania farmaceutycznie aktywnych składników do podawania doustnie, podpoliczkowo, podjęzykowo, doocznie, doodbytniczo, dopochwowo i/lub pozajelitowo. Zadania, tych nowych kompozycji to zasadniczo: zmniejszanie częstotliwości podawania leków; otrzymanie względnie stałych poziomów składnika aktywnego w docelowym medium lub miejscu biologicznym; oraz otrzymanie profili uwalniania dopasowanych do aktywności farmaceutycznej leków.
Najczęściej stosowaną zasadą dla kontrolowanego uwalniania jest włączanie aktywnego składnika lub składników do matryc, łącznie z zaróbkami, które najczęściej są ze swej natury polimerami.
Otrzymywanie każdej z zaprojektowanych kompozycji matrycowych jest ograniczone specyficznymi problemami wytwarzania: proces wytwarzania jest złożony i składa się z różnych etapów; powstają trudności związane ze stabilnością składnika aktywnego podczas procesu wytwarzania i w odniesieniu do zastosowanej zaróbki; występują problemy z końcową kontrolą szybkości uwalniania aktywnego składnika(ów), która jest często zmienna w czasie i zależy na przykład, od rozmiarów cząstek w szarżach polimerów, wpływających na procesy wytłaczania; proces wytwarzania pozwala na otrzymanie postaci farmaceutycznej, która zasadniczo dopasowana jest tylko do jednej drogi podawania; trudności w osiągnięciu odtwarzalności szarży z powodu różnorodności etapów.
Niniejszy wynalazek proponuje sposób alternatywny gdyż, przez zastosowanie technik formowania termicznego, pozwala na ominięcie trudności natury ogólnej opisanych powyżej i otrzymanie stałej kompozycji farmaceutycznej, która zapewnia kontrolowane uwalnianie składnika(ów) leczniczo aktywnego. Pozwala zwłaszcza zmniejszyć liczbę etapów wytwarzania końcowych form galenowych, tym samym ograniczając zarówno problemy odtwarzalności i koszty, jak i zapewniając oszczędności czasu i przestrzeni w łańcuchu produkcyjnym.
Bardziej szczegółowo, wynalazek jest ukierunkowany na nowe zastosowanie polimetakrylanów do wytwarzania wymienionych stałych kompozycji farmaceutycznych bez dodawania środków uplastyczniających i bez dodawania składników, które zmieniają uwalnianie składnika(ów) aktywnego. Wynalazek pozwala ograniczyć liczne substancje stosowane w formulacjach galenowych, przez co ogranicza się problemy związane zarówno z gromadzeniem zapasów i zaopatrywaniem, jak i problemy związane z zarządzaniem środowiskiem.
Formowanie termiczne w stanie gorącym odnosi się zwłaszcza do technik ekstruzji, koekstruzji, wtryskiwania i współwtryskiwania. Te różne techniki są dobrze znane w dziedzinie tworzyw sztucznych i posiadają szerokie zastosowanie w przemyśle samochodowym i materiałów opakowaniowych.
Z powodu charakterystyki i właściwości fizykochemicznych polimerów, które mogą być stosowane do formowania termicznego, wymienione techniki, a zwłaszcza prosta ekstruzja są coraz częściej stosowane w dziedzinie formowania aktywnych składników.
Różne opisy patentowe odpowiednio przedstawiają kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, które wytwarza się przy pomocy ekstruzji mieszaniny zawierającej przynajmniej jeden składnik aktywny, jeden lub więcej podatny na ekstruzję polimer, dopuszczony do stosowania w farmacji, jeden składnik uplastyczniający i/lub składnik spowalniający, to jest opóźniający związek, pozwalający na zmiany uwalniania składnika aktywnego.
W szczególności, zgłoszenie patentowe numer WO 96/14058 zastrzega kompozycję farmaceutyczną obejmującą zwłaszcza jako składnik leczniczy opioid, który jest zdyspergowany w matrycy wytworzonej na drodze ekstruzji. Z tego powodu matryca do ekstruzji zawiera aktywny składnik, substancję hydrofobową, która może być stapiana, taką jak alkiloceluloza lub akrylowy lub metakrylowy polimer i substancję hydrofobową, taką jak kwas tłuszczowy lub alkohol tłuszczowy. Ten ostatni związek służy jako środek spowalniający, powoduje zwolnienie i kontrolowanie uwalniania wymienionego składnika aktywnego. Środek uplastyczniający dodaje się do tej mieszaniny w celu zmniejszenia temperatury ekstruzji.
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki numer 5, 102, 668 przedstawia kompozycje farmaceutyczne do kontrolowanego uwalniania, które jest niezależne od pH. Wymienioną kompozycję otrzymuje się na drodze ekstruzji na mokro polimerów, takich jak polimetakrylany, wymienione polimery są hydrofilowe
PL 202 494 B1 przy niskim pH i hydrofobowe przy wysokim pH. Jako polimetakrylan korzystnie stosuje się Eudragit® E 100. W ten sposób otrzymane ekstrudaty muszą póź niej przejść etap sferonizacji i nastę pnie, korzystnie, powleka się je błoną polimerową składającą się z Eudragit® NE 30 D. Wiązanie pomiędzy polimerem zawierającym ekstrudat i polimerem zawierającym błonę powlekającą pozwala na rozwiązanie szczególnego problemu technicznego tego wynalazku, mianowicie kontrolowanie uwalniania aktywnych składników jako funkcji pH środowiska rozpuszczającego.
W omówieniu wcześ niejszego stanu techniki można także wspomnieć niemiecki opis patentowy numer 41 38 513, który przedstawia proces wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu przy pomocy ciągłej ekstruzji mieszaniny zawierającej co najmniej jeden składnik aktywny, polimetakrylan oraz polimer N-winylopirolidonu i/lub hydroksyalkilo(metylo)celulozy. Ten ostatni związek stosuje się jako środek uplastyczniający odgrywający rolę w regulowaniu i kontrolowaniu uwalniania składnika aktywnego.
Opis patentowy EP 563507 opisuje monolityczną warstwę nośnika polimerowego, do której składnik aktywny jest dodawany w procesie mieszania w stopie z termoplastyczną matrycą polimerową zdolną do kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego. Technika mieszania w stopie jest uzyskiwana poprzez mieszanie i działanie temperatury.
W artykule w Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808, także opisano gorącą ekstruzję Eudragit® E 100, do którego dodano środek uplastyczniający (przynajmniej 12% cytrynianu trietylu), w celu otrzymania błon pozwalających na kontrolowane uwalnianie składników aktywnych.
Podobnie, pisma J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 i Drug Dev. ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 donoszą o zastosowaniu Eudragit® RS PM, do którego dodano środek uplastyczniający (triacetin), w celu otrzymania granulek na drodze gorącej ekstruzji. Kinetyki uwalniania aktywnego składnika są gwałtowne i granulki nie uwalniają całości składnika aktywnego. Temperatury ekstruzji zawierają się w zakresie od 130°C do 140°C.
Te różne dokumenty opisują zatem zastosowanie technik prostej ekstruzji w celu otrzymania nowych kompozycji farmaceutycznych. Techniki wtryskiwania i współwtryskiwania badano w o wiele mniejszym stopniu i głównie dotyczyły stałych kompozycji farmaceutycznych, w których matryca jest oparta na pochodnych celulozy, skrobi lub na glikolu polietylenowym.
W końcu, w odniesieniu do technik koekstruzji, francuskie zgłoszenie patentowe numer 2 766 088 przedstawia sposób wytwarzania substancji, z której możliwe jest wytwarzanie preparatów do kontrolowanego uwalniania, wymieniony sposób obejmuje przeprowadzenie koekstruzji polimeru i składnika aktywnego, stosowany polimer korzystnie jest krzemianem organicznym zdolnym do sieciowania w obecnoś ci lub przy braku ś rodka uł atwiają cego sieciowanie.
Niniejszy wynalazek pozwala w prosty i ekonomiczny sposób, bezpośrednio otrzymać stałą kompozycję farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu, przy pomocy prostego zmieszania jednego lub więcej aktywnych składników i polimer(ów), które posiadają plastyczne właściwości i są dopuszczone do stosowania w farmacji, bez dodatku środka uplastyczniającego lub środka spowalniającego, oraz wymienioną mieszaninę formuje się termicznie. Kontrolę uwalniania aktywnego składnika w wymienionej kompozycji przeprowadza się wyłącznie przez rozsądny wybór zastosowanych polimera(ów) plastycznych i ich ilości w odniesieniu do ilości aktywnego składnika(ów). Poza faktem, że kompozycja farmaceutyczna zgodna z niniejszym wynalazkiem jest nowa, to pozwala na otrzymanie form galenowych, które łatwo można adaptować do różnych składników aktywnych i do ich najlepszych sposobów podawania, które zapewniają kontrolowanie i powtarzalne uwalnianie wymienionych składników aktywnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu, charakteryzująca się tym, że zawiera zdolną do formowania termicznego mieszaninę składającą się z co najmniej jednego składnika aktywnego i jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów bez dodatku środka zmiękczającego lub środka spowalniającego, przy czym w mieszaninie zdolnej do formowania termicznego polimetakrylan lub polimetakrylany należą do rodziny produktów Eudragit® RL i/lub RS; lub polimetakrylanem lub polimetakrylanami zastosowanymi w mieszaninie zdolnej do formowania termicznego jest lub są Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO; lub zdolna do formowania termicznego mieszanina zawiera Eudragit® typu E, sam lub w połączeniu z jednym lub więcej produktów Eudragit® wymienionych powyżej; lub zdolna do formowania termicznego mieszanina zawiera Eudragit® typu L 100, L 100-55 i/lub S 100, sam lub w połączeniu z jednym lub więcej produktami Eudragit® wymienionymi powyżej, i przy czym
PL 202 494 B1 uwalnianie składnika lub składników aktywnych regulowane jest jedynie właściwościami zastosowanego polimetakrylanu lub polimetakrylanów, jego ilością względem ilości składnika lub składników aktywnych i technikami zastosowanymi do wytwarzania tej kompozycji.
Korzystnie kompozycja ta jest podawana jedną z dróg wybranych spośród podawania doustnie, podpoliczkowo, podjęzykowo, doocznie, dopochwowo, doodbytniczo lub pozajelitowo, zwłaszcza podaje się ją doustnie.
Korzystnie kompozycja zawiera mieszaninę formowaną termicznie w zakresie temperatur od 60°C do 150°C.
Korzystniej kompozycja zawiera mieszaninę formowaną termicznie w zakresie temperatur od 80°C do 130°C.
Korzystnie kompozycja zawiera mieszaninę formowaną termicznie techniką ekstruzji.
Korzystnie kompozycja zawiera mieszaninę formowaną termicznie techniką wtryskiwania.
Korzystnie kompozycja zawiera mieszaninę formowaną termicznie techniką koekstruzji, przy czym wewnętrzna warstwa tej kompozycji w tym przypadku, składa się z tej mieszaniny, a zewnętrzna warstwa tej kompozycji składa się albo z jednego lub więcej polimetakrylanu lub polimetakrylanów albo z jednego lub więcej polimetakrylanu lub polimetakrylanów z dodatkiem jednego lub więcej składnika lub składników aktywnych, które mogą być takie same lub inne od tych, które zawarte są w warstwie wewnę trznej.
Korzystnie kompozycja zawiera mieszaninę formowaną termicznie techniką współwtryskiwania, przy czym centralna część kompozycji w tym przypadku składa się z mieszaniny, a zewnętrzna warstwa wymienionej kompozycji składa się albo z jednego lub więcej polimetakrylanu lub polimetakrylanów albo z jednego lub więcej polimetakrylanu lub polimetakrylanów z dodatkiem jednego lub więcej składnika lub składników aktywnych, które mogą być takie same lub inne od tych, które zawarte są w części centralnej.
Korzystnie kompozycja ewentualnie zawiera jedną lub więcej dopuszczoną do stosowania w farmacji zaróbkę wybraną z grupy obejmującej przeciwutleniacze, środki smakowozapachowe, barwniki, konserwanty, środki słodzące i środki zapobiegające przywieraniu.
Korzystnie jako aktywny składnik lub składniki kompozycja zawiera składnik wybrany z grupy obejmującej środki przeciwzapalne, takie jak penicyliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory betalaktamazy, aminozydy, chinolony, związki nitroimidazolowe, sulfamidy lub środki przeciwbakteryjne, przeciwhistaminowe, przeciwalergenne, znieczulające, przeciwzapalne steroidowe lub niesteroidowe, przeciwbólowe posiadające działanie miejscowe lub układowe, przeciwspazmatyczne, środki przeciwnowotworowe, moczopędne, beta-blokery, przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwanginowe, przeciwarytmiczne, rozszerzające naczynia, przeciwko rzadkoskurczowi, inhibitory kanału wapniowego, uspokajające, tonizujące działanie serca, przeciwgrzybicze, środki przeciwwrzodowe, tonizujące żyły, środki ochraniające naczynia, środki przeciwko niedokrwieniu, przeciwwymiotne, przeciwkrzepliwe, przeciwzakrzepowe, immunosupresory, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe, przeciwcukrzycowe, środki hipolipidemiczne, środki przeciwko otyłości, przeciwdrgawkowe, nasenne, środki przeciwparkinsonowe, środki przeciwmigrenowe, neuroleptyczne, przedwiekowe, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, psychostymulatory, środki wzmacniające pamięć, rozszerzające oskrzela, przeciwkaszlowe, przeciwko osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymów oraz antagoniści i agoniści melatoninergiczni.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera chlorowodorek benfluoreksu.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera diwodorofosforan rilmenidyny.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera chlorowodorek fenspirydu.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera chlorowodorek kwasu (1R)-1-({-[[(2R)-2-(acetyloamino)-3-fenylo-propanoilo](cyklopentylo)amino]acetylo}amino)-4-{[amino(imino)metylo]amino}butyloborowego.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera gliklazyd.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera piribedil.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera L-winian benzoesanu 2-({2-metoksy-2-[3-(trifluorometylo)-fenylo]etylo}amino)etylo-4-2-(2-{[2-(9H-fluoreno-9-ilo)-acetylo]amino}etylu).
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera 3a,10-dihydro-5,5-diokso-4H-(S)-pirolidyno-[1,2-c][1,2,4]-benzotiadiazynę.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera N-[2-(5-etylo-1-benzotien-3-ylo)etylo]acetamid.
PL 202 494 B1
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera indapamid.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera chlorowodorek tertatololu.
Korzystnie jako aktywny składnik kompozycja zawiera N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid.
Niespodziewanie okazało się, że stałe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można równie dobrze, z powodu ich specyficznego wytwarzania, poddawać technikom ekstruzji, koekstruzji i także wtryskiwaniu lub współwtryskiwaniu. Stosowanie wymienionych technik powoduje wytwarzanie matryc w takiej postaci, która posiada wymiary i geometrię odpowiednią dla różnych dróg podawania, takich zwłaszcza jak podawanie doustnie, podpoliczkowo, podjęzykowo, doocznie, dopochwowo, doodbytniczo i/lub pozajelitowe Ta zaleta kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku czyni możliwym zaprojektowanie procesu wytwarzania, rozpoczynającego się od tej samej substancji wyjściowej, najlepiej pasującej do aktywnego składnika formulacji galenowej wtłaczanej do wymienionej kompozycji oraz, jednocześnie, najbardziej odpowiedniej drogi podawania w odniesieniu do właściwości wymienionego składnika aktywnego i populacji mającej przyjmować formulacje.
Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się stałą kompozycję farmaceutyczną, której matrycę można przystosować do szerokiej gamy składników aktywnych posiadających bardzo różne właściwości fizykochemiczne, na przykład, lipofilowe lub hydrofilowe środki lecznicze lub chemicznie niestabilne środki lecznicze.
Sposób wytwarzania stałej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na tym, że przy pomocy prostego doboru ilości zastosowanych aktywnych składników i plastycznych polimerów, jest możliwe zmienianie uwalniania aktywnego składnika prostymi sposobami.
Kontrolowane uwalnianie kompozycji farmaceutycznej jest rozumiane jako takie uwalnianie, zgodnie z którym składnik (i) aktywny uwalnia się w czasie od kilku minut (odpowiednio, natychmiastowe uwalnianie) do więcej niż 20 godzin (odpowiednio, przedłużone uwalnianie). Wymienione uwalnianie może zachodzić w taki sposób, że jest opóźnione w czasie, po podaniu kompozycji. W przypadku opóźnionego uwalniania kompozycji farmaceutycznych, czas opóźnienia (odpowiednio, czas pomiędzy podaniem wymienionej kompozycji i uwolnieniem składnika aktywnego) może być okresem od około 30 minut do 8 godzin, co czyni możliwym uwalnianie składnika aktywnego natychmiast lub uwalnianie z opóźnieniem jak określono wyżej. Zgodnie z wynalazkiem, możliwym jest otrzymanie kompozycji farmaceutycznych, które wykazują łączony profil uwalniania, zapewniający natychmiastowe uwalnianie części aktywnego składnika(ów) i następnie jeden lub więcej okresów bardziej opóźnionego uwalniania.
Jako polimetakrylan stosuje się kopolimer kwasu metakrylowego odpowiadający w pełni spolimeryzowanemu kopolimerowi kwasu metakrylowego i estru metakrylowego lub akrylowego wybrany spośród produktów Eudragit® RL i/lub RS, Eudragit® RLPO i/lub RSPO, Eudragit® typu E, sam lub w połączeniu z jednym lub więcej produktami Eudragit® wymienionych powyżej, Eudragit® typu L 100, L 100-55 i/lub S 100, sam lub w połączeniu z jednym lub więcej produktami Eudragit® wymienionymi powyżej. Wymienione polimetakrylany powszechnie określa się nazwą Eudragit® i mogą występować w formie proszku lub granulek.
Jako mieszaninę zdolna do formowania termicznego stosuje się mieszaninę zdolną do przejścia przemiany w zmiennych warunkach ciepła i sił tnących w ślimaku, na przykład, techniki ekstruzji, koekstruzji, wtryskiwania i współwtryskiwania.
Wśród różnych produktów typu Eudragit® dostępnych w handlu, te korzystnie stosowane zgodnie z wynalazkiem to Eudragit® RL i RS, które określają kopolimery metakrylanu amonu, który zawiera w pełni spolimeryzowane kopolimery kwasu akrylowego i estry kwasu metakrylowego, posiadające małą ilość czwartorzędowych grup amoniowych.
Wymienione produkty Eudragit® określa się ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R2 oznacza grupę metylową lub etylową, R3 oznacza grupę metylową oraz R4 oznacza grupę o wzorze CH2-CH2-N+(CH3)3Cl-.
Szczególnie korzystne produkty Eudragit® zastosowane w mieszaninie formowanej termicznie według wynalazku to Eudragit® RLPO i/lub RSPO, które odpowiadają polimerowi (akrylan etylu, metakrylan metylu, chlorek trimetyloaminoetylometakrylu), odpowiednio w proporcjach 1 : 2 : 0,2 i 1 : 2 : 0,1.
Zgodnie z innym korzystnym wariantem niniejszego wynalazku, mieszanina formowana termicznie według wynalazku może zawierać Eudragit® typu E. Ten polimer odpowiada polimerowi (metakrylan butylu, metakrylan 2-dimetyloaminoetylu, metakrylan metylu), odpowiednio w proporcjach 1 : 2 : 1.
Eudragit® typu E można zastosować jako wyłączny polimer polimetakrylanowy w mieszaninie formowanej termicznie lub wspólnie z Eudragit® RLPO i/lub RSPO.
PL 202 494 B1
Wśród produktów Eudragit® typu E, należy wspomnieć o Eudragit® E 100, którego podstawową cechą jest to, że rozpuszcza się przy wartościach pH niższych niż 5, co pozwala na szybkie uwalnianie aktywnego składnika w żołądku. Skutkiem tego, zastosowanie Eudragit® typu E i bardziej szczegółowo typu E 100, jest szczególnie dobrze dobrane w celu otrzymania natychmiastowego uwalniania stałych kompozycji farmaceutycznych, które podaje się doustnie.
Zgodnie z trzecim wariantem wynalazku, mieszanina formowana termicznie według wynalazku może zawierać Eudragit® typu L 100, L 100-55 i/lub S 100. Eudragit® L 100 odpowiada polimerowi (kwas metakrylowy, metakrylan metylu), odpowiednio w proporcji 1 : 1. Eudragit® L 100-55 odpowiada polimerowi (kwas metakrylowy, akrylan etylu), odpowiednio w proporcji 1 : 1. Eudragit® S 100 odpowiada polimerowi (kwas metakrylowy, metakrylan metylu), odpowiednio w proporcji 1 : 2. Te typy Eudragit® można stosować jako jedyny polimer polimetakrylanowy w mieszaninie formowanej termicznie lub można zastosować w połączeniu z jednym lub więcej innymi typami wspomnianych wcześniej Eudragit®. Te polimetakrylany są rozpuszczalne przy pH większym niż 5,5, przez co pozwalają na uwalnianie składnika aktywnego w jelicie i/lub okrężnicy. Zastosowanie wymienionych produktów Eudragit® jest szczególnie wartościowe do otrzymywania odpornych na środowisko żołądkowo-jelitowe stałych kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku niespodziewanie pozwalają na kontrolowanie uwalniania aktywnego składnika(ów) w czasie od kilku minut do więcej niż 20 godzin, co jest możliwe, gdyż uwalnianie zależy liniowo od włączonego składnika aktywnego, układu matrycy i zastosowanych technik.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku wytwarza się za pomocą zmieszania przynajmniej jednego składnika aktywnego i jednego lub więcej polimerów polimetakrylanowych, zmniejszenia lepkości wymienionej mieszaniny na skutek działania ciepła i sił ścinających w ślimaku wewnątrz bębna i następnie obróbki wymieszanej mieszaniny jednym z wymienionych sposobów: wydmuchania z ekstrudera przez wykalibrowaną kryzę o zmiennym rozmiarze i kszta łcie, po czym cięcia otrzymanej substancji zgodnie z pożądanym końcowym kształtem matrycy; co stanowi technikę prostej ekstruzji; lub powiązania opisanego powyżej pierwszego ekstrudera zawierającego wymienioną mieszaninę i zmniejszającego lepkość z drugim ekstruderem zawierającym mieszaninę obejmującą: albo, wyłącznie, jeden lub więcej polimetakrylan(y) w celu kontrolowania uwalniania składnika(ów) aktywnego z centralnej części, albo jeden lub więcej polimetakrylan(y) w domieszce z jednym lub więcej składnikiem(ami) aktywnym, który może (mogą) być taki sam lub różny, od tego (lub od tych) znajdujących się w centralnej części, przy czym każdy ekstruder pracuje w trybie ciągłym i zasila tę samą kryzę; kryza pozwala na przejście mieszaniny wychodzącej z pierwszego ekstrudera, zapewniając tworzenie wewnętrznej warstwy końcowej matrycy oraz także przejście mieszaniny wychodzącej z drugiego ekstrudera, zapewniając tworzenie zewnętrznej warstwy końcowej matrycy; ekstrudat otrzymany tym sposobem następnie tnie się zgodnie z pożądanym kształtem i może dowolnie przejść etap formowania; końce ekstrudatu mogą być dowolnie zamknięte za pomocą właściwej technologii; co stanowi techniki koekstruzji; lub wtryskiwania pod ciśnieniem, w prasie, do form posiadających kształt i objętość dokładnie określoną zgodnie z geometrycznymi cechami pożądanymi dla matrycy; tworzy to techniki wtryskiwania; lub prasa wyposażona jest w wiele jednostek wtryskiwania umożliwiających wtryskiwanie do jednej i tej samej formy, kolejno lub jednocześnie, co najmniej dwóch mieszanin, które mogą być takie same lub różne; pierwsza jednostka wtryskująca wtryskuje wymienioną mieszaninę, opisaną powyżej, która tworzy centralną część, lub rdzeń matrycy; druga jednostka wtryskująca wtryskuje, na zewnątrz części centralnej, zewnętrzną warstwę mieszaniny zawierającą: albo, wyłącznie, jeden lub więcej polimetakrylan(y) w celu kontrolowania uwalniania składnika(ów) aktywnego, albo jeden lub więcej polimetakrylan(y) w domieszce z jednym lub więcej składnikiem(ami) aktywnym, który może być taki sam lub różny, od tego (lub od tych) znajdujących się w centralnej części, co stanowi technikę współwtryskiwania, która jednocześnie obejmuje techniki wtryskiwania wieloskładnikowego i wtryskiwanie typu „sandwicz”.
Zgodnie z zastosowanymi technikami, zgodnie z wynalazkiem, możliwe jest otrzymanie stałych kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu, które podawane są zwłaszcza doustnie, podpoliczkowo, podjęzykowo, doocznie, doodbytniczo, dopochwowo i/lub pozajelitowo, które posiadają zróżnicowane wymiary i geometrię, są jednowarstwowe lub wielowarstwowe i są najlepiej dobrane do większości odpowiednich profili uwalniania dla każdego środka leczniczego.
Kompozycje farmaceutyczne można zastosować bezpośrednio, bez innych technik przekształcania poza pakowaniem. Jeśli jest to pożądane, wymienione kompozycje farmaceutyczne można
PL 202 494 B1 przekształcać za pomocą mielenia lub granulowania w celu wprowadzenia do kapsułki żelatynowej lub w celu zagęszczenia lub moż na poddawać powlekaniu.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą dowolnie zawierać dopuszczone do stosowania w farmacji zarobki wybrane, na przykład, z grupy obejmującej przeciwutleniacze, środki smakowo-zapachowe, barwniki, konserwanty, środki słodzące i środki zapobiegające przywieraniu.
Temperatura formowania termicznego wynosi od 60°C do 150°C. Temperatura wynosi korzystnie od 80°C do 130°C.
Wśród aktywnych składników włączanych do kompozycji według wynalazku, można wspomnieć, bez sugerowania jakichkolwiek ograniczeń, penicyliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory betalaktamazy, aminozydy, chinolony, związki nitroimidazolowe, sulfamidy lub środki przeciwbakteryjne, przeciwhistaminowe, przeciwalergenne, znieczulające, przeciwzapalne steroidowe lub niesteroidowe, przeciwbólowe posiadające działanie miejscowe lub układowe, przeciwspazmatyczne, środki przeciwnowotworowe, moczopędne, betablokery, przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwanginowe, przeciwarytmiczne, rozszerzające naczynia, przeciwko rzadkoskurczowi, inhibitory kanału wapniowego, uspokajające, tonizujące działanie serca, przeciwgrzybicze, środki przeciwwrzodowe, tonizujące żyły, środki ochraniające naczynia, środki przeciwko niedokrwieniu, przeciwwymiotne, przeciwkrzepliwe, przeciw-zakrzepowe, immunosupresory, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe, przeciwcukrzycowe, środki hipolipidemiczne, środki przeciwko otyłości, przeciwdrgawkowe, nasenne, środki przeciwparkinsonowe, środki przeciwmigrenowe, neuroleptyczne, przedwiekowe, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, psychostymulatory, środki wzmacniające pamięć, rozszerzające oskrzela, przeciwkaszlowe, przeciwko osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymów oraz antagoniści i agoniści melatoninergiczni.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1:
Kompozycje według przykładu 1 otrzymuje się techniką ekstruzji. Wszystkie zawierają 125 mg składnika aktywnego, a mianowicie chlorowodorku benfluoreksu. Kompozycje tworzy się z mieszaniny zawierającej 50% aktywnego składnika i 50% polimetakrylanu. Przykład 1 wykazuje wpływ własności zastosowanych polimetakrylanów na kinetyki uwalniania składnika aktywnego w warunkach in vitro. W szarż ach 1 do 5, które posiadają stałą masę polimetakrylanów, ilość Eudragit® RLPO wzgl ę dem Eudragit RSPO odpowiednio zmienia się od 100 do 0%.
Kiedy Eudragit® RSPO nie występuje w mieszaninie, obserwuje się uwalnianie składnika aktywnego w czasie 16 godzin. Dodatek małych ilości Eudragit® RSPO pozwala na kontrolowanie szybkości uwalniania benfluoreksu.
T a b e l a 1:
Zmienna zawartości Eudragit® RLPO/RSPO w kompozycji zawierającej 125 mg chlorowodorku benfluoreksu
| Szarże | |||||
| Polimetakrylan (50% kompozycji) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Eudragit® RLPO (w %) | 100 | 90 | 75 | 50 | 0 |
| Eudragit® RSPO (w %) | 0 | 10 | 25 | 50 | 100 |
Kinetyki uwalniania w warunkach in vitro szarży 1 do 5 wytwarzanych techniką ekstruzji mieszaniny chlorowodorek benfluoreksu/polimetakrylan (50/50) zamieszczono na załączonym rysunku Fig. 1.
P r z y k ł a d 2:
Kompozycje według przykładu 2 otrzymuje się techniką ekstruzji. Wszystkie zawierają 3,2 mg składnika aktywnego, a mianowicie diwodorofosforanu rilmenidyny. Kompozycje tworzy się z mieszaniny zawierającej 10% aktywnego składnika i 90% polimetakrylanu.
Przykład 2 potwierdza obserwacje uzyskane w przykładzie 1 odnośnie wpływu właściwości polimetakrylanów zastosowanych do uwalniania składnika aktywnego w warunkach in vitro.
Uwalnianie składnika aktywnego zmienia się w zależności od ilości Eudragit® RLPO względem Eudragit® RSPO.
PL 202 494 B1
T a b e l a 2:
Zmienny stosunek Eudragit® RLPO/RSPO w kompozycji zawierającej 3,2 mg diwodorofosforanu rilmenidyny
| Szarże | ||||
| Polimetakrylan (50% kompozycji) | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Eudragit® RSPO (w %) | 100 | 90 | 75 | 50 |
| Eudragit® RLPO (w %) | 0 | 10 | 25 | 50 |
Kinetyki uwalniania w warunkach in vitro szarży 6 do 9 wytwarzanych techniką ekstruzji mieszaniny diwodorofosforanu rilmenidyny/polimetakrylan (10/90) zamieszczono na załączonym rysunku Fig. 2.
P r z y k ł a d 3:
Kompozycję według przykładu 3 otrzymuje się techniką ekstruzji. Zawiera 150 mg składnika aktywnego, a mianowicie chlorowodorku fenspirydu. Kompozycję tworzy mieszanina zawierająca 30% aktywnego składnika i 70% polimetakrylanu, przy czym ten ostatni znany jest pod nazwą Eudragit® RLPO.
Przykład 3 wykazuje słaby wpływ pH roztworu rozpuszczalnika na kinetykę uwalniania składnika aktywnego, jak zilustrowano na rysunku Fig. 3 (załączonym), który przedstawia profil uwalniania przy pH = 2 i profil uwalniania przy pH = 7,4.
Kinetyki rozpuszczania w warunkach in vitro przy różnym pH kompozycji wytwarzanych techniką ekstruzji mieszaniny chlorowodorek fenspirydu/Eudragit® RLPO (30/70) zamieszczono na załączonym rysunku Fig. 3.
P r z y k ł a d 4:
Kompozycje według przykładu 4 otrzymuje się techniką ekstruzji. Zawierają 150 mg składnika aktywnego, a mianowicie chlorowodorku fenspirydu. Kompozycje tworzy się z mieszaniny zawierającej 30% aktywnego składnika i 70% polimetakrylanu, przy czym ten ostatni znany jest pod nazwą Eudragit® RLPO lub Eudragit® E 100. Przykład 4 wykazuje o wiele bardziej szybsze uwalnianie przy pH 2 w przypadku stosowania Eudragit® E 100 niż Eudragit® RLPO.
Kinetyki uwalniania w warunkach in vitro przy pH = 2 kompozycji wytwarzanych techniką ekstruzji mieszaniny chlorowodorek fenspirydu/Eudragit® RLPO (50/50) lub mieszaniny chlorowodorek fenspirydu/Eudragit® 100 (30/70) przedstawiono na załączonym rysunku Fig. 4.
P r z y k ł a d 5:
Kompozycje według przykładu 5 otrzymuje się techniką wtryskiwania. Zawierają 135 mg składnika aktywnego, a mianowicie chlorowodorku benfluoreksu. Kompozycje tworzy się z mieszaniny zawierającej 50% aktywnego składnika i 50% polimetakrylanu, będącego Eudragit® RLPO.
Uwalnianie składnika aktywnego jako funkcja czasu jest liniowa w czasie 6 godzin z kinetyką zerowego rzędu.
Kinetyki uwalniania w warunkach in vitro formulacji chlorowodorek benzofluoreksu/Eudragit® RLPO (50/50) wytwarzanych techniką wtryskiwania przedstawiono na załączonym rysunku Fig. 5.
P r z y k ł a d 6:
Kompozycję według przykładu otrzymuje się techniką koekstruzji. Wszystkie zawierają 135 mg składnika aktywnego, a mianowicie chlorowodorku fenspirydu. Wewnętrzną warstwę tworzy mieszanina zawierająca 30% fenspirydu i 70% Eudragit® RLPO. Zewnętrzna warstwa składa się z 100% Eudragit® RLPO.
Obecność zewnętrznej warstwy polimetakrylanu RLPO pozwala na zwolnienie kinetyki uwalniania aktywnego składnika z warstwy wewnętrznej.
Wzrost grubości warstwy zewnętrznej od 0,1 mm do 0,4 mm pozwala na zwolnienie kinetyki uwalniania składnika aktywnego nawet bardziej i uzyskanie „lag-fazy” lub czasu opóźnienia przez około 4 godziny przed uwolnieniem składnika aktywnego.
Kinetyki uwalniania w warunkach in vitro chlorowodorku fenspirydu, koekstrudowana warstwa wewnętrzna: chlorowodorek fenspirydu/Eudragit® RLPO (30/70), zewnętrzna warstwa: Eudragit® RLPO przedstawiono na załączonym rysunku Fig. 6.
P r z y k ł a d 7:
Kompozycję według przykładu 7 otrzymuje się techniką ekstruzji. Zawiera 59 mg składnika aktywnego, a mianowicie chlorowodorku kwasu (1R)-1-({-[[(2R)-2-(acetylamino)-3-fenylopropanoilo](cyklo-pentylo)amino]acetylo}amino)-4-{[amino(imino)metylo]amino}butyloborowego. Kompozycję tworzy mieszanina zawierająca 59% aktywnego składnika i 41% polimetakrylanu, będącego Eudragit® RLPO.
PL 202 494 B1
Uwalnianie składnika aktywnego w warunkach in vitro przedłuża się o cztery godziny. Kinetyki uwalniania w warunkach in vitro kompozycji według przykładu 7 wytwarzanej techniką ekstruzji przedstawiono na rysunku Fig. 7. Wyniki poziomów w osoczu otrzymane u ludzi (n = 12) po podaniu doustnie ekstrudatu zawierającego 59 mg wymienionego składnika aktywnego przedstawiono na rysunku Fig. 8, który przedstawia kinetyki uwalniania kompozycji według przykładu 7, podawany doustnie ludziom dla n = 12.
P r z y k ł a d 8:
W ten sam sposób jak w przykładzie 1, otrzymuje się różne kompozycje składające się z mieszaniny 1/1 aktywnego składnika i polimetakrylanu z różnymi składnikami aktywnymi. Kompozycje zawierają następujące ilości aktywnego składnika:
- gliklazyd...................................................................................................................... 30 mg
- piribedil........................................................................................................................ 50 mg
- L-winianu benzoesanu 2-({2-metoksy-2-[3-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)etylo-4-2(2-{[2-(9H-fluoren-9-ylo)acetylo]amino}etylu).................................................................................200 mg
- 3a,10-dihydro-5,5-diokso-4H-(S)-pirolidyno[1,2-c][1,2,4]benzotiadiazyna....................100 mg
- N-[2-(5-etylo-1-benzotien-3-ylo)etylo]acetamid.........................................................100 mg
Jak w przykładzie 1, przy użyciu tych różnych kompozycji zaobserwować można, że zmiana ilości Eudragit® RSPO względem ilości Eudragit® RLPO umożliwia różnicowanie szybkości uwalniania składnika aktywnego i tym samym jej kontrolowanie.
P r z y k ł a d 9:
W ten sam sposób jak w przykładzie 2, otrzymuje się róż ne kompozycje mieszaniny 1/9 aktywnego składnika i polimetakrylanu z różnymi składnikami aktywnymi. Kompozycje zawierają następujące ilości aktywnego składnika:
- indapamid...................................................................................................................1,5 mg
- chlorowodorek tertatololu..............................................................................................5 mg
Kontrolę uwalniania składnika aktywnego uzyskuje się przez zmiany ilości Eudragit® RLPO względem ilości Eudragit® RSPO.
P r z y k ł a d 10:
Kompozycje według przykładu 10 otrzymuje się techniką ekstruzji zgodnie ze sposobem opisanym w przykł adzie 2, ale w tym przypadku zawierają one 25 mg N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamidu i składają się z mieszaniny zawierającej 30% składnika aktywnego i 70% polimetakrylanu.
P r z y k ł a d 11:
Kompozycje według przykładu 11 otrzymuje się, jak te według przykładu 6, ale zawierają one 100 mg N-[2-(5-etylo-1-benzotien-3-ylo)etylo]acetamidu zamiast fenspirydu.
Claims (23)
1. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu, znamienna tym, że zawiera zdolną do formowania termicznego mieszaninę składającą się z co najmniej jednego składnika aktywnego i jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów bez dodatku środka zmiękczającego lub środka spowalniającego, przy czym w mieszaninie zdolnej do formowania termicznego polimetakrylan lub polimetakrylany należą do rodziny produktów Eudragit® RL i/lub RS; lub polimetakrylanem lub polimetakrylanami zastosowanymi w mieszaninie zdolnej do formowania termicznego jest lub są Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO; lub zdolna do formowania termicznego mieszanina zawiera Eudragit® typu E, sam lub w połączeniu z jednym lub więcej produktów Eudragit® wymienionych powyżej; lub zdolna do formowania termicznego mieszanina zawiera Eudragit® typu L 100, L 100-55 i/lub S 100, sam lub w połączeniu z jednym lub więcej produktami Eudragit® wymienionymi powyżej, i przy czym uwalnianie składnika lub składników aktywnych regulowane jest jedynie właściwościami zastosowanego polimetakrylanu lub polimetakrylanów, jego ilością względem ilości składnika lub składników aktywnych i technikami zastosowanymi do wytwarzania tej kompozycji,
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że kompozycja ta jest podawana jedną z dróg wybranych spośród podawania doustnie, podpoliczkowo, podjęzykowo, doocznie, dopochwowo, doodbytniczo lub pozajelitowo.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 2, znamienna tym, że podaje się ją doustnie.
PL 202 494 B1
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera mieszaninę formowaną termicznie w zakresie temperatur od 60°C do 150°C.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 4, znamienna tym, że zawiera mieszaninę formowaną termicznie w zakresie temperatur od 80°C do 130°C.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera mieszaninę formowaną termicznie techniką ekstruzji.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera mieszaninę formowaną termicznie techniką wtryskiwania.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera mieszaninę formowaną termicznie techniką koekstruzji, przy czym wewnętrzna warstwa tej kompozycji w tym przypadku, składa się z tej mieszaniny, a zewnętrzna warstwa tej kompozycji składa się albo z jednego lub więcej polimetakrylanu lub polimetakrylanów albo z jednego lub więcej polimetakrylanu lub polimetakrylanów z dodatkiem jednego lub więcej składnika lub składników aktywnych, które mogą być takie same lub inne od tych, które zawarte są w warstwie wewnętrznej.
9. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e zawiera mieszaninę formowaną termicznie techniką współwtryskiwania, przy czym centralna część kompozycji w tym przypadku składa się z mieszaniny, a zewnętrzna warstwa wymienionej kompozycji składa się albo z jednego lub więcej polimetakrylanu lub polimetakrylanów albo z jednego lub więcej polimetakrylanu lub polimetakrylanów z dodatkiem jednego lub więcej składnika lub składników aktywnych, które mogą być takie same lub inne od tych, które zawarte są w części centralnej.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ewentualnie zawiera jedną lub więcej dopuszczoną do stosowania w farmacji zaróbkę wybraną z grupy obejmującej przeciwutlenicze, środki smakowo-zapachowe, barwniki, konserwanty, środki słodzące i środki zapobiegające przywieraniu.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik lub składniki zawiera składnik wybrany z grupy obejmującej środki przeciwzapalne, takie jak, penicyliny, cefalosporyny, cykliny, inhibitory betalaktamazy, aminozydy, chinolony, związki nitroimidazolowe, sulfamidy lub środki przeciwbakteryjne, przeciwhistaminowe, przeciwalergenne, znieczulające, przeciwzapalne steroidowe lub niesteroidowe, przeciwbólowe posiadające działanie miejscowe lub układowe, przeciwspazmatyczne, środki przeciwnowotworowe, moczopędne, beta-blokery, przeciwnadciśnieniowe, środki przeciwanginowe, przeciwarytmiczne, rozszerzające naczynia, przeciwko rzadkoskurczowi, inhibitory kanału wapniowego, uspokajające, tonizujące działanie serca, przeciwgrzybicze, środki przeciwwrzodowe, tonizujące żyły, środki ochraniające naczynia, środki przeciwko niedokrwieniu, przeciwwymiotne, przeciwkrzepliwe, przeciwzakrzepowe, immunosupresory, immunomodulatory, środki przeciwwirusowe, przeciwcukrzycowe środki hipolipidemiczne, środki przeciwko otyłości, przeciwdrgawkowe, nasenne, środki przeciwparkinsonowe, środki przeciwmigrenowe, neuroleptyczne, przedwiekowe, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, psychostymulatory, środki wzmacniające pamięć, rozszerzające oskrzela, przeciwkaszlowe, przeciwko osteoporozie, hormony peptydowe, steroidy, enzymy, inhibitory enzymów oraz antagoniści i agoniści melatoninergiczni.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera chlorowodorek benfluoreksu.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera diwodorofosforan rilmenidyny.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera chlorowodorek fenspirydu.
15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera chlorowodorek kwasu (1R)-1-({-[[(2R)-2-(acetyloamino)-3-fenylopropanoilo](cyklopentylo)amino]acetylo}amino)-4-{[amino(imino)metylo]amino}butyloborowego.
16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera gliklazyd.
17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera piribedil.
18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera L-winian benzoesanu 2-({2-metoksy-2-[3-(trifluorometylo)fenylo]etylo}amino)etylo-4-2-(2-{[2-(9H-fluoreno-9-ilo)acetylo]amino}etylu).
19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera 3a,10-dihydro-5,5-diokso-4H-(S)-pirolidyno[1,2-c][1,2,4]benzotiadiazynę.
PL 202 494 B1
20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera N-[2-(5-etylo-1-benzotien-3-ylo)etylo]acetamid.
21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera indapamid.
22. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera chlorowodorek tertatololu.
23. Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]-acetamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9908210A FR2795326B1 (fr) | 1999-06-28 | 1999-06-28 | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341042A1 PL341042A1 (en) | 2001-01-02 |
| PL202494B1 true PL202494B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=9547360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341042A PL202494B1 (pl) | 1999-06-28 | 2000-06-28 | Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6319520B1 (pl) |
| EP (1) | EP1064935B2 (pl) |
| JP (2) | JP2001031591A (pl) |
| KR (1) | KR100554899B1 (pl) |
| CN (1) | CN1174744C (pl) |
| AT (1) | ATE395045T1 (pl) |
| AU (1) | AU765885B2 (pl) |
| BR (1) | BR0002880A (pl) |
| CA (1) | CA2312545C (pl) |
| CY (1) | CY1110351T1 (pl) |
| DE (1) | DE60038848D1 (pl) |
| DK (1) | DK1064935T4 (pl) |
| EA (1) | EA003751B1 (pl) |
| ES (1) | ES2307489T5 (pl) |
| FR (1) | FR2795326B1 (pl) |
| HK (1) | HK1033435A1 (pl) |
| HU (1) | HU229342B1 (pl) |
| NO (1) | NO331449B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505431A (pl) |
| PL (1) | PL202494B1 (pl) |
| PT (1) | PT1064935E (pl) |
| SI (1) | SI1064935T2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200003245B (pl) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6607749B1 (en) * | 1998-09-08 | 2003-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Lipstatin derivative-soluble fiber tablets |
| FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
| FR2818550B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril |
| US6764505B1 (en) | 2001-04-12 | 2004-07-20 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Variable surface area stent |
| US7862495B2 (en) | 2001-05-31 | 2011-01-04 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Radiation or drug delivery source with activity gradient to minimize edge effects |
| US7247313B2 (en) * | 2001-06-27 | 2007-07-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polyacrylates coatings for implantable medical devices |
| US7175873B1 (en) | 2001-06-27 | 2007-02-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rate limiting barriers for implantable devices and methods for fabrication thereof |
| US6656216B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-02 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Composite stent with regioselective material |
| GB0117619D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Phoqus Ltd | Pharmaceutical dosage form |
| US20030204180A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-10-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Temperature responsive delivery systems |
| US7622146B2 (en) * | 2002-07-18 | 2009-11-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rate limiting barriers for implantable devices and methods for fabrication thereof |
| US7169178B1 (en) | 2002-11-12 | 2007-01-30 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent with drug coating |
| CA2519556C (en) | 2003-04-21 | 2011-01-18 | Benjamin Oshlack | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same |
| US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
| TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| EP1575565B1 (en) | 2003-08-08 | 2010-01-06 | Biovail Laboratories International Srl | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US7198675B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-04-03 | Advanced Cardiovascular Systems | Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent |
| CN1938004B (zh) | 2004-03-30 | 2011-12-21 | 欧洲凯尔特公司 | 包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型 |
| WO2006004719A2 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder and hyperphenylalanemia |
| GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| US7867547B2 (en) | 2005-12-19 | 2011-01-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Selectively coating luminal surfaces of stents |
| WO2007090721A1 (de) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Evonik Röhm Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend mischungen aus polymeren und in wasser schlecht löslichen wirkstoffen |
| US7910126B2 (en) * | 2006-03-20 | 2011-03-22 | Teva Women's Health, Inc. | Flexible, compressed intravaginal rings, methods of making and using the same, and apparatus for making the same |
| US8003156B2 (en) | 2006-05-04 | 2011-08-23 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Rotatable support elements for stents |
| US8603530B2 (en) | 2006-06-14 | 2013-12-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Nanoshell therapy |
| US8048448B2 (en) | 2006-06-15 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Nanoshells for drug delivery |
| US8017237B2 (en) | 2006-06-23 | 2011-09-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Nanoshells on polymers |
| DE102007009242A1 (de) * | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix |
| JP4642134B2 (ja) * | 2007-05-01 | 2011-03-02 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ナフチル（エチル）アセトアミド |
| US8048441B2 (en) | 2007-06-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Nanobead releasing medical devices |
| EP2448406B1 (en) | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
| CN101481321B (zh) * | 2009-02-27 | 2012-04-18 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法 |
| WO2012130837A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid agomelatine in non-crystalline form |
| EP2550863A1 (de) * | 2011-07-27 | 2013-01-30 | Bayer Intellectual Property GmbH | Aktivstoffhaltige Partikel auf Polyacrylat-Basis |
| AU2012300908A1 (en) * | 2011-08-30 | 2014-04-17 | Universiteit Gent | Multi-layered release formulation |
| EP2872129B1 (en) | 2012-07-16 | 2017-03-08 | ratiopharm GmbH | Complex of agomelatine and cyclodextrin |
| JO3339B1 (ar) * | 2012-09-11 | 2019-03-13 | Shanghai Inst Pharmaceutical Ind | شكل مستقر غير متبلور من الأغوميلاتين وعملية تحضيره والتركيبات الدوائية التي تحتوي عليه |
| KR101659983B1 (ko) | 2012-12-31 | 2016-09-26 | 주식회사 삼양바이오팜 | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
| HUE036989T2 (hu) | 2013-06-06 | 2018-08-28 | Zentiva Ks | Agomelatin készítmény, amely agomelatint ko-kristály formájában tartalmaz |
| EP2810647A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Zentiva, a.s. | Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid |
| CN103724415B (zh) * | 2013-12-31 | 2015-05-27 | 中山大学 | 斜带石斑鱼性别调控基因Rspo1及其制备方法和应用 |
| PT109154B (pt) * | 2016-02-12 | 2019-11-05 | Univ De Coimbra | Tecnologia não-invasiva de inserto ocular para libertação controlada de fármacos |
| FR3070619B1 (fr) * | 2017-09-01 | 2024-10-04 | Ab7 Innovation | Piece moulee monolithique en matrice multiple pour la diffusion d’actifs et son procede d’obtention |
| EP3459527B1 (en) | 2017-09-20 | 2022-11-23 | Tillotts Pharma Ag | Method for preparing a solid dosage form comprising antibodies by wet granulation, extrusion and spheronization |
| CA3081177A1 (en) * | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Sustained-release pharmaceutical composition |
| KR101856911B1 (ko) * | 2017-12-13 | 2018-05-10 | 동국대학교 산학협력단 | 펠루비프로펜의 서방성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법 |
| CN109985025B (zh) * | 2017-12-29 | 2023-01-13 | 沈阳药科大学 | 具有pH触发释药特征的眼部缓释给药系统 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5102668A (en) * | 1990-10-05 | 1992-04-07 | Kingaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH |
| DE4138513A1 (de) * | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
| CA2075517C (en) * | 1992-04-01 | 1997-03-11 | John Wick | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| AU7106996A (en) † | 1995-09-07 | 1997-03-27 | Fuisz Technologies Ltd. | System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available |
| DE19539362A1 (de) † | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
| DE19728516C2 (de) * | 1997-07-04 | 1999-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | TTS zur Verabreichung von Levonorgestrel und gegebenenfalls Estradiol |
| FR2766088B1 (fr) * | 1997-07-17 | 2001-01-05 | Dow Corning Sa | Dispositifs a liberation controlee d'un agent pharmaceutique, leur fabrication par co-extrusion et article intermediaire |
| FR2795326B1 (fr) * | 1999-06-28 | 2001-08-31 | Adir | Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee |
-
1999
- 1999-06-28 FR FR9908210A patent/FR2795326B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-27 PT PT00401825T patent/PT1064935E/pt unknown
- 2000-06-27 NZ NZ505431A patent/NZ505431A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 CA CA002312545A patent/CA2312545C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 ES ES00401825T patent/ES2307489T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 EP EP00401825A patent/EP1064935B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 EA EA200000584A patent/EA003751B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 SI SI200031000T patent/SI1064935T2/sl unknown
- 2000-06-27 DK DK00401825.5T patent/DK1064935T4/da active
- 2000-06-27 US US09/604,500 patent/US6319520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 DE DE60038848T patent/DE60038848D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 AT AT00401825T patent/ATE395045T1/de active
- 2000-06-27 BR BR0002880-0A patent/BR0002880A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-27 JP JP2000193043A patent/JP2001031591A/ja active Pending
- 2000-06-27 NO NO20003349A patent/NO331449B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 PL PL341042A patent/PL202494B1/pl unknown
- 2000-06-28 ZA ZA200003245A patent/ZA200003245B/xx unknown
- 2000-06-28 CN CNB001193228A patent/CN1174744C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-28 HU HU0002469A patent/HU229342B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 KR KR1020000035933A patent/KR100554899B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AU AU42734/00A patent/AU765885B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-15 HK HK01104138A patent/HK1033435A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-07 JP JP2005353417A patent/JP2006077033A/ja active Pending
-
2008
- 2008-06-10 CY CY20081100615T patent/CY1110351T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL202494B1 (pl) | Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu | |
| JP2010100641A (ja) | イバブラジン制御放出のための熱成形可能な固形医薬組成物 | |
| KR100542473B1 (ko) | 페린도프릴의 조절 방출을 위한 열성형가능한 고체 약제조성물 | |
| MXPA00006383A (en) | Solid thermoformable controlled-release pharmaceutical composition |