PT109154B - Tecnologia não-invasiva de inserto ocular para libertação controlada de fármacos - Google Patents

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Abstract

A INVENÇÃO REFERE-SE A UM INSERTO OCULAR BIOCOMPATÍVEL E COM COMPOSIÇÃO POLIMÉRICA, CONCEBIDO PARA A LIBERTAÇÃO PROLONGADA DE FÁRMACOS NO TRATAMENTO DE DIFERENTES PATOLOGIAS OCULARES. ESTE INSERTO OCULAR PERMITE A LIBERTAÇÃO DE PELO MENOS UM FÁRMACO EM NÍVEIS DE CONCENTRAÇÃO ADEQUADOS DURANTE PERÍODOS DE TEMPO PRÉ-DETERMINADOS. O DISPOSITIVO PODE SER INSERIDO NO FÓRNICE CONJUNTIVAL (SUPERIOR OU INFERIOR), DE FORMA NÃO INVASIVA, (FIGURA 1), O QUE SIGNIFICA QUE O PACIENTE SERÁ CAPAZ DE COLOCAR O DISPOSITIVO SOZINHO, SEM INTERVENÇÃO DE PESSOAL MÉDICO ESPECIALIZADO. O INSERTO OCULAR OBJETO DESTA INVENÇÃO PERMITIRÁ A LIBERTAÇÃO DO FÁRMACO DE UMA FORMA TÃO CONTROLADA QUE ESTE PROCESSO PODERÁ DECORRER EM PERÍODOS DE TEMPO ATÉ 300 DIAS SOB UM PERFIL DE ACORDO COM A LEI DE FICK OU LINEAR DE ACORDO COM A FINALIDADE/PATOLOGIA QUE SE PRETENDE TRATAR. O INSERTO PODE SER PREPARADO COM FORMAS (ESFÉRICAS OU HEMISFÉRICAS) E/OU ARQUITETURAS (MONOLÍTICAS/EM CAMADAS COM OU SEM UM NÚCLEO DE FÁRMACO) DIFERENTES, PERMITINDO A INCORPORAÇÃO DE PELO MENOS UM FÁRMACO E QUE PODEM SER LIBERTADOS A TAXAS DIFERENTES. O TAMANHO, A FORMA E O DESENHO DO INSERTO SÃO ADAPTADOS DE MODO A AJUSTAR O(S) PERFIL(S) DE DISTRIBUIÇÃO DO FÁRMACO E REDUZIR O RISCO DE DESLOCAMENTO OU EXPULSÃO.

Description

Descrição
Tecnologia não-invasiva de inserto ocular para libertação controlada de fármacos
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a um inserto ocular biocompativel e com composição polimérica, concebido para a libertação sustentada de fármaco a ser aplicado no tratamento de diferentes patologias oculares.
Antecedentes da invenção
Na área de oftalmologia, o método convencional de aplicação tópica de gotas envolve administrações repetidas das soluções de fármacos sendo os perfis de concentração de fármacos caracterizados por flutuações extremas com uma fase de concentração excessiva, seguida por um período breve de dose correta e terminando num longo período de subdosagem. Além disso, é necessário ter em consideração a drenagem do filme lacrimal e a pequena permeabilidade da córnea que requerem a utilização de doses elevadas de fármaco para assegurar o nível terapêutico intraocular. Estas doses elevadas de fármaco podem originar efeitos secundários sistémicos, uma vez que apenas 1 a 3% dos fármacos penetram a córnea [1, 2] sendo o restante absorvido por vias sistémicas. Para ultrapassar estas limitações, a aplicação de materiais poliméricos em várias preparações oftálmicas, bem como em sistemas sólidos para libertação controlada de fármacos tem sido implementada.
A preparação de sistemas que libertam fármaco de uma forma previsível e reprodutível, numa localização específica e durante um longo período de tempo é altamente meritório, uma vez que a administração de fármacos depende de variados fatores, incluindo a concentração e as propriedades físico-químicas da droga, o tempo de contacto com o sistema biológico e também as características mecânicas, físicas, químicas e bioquímicas do transportador de fármaco. Idealmente, um sistema de libertação de fármaco proporciona a administração do fármaco apenas quando e onde é necessário e dentro da concentração apropriada para o efeito terapêutico desejado. É, portanto, desejável controlar a libertação do agente farmacológico para manter a sua concentração acima da concentração eficaz mínima (MEC) e abaixo da concentração tóxica mínima (MTC). Este intervalo de concentração é conhecido como intervalo terapêutico.
Os sistemas de administração controlada de fármacos oculares (CDDS) permitem que os agentes terapêuticos estejam disponíveis no olho, durante períodos prolongados de tempo e em valores de concentração adequados. Adicionalmente devem também ser consideradas as seguintes vantagens quando comparados com o tratamento convencional por utilização de colírios:
- Menor toxicidade sistémica, devida à utilização de menores quantidades de fármacos comparativamente ao tratamento com gotas oftálmicas bem como ao facto de se tratar de uma forma de tratamento direcionada para o olho onde os fármacos permanecem por maiores períodos de tempo;
Melhoria da adesão do doente à terapêutica, nomeadamente no tratamento de doenças crónicas, como o glaucoma, uma vez que a frequência de administração do tratamento é significativamente reduzida;
- Maior segurança, uma vez que é mantida uma dosagem exata;
- Maior estabilidade do produto uma vez que os fármacos se encontram no estado seco;
Sem necessidade de adição de conservantes que possam originar reações inflamatórias.
Os CDDS sólidos podem ser facilmente classificados como implantes, se for necessário um procedimento médico, como cirurgia ou injeção (aplicação invasiva) para assegurar a sua correta colocação, ou como insertos, quando a aplicação do sistema não for invasiva e feita pelo próprio paciente.
- Implantes: estes CDDS requerem cirurgia ou pelo menos um procedimento médico realizado por pessoal treinado, o que representa riscos e custos associados. Adicionalmente, os pacientes têm necessariamente de ter acesso, não apenas ao dispositivo, mas também ao pessoal de saúde e instalações médicas. Este tipo de CDDS pode libertar os medicamentos por longos períodos de tempo - alguns estudos revelaram perfis de liberação de drogas por períodos de tempo de quase dois anos - e alguns podem requerer remoção após a liberação da totalidade dos fármacos incorporados.
- Insertos: Os CDDS para uso ocular, sob a forma de insertos, existem desde 1975, quando o Ocusert® foi comercializado nos EUA. Desde então, têm sido utilizadas diferentes formas, desenhos, polímeros e técnicas de imobilização de fármacos. Estes dispositivos são colocados pelo paciente na parte anterior do olho - no fórnice conjuntival, atrás da pálpebra inferior ou superior, sobre a esclera ou sobre a superfície da córnea. Contudo, a maioria deles nunca chegou ao mercado e para os poucos que obtiveram autorização de comercialização pela United States Food & Drug Admimistration (FDA), foram apontadas várias desvantagens - custos mais elevados comparativamente aos colírios; expulsão acidental; desconforto do paciente e dificuldade de manipulação - tornando-os uma segunda opção de tratamento, tanto para pacientes como para médicos. Uma abordagem explorada, semelhante à inclusão de fármaco em lentes intraoculares (LIO), foi aplicada a lentes de contacto. Vários estudos reportam que, além da função de correção da visão, as lentes de contacto hidrofílicas poderiam ser pré-saturadas numa variedade de soluções de fármacos para melhorar, ainda que ligeiramente, o tempo de residência dos fármacos - esta melhoria, não ultrapassava contudo, as duas horas.
Implantes oculares desenvolvimento de implantes intraoculares foi desencadeado pela necessidade de administrar fármacos diretamente no local pretendido evitando o processo de eliminação pelo sistema de drenagem do fluido lacrimal. Adicionalmente, a barreira fisica/quimica à disponibilidade intraocular de drogas, constituída pela córnea, é ultrapassada.
Estes CDDS apresentam variadas vantagens quando comparados com a administração tópica de gotas oculares. Uma vez que apresentam uma taxa de administração controlada no local de ação, a quantidade de fármaco necessária ao tratamento é menor, o que implica um menor risco de efeitos colaterais ou de toxicidade sistémica bem como reduzem os custos associados ao tratamento.
Dependendo do local de ação, estes CDDS podem ser implantados abaixo da retina, na câmara vítrea, esclera, cápsula, câmara posterior, conjuntiva ou ponto lacrimal. Para cada um destes propósitos, diferentes formatos foram desenvolvidos - bastão, rolha, filamentos, discos, grânulos, etc. Os primeiros implantes com libertação prolongada e controlada de fármaco foram preparados a partir de polímeros não biodegradáveis (e.g. poli(álcool vinílico), poli(etileno-co-acetato de vinilo) ou polissulfona). Quando utilizados estes implantes era, como tal, necessária uma segunda intervenção médica para remover o sistema vazio. Com o surgimento de novos dispositivos compostos de polímeros solúveis a longo prazo como: o poli(ácido láctico) PLA; o poli (ácido glicólico) - PGA; a policaprolactona - PCL; polianidridos e poli(orto ésteres), a necessidade de uma segunda cirurgia foi eliminada. Contudo, a degradação dos implantes oculares decorre normalmente de forma incontrolável, nomeadamente nos últimos estádios do processo, conduzindo a uma libertação imprevisível do fármaco e eventualmente uma libertação massiva pode ser observada no estádio final. Algumas técnicas e estratégias foram já descritas para refinar a cinética de degradação incluindo: diferentes proporções de polímeros; utilização do mesmo polímero mas com peso molecular diferente e reticulação adequada.
A escolha dos polímeros deve assim basear-se nas características do fármaco bem como na duração prevista para a sua libertação.
Para tratamento de doenças agudas (ou prevenção, como nos períodos pós-operatórios) a libertação de fármaco pode ser mais rápida do que a degradação da forma de dosagem, uma vez que apenas uma implantação é necessária. Nestes casos, a difusão é o principal fator que afeta a liberação do fármaco. Para o tratamento de patologias crónicas, a degradação do dispositivo deve seguir a libertação do fármaco de forma a permitir a colocação subsequente de outros implantes, o que implica que a solubilidade do polímero é o fator crítico para a libertação do fármaco.
Ozurdex®
Ozurdex® é um pequeníssimo implante biodegradável (0,45 mm de diâmetro e 6,5 mm de comprimento) em forma de bastão, contendo 0,7 mg de dexametasona. Foi aprovado pela FDA em 2009 para tratamento, em adultos, de edema macular e oclusão da veia retiniana e em 2010 para tratamento da uveíte. Foi o primeiro implante biodegradável a ser injetado na cavidade vítrea por meio de um injetor especialmente projetado contendo uma agulha de calibre 22, baseada no Novadur™, uma tecnologia de administração de fármacos. Este CDDS é composto pelo copolímero poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA).
O aumento da pressão intraocular, a catarata e o descolamento do vítreo têm sido relatados como efeitos colaterais após a implantação deste dispositivo.
Uma estratégia semelhante, desenhada para a libertação de brimonidina de forma a evitar a apoptose dos fotorreceptores encontra-se em fase de testes clínicos.
Surodex®
Surodex® é um grânulo cilíndrico (0,5 mm de diâmetro e 1,0 mm de comprimento) contendo 60 pg de dexametasona micro-dispersa numa matriz do copolímero PLGA. O Surodex® é implantado na câmara anterior para prevenir a inflamação pós-operatória da cirurgia de catarata ou a rejeição de enxertos corneanos. A aplicação intracameral ou intraescleral podem também ser consideradas para o tratamento da uveíte. Também comercializado como Oculex®, este dispositivo biodegradável permite a libertação prolongada de dexametasona durante 7 dias. Contudo, um estudo revelou que, embora se atinjam níveis intraoculares mais elevados do fármaco do que com as qotas oculares convencionais (de dexametasona a 0,1%), não se verificam benefícios siqnificativos com a utilização desta tecnoloqia. Outros estudos revelaram um bom controlo da pressão intraocular durante pelo menos 20 meses, enquanto a libertação total de corticosteróide a partir do implante foi atinqida 2 semanas após a implantação. Este dispositivo sofre deqradação em aproximadamente 2 anos sem causar qualquer dano celular.
Durasert®
Durasert® é uma tecnoloqia de administração controlada de fármacos patenteado pela Bausch & Lomb para o desenvolvimento de CDDS intraoculares. Sumariamente, um núcleo de fármaco é revestido por camadas de diferentes polímeros sendo utilizada uma âncora de sutura composta por poli (acetato de vinilo) (PVA) para ancorar o implante ao corpo ciliar. O Vitrasert® foi o primeiro implante baseado no desenho do Durasert® a ser aprovado pela FDA. É um sistema de libertação sustentada de base polimérica, não erodível, contendo 4,5 mq de qanciclovir compactado num comprimido de 2,5 mm de diâmetro por 1 mm de espessura. O comprimido é inteiramente revestido com PVA e com uma película descontínua de acetato-vinilo de etileno (EVA). O fármaco difunde através da camada semipermeável de PVA mas ao atingir a camada de EVA a libertação é então controlada pela descontinuidade desta camada impermeável.
Este CDDS é utilizado para o tratamento local da retinite por citomegalovírus (CMV), nomeadamente em doentes com síndroma de imunodeficiência adquirida, libertando o agente antiviral durante pelo menos 3 meses a uma taxa sustentada. Estudos clínicos demonstraram que a progressão da retinite por CMV é interrompida durante 6 a 8 meses (em média).
Além da complicação comummente observada associada à utilização de implantes intraoculares, (que pode incluir lesão do olho, infeção, movimento ou ejeção do implante e complicações póscirúrgicas da ferida) existe também um risco aumentado de infeção extraocular de CMV.
Utilizando a mesma estrutura do Durasert®, a Bausch & Lomb criou o Retisert® para libertação de um corticosteróide sintético, a fluocinolona acetonida, no segmento posterior do olho. Este sistema obteve aprovação pela FDA para o tratamento da uveíte posterior não infeciosa. Neste implante, 0,59 mg do fármaco são compactadas num comprimido de 1,5 mm de diâmetro que é então encerrado em elastómero de silicone contendo um orifício por onde ocorre a libertação. Uma camada de PVA perto do orifício funciona como uma barreira difusional para o fármaco que vai sendo solubilizado pela água que entra no sistema. Variando o tamanho do poro de libertação e a permeabilidade da camada de PVA, podem obter-se CDDS com velocidades de libertação diferentes.
Começando com uma taxa de libertação de 0,6 gg/dia, diminui para 0,3-0,4 gg/dia durante o primeiro mês mantendo esta taxa durante aproximadamente 30 meses.
Tanto o Vitrasert® como o Retisert® têm de ser removidos após a libertação completa dos fármacos dos dispositivos.
Rolhas oclusoras
Estas rolhas foram inicialmente desenvolvidas para ocluir os pontos lacrimais, a fim de aumentar o tempo de permanência no olho dos fármacos administrados por gotas oculares. Foram inicialmente preparadas a partir de colagénio (temporário), PCL (duração prolongada) ou silicone (permanente). Contudo, estudos realizados com agentes antiglaucoma não revelaram benefícios clínicos significativos em bloquear a drenagem do filme lacrimal utilizando este dispositivo. Posteriormente, duas empresas desenvolveram rolhas oclusoras contendo diferentes prostaglandinas (fármacos antiglaucoma) e apresentando diferentes doses e taxas de liberação. Contudo, além do tempo de permanência prolongado, não se verificou uma redução significativa da pressão intraocular. Apesar do insucesso clínico dos testes iniciais, estes dispositivos têm a vantagem de serem facilmente implantados e explantados, o que reduz os custos e evita complicações no segmento posterior do olho associadas aos implantes intraoculares. A principal desvantagem para o uso de implantes oculares é a necessidade de uma implantação cirúrgica, envolvendo custos e riscos associados, o que torna esta estratégia de tratamento de difícil aceitação por pacientes e médicos. As complicações mais comummente observadas na utilização de implantes oculares no segmento posterior do olho são: inflamação, hemorragia vítrea, catarata, descolamento da retina, endoftalmite, edema macular cistoide e formação persistente de membranas epirretinianas.
As rolhas oclusoras do ponto lacrimal, bem como os implantes subconjuntivais ou episclerais, têm reduzido estes efeitos adversos, sendo que a implantação pode ser feita com anestesia local, melhorando a adesão do paciente.
Insertos oculares
Os insertos oculares são definidos como preparações com uma consistência sólida ou semisólida, cujo tamanho e forma são especialmente concebidos para aplicação oftálmica. Estes insertos são colocados no fórnice conjuntival inferior e, menos frequentemente no superior ou na córnea. São normalmente compostos por um veiculo polimérico contendo o fármaco e são usados principalmente para terapia tópica.
Uma vez que as propriedades fisico-quimicas e os grupos funcionais variam de fármaco para fármaco bem como com a concentração desejada de cada um, não é possível obter um polímero com aplicação universal, adequado para todas as terapias oftalmológicas que sejam baseadas em fármacos. Como tal, o conhecimento das propriedades dos polímeros bem como a criação de métodos para alterar essas mesmas propriedades é essencial para o desenvolvimento de insertos oculares.
Tendo por base a natureza do polímero utilizado na sua preparação, estes sistemas podem ser classificados como solúveis ou insolúveis. A vantagem óbvia dos sistemas solúveis é o facto de não ser necessária a sua remoção uma vez terminada a sua função. Além disso, o processo de degradação dos sistemas solúveis torna-os mais confortáveis para o doente do que os insolúveis, a menos que os produtos de degradação provoquem reações inflamatórias. No entanto, a velocidade de degradação, seja ela hidrolítica ou enzimática, varia de acordo com a taxa de produção e de remoção do fluido lacrimal bem como com a concentração de enzimas, fatores estes que variam para cada paciente. Consequentemente, os sistemas solúveis são mais suscetíveis a variações na cinética de libertação do fármaco do que os insolúveis. Nos sistemas insolúveis, a cinética de libertação depende maioritariamente das interações entre o polímero e o fármaco, e não das condições fisiológicas do olho, pelo que a cinética pode ser facilmente modificada manipulando essas interações. Outra vantagem dos insertos insolúveis é o fato de que a expulsão é sempre a razão para o desaparecimento do CDDS. Contrariamente, a variabilidade de degradação dos CDDS solúveis que se verifica entre diferentes pacientes não permite distinguir entre a expulsão ou a degradação rápida como a causa do desaparecimento do inserto. Finalmente, a colocação de qualquer das formas de CDDS (solúveis ou insolúveis) no olho não requer cirurgia, sendo como tal fácil a sua remoção, em qualquer dos casos. Os sistemas solúveis são normalmente construções monolíticas com o fármaco disperso ou dissolvido ao longo de toda a matriz. Existem dois mecanismos principais responsáveis pela sua desintegração - solubilização (após o inchaço do polímero) e erosão (correspondente a um processo hidrolítico) . Em contraste, os sistemas insolúveis podem ser preparados contendo várias camadas poliméricas, mostrando consequentemente uma ampla gama de perfis de libertação.
Em conclusão, durante a síntese de um inserto ocular devem ser considerados os prós e contras da desintegração, tendo em mente possíveis interações com o fármaco imobilizado.
CDDS insolúveis
Lentes de contacto
Várias lentes de contacto flexíveis (hidrofílicas) foram utilizadas como insertos oculares, paralelamente à sua função de correção da visão. A imobilização é conseguida colocando a lente numa solução contendo o fármaco de interesse - lentes pré-impregnadas. Os fármacos para tratamento do glaucoma e alguns antibióticos têm sido os mais amplamente utilizados nesta abordagem. Quando as lentes são colocadas no olho, a libertação ocorre a uma taxa mais lenta em comparação com a solução aquosa correspondente. No entanto, a quantidade total do fármaco é libertada em menos de 30 minutos [4]. Para além de uma libertação de curta duração, a necessidade de embeber a lente na solução contendo o fármaco resulta na perda de esterilidade da lente e na absorção de contaminantes presentes na solução. O uso de lentes de contacto impregnadas em soluções de fármacos é assim limitado a certos casos, em que a vantagem da escolha do fármaco e da sua concentração na lente se sobrepõem ao curto período de libertação. Alternativamente, o fármaco pode ser incluído na composição da lente colocando-o na solução de monómeros. A polimerização é então realizada na presença do fármaco. Este método só pode ser aplicado se o fármaco não afetar a reação de polimerização nem as propriedades finais da lente, especialmente as suas propriedades óticas. Nestas condições a taxa de libertação é mais lenta, atingindo até 180 horas [5, 6, 7]. Alvarez-Lorenzo e seus colaboradores [8] testaram com sucesso a tecnologia de impressão molecular para aumentar a carga de norfloxacina e o tempo de libertação em lentes de contacto acrílicas flexíveis. Estes autores usaram ácido acrílico como monómero funcional (molécula molde) para formar cavidades impressas funcionalizadas e realizaram a polimerização na presença do fármaco, fazendo assim com que os monómeros se organizassem em torno das moléculas de fármaco de acordo com sua capacidade de interação. A polimerização mantém a estrutura da matriz e após a remoção das moléculas molde, são obtidas cavidades de reconhecimento complementares em forma e funcionalidade ao fármaco (isto é, recetores específicos).
A tecnologia de impregnação com solvente supercrítico (SSI) foi usada com sucesso para carregar lentes de contacto com dois fármacos antiglaucoma [9]. Utilizando-se etanol ou água como cosolventes de impregnação, a permeabilidade ao oxigénio e as propriedades termo-mecânicas das lentes de contacto foram mantidas. A técnica de SSI é uma excelente estratégia de impregnação quando se sabe, à partida que a reação de polimerização irá causar a degradação dos fármacos (e.g. devido a altas temperaturas ou a condições ácidas).
Alguns autores imobilizaram partículas de silicone, carregadas com diferentes fármacos, durante a reação de polimerização de lentes de contacto flexíveis compostas por metacrilato de hidroxietilo, de forma a reduzir a libertação inicial brusca do fármaco (denominada geralmente de efeito explosivo) e para prolongar o tempo de permanência do fármaco no olho [10,11].
A principal desvantagem desta estratégia de libertação de fármacos é a sua reduzida aplicabilidade sendo adequada apenas a pacientes que necessitem de correção da visão. Além disso, a continuação do tratamento requer a remoção e eventual substituição da lente de contacto após a libertação completa do fármaco.
Ocusert®
O Ocusert® é um sistema de administração de pilocarpina para o tratamento crónico do glaucoma. Consiste em três camadas - duas externas compostas por acetato de etilo e uma interna de alginato contendo pilocarpina imobilizada [12].
Em torno da camada interior existe um anel com acetato de etilo impregnado com dióxido de titânio para permitir visualizar o sistema durante a sua colocação. A velocidade de libertação é controlada pela composição polimérica, pela espessura das camadas exteriores, pela solubilidade da pilocarpina e pela presença de aditivos. A cinética de libertação da pilocarpina é devida em parte à solubilidade do fármaco - que apresenta características anfotéricas, sendo solúvel tanto nas camadas exteriores hidrofóbicas como no fluido lacrimal aquoso. A água é mantida fora do sistema de libertação pelas membranas hidrofóbicas.
Ocusert® tem duas formulações no mercado - Pilo-20 e Pilo-40, com taxas de liberação de 20 e 40 pg/hora respetivamente, pelo período de uma semana. A taxa de libertação mais elevada do Pilo-40 é conseguida diminuindo a espessura das membranas exteriores que controlam a libertação, e adicionando um plastificante, o ftalato de dietilhexilo a essas mesmas membranas. Estudos de vários investigadores [13, 14, 15] demonstraram que este sistema tem boa eficácia clínica e não causa distúrbios na visão. No entanto, a sua utilização para a administração de outros fármacos requer modificações significativas nos polímeros, com a consequente redução do controlo das membranas de difusão. Outros problemas incluem o custo elevado, a dificuldade na manipulação, a expulsão acidental e a sensação de corpo estranho.
Ocufit®
O Ocufit® é um dispositivo em forma de bastonete feito de elastómero de silicone e contendo tetraciclina, projetado para se ajustar à forma e ao tamanho do fórnice conjuntival humano
1,9 mm de diâmetro e 25-30 mm de comprimento. Katz e Blackman [16] relataram que os insertos de forma cilíndrica são melhor tolerados e a sua expulsão significativamente menos frequente do que a de insertos ovais e planos. Quando colocados no fórnice conjuntival superior, os dispositivos foram retidos por períodos de 2 semanas ou mais, em 70% dos casos, libertando 45% do fármaco com uma libertação brusca inicial no primeiro dia, seguido por uma taxa constante durante o restante período de tempo. Além disso, a doença ativa (e.g. conjuntivite bacteriana, alérgica e adenoviral, tracoma, episclerite, uveíte anterior, úlceras corneanas ou cicatrizes) não afetou explicitamente a capacidade dos pacientes em conservarem os insertos.
Mydriasert®
O Mydriasert® é um sistema retropalpebral de matriz insolúvel contendo fenilefrina e tropicamida e uma alternativa aos colírios para a indução de midríase antes da cirurgia da catarata. Consiste num comprimido branco ou branco-amarelado, de formato oblongo (4,3 mm x 2,3 mm), com composição baseada numa combinação de copolímero de metacrilato de amónio, poliacrilato e etilcelulose. Deve ser colocado 2 horas antes da cirurgia. Quando mantido no local de aplicação por períodos de tempo superiores a 2 horas, são observadas reações locais adversas sensação de picada, visão turva e desconforto visual.
Minidisc®
Este CDDS ainda não está no mercado, mas o modo como a forma, tamanho e desenho sempre foram levados em consideração na sua conceção, tornam o Minidisc® um sistema muito interessante. Ao longo do seu desenvolvimento, a forma e o tamanho foram considerados critérios essenciais para a obtenção de um inserto ocular eficaz e confortável, com a maior aceitação possível por parte do paciente. Após variados testes, o desenho ótimo foi alcançado com base na forma da lente de contato, mas com menores dimensões. Este formato permite a fácil colocação do inserto atrás da pálpebra sem afetar a visão, a permeabilidade ao oxigénio e o conforto do paciente. 0 Minidisc® pode ser colocado em qualquer lugar da pálpebra, e devido à sua forma circular, não é necessário alinhá-lo de acordo com um eixo como no caso do Lacrisert® (cilindro) ou o SODI (disco oval). As curvaturas anterior e posterior foram otimizadas após ensaios clínicos realizados com minidiscos sem fármaco, de forma a melhorar o conforto e reduzir o movimento do sistema uma vez na pálpebra. Além das características anatómicas, o desenvolvimento do Minidisc® foi baseado na fisiologia ocular e na farmacocinética de diferentes fármacos, produzindo sistemas compostos de diferentes polímeros e com propriedades que conseguidas sob medida para os diferentes fármacos: polímeros reticulados de metacrilato foram sintetizados para administração de fármacos hidrofóbicos, enquanto Bawa e colaboradores [17] utilizaram minidiscos flexíveis de dimetilsiloxano para a imobilização de fármacos hidrofílicos. Apesar da natureza insolúvel dos primeiros minidiscos desenvolvidos, o mesmo desenho foi já testado com o polímero biodegradável hidroxipropil celulose, tendo sido verificado que a colocação no olho se tornava substancialmente mais fácil do que a do Lacriset®, apesar de este ser também preparado a partir deste mesmo polímero.
Não obstante as vantagens da sua geometria, a interacção polímero/fármaco (solubilidade, ligação não-covalente, etc.) e a cinética de libertação resultante ditarão sempre o sucesso de qualquer novo Minidisc®.
CDDS solúveis
Lacrisert®
É um sistema de administração de fármacos utilizado no tratamento da síndrome do olho seco. Tem a forma de um pequeno cilindro (3,5 mm de comprimento) e é composto por hidroxipropil celulose. Embora estudos iniciais [18, 19] indiquem vantagens da sua utilização sobre as lágrimas artificiais, estudos posteriores [20] mostraram que o seu uso pode provocar visão desfocada, irritação ocular e até mesmo colar as pálpebras. A irritação verificada pode ser parcialmente devida ao procedimento de colocação, que se provou complicado acima de tudo se realizado pelo paciente. Por estes motivos, este sistema só é utilizado em situações em que o tratamento com lágrimas artificiais não é suficiente.
SODI
SODI (inserto ocular solúvel com fármaco) é um pequeno inserto ocular oval cuja composição consiste essencialmente em poli (acrilamida) contendo o fármaco. A taxa de libertação do fármaco pode ser alterada de 12 até 24 horas utilizando acrilato de etilo e vinil pirrolidona como comonómeros. Este sistema foi aplicado para administração de pilocarpina e vários antibióticos, tendo demonstrado claras vantagens sobre o sistema convencional de administração de gotas oftálmicas.
Escudos corneanos de colagénio
Inicialmente desenvolvidos por Fyodorov (um cientista da exURSS) [21] são comercializados por uma empresa americana como Biocor-12, Biocor-24 e Biocor-72, dependo do tempo de dissolução do colagénio (em horas) e não do tempo de libertação do fármaco. Estes insertos oculares, compostos de colagénio extraído da esclera do porco, têm 14,5 mm de diâmetro e 0,1 mm de espessura. As diferentes taxas de dissolução são conseguidas através da reticulação do colagénio com luz ultravioleta. Tal como as lentes de contacto pré-impregnadas, estes escudos são colocados numa solução contendo o fármaco, absorvendo-o e retendo-o. Consequentemente, o fármaco é libertado rapidamente (em poucas horas) , numa taxa consideravelmente superior à taxa de dissolução do colagénio. Posteriormente, alguns grupos de investigação incorporaram gentamicina durante a preparação de um escudo de colagénio [22, 23, 24], mas ao contrário do verificado com as lentes de contacto, os efeitos práticos desta incorporação foram mínimos.
Tem sido relatado que a utilização de escudos de colagénio pode causar desconforto bem como reduzir a acuidade visual. A degradação do colagénio pode também induzir resposta imunitária e inflamação [25] . Dada a variação, de paciente para paciente, na velocidade deste processo de degradação, os escudos de colagénio apresentam uma maior variabilidade na cinética de libertação do que as lentes de contacto. Além da sua função como
sistemas de administração de fármacos, foi demonstrado que os
escudos de colagénio promovem a cicatrização da córnea e
lubrificam o globo ocular [26] •
Em todo o mundo, empresas farmacêuticas (recém-nascidas e
líderes de mercado), grupos de investigação e oftalmologistas
cooperam para melhorar os sistemas de libertação de fármacos oculares - seja sintetizando novos polímeros, inventando novos desenhos ou descobrindo localizações para inserção do CDDS ocular que aumentem a sua eficiência.
Nos últimos anos, muitos investigadores se têm concentrado no desenvolvimento de novos insertos oculares, alguns patenteando seu trabalho [27, 28] outros desenvolvendo estudos comparativos com diferentes polímeros [29, 30].
A Patente US 4438123 [27] descreve a preparação de composições oftálmicas contendo inibidores de anidrase carbónica, para aplicação tópica no tratamento de pressão intraocular elevada, enquanto a Patente Europeia 1972344A1 [28] se refere a uma formulação de gotas oftálmicas para a prevenção e tratamento de várias condições oculares. Apesar de, em ambos os casos, os inventores reivindicarem a possibilidade de administração de fármaco utilizando um inserto ocular, não são fornecidos, em nenhum dos casos, resultados experimentais que suportem a hipótese de utilizar um inserto ocular para alcançar perfis de libertação de fármaco adequados, ao contrário do inserto ocular objeto desta invenção. Adicionalmente, a libertação simultânea de vários fármacos com perfis semelhantes ou distintos não é abordada em nenhuma destas patentes.
A investigação na área do desenvolvimento de novos insertos oftálmicos é ainda uma área de interesse para vários autores e, recentemente, outras publicações têm relatado a preparação de dispositivos projetados para serem aplicados no tratamento de algumas doenças oftálmicas. Gevariya e seus colaboradores [31] publicaram um trabalho relatando a preparação de insertos baseados em diferentes misturas de óxido de polietileno, hidroxipropil celulose e etilcelulose. Estes sistemas continham levofloxacina e estudos in vitro mostraram que o perfil de libertação do fármaco foi mantido durante o período máximo de 24h e que os insertos preparados eram adequados para serem utilizados como insertos diários. Khurana e colaboradores [32] relataram a preparação e avaliação de um inserto ocular para a libertação sustentada de gatifloxacina sesqui-hidratada. 0 inserto media 5,5 mm e era composto por alginato de sódio, poli(álcool vinilico) e glicerina, reticulado com cloreto de cálcio. Os resultados obtidos pelos investigadores mostraram que este sistema libertava o fármaco de forma sustentada até um período máximo de llh. Outros autores, como Jethava e co-autores [33] desenvolveram um dispositivo contendo cetorolaco de trometamina (um fármaco anti-inflamatório não esteróide) projetado para o tratamento da conjuntivite alérgica sazonal. Este dispositivo consistia num inserto ocular bioadesivo que gelificava in situ, tendo todas as formulações testadas por estes autores apresentado taxas de libertação de fármaco de aproximadamente 90-95% no final de 12 h. Estes resultados indicam que nenhum dos sistemas preparados reuniria propriedades adequadas para incorporar fármacos para tratamentos mais longos como os requeridos por doenças crónicas e experimentalmente conseguidos e demonstrados pelo inserto ocular objeto da invenção. Em 2016, de Souza e colaboradores [34] desenvolveram novos insertos preparados a partir de quitosano e contendo tartarato de brimonidina. Estes sistemas mostraram ser biocompativeis e proporcionaram uma libertação controlada do fármaco incorporado pelo período de 30 dias. No entanto, os autores não conseguiram prolongar a libertação do fármaco para períodos de tempo mais longos ou obter diferentes perfis de libertação por alteração da arquitetura e/ou forma do inserto, ao contrário do inserto ocular objeto da invenção.
Em suma, torna-se claro que, apesar da investigação reportada na área do desenvolvimento de insertos oculares, os perfis de libertação de fármacos obtidos até ao momento são curtos e desadequados para doenças crónicas, tais como o glaucoma. Vários polímeros têm sido usados - silicones, poli(acrilatos), poli(metacrilatos), poli(acetato de vinilo), celuloses, polióis, polipéptidos, quitina,etc. - para imobilizar variados fármacos anti-glaucoma, anti-inflamatórios, antibióticos, inibidores anti-proliferativos, enzimas, hormonas, etc.. No entanto, os sistemas preparados são desprovidos de versatilidade e incapazes de ser ajustados à libertação de vários fármacos bem como várias patologias, ao contrário do inserto ocular objeto da invenção.
conhecimento das propriedades dos materiais envolvidos (polímeros e fármacos) é essencial para o desenvolvimento de novos sistemas de libertação de fármacos. Apesar do esforço investido no desenvolvimento de novos polímeros, os investigadores enfrentam ainda vários obstáculos, incluindo a imobilização de macromoléculas bioativas, como proteínas. Contudo, o potencial demonstrado pelos polímeros, cujas propriedades podem ser facilmente manipuladas de acordo com as funções desejadas, indica que estes materiais continuarão a desempenhar um papel chave no desenvolvimento de sistemas para libertação controlada de fármacos.
Existem ainda algumas lacunas que os CDDS oculares atuais não conseguem preencher, tais como a incorporação simultânea de dois ou mais fármacos e a sua libertação por diferentes períodos de tempo, com taxas e com perfis distintos. 0 inserto ocular objeto da invenção pretende preencher essas lacunas melhorando simultaneamente a adesão do doente às diferentes terapêuticas, reduzindo a sensação de corpo estranho e facilitando a sua colocação no olho.
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Sumário da invenção
A presente invenção refere-se a um inserto ocular biocompatível com composição polimérica, concebido para a libertação prolongada de fármacos in vivo, a ser aplicada no tratamento de diferentes patologias oculares.
As tecnologias atualmente disponíveis para administração de fármacos oculares apresentam várias limitações que incluem pelo menos uma das listadas abaixo.
- Tempo de residência curto dos fármacos no olho;
- Flutuações da concentração de fármaco (nomeadamente com as gotas oftálmicas);
- Baixa adesão do paciente à terapêutica;
- Períodos de libertação curtos (de 1 a 7 dias);
- Deslocamento do inserto;
- Elevados custos envolvidos na preparação do inserto;
- Perfil de libertação de fármaco de acordo com a lei de Fick (com taxas de libertação elevadas registadas durante o primeiro período de tempo, seguido por uma diminuição pronunciada da taxa de libertação);
- Os sistemas disponíveis compreendem apenas um fármaco e são, portanto, dirigidos a uma única patologia.
A presente invenção refere-se a um novo sistema de administração controlada de fármacos (CDDS) de composição polimérica, aplicável a uma variedade de fármacos e outros compostos, a serem aplicados no tratamento de diferentes patologias oculares. Este sistema permite a libertação destes fármacos sob níveis de concentração apropriados durante períodos de tempo adequados. 0 dispositivo pode ser inserido na conjuntiva inferior ou superior, de forma não invasiva, (Figura 1), o que significa que o paciente será capaz de colocar o dispositivo sozinho, sem intervenção de pessoal médico especializado. Por esta razão, o material polimérico terá propriedades físico-químicas específicas e o tamanho e a forma do dispositivo foram concebidos para evitar a expulsão ou quebra do inserto, bem como para minimizar a sensação de corpo estranho.
Esta invenção libertará o fármaco numa taxa de tal forma controlada, que permitirá a libertação do fármaco durante períodos de tempo de até 6 meses, seguindo um perfil de acordo com a lei de Fick ou linear de acordo com a finalidade/patologia alvo.
inserto pode ser preparado com formas diferentes (esférica ou hemisférica) e/ou arquiteturas (monolítica/em camadas com ou sem núcleo de fármaco), permitindo a incorporação de pelo menos um fármaco que pode ser libertado a taxas diferentes. 0 tamanho, a forma e o desenho do inserto são regulados de modo a ajustar o(s) perfil (s) de distribuição do fármaco e inibir o risco de deslocamento ou expulsão.
Descrição breve dos desenhos
Outras características e vantagens do inserto ocular objeto da invenção serão mais evidentes a partir da descrição que se segue de algumas das suas concretizações, elaboradas como exemplos não limitativos, e com referência aos desenhos anexos, em que:
A Figura 1 mostra a representação esquemática da secção transversal sagital do olho, bem como os possíveis locais de aplicação do inserto no fórnice conjuntival superior ou inferior;
A Figura 2 mostra diagramas das vistas da frente (5), topo (6) e de rotação (7) de diferentes formas do inserto ocular objeto da invenção;
A Figura 3 mostra diagramas de vistas em corte do dispositivo de inserção ocular objeto da invenção, contendo pelo menos um fármaco num núcleo central e/ou disperso numa ou mais camadas;
A Figura 4 mostra diferentes perfis de libertação de vários fármacos a partir do inserto ocular objeto da invenção durante períodos até 200 dias, bem como a dosagem diária correspondente. Para obter estes perfis foram utilizadas diferentes arquiteturas, formas, tamanhos e composições químicas do dispositivo de acordo com a invenção.
Legenda das Figuras:
1-0 inserto ocular objeto da invenção.
- Pálpebra superior.
- Pálpebra inferior.
- Conjuntiva.
- Perspetiva frontal de diferentes formas do inserto ocular objeto da invenção.
- Perspetiva superior de diferentes formas do inserto ocular objeto da invenção.
- Perspetiva com ligeira rotação de diferentes formas do inserto ocular objeto da invenção.
- Núcleo central contendo o fármaco ou fármacos incorporado(s) no inserto ocular objeto da invenção.
- Camada de base polimérica que envolve o núcleo central do inserto ocular objeto da invenção.
- Desenho monolítico do inserto ocular objeto da invenção onde o fármaco ou fármacos são homogeneamente dispersos numa matriz de base polimérica.
- Camada de base polimérica, contendo ou não um fármaco disperso, que compõe o inserto ocular objeto da invenção.
Descrição detalhada dos desenhos
A Figura 1 ilustra uma representação esquemática da secção transversal sagital de um olho. O inserto ocular objeto da invenção está também representado em ambos os locais de aplicação possíveis: fórnice conjuntival superior ou inferior. Em ambos os casos, a sua colocação pode ser feita pelo próprio paciente, por não ser um procedimento invasivo.
A Figura 2 mostra a gama de formas possíveis para o inserto ocular objeto da invenção. Desde uma forma esférica (A) a uma hemisférica (C), o diâmetro, x, poderá variar entre 2,0 mm até 8,0 mm. A forma pode ser assimétrica (B) com o maior raio, y, variando entre 0,5 mm até 4,0 mm e o raio menor, y', variando entre 0,0 mm e 4,0 mm. Para cada inserto ocular individual, o
valor de y' nunca excede o valor de y e o valor de y nunca
excede a metade do valor de x, sendo que o valor de X nunca
excede 8, 0 mm, o que pode ser traduzido pelas fórmulas y' y ;
y 1 x/2 e x 1 8.0 mm.
Assim, o maior inserto ocular objeto desta invenção é uma esfera com o diâmetro de 8.0 mm, sendo o menor de forma hemisférica (cúpula) com um diâmetro de 2.0 mm e uma altura de 0.5 mm.
A Figura 3 ilustra os possíveis desenhos, arquiteturas e estruturas que o inserto ocular objeto da invenção pode apresentar. O diagrama D ilustra o inserto ocular objeto da invenção com um núcleo central (8) que contém o fármaco ou fármacos envolvidos por uma camada de composição polimérica (9). O diagrama E mostra o inserto ocular objeto da invenção com uma arquitetura monolítica em que o fármaco ou fármacos estão dispersos homogeneamente numa matriz de composição polimérica (10) . O diagrama F mostra uma combinação dos diagramas anteriores, em que o inserto ocular objeto da invenção contém os fármacos num núcleo central (8) e dispersos em diferentes camadas (11) . O diagrama G mostra o inserto ocular objeto da invenção onde os fármacos estão dispersos em camadas diferentes. Cada uma das camadas representadas nos Diagramas F e G pode ser feita de diferentes polímeros ou combinação de polímeros e pode conter diferentes fármacos e/ou diferentes concentrações do mesmo fármaco. O número de camadas poliméricas e de fármacos imobilizados, a quantidade de cada fármaco e a técnica de imobilização dependem da aplicação terapêutica, isto é, do(s) perfil(s) de libertação pretendido para o fármaco.
A Figura 4 mostra os perfis de libertação de vários fármacos obtidos a partir de insertos oculares objetos da invenção construídos com características arquitetónicas distintas e com composições diferentes. O perfil de libertação do exemplo 1 mostra o perfil de libertação de acordo com a lei de Fick de um fármaco durante um período de 7 dias, com a dose diária a diminuir drasticamente durante os primeiros 3 dias. O perfil de libertação do exemplo 2 tem o mesmo mecanismo de libertação do exemplo 1, mas para um fármaco diferente e durante um período de tempo ligeiramente mais longo. No exemplo 6, com a utilização de um inserto ocular objeto da invenção de maior dimensão e massa do que os utilizados nos exemplos 1 e 2, a libertação é prolongada até 110 dias. O perfil de libertação do exemplo 3 mostra uma libertação de fármaco linear até 21 dias com uma libertação de fármaco cuja dosagem diária é quase constante. Podem obter-se libertações mais prolongadas mas ainda constantes através da alteração do tamanho do inserto e da quantidade de fármaco no núcleo central, atingindo quase 200 dias como no exemplo 5. Os restantes exemplos são mostrados para demonstrar a versatilidade e novidade da invenção em relação aos perfis de libertação de fármaco que podem ser obtidos à medida, alterando a composição, forma e arquitetura do inserto ocular objeto da invenção.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção refere-se a um inserto ocular de base polimérica, concebido para a libertação de fármacos pela inserção não-invasiva no fórnice conjuntival superior ou inferior do olho, caracterizada pelo inserto ocular ter uma forma esférica ou em forma de abóbada esférica, compreendendo pelo menos uma camada polimérica com ou sem um núcleo de fármaco e que permite a libertação controlada de pelo menos um fármaco por um período de até 300 dias.
Num modo preferencial de realização da invenção, a composição polimérica inclui um poliéster, como a policaprolactona, o poli(ácido lático), o poli(ácido glicólico) ou copolímeros destes e um poliol, como o polietilenoglicol, o óleo de rícino ou poli(álcool vinílico), onde o conteúdo de poliol na mistura final varia entre 0% e 50%.
Num modo mais preferencial da realização da invenção, a composição polimérica inclui policaprolactona (PCL) e polietilenoglicol (PEG) ou um copolimero de ambos, com o peso molecular da PCL que varia de 500 g/mol até 30.000 g/mol e o peso molecular do PEG que varia de 200 g/mol a 40.000 g/mol.
Num modo ainda mais preferencial da realização da invenção, a composição polimérica inclui um copolimero de PCL-PEG na qual o conteúdo de PEG varia entre 10% e 30%.
Num outro modo preferencial de realização da invenção composição polimérica contém reticulantes, como ou cianatos e plastificantes, como adipatos, ftalatos polímeros ou solventes.
Num outro modo preferencial de realização da invenção, o inserto tem pelo menos uma camada de uma matriz de base polimérica onde pelo menos um fármaco é disperso, um núcleo central de pelo menos um fármaco que é rodeado por uma camada polimérica ou combinação de ambas.
Num outro modo preferencial de realização da invenção, pelo menos um fármaco é totalmente libertado preferencialmente durante um período de tempo que pode variar de 7 até 200 dias, e com uma taxa de difusão linear ou de acordo com a lei de Fick. Isto significa que a invenção tanto pode ser realizada na forma de inserto que liberte todo o fármaco ao fim de 7 dias, como pode ser realizada na forma em que o inserto liberte completamente o mesmo ou outro fármaco ao fim de 200 dias, ou durante períodos de tempo entre 7 e 200 dias.
Num outro modo ainda mais preferencial de realização da invenção, o inserto permite a libertação completa de pelo menos dois fármacos, sendo estes libertados a taxas iguais ou diferentes.
Num outro modo preferencial de realização da invenção, o inserto ocular tem um comprimento entre 2 e 8 mm e uma largura entre 0,5 e 8 mm.
Num modo mais preferencial da realização da invenção, o inserto ocular é uma esfera de 8,0 mm de diâmetro.
Num outro modo mais preferencial da realização da invenção, o incerto ocular tem a forma de uma abóboda hemisférica com um diâmetro de 2,0 mm e uma espessura de 0,5 mm.
Num outro modo preferencial de realização da invenção, o mecanismo de libertação de fármaco é a difusão, a osmose, a bioerosão ou uma combinação de qualquer destes processos.
Num outro modo preferencial de realização da invenção, pelo menos um fármaco é escolhido de entre os antibióticos, como a tetraciclina, clorotetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol, canamicina, rifampicina, gentamicina, eritromicina, penicilina e fluoroquinolonas; antibacterianos, como a sulfonamida, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametiazol e sulfisoxazol, nitrofurazona e propianato de sódio; antivirais, incluindo idoxuridina, trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir e interferão; anti-alergénicos como o cromoglicato de sódio, antazolina, metapirilina, clorfeniramina, cetirizina e profenpiridadina; anti-inflamatórios como a hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona, dexametasona 21fosfato, fluocinolona, medrisona, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona, triamcinolona, flurbiprofeno e outros fármacos anti-inflamatórios não esteroides; descongestionantes como a fenilfrina, nafazolina, e tetrahidrozolina; mióticos e anticolinesterase como a pilocarpina, cloridrato de acetilcolina, fisostigmina, eserina, carbacol, di-isopropilfluorofosfato, fosfolina iodada e brometo de demecário; midriacos como o sulfato de atropina, ciclopentolato, homotropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina; simpatomiméticos como a epinefrina; fármacos imunológicos como vacinas e imunoestimulantes; agentes hormonais como estrogénio, estradiol, progestacional, progesterona, insulina, calcitonina, hormona da paratiroide e péptidos, vasopressina e fatores hipotalâmicos de liberação; bloqueadores beta adrenérgicos como o maleato de timolol, cloridrato de levobunolol e cloridrato de betaxolol; fatores de crescimento como fatores de crescimento epidérmicos e fibronectina; inibidores da anidrase carbónica como a diclorofenamida, acetazolamida e metazolamida e outros fármacos como prostaglandinas, antiprostaglandinas e percursores e análogos da prostaglandina ou mistura destes fármacos.
A invenção refere-se também a um processo de produção do inserto ocular gerando o perfil de libertação desejado através da definição das concentrações de fármaco, a composição polimérica e a espessura de cada camada e a espessura final do inserto.
Num modo preferencial de realização da invenção, o processo da invenção inclui adicionalmente os seguintes passos:
I) obtenção de um núcleo central de pelo menos um fármaco rodeado por uma camada de polímero:
a - comprimindo o fármaco sozinho ou com uma pequena quantidade de polímero ou agregante para formar um pequeno comprimido;
b - cada camada é gerada cobrindo a camada anterior (mais interior) do inserto a ser preparado com uma mistura de polímero fundido e fármaco; esta mistura é ajustada de acordo com as necessidades do perfil de libertação; a espessura da camada é definida pela quantidade de mistura e pelo raio do inserto já formado;
c - o fármaco ou fármacos são misturados com o polímero fundido por agitação, controlando o arrefecimento e a agitação da mistura até que um sólido homogéneo ou um composto semelhante a um gel seja obtido;
ou
II) obtenção de uma matriz monolítica de base polimérica onde pelo menos um fármaco é disperso por molde ou extrusão por fusão a quente;
ou
III) combinação dos passos I e II.
Na área de oftalmologia, o método convencional de aplicação tópica de gotas envolve administrações repetidas das soluções de fármacos e os perfis de concentração de fármacos são caracterizados por flutuações extremas com uma fase de concentração excessiva, seguida por um período breve de dose correta e terminando numa longo período de subdosagem. Além disso, é necessário ter em consideração a drenagem do filme lacrimal e a pequena permeabilidade da córnea que requerem a utilização de doses elevadas de fármaco para assegurar o nível terapêutico intraocular. Considerando que apenas 1 a 3% dos fármacos penetram a córnea sendo o restante absorvido por vias sistémicas, estas doses elevadas de fármaco podem originar efeitos secundários associados à toxicidade a nível sistémico. Para ultrapassar estas limitações, muitos polímeros têm sido utilizados tanto em preparações oftálmicas, como em sistemas sólidos para libertação controlada de fármacos.
A preparação de sistemas que libertam fármaco de uma forma previsível e reprodutível, numa localização específica e durante um longo período de tempo é altamente meritório, uma vez que a libertação de fármacos depende de variados fatores, incluindo a concentração e as propriedades físico-químicas do fármaco, o tempo de contacto com o sistema biológico e também das características mecânicas, físicas, químicas e bioquímicas do transportador de fármaco. Idealmente, um sistema de libertação de fármaco proporciona a administração do fármaco apenas quando e onde é necessário e dentro da concentração apropriada para o efeito terapêutico desejado. É, portanto, desejável controlar a libertação do agente farmacológico para manter a sua concentração acima da concentração eficaz mínima (MEC) e abaixo da concentração tóxica mínima (MTC). Este intervalo de concentração é conhecido como intervalo terapêutico.
Os CDDS oculares permitem que os agentes terapêuticos estejam disponíveis no olho durante períodos prolongados de tempo em valores de concentração adequados. Adicionalmente devem também ser consideradas as seguintes vantagens quando comparados com o tratamento convencional por gotas oftálmicas:
- Menor toxicidade sistémica, devida à utilização de menores quantidades de fármacos comparativamente ao tratamento com gotas oftálmicas bem como ao facto de se tratar de uma forma de tratamento direcionada para o olho onde os fármacos permanecem por maiores períodos de tempo;
Melhoria da adesão do doente à terapêutica, nomeadamente no tratamento de doenças crónicas, como o glaucoma, uma vez que a frequência de administração do tratamento é significativamente reduzida;
- Maior segurança, uma vez que é mantida uma dosagem exata;
- Maior estabilidade do produto uma vez que os fármacos se encontram no estado seco;
Sem necessidade de adição de conservantes que possam originar reações inflamatórias.
Apesar destas vantagens, os insertos oculares com libertação de fármaco atualmente disponíveis apresentam algumas limitações:
- Baixa adesão do paciente à terapêutica devido à dificuldade na aplicação da forma de dosagem;
- Períodos de libertação curtos (de 1 a 7 dias);
- Deslocamento do inserto;
- Elevados custos envolvidos na preparação do inserto;
- Perfil de acordo com a lei de Fick de libertação de fármaco (com taxas de libertação elevadas registadas durante o primeiro período de tempo, seguido por uma diminuição pronunciada da taxa de libertação);
- Os sistemas disponíveis compreendem apenas um fármaco e são, portanto, dirigidos a uma única patologia.
A presente invenção refere-se a um novo sistema de administração controlada de fármacos (CDDS) de composição polimérica, aplicável a uma variedade de fármacos e outros compostos, a serem aplicados no tratamento de diferentes patologias oculares. 0 dispositivo objeto da invenção permite a libertação de múltiplos fármacos com níveis de concentração controlados durante períodos de tempo adequados. Isto permite a administração simultânea de diferentes fármacos em períodos de tempo de 1 semana a 6 meses, seguindo um perfil de acordo com a lei de Fick ou um perfil linear, de acordo com as finalidade/patologia alvo e utilizando apenas um dispositivo.
dispositivo é colocado de forma não invasiva e pode ser inserido no fórnice da conjuntiva inferior ou superior, o que significa que o paciente será capaz de colocar o inserto sozinho, sem intervenção de pessoal médico especializado. Por esta razão, o material polimérico terá, propriedades físicoquímicas específicas e o tamanho e a forma do dispositivo foram concebidos para evitar a expulsão ou quebra do inserto, bem como para minimizar a sensação de corpo estranho. A gama de formas possíveis de formas para o inserto ocular encontra-se representada na Figura 2 e podem variar de um formato esférico (A) a hemisférico (C) . Considerando o diâmetro, x, este poderá variar entre 2,0 mm até 8,0 mm. A forma pode ser assimétrica (B) com o maior raio, y, variando entre 0,5 mm até 4,0 mm e o raio menor, y', variando entre 0,0 mm e 4,0 mm. Para cada inserto ocular individual, o valor de y' nunca excede o valor de y e o valor de y nunca excede a metade do valor de x, sendo que o valor de x nunca excede 8,0 mm, o que pode ser traduzido pelas fórmulas y' < y ; y < x/2 e x ú 8,0 mm. Assim, o maior inserto ocular objeto desta invenção é uma esfera com o diâmetro de 8,0 mm, sendo o menor de forma hemisférica em forma de abóbada com um diâmetro de 2,0 mm e uma altura de 0,5 mm.
Os perfis de libertação simultânea e controlada de múltiplos fármacos são conseguidos utilizando formas diferentes (esférica ou hemisférica) e/ou arquiteturas (monolitica/em camadas com ou sem núcleo de fármaco). As quantidades dos fármacos imobilizados no inserto ocular objeto da invenção são estabelecidas com base na duração do tratamento e na dose diária recomendada de cada fármaco. Tanto a duração como a dose diária, são estabelecidas a partir do estado da arte para a terapêutica especifica de cada doença. Por conseguinte, a quantidade de cada fármaco que é incorporada no inserto ocular objeto da invenção pode variar de poucos microgramas a vários miligramas. A capacidade máxima de fármaco que é incorporado no inserto ocular objeto da invenção depende da solubilidade do fármaco no polímero fundido, do tamanho do dispositivo e do perfil de libertação pretendido. As liberações a curto prazo requerem uma menor quantidade de fármaco do que os dispositivos de libertação de longo prazo. Obtêm-se libertações lineares constantes quando o fármaco é incorporado num núcleo central, permitindo que uma grande quantidade de fármaco seja compactada num pequeno comprimido como mostrado na Figura 3A. Esta arquitetura foi utilizada para obter os perfis de libertação mostrados nas Figuras 4J, 4K, 4L, 4N e 4Q.
Por outro lado, para um perfil de libertação de acordo com a lei de Fick (como os apresentados na Figura 4H, 41, 4K, 4M, 40, 4P e 4R) , o fármaco deve ser homogeneamente disperso sob a forma de dispositivo monolítico, como mostrado na Figura 3B. Neste caso, a quantidade de fármaco dispersa é limitada pela solubilidade do fármaco no polímero fundido e pela razão fármaco/polímero sendo que as propriedades e a integridade do dispositivo não devem ser comprometidas pela presença e subsequente libertação de uma grande quantidade de fármaco. Perfis de libertação de fármaco mais complexos são obtidos pela produção de sistemas de camadas múltiplas com ou sem um núcleo central de fármaco tal como representado nas Figuras 3C e 3D.
Devido a diferentes desenhos e arquiteturas, existem processos de produção distintos para preparar o dispositivo de inserção ocular objeto da invenção:
- para obter um núcleo central, o fármaco deve ser compactado sozinho ou com uma pequena quantidade de polímero ou agente agregante para formar um mini-comprimido;
- cada camada é gerada cobrindo a camada anterior (interna) do dispositivo que está a ser criado com uma mistura de polímero fundido e fármaco. Esta mistura é ajustada de acordo com o perfil de libertação requerido sendo que a quantidade de fármaco e de polímero, a composição polimérica e a proporção fármaco/polímero são específicas para cada camada. A espessura da camada é definida pela quantidade da mistura e pelo raio do dispositivo já formado;
- o fármaco ou fármacos são misturados com o polímero fundido por agitação. Nos casos em que a solubilização do fármaco não é possível (quer devido às propriedades físicas e químicas, quer à relação fármaco/polímero), a homogeneidade da suspensão é obtida controlando o arrefecimento e a agitação da mistura até um composto homogéneo sob a forma de sólido ou gel ser obtido;
- Para o inserto ocular objeto da invenção feito de uma camada, isto é, um sistema monolítico, o processo de produção é mais simples e envolve técnicas tais como moldagem ou extrusão por fusão a quente.
Os polímeros utilizados são preferencialmente poli (caprolactona) (PCL), polietilenoglicol (PEG), co-polímeros PEGPCL e mistura de qualquer dos acima mencionados em qualquer proporção. 0 peso molecular da PCL pode variar desde 500 g/mol até 30.000 g/mol e o de PEG de 200 g/mol até 40.000 g/mol.
Para maior controlo sobre as propriedades químicas, físicas e mecânicas do inserto ocular objeto da invenção, podem ser utilizados diferentes agentes de reticulação tais como acrilatos e cianatos, entre outros e plastificantes tais como adipatos, ftalatos, polímeros, solventes, entre outros.
Exemplo 1
Uma formulação do inserto ocular objeto da invenção, Formulação 1, foi preparada como se segue: 0 copolímero utilizado nesta formulação é uma mistura de policaprolactona/polietilenoglicol de baixo peso molecular numa proporção de 75/25 (PCL/PEG; massa/massa). 0 fármaco moxifloxacina foi misturado com o copolímero num copo sob agitação magnética a 70°C durante alguns minutos. A percentagem de fármaco em relação ao peso total da mistura é de 2% (massa/massa).
Os insertos oculares objeto da invenção foram então preparadas a partir da mistura de fármaco/polímero com forma assimétrica como representado no esquema B da Figura 2. 0 comprimento médio do diâmetro maior é de 5,8 mm enquanto o diâmetro menor mede 2,7 mm.O peso médio dos insertos oculares da Formulação 1 era de aproximadamente 50 mg com aproximadamente 1 mg de fármaco disperso na matriz polimérica.
Cada inserto da Formulação 1 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37 °C até todo o fármaco ter sido libertado para o meio aquoso. A moxifloxacina dissolvida foi quantificada por um método espectrofotométrico UV-Visível e os resultados mostram uma libertação de acordo com a lei de Fick onde aproximadamente 50% do fármaco foi libertado nas 12 horas iniciais e quase todo o fármaco retido foi dissolvido no dia 3 do estudo de dissolução (Figura 4 H).
Exemplo 2
Uma formulação do inserto ocular objeto da invenção, Formulação 2, semelhante à Formulação 1 exceto no fármaco aprisionado na matriz polimérica é flurbiprofeno em vez de moxifloxacina.
A arquitetura, tamanho e formato são os mesmos aplicados na formulação 1. Portanto, o peso médio dos insertos oculares da
Formulação 2 era também aproximadamente de 5 0 mg com aproximadamente 1 mg de fármaco disperso na matriz polimérica.
Cada inserto da Formulação 2 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37 °C até todo o fármaco ter sido libertado para o meio aguoso. O flurbiprofeno dissolvido foi guantificado por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação de acordo com a lei de Fick onde aproximadamente 50% do fármaco foi libertado nas 24 horas iniciais e guase todo o fármaco imobilizado foi dissolvido no dia 5 do estudo de dissolução (Figura 4 I).
Exemplo 3
Uma formulação de inserto ocular objeto da invenção, Formulação 3, foi preparada como se segue: O copolimero utilizado nesta formulação é uma mistura de policaprolactona/polietilenoglicol de baixo peso molecular numa proporção de 75/25 (PCL/PEG, massa/massa). 100 mg de moxifloxacina foram ligeiramente comprimidos sob 300 mbar, durante meio minuto, para formar um comprimido a partir do gual foram obtidas peguenas porções de 3 mg. Cada um destes peguenos comprimidos foi então revestido com copolimero fundido para formar os dispositivos de inserção ocular finais objeto da invenção.
Estes insertos oculares objeto da invenção na Formulação 3 têm uma forma assimétrica tal como representada no esguema B da Figura 2. 0 comprimento médio do diâmetro maior é de 5,8 mm enguanto o diâmetro menor mede 2,7 mm. O peso médio dos insertos oculares da Formulação 3 era de 50 mg com aproximadamente 3 mg de fármaco num núcleo central.
Cada inserto da Formulação 3 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37 °C até todo o fármaco ter sido libertado para o meio aguoso. A moxifloxacina dissolvida foi guantificada por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação constante de fármaco durante 21 dias, guando mais de 90% de moxif loxacina já estava dissolvida (Figura 4 J) . Esta taxa de libertação corresponde a uma dose diária ocular que varia de 120 a 160 gg de fármaco, tendo em conta a taxa de renovação do filme lacrimal.
Exemplo 4
Uma formulação de inserto ocular objeto da invenção, Formulação
4, foi preparada combinando os procedimentos das formulações 2 e 3, que permitiram o aprisionamento de dois fármacos diferentes de duas maneiras distintas: moxifloxacina num núcleo central e flurbiprofeno disperso na matriz polimérica.
Estes insertos oculares objeto da invenção na Formulação 4 têm uma forma assimétrica tal como representada no esquema B da Figura 2. 0 comprimento médio do diâmetro maior é de 5,8 mm enquanto o diâmetro menor mede 2,7 mm. O peso médio dos insertos oculares da Formulação 4 era de 50 mg com aproximadamente 3 mg de moxifloxacina num núcleo central e 1 mg de flurbiprofeno disperso na matriz polimérica.
Cada inserto da Formulação 4 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37°C até a totalidade de ambos os fármacos ser liberta para o meio aquoso. A quantidade de ambos os fármacos dissolvidos foi quantificada por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação constante de moxifloxacina durante 21 dias, quando mais de 90% já estava dissolvido e uma libertação de acordo com a lei de Fick de flurbiprofeno onde aproximadamente 50% libertado nas primeiras 24 horas e quase todo o flurbiprofeno imobilizado foi dissolvido no dia 5 do estudo de dissolução (Figura 4 K).
Exemplo 5
Uma formulação de inserto ocular objeto da invenção, Formulação
5, foi preparada como se segue: O copolimero utilizado nesta formulação é uma mistura de policaprolactona/polietilenoglicol de baixo peso molecular numa proporção de 80/20 (PCL/PEG; massa/massa). 100 mg de moxifloxacina foram ligeiramente comprimidos sob 300 mbar durante 30 seg. para formar um comprimido a partir do qual foram obtidas pequenas porções de 4 mg. Cada um destes pequenos comprimidos foi então revestido com copolímero fundido para formar os insertos oculares finais objeto da invenção.
Estes insertos oculares objeto da invenção na Formulação 5 têm a forma esférica como representado no esquema A da Figura 2 com um diâmetro médio de aproximadamente 7 mm. 0 peso médio dos insertos oculares da Formulação 5 era de aproximadamente 150 mg com aproximadamente 4 mg de fármaco num núcleo central.
Cada inserto da Formulação 5 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37 °C até todo o fármaco ter sido libertado para o meio aquoso. A moxifloxacina dissolvida foi quantificada por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação constante de fármaco durante até 190 dias, quando mais de 90% de moxif loxacina já estava dissolvida (Figura 4 L) . Esta taxa de libertação corresponde a uma dose diária ocular entre 15 e 25 pg de fármaco, considerando a taxa de renovação do filme lacrimal.
Exemplo 6
Uma formulação de inserto ocular objeto da invenção, Formulação 6, foi preparada como se segue: O copolímero utilizado nesta formulação é uma mistura de policaprolactona/polietilenoglicol de baixo peso molecular numa proporção de 80/20 (PCL/PEG; massa/massa). A moxifloxacina foi misturada com o copolímero num copo sob agitação magnética a 70°C durante alguns minutos. A percentagem de fármaco relativamente ao peso total da mistura foi de 1,3% (massa/massa).
Os insertos oculares objeto da invenção foram então preparados a partir dessa mistura fármaco/polímero de forma esférica como representado no esquema A da Figura 2 com um diâmetro médio de 6,4 mm. O peso médio dos insertos oculares da Formulação 6 era de aproximadamente 150 mg com aproximadamente 2 mg de fármaco disperso na matriz polimérica.
Cada inserto da Formulação 6 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37 °C até todo o fármaco ter sido libertado para os meios aquosos. A moxifloxacina dissolvida foi quantificada por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação de acordo com a lei de Fick onde aproximadamente 50% do fármaco foi libertado nos 15 dias iniciais e quase 90% do fármaco imobilizado foram dissolvidos no dia 60 do estudo de dissolução (Figura 4 M).
Exemplo 7
Uma formulação de inserto ocular objeto da invenção, Formulação 7, foi preparada como se segue: O copolímero utilizado nesta formulação é uma mistura de policaprolactona/polietilenoglicol de baixo peso molecular numa proporção de 80/20 (PCL/PEG, massa/massa). 100 mg de moxifloxacina foram ligeiramente comprimidos sob 300 mbar durante meio minuto para formar um comprimido a partir do qual foram obtidas pequenas porções de 2 mg. Cada um destes pequenos comprimidos foi então revestido com copolímero fundido para formar os dispositivos de inserção ocular finais objeto da invenção.
Estes insertos oculares objeto da invenção na Formulação 7 eram de forma esférica como representado no esquema A da Figura 2 com um diâmetro médio de 5,7 mm. O peso médio dos insertos oculares da Formulação 7 era de aproximadamente 100 mg com aproximadamente 2 mg de fármaco num núcleo central.
Cada inserto da Formulação 7 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37°C até todo o fármaco ser libertado para o meio aquoso. A moxifloxacina dissolvida foi quantificada por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação constante de fármaco durante 130 dias, quando mais de 90% de moxifloxacina já estava dissolvida (Figura 4 N) . Esta taxa de libertação corresponde a uma dose diária ocular de aproximadamente 15 pg de fármaco, considerando a taxa de renovação do filme lacrimal.
Exemplo 8
Uma formulação de inserto ocular objeto da invenção, Formulação 8, foi preparada como se segue: 0 copolimero utilizado nesta formulação é uma mistura de policaprolactona/polietilenoglicol de baixo peso molecular numa proporção de 70/30 (PCL/PEG; massa/massa). Este copolimero foi então reticulado com 5% (massa/massa) de diisocianato de hexametileno. A moxifloxacina foi misturada com o copolimero num copo sob agitação magnética a 70°C durante alguns minutos. A percentagem de fármaco em relação ao peso total da mistura foi de 1% (massa/massa).
Os insertos oculares objeto da invenção foram então preparados a partir da mistura de fármaco/polimero com forma assimétrica como representada no esquema A da Figura 2 com um diâmetro médio de 5,7 mm. O peso médio dos insertos oculares da Formulação 8 era de aproximadamente 100 mg com aproximadamente 1 mg de fármaco disperso na matriz polimérica.
Cada inserto da Formulação 8 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37 °C até todo o fármaco ter sido libertado para o meio aquoso. A moxifloxacina dissolvida foi quantificada por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação de acordo com a lei de Fick onde aproximadamente 50% do fármaco foi libertado nos 3 dias iniciais e quase todo o fármaco imobilizado foi dissolvido no dia 21 do estudo de dissolução (Figura 4 O).
Exemplo 9
Preparou-se uma formulação de inserto ocular objeto da invenção, Formulação 9, como se segue: Preparou-se o copolimero numa proporção de 90/10 (massa/massa de PCL/PEG) utilizando uma policaprolactona de baixo peso molecular e um poliethelyneglicol de elevado peso molecular (35000 g/Mol). Este copolimero foi então reticulado com 5% (m/m) de diisocianato de hexametileno. A moxifloxacina foi misturada com o copolimero num copo sob agitação magnética a 80°C durante alguns minutos. A percentagem de fármaco em relação ao peso total da mistura foi de 1% (massa/massa).
Os insertos oculares objeto da invenção foram então preparados a partir da mistura de fármaco/polimero com forma assimétrica como representada no esquema A da Figura 2 com um diâmetro médio de 5,7 mm. 0 peso médio dos insertos oculares da Formulação I era de aproximadamente 100 mg com aproximadamente 1 mg de fármaco disperso na matriz polimérica.
Cada inserto da Formulação 9 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37°C até todo o fármaco ser libertado para o meio aquoso. A moxifloxacina dissolvida foi quantificada por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação de acordo com a lei de Fick onde aproximadamente 50% do fármaco foi libertado nos 12 dias iniciais e quase todo o fármaco imobilizado foi dissolvido no dia 80 do estudo de dissolução (Figura 4 P).
Exemplo 10
Uma formulação de inserto objeto da invenção, Formulação 10, foi preparada como se segue: O copolimero utilizado nesta formulação é uma mistura de policaprolactona/polietilenoglicol de baixo peso molecular numa proporção de 80/20 (PCL/PEG, massa/massa). 100 mg de cloranfenicol foram ligeiramente comprimidos sob 300 mbar durante meio minuto para formar um comprimido a partir do qual foram obtidas pequenas porções de aproximadamente 12 mg. Cada um destes pequenos comprimidos foi então revestido com copolimero fundido para formar os dispositivos de inserção ocular finais objeto da invenção.
Estes insertos oculares objeto da invenção na Formulação 10 eram de forma assimétrica como representado no esquema B da Figura 2. O comprimento médio do diâmetro grande é de 8 mm enquanto o diâmetro pequeno mede 4 mm. O peso médio dos insertos oculares da Formulação 10 era de aproximadamente 150 mg com sensivelmente 12 mg de fármaco num núcleo central.
Cada inserto da Formulação 10 foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37°C até todo o fármaco ser libertado para o meio aquoso. O cloranfenicol dissolvido foi quantificado por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação constante de fármaco durante 7 dias, quando mais de 90% de cloranfenicol já estava dissolvido (Fiqura 4 Q) . Esta taxa de libertação corresponde a uma média diária ocular de aproximadamente 1,7 mq de fármaco, considerando a taxa de renovação do filme lacrimal.
Exemplo 11
Neste exemplo, são comparadas 3 formulações diferentes do inserto ocular objeto da invenção (11, 12 e 13) em termos de libertação de cloranfenicol. O copolimero foi preparado numa proporção de 80/20 (PCL/PEG, massa/massa) utilizando uma policaprolactona de baixo peso molecular e polietilenoqlicol com 3 pesos moleculares distintos - 600 q/mol para a formulação 11, 6000 q/mol para a formulação 12 e 35000 q/mol para a formulação 13. O cloranfenicol foi misturado com o copolimero num copo sob aqitação magnética a 70°C durante alguns minutos. A percentagem de fármaco relativamente ao peso total da mistura foi de 14% (massa/massa).
Os insertos oculares objeto da invenção foram então preparados a partir dessas três misturas fármaco/polimero com forma assimétrica como representado no esquema B da Fiqura 2. O comprimento médio do diâmetro maior é de 5,8 mm enquanto o diâmetro menor mede 2,7 mm. O peso médio dos insertos oculares das 3 formulações era de aproximadamente 50 mq com aproximadamente 7 mq de fármaco disperso na matriz polimérica.
Cada inserto foi colocado em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a 37°C até todo o fármaco ser libertado para o meio aquoso. O cloranfenicol dissolvido foi quantificado por um método espectrofotométrico UV-Vis e os resultados mostraram uma libertação de acordo com a lei de Fick para todos os insertos. A taxa de libertação depende do peso molecular do PEG utilizado na composição - aproximadamente 50% do fármaco foi libertado do inserto antes das 12 horas iniciais com PEG 35000 g/mol, enquanto que o inserto com PEG 600 g/mol libertou apenas 50% do fármaco após 36 horas (Figura 4 R).
Estes exemplos ilustram claramente a versatilidade e novidade da invenção relativamente aos perfis de libertação de fármaco que podem ser conseguidos e adaptados, alterando a composição, forma e arquitetura do inserto ocular objeto da invenção.
Para fabricantes como as empresas farmacêuticas, a mudança de colírios para sistemas de libertação controlada de fármacos tem benefícios económicos, como a extensão do ciclo de vida do produto, e representa uma oportunidade de marketing baseada na diferenciação de produtos e tecnologia inovadora. Além disso, a quantidade de fármaco (a matéria-prima mais cara para qualquer forma de dosagem) é reduzida quando comparada com colírios, com impacto direto nos custos de produção.
Os lotes industriais desta invenção podem ser produzidos por processos de fabrico bem estabelecidos tais como a compressão, incluindo a tecnologia multi-camada, extrusão por fusão a quente que melhora a homogeneidade da distribuição de fármaco na matriz polimérica e moldagem. Adicionalmente, a impressão 3D pode também ser aplicada para uma personalização ainda mais detalhada do inserto ocular que concretiza a invenção.

Claims (13)

  1. Reivindicações
    1. Inserto ocular de base polimérica para libertação controlada de pelo menos dois fármacos por inserção não-invasiva no fórnice conjuntival superior ou inferior do olho, caracterizado por ter forma esférica ou arredondada e por compreender um núcleo central com pelo menos um fármaco, revestido por pelo menos uma camada polimérica com pelo menos um fármaco, em que pelo menos um fármaco é libertado do núcleo central com um perfil de libertação linear e pelo menos um fármaco é libertado da camada polimérica com um perfil de libertação de acordo com a lei de Fick.
  2. 2. Inserto ocular de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a composição polimérica compreender um copolimero de policaprolactona-polietilenoglicol (PCL-PEG).
  3. 3. Inserto ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o copolimero PCL-PEG ter um peso molecular que varia entre 700 g/mol e 100 0000 g/mol, a PCL ter um peso molecular que varia de 500 g/mol até 30000 g/mol, e o PEG ter um peso molecular que varia de 200 g/mol a 40000 g/mol
  4. 4. Inserto ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o copolimero de PCL/PEG ter um conteúdo de PEG que varia entre 5% e 40%.
  5. 5. Inserto ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a composição polimérica conter adicionalmente reticulantes, como acrilatos ou cianatos e plastificantes, como adipatos, ftalatos, polímeros ou solventes.
    2 de 4
  6. 6. Inserto ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado pela libertação completa de pelo menos um fármaco do núcleo através de difusão linear desde o instante em que o inserto é colocado no olho e durante um período de tempo que pode variar de 7 até 200 dias, e pela libertação completa de pelo menos um fármaco da camada polimérica com uma taxa de difusão de acordo com a lei de Fick durante um período de tempo que pode variar de 3 a 80 dias.
  7. 7. Inserto ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caraterizado por ter um diâmetro (x) que varia entre 2,0 mm e 8,0 mm.
  8. 8. Inserto ocular de acordo com a reivindicação 7 caraterizado por ter um comprimento do raio maior (y) que varia entre 0,5 mm e 4,0 mm e um comprimento do raio menor (y') que varia entre 0,0 mm e 4,0 mm, sendo que o raio menor nunca excede o raio maior e o raio maior nunca excede metade do comprimento do diâmetro.
  9. 9. Inserto ocular de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por ser uma esfera com um diâmetro máximo de 8.0 mm de diâmetro.
  10. 10. Inserto ocular de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por ter uma forma de abóboda hemisférica com um diâmetro mínimo de 2.0 mm e uma altura mínima de 0.5 mm.
  11. 11. Inserto ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado pelo mecanismo de libertação de fármaco ser a difusão, a osmose, a bioerosão ou uma combinação de qualquer destes processos.
  12. 12. Inserto ocular de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por pelo menos um fármaco ser selecionado de entre antibióticos, como a tetraciclina, clorotetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina,
    3 de 4 gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol, canamicina, rifampicina, gentamicina, eritromicina, penicilina e fluoroquinolonas; antibacterianos, como a sulfonamida, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametiazol e sulfisoxazol, nitrofurazona e propianato de sódio; antivirais, incluindo idoxuridina, trifluorotimidina, aciclovir, ganciclovir e interferão; anti-alergénicos como o cromoglicato de sódio, antazolina, metapirilina, clorfeniramina, cetirizina e profenpiridadina; anti-inflamatórios como a hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona, dexametasona 21fosfato, fluocinolona, medrisona, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona, triamcinolona, flurbiprofeno e outros fármacos anti-inflamatórios não esteroides; descongestionantes como a fenilfrina, nafazolina, e tetrahidrozolina; mióticos e anticolinesterase como a pilocarpina, cloridrato de acetilcolina, fisostigmina, eserina, carbacol, di-isopropilfluorofosfato, fosfolina iodada e brometo de demecário; midriacos como o sulfato de atropina, ciclopentolato, homotropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina; simpatomiméticos como a epinefrina; fármacos imunológicos como vacinas e imunoestimulantes; agentes hormonais como estrogénio, estradiol, progestacional, progesterona, insulina, calcitonina, hormona da paratiroide e péptidos, vasopressina e fatores hipotalâmicos de liberação; bloqueadores beta adrenérgicos como o maleato de timolol, cloridrato de levobunolol e cloridrato de betaxolol; fatores de crescimento como fatores de crescimento epidérmicos e fibronectina; inibidores da anidrase carbónica como a diclorofenamida, acetazolamida e metazolamida e outros fármacos como prostaglandinas, antiprostaglandinas e percursores e análogos da prostaglandina ou mistura destes fármacos.
  13. 13. Processo de fabrico do inserto ocular de acordo com as reivindicações 1 a 12 caracterizado por compreender os seguintes passos:
    4 de 4
    I) obtenção de um núcleo central de pelo menos um fármaco rodeado por uma camada de polímero:
    a - comprimir o fármaco sozinho ou com uma pequena quantidade de polímero ou agregante para formar um pequeno comprimido;
    b - gerar cada camada cobrindo a camada anterior, mais interior, do inserto com uma mistura de polímero fundido e fármaco; esta mistura é ajustada de acordo com as necessidades do perfil de libertação; a espessura da camada é definida pela quantidade de mistura e pelo raio do inserto já formado;
    c - misturar o fármaco ou fármacos com o polímero fundido com agitação, controlando o arrefecimento e a agitação de mistura até que um sólido homogéneo ou um composto semelhante a um gel seja obtido;
    II) obtenção de uma matriz monolítica de base polimérica onde pelo menos um fármaco é disperso por moldagem ou extrusão por fusão a quente;
    III) combinação dos passos I e II.
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