JP2001031591A - 固形の熱成形し得る放出制御医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 最終的な剤型を製造するための工程数を減ら
すことによって、再現性及び経済上のコストの問題を解
決するとともに、一連の製造工程における時間と空間の
節約を可能とする、医学的に活性な成分の放出制御を可
能とする固形の医薬組成物を提供する。 【解決手段】 固形の放出制御医薬組成物であって、少
なくとも１の活性成分及びポリメタクリラート類の群か
ら選択される１又はそれ以上のポリマーの熱成形し得る
混合物を含み、活性成分の放出が、使用するポリメタク
リラートの特性、活性成分に対するその量、及び該組成
物の製造に用いる技術によってのみ制御されることを特
徴とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ポリメタクリラー
ト類に属するポリマー及び医学的に活性な成分に基く混
合物を熱い状態で熱成形することによって得られる、新
規な固形の放出制御医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】経口、口腔内、舌下、眼内、直腸内、膣
内、及び／又は非経口経路により投与するための、薬理
学的に活性な成分の放出制御を目的とする医薬組成物が
多数提案され、製造されている。これらの新規組成物の
目的は、本質的に以下のとおりである： −医薬の投与回数を減らし； −標的とする媒質又は生物学的部位において相対的に一
定な濃度の活性成分をもたらし； −医薬の薬理学的活性に合った放出特性を得る。

【０００３】放出の制御のために最も多く用いられてい
る原則は、活性成分を、ほとんどの場合現実にポリマー
である賦形剤と一緒に、マトリックスに配合することで
ある。

【０００４】どのようなマトリックス組成物を意図する
としても、その製造には、製造上の以下のような具体的
な問題がある： −製造過程が複雑であり、いくつかの工程からなる； −製造過程における活性成分の安定性と、用いる賦形剤
と関連しての問題がある； −活性成分の放出速度の精密な制御に問題がある（これ
は、経時的に、そして例えば圧縮過程でのポリマーのバ
ッチの粒径により変化し得る）； −本質的に一つの投与経路のみにしか適していない医薬
剤型が得られる製造過程である； −多数の工程を含むことにより、再現性のあるバッチを
得ることが困難である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、熱成形の技
術を用いることにより、上述したような一般的な性質を
有する問題点を克服して、医学的に活性な成分の放出制
御を可能とする固形の医薬組成物を得るための代案であ
る。これは、特に、最終的な剤型を製造するための工程
数を減らすことを可能にすることによって、再現性及び
経済上のコストの問題を解決するとともに、一連の製造
工程における時間と空間の節約を可能とするものであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】より特別には、本発明
は、可塑剤を添加することのない、そして活性成分の放
出を変更する薬剤を添加することのない該固形医薬組成
物の製造におけるポリメタクリラートの新規用途に向け
られる。したがって、本出願人が完成したように、本発
明は、製剤に含まれる製品の数を制限することを可能と
し、それによって貯蔵と供給の問題、そして環境管理と
関連する問題が制限される。

【０００７】熱い状態における熱成形は、押出、同時押
出（coextrusion）、射出及び同時射出の技術に特に関
する。これらの異なる技術は、プラスチックの分野でよ
く知られており、自動車及び包装の分野で広く使用され
ている。

【０００８】それらの特徴、及び熱成形のために使用す
ることができるポリマーの物理化学的特性のため、該技
術、そして特に単純押出は、活性成分を処方する分野に
おいても広く応用されるようになっている。

【０００９】したがって各種特許には、少なくとも１の
活性成分、１又はそれ以上の押出可能で、かつ薬学的に
許容しうるポリマー、１の可塑剤、及び／又は１の遅延
剤（この化合物により、活性成分の放出を変更すること
ができる）を含む混合物の押出により得ることができる
放出制御医薬組成物が記載されている。

【００１０】詳細には、特許出願ＷＯ９６／１４０５８
には、押出によって製造された、マトリックスに分散さ
せたオピオイドを治療剤として特に含む医薬組成物が記
載されている。従って、押出のためのマトリックスは、
活性成分、溶融することができる疎水性物質（アルキル
セルロース又はアクリル若しくはメタクリルポリマーな
ど）、及び疎水性物質（脂肪酸又は脂肪族アルコールな
ど）を含む。後者の化合物は、遅延剤として作用するた
め、該活性成分の放出を遅くしたり、制御したりするこ
とを可能とする。可塑剤は、押出温度を下げる目的で混
合物に添加する。

【００１１】米国特許第５，１０２，６６８号には、pH
とは関係なく放出が制御された医薬組成物が記載されて
おり、この組成物は、ポリメタクリラートなどのポリマ
ーの湿潤押出によって得られ、このポリマーは、低pHで
は親水性であり、高pHでは疎水性である。好ましく使用
されるポリメタクリラートは、オイドラギット（Eudrag
it）（登録商標）Ｅ１００である。このようにして得ら
れる押出物は、次に球状化（spheronisation）の工程に
付す必要があり、次いでオイドラギット（登録商標）Ｎ
Ｅ３０Ｄを含むポリマーフィルムで被覆するのが好都合
である。押出物を含むポリマー、及び被覆フィルムを含
むポリマーの間の会合により、本発明の特定の技術的問
題が解決される、つまり溶解媒質のpHの機能として、活
性成分の放出の制御が可能となる。

【００１２】先行技術では、ＤＥ４１３８５１３に、少
なくとも１の活性成分、ポリメタクリラート、並びにＮ
−ビニルピロリドン及び／又はヒドロキシアルキル（メ
チル）セルロースのポリマーを含む混合物の連続押出に
よる放出制御医薬組成物の調製方法が提案されている。
後者の化合物は可塑剤として使用されており、活性成分
の放出制御の調節に役割を果たしている。

【００１３】文献、Pharm. Res. 1996, 13(5), 804-808
には、活性成分の放出制御を可能とするフィルムを得る
ために、可塑剤（少なくとも１２％のクエン酸トリエチ
ル）を加えたオイドラギット（登録商標）Ｅ１００の熱
押出もまた記載されている。

【００１４】同様に、雑誌のJ. Cont. Rel. 1995, 36,
243-250及びDrug Dev. Ind. Pharm.1994, 20, 1323-133
9には、熱押出により顆粒を得るために可塑剤（トリア
セチン）を加えたオイドラギット（登録商標）ＲＳ Ｐ
Ｍを使用することが報告されている。活性成分の放出速
度は速く、顆粒は、活性成分のすべてを放出するわけで
はない。押出温度は、１３０〜１４０℃の範囲にある。

【００１５】したがってこれらの各種の文献には、新規
医薬組成物を得るために単純な押出技術を適用すること
が記載されている。射出及び同時射出の技術は、それほ
ど検討されておらず、基本的には、マトリックスが、セ
ルロース誘導体、デンプン、又はポリエチレングリコー
スに基く固形の医薬組成物に関する。

【００１６】最終的には、同時押出の技術に関しては、
特許出願ＦＲ２７６６０８８には、それから放出制御装
置を製造することが可能な物品の製造方法であって、ポ
リマーと活性成分の同時押出を行うことを含む方法が記
載されており、ここで用いるポリマーは、好ましくは架
橋剤の存在下又は非存在下で架橋することができる有機
シリカート化合物である。

【００１７】本発明は、簡単かつ経済的な方法で、１又
はそれ以上の活性成分、及び可塑特性を有する、薬学的
に許容しうるポリマーの単純な混合物により、可塑剤又
は遅延剤を添加することなく、該混合物を熱成形するこ
とにより、固形の放出制御医薬組成物を直接得ることを
可能とする。該組成物中の活性成分の放出の制御は、単
に、使用する可塑性ポリマー、及び活性成分のそれと相
対的であるその量を適宜選択することによって得られ
る。本発明による医薬組成物が新規であるとの事実に加
えて、本発明により、各種活性成分とその最良の投与形
態に容易に適用することができ、該活性成分の放出の制
御と再現が確実にされる製剤を得ることが可能となる。

【００１８】本発明の目的の一つは、活性成分、及び可
塑特性を有するポリマーの単純な混合物を含み、可塑剤
及び／又は遅延剤を添加しておらず、溶媒を使用してい
ない、固形の放出制御医薬組成物（ここで、該ポリマー
は、ポリメタクリラートの群を含む）に到達することで
ある。

【００１９】驚くべきことに、本出願人の固形の医薬組
成物は、その特異的な組成のため、押出、同時押出、及
び射出又は同時射出の技術に同等に付すことができる。
該技術を用いることにより、各種投与経路（特に経口、
口腔内、舌下、眼内、膣内、直腸内、及び非経口経路な
ど）に適しているサイズ及び形状寸法（geometry）を有
する形のマトリックスが得られる。本発明の医薬組成物
の利点により、該組成物に配合する活性成分、及び同時
に該活性成分の特性と本処方物を使用する必要のある集
団にとってもっとも適した投与経路に最良に適している
製剤を、同じ出発材料から出発して製造することが可能
である。

【００２０】本発明の別の目的は、マトリックスが、非
常に異なる物理化学的特性を有する広範囲な活性成分、
例えば親油性又は親水性治療剤又は化学的に不安定な治
療剤に適用し得る固形の医薬組成物を得ることである。

【００２１】最終的に、本発明の目的の一つは、使用す
る活性成分及び可塑性ポリマーの量を単に変えることに
よって、簡単な方法で活性成分の放出を変更することが
可能である固形の医薬組成物を得ることである。

【００２２】より詳細には、本発明は、少なくとも１の
活性成分及びポリメタクリラートの群から選択される１
又はそれ以上のポリマーの熱成形し得る混合物を含む、
特に経口経路により投与し得る、固形の放出制御医薬組
成物であって、活性成分の放出の制御が、使用するポリ
メタクリラートの化学的特性及び量、並びに該組成物の
製造のために使用する技術によってのみ確実にされてい
る医薬組成物に関する。

【００２３】放出制御医薬組成物は、活性成分を、数分
間（即時放出に相当）〜２０時間を超える期間（放出延
長に相当）にわたって放出するものであると理解され、
該放出は、組成物の投与後都合に合わせて遅延される方
法で行われることが可能である。放出遅延医薬組成物の
場合、ラグタイム（該組成物の投与と、活性成分の放出
の間の時間に相当）は、３０分〜８時間の期間とするこ
とができ、以降の活性成分の放出を、上述したように即
時放出又は延長放出とすることが可能である。本発明の
範囲内で、活性成分の一部の即時放出と、それに続く１
又はそれ以上の放出遅延のような組合わせた放出を示す
医薬組成物を得ることも可能である。

【００２４】ポリメタクリラートは、メタクリル酸、及
びアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルの十分
に重合させたコポリマーに相当するメタクリル酸のコポ
リマーであると理解される。該ポリメタクリラートは、
一般的にはオイドラギット（登録商標）の名称によって
示されており、粉剤又は顆粒剤の形で存在し得る。

【００２５】熱成形しうる混合物は、熱、及びエンドレ
ススクリューのせん断力の作用の組み合わせ、例えば押
出し、同時押出、射出及び同時射出の技術により、変形
を受けることができる混合物であると理解される。

【００２６】市販されている各種オイドラギット（登録
商標）製品のうちでも、本発明の範囲内で好ましく使用
されるものは、オイドラギット（登録商標）ＲＬ及びＲ
Ｓであり、これは、少量の第四級アンモニウム基を有す
る、アクリル酸及びメタクリル酸エステルの十分に重合
させたコポリマーからなるアンモニウムメタクリラート
のコポリマーを指す。

【００２７】該オイドラギット（登録商標）製品は、式
（Ｉ）：

【００２８】

【化１】

【００２９】〔式中、Ｒ₁は、水素原子又はメチル基を
表し、Ｒ₂は、メチル又はエチル基を表し、Ｒ₃は、メチ
ル基を表し、そしてＲ₄は、

【００３０】

【化２】

【００３１】の基を表す〕に相当する。

【００３２】特に好都合には、本発明の熱成形し得る混
合物に使用するオイドラギット（登録商標）製品は、オ
イドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ及び／又はＲＳＰＯ
であり、これは、相対的割合がそれぞれ１：２：０．２
及び１：２：０．１であるポリ（エチルアクリラート、
メチルメタクリラート、トリメチルアミノエチルメタク
リラートクロリド）に相当する。

【００３３】本発明の別の好都合な変種によると、本発
明の熱成形し得る混合物は、Ｅ型のオイドラギット（登
録商標）を含むことができる。このポリマーは、相対的
割合が１：２：１のポリ（ブチルメタクリラート、（２
−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、メチルメタ
クリラート）に相当する。Ｅ型のオイドラギット（登録
商標）は、熱成形しうる混合物中の唯一のポリメタクリ
ラートポリマーとして使用することができ、またオイド
ラギット（登録商標）ＲＬＰＯ及び／又はＲＳＰＯと組
合わせて使用することもできる。

【００３４】Ｅ型のオイドラギット（登録商標）製品の
なかでも、５未満のpHで可溶性であるというその特性の
ため、活性成分の胃内での速やかな放出を可能とするオ
イドラギット（登録商標）Ｅ１００を挙げることができ
る。この事実のため、Ｅ型、特にＥ１００型のオイドラ
ギット（登録商標）を使用することが、経口経路により
投与される即時放出性固形医薬組成物を得るのに、特に
適している。

【００３５】本発明の第三の変種によると、本発明の熱
成形し得る混合物は、Ｌ１００型、Ｌ１００−５５、及
び／又はＳ１００型のオイドラギット（登録商標）を含
むことができる。オイドラギット（登録商標）Ｌ１００
は、相対的割合１：１のポリ（メタクリル酸、メチルメ
タクリラート）に相当する。オイドラギット（登録商
標）Ｌ１００−５５は、相対的割合１：１のポリ（メタ
クリル酸、エチルアクリラート）に相当する。オイドラ
ギット（登録商標）Ｓ１００は、相対的割合１：２のポ
リ（メタクリル酸、メチルメタクリラート）に相当す
る。これらの型のオイドラギット（登録商標）は、熱成
形し得る混合物中の唯一のポリメタクリラートポリマー
として使用することができ、また上述したその他の型の
オイドラギット（登録商標）の１又はそれ以上と組合わ
せて使用することもできる。これらのポリメタクリラー
トは、５．５を超えるpHで可溶性であり、このため小腸
及び／又は結腸での活性成分の放出が可能となる。該オ
イドラギット（登録商標）製品の使用は、耐胃性の固形
の放出制御医薬組成物を得るのに特に有用である。

【００３６】本発明の範囲内で得られた医薬組成物は、
予想外に、活性成分の放出制御が、数分〜２０時間を超
える期間にわたって起きることを可能とし、放出が、配
合された活性成分、マトリックスの組成、及び用いる技
術に応じて直線的であるようにすることが可能である。

【００３７】したがって本発明の医薬組成物は、少なく
とも１の活性成分及び１又はそれ以上のポリメタクリラ
ートポリマーを混合し；バレル中の熱及びエンドレスス
クリューのせん断力の作用下、該混合物の粘度を低下さ
せ；そして次に以下の方法のいずれかにより溶融した混
合物を処理することによって得られる：−可変サイズ及
び形状の検量オリフィス（calibrated orifice）を介し
て押出機から押出す（得られた材料は、次に切断されて
所望の最終形状のマトリックスとする）（これは、単純
押出の技術を構成する）；又は−上述した、粘度を低下
させた該混合物を含む第一の押出機を、以下： ＊中心部分からの活性成分の放出を制御するための１又
はそれ以上のポリメタクリラート、又は ＊中心部分に含まれるものと同一又は異なっていること
ができる１又はそれ以上の活性成分と混合されている１
又はそれ以上のポリメタクリラート、 のいずれかを含む混合物を含む第二の押出機と結合さ
せ、ここで、それぞれの押出機は、連続して作動し、同
一のオリフィスに供給し；本オリフィスは、第一の押出
機からくる混合物を通過させることによって、最終マト
リックスの内層の成形を確実なものとし、また第二の押
出機からくる混合物を通過させることによって、最終マ
トリックスの外層の成形を確実なものとし；それによっ
て得られた押出物を次に切断して、所望の最終形状と
し、場合により成形に付してもよく；押出物の末端を場
合により適当な技術により閉鎖する（これが同時押出の
技術を構成する）；又は−プレス中、圧力下で、マトリ
ックスについて所望の形状寸法的特徴により完全に定義
された形状及び容積を有する金型内に射出する（これが
射出の技術を構成する）；又は−少なくとも２の混合物
（同一又は異なっていてもよい）の、一つかつ同一の金
型への連続又は同時射出を可能とする複数の射出単位を
プレスに装備し；第一の射出単位が、上述したような該
混合物を射出し（これは、マトリックスの中心部分又は
中心部を構成する）；第二の射出単位が、中心部分の周
囲で、以下： ＊活性成分の放出の制御のための１又はそれ以上のポリ
メタクリラート、又は ＊中心部分に含まれるものと同一又は異なっていること
ができる１又はそれ以上の活性成分と混合されている１
又はそれ以上のポリメタクリラート、 のいずれかを含む混合物の外層を射出する（これは、同
時射出の技術を構成し、同時に多成分射出及び「サンド
イッチ」射出の技術を包含する）。

【００３８】したがって用いられる技術により、本発明
の範囲内で、特に経口、口腔内、舌下、眼内、直腸内、
膣内、又は非経口経路で投与しうる、可変のサイズ及び
形状寸法を有し、一層又は多層であり、そしてそれぞれ
の治療剤のための最も適当な放出プロフィルに特に適し
ている固形の放出制御医薬組成物を得ることが可能であ
る。

【００３９】本医薬組成物は、包装とは別に行う別の変
形技術を行わなくとも直接使用することができる。しか
し所望であれば、該医薬組成物は、ゼラチンカプセルへ
の導入、又は圧縮のための粉砕若しくは造粒による変形
を行うか、或いは被覆に付すことができる。

【００４０】本発明の医薬組成物は、場合により、例え
ば抗酸化剤、香料、着色料、保存料、甘味料、及び接着
防止剤の群から選択される薬学的に許容し得る賦形剤も
また含むことができる。

【００４１】熱成形温度は、６０〜１５０℃である。温
度は、好ましくは８０〜１３０℃である。

【００４２】本発明による組成物に配合される活性成分
としては、ペニシリン、セファロスポリン、サイクリ
ン、β−ラクタマーゼ阻害剤、アミノシド、キノロン、
ニトロイミダゾール化合物、スルファミド、抗菌剤、抗
ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、麻酔剤、ステロイド又
は非ステロイド系抗炎症剤、局所又は全身作用を有する
鎮痛剤、鎮痙剤、抗がん剤、利尿剤、β−遮断剤、抗高
血圧剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、血管拡張剤、徐脈
剤、カルシウム阻害剤、鎮静剤、強心剤、抗真菌剤、抗
潰瘍剤、静脈緊張剤（venotonics）、脈管保護剤（vasc
uloprotectors）、抗虚血剤、鎮吐剤、抗凝固剤、抗血
栓症剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗ウイルス剤、抗糖
尿病剤、抗高脂血症剤（hypolipidaemic agent）、抗肥
満剤、抗痙攣剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗偏頭
痛剤、神経弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗精神病剤、
精神刺激剤、記憶増強剤、気管支拡張剤、鎮咳剤、抗骨
粗鬆症剤、ペプチドホルモン剤、ステロイド剤、酵素
剤、酵素阻害剤、並びにメラトニン作動性アゴニスト及
びアンタゴニスト剤を挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。

【００４３】

【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
るが、いかなる方法によっても本発明を制限するもので
はない。 実施例１ 実施例１の組成物は、押出技術によって得た。これらは
いずれも活性成分であるベンフルオレックス塩酸塩１２
５mgを含む。本組成物は、活性成分５０％及びポリメタ
クリラート５０％からなる混合物を含む。実施例１に
は、活性成分のinvitroでの溶解動力学に対するポリメ
タクリラートの特性の影響を示す。一定重量のポリメタ
クリラートを有するバッチ１〜５では、オイドラギット
（登録商標）ＲＳＰＯの量に対するオイドラギット（登
録商標）ＲＬＰＯの量を１００％から０％まで変化させ
た。

【００４４】オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯが、
混合物に存在しない場合、活性成分の放出は、１６時間
にわたって観察された。少量のオイドラギット（登録商
標）ＲＳＰＯを添加することによって、ベンフルオレッ
クスの放出速度の制御が可能となった。

【００４５】

【表１】

【００４６】In vitroでの溶解動力学は、図１に示す。

【００４７】実施例２ 実施例２の組成物は、押出技術によって得た。これらは
いずれも、活性成分であるリン酸二水素リルメニジン
（rilmenidine dihydrogen phosphate）３．２mgを含有
していた。本組成物は、活性成分１０％及びポリメタク
リラート９０％からなる混合物を含んでいた。実施例２
により、活性成分のin vitroでの放出に対するポリメタ
クリラートの特性の影響に関しての実施例１で得られた
観察結果が確認された。活性成分の放出の制御は、オイ
ドラギット（登録商標）ＲＳＰＯの量に対するオイドラ
ギット（登録商標）ＲＬＰＯの量の変化によって行うこ
とができた。

【００４８】

【表２】

【００４９】In vitroでの溶解動力学は、図２に示す。

【００５０】実施例３ 実施例３の組成物は、押出技術によって得た。これは、
活性成分であるフェンスピリド塩酸塩１５０mgを含有し
ていた。本組成物は、活性成分３０％及びポリメタクリ
ラート７０％からなる混合物を含んでいた（後者は、オ
イドラギット（登録商標）ＲＬＰＯのみであった）。

【００５１】実施例３には、活性成分の放出の動力学に
対する溶解媒質のpHの影響が弱いことが示され、これ
は、pH＝２における溶解プロフィル及びpH＝７．４にお
ける溶解プロフィルを示した図３に示すとおりである。
In vitroでの溶解動力学は、図３に示す。

【００５２】実施例４ 実施例４の組成物は、押出技術によって得た。これは、
活性成分であるフェンスピリド塩酸塩１５０mgを含有し
ていた。本組成物は、活性成分３０％及びポリメタクリ
ラート７０％からなる混合物を含んでいた（後者は、オ
イドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ又はオイドラギット
（登録商標）Ｅ１００のいずれかであった）。実施例４
には、pH２では、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ
よりもオイドラギット（登録商標）Ｅ１００において放
出がはるかに早いことが示されている。In vitroでの溶
解動力学は、図４に示す。

【００５３】実施例５ 実施例５の組成物は、押出技術によって得た。これは、
活性成分であるベンフルオレックス塩酸塩１３５mgを含
有していた。本組成物は、活性成分５０％及びポリメタ
クリラート５０％からなる混合物を含んでいた（後者
は、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯであった）。
時間の関数としての活性成分の放出は、ゼロ次速度で、
６時間にわたって直線状であった。In vitroでの溶解動
力学は、図５に示す。

【００５４】実施例６ 実施例６の組成物は、同時押出技術によって得た。これ
らはいずれも、活性成分であるフェンスピリド塩酸塩１
３５mgを含有していた。内層は、フェンスピリド３０％
及びオイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ７０％の混合
物を含んでいた。外層は、オイドラギット（登録商標）
ＲＬＰＯ１００％からなっていた。ＲＬＰＯポリメタク
リラートの外層が存在することによって、内層からの活
性成分の放出の速度を低下させることが可能となった。
外層の厚さを０．１mmから０．４mmに増大させることに
よって、活性成分の放出速度をより低下させ、活性成分
の放出前約４時間の「ラグタイム」つまり遅延時間を得
ることが可能であった。In vitroでの溶解動力学は、図
６に示す。

【００５５】実施例７ 実施例７の組成物は、押出技術によって得た。これは、
活性成分である（１Ｒ）−１−（｛〔〔（２Ｒ）−２−
（アセチルアミノ）−３−フェニルプロパノイル〕（シ
クロペンチル）アミノ〕アセチル｝アミノ）−４−
｛〔アミノ（イミノ）メチル〕アミノ｝ブチルボロン酸
塩酸塩５９mgを含んでいた。本組成物は、活性成分５９
％及びポリメタクリラート４１％からなる混合物を含ん
でいた（後者は、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ
であった）。活性成分のin vitroでの放出は、４時間に
わたって延長された（図７）。該活性成分５９mgを含む
押出物の経口経路による投与後に得られたヒトでの血漿
中濃度の結果を、図８に示す。図７及び８を参照。

【００５６】実施例８ 実施例１と同様にして、活性成分／ポリメタクリラート
の１／１混合物を含む異なる組成物を、各種の活性成分
を用いて得た。組成物には、以下の量の活性成分を含有
させた： − グリクラジド（gliclazide） ３０mg − ピリベジル（piribedil) ５０mg − ２−（｛２−メトキシ−２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕エチ ル｝アミノ）エチル−４−２−（２−｛〔２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル） アセチル〕アミノ｝エチル）ベンゾアート Ｌ−酒石酸塩 ２００mg − ３ａ，１０−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−４Ｈ−（Ｓ）−ピロリジノ〔１ ，２−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン １００mg − Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトア ミド １００mg

【００５７】実施例１と同様に、これらの異なる組成物
についても、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯの量
に対してオイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯの量を変
動させることによって、活性成分の放出速度を変化さ
せ、したがって必要に応じて制御することが可能であっ
た。

【００５８】実施例９ 実施例２と同様にして、活性成分／ポリメタクリラート
の１／９混合物を含む異なる組成物を、各種活性成分に
ついて得た。本組成物には、以下の量の活性成分を含有
させた。 − インダパミド（indapamide） １．５mg − テルタトロール塩酸塩（tertatolol hydrochloride） ５mg 活性成分の放出の制御は、オイドラギット（登録商標）
ＲＳＰＯの量に対してオイドラギット（登録商標）ＲＬ
ＰＯの量を変動させることによって行った。

【００５９】実施例１０ 実施例１０の組成物は、実施例２に記載したプロトコー
ルにより、押出技術によって得たが、ここでは組成物
に、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチ
ル〕アセトアミド２５mgを含有させ、活性成分３０％及
びポリメタクリラート７０％からなる混合物を含有させ
た。

【００６０】実施例１１ 実施例１１の組成物は、実施例６の組成物と同様にして
得たが、ここではフェンスピリドの替わりにＮ−〔２−
（５−エチル−１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕
アセトアミド１００mgを含有させた。

【００６１】本発明の実施態様は、以下のとおりであ
る。 １． 固形の放出制御医薬組成物であって、少なくとも
１の活性成分及びポリメタクリラート類の群から選択さ
れる１又はそれ以上のポリマーの熱成形し得る混合物を
含み、活性成分の放出が、使用するポリメタクリラート
の特性、活性成分に対するその量、及び該組成物の製造
に用いる技術によってのみ制御されることを特徴とする
医薬組成物。 ２． 熱成形し得る混合物に使用するポリメタクリラー
トが、オイドラギット（Eudragit：登録商標）製品ＲＬ
及び／又はＲＳ類に属する、上記１の固形の放出制御医
薬組成物。 ３． 熱成形し得る混合物に使用するポリメタクリラー
トが、オイドラギットＲＬＰＯ及び／又はオイドラギッ
トＲＳＰＯである、上記１又は２の固形の放出制御医薬
組成物。 ４． 熱成形し得る混合物が、Ｅ型のオイドラギット
を、単独で、又は上記の１若しくはそれ以上のオイドラ
ギット製品と組合わせて含む、上記１〜３のいずれか１
の固形の放出制御医薬組成物。 ５． 熱成形し得る混合物が、Ｌ１００型、Ｌ１００−
５５型、及び／又はＳ１００型のオイドラギットを、単
独で、又は上記の１若しくはそれ以上のオイドラギット
製品と組合わせて含む、上記１〜４のいずれか１の固形
の放出制御医薬組成物。

【００６２】６． 経口、口腔内、舌下、眼内、膣内、
直腸内、及び非経口経路から選択される経路の１つによ
り投与することができる、上記１の固形の放出制御医薬
組成物。 ７． 経口経路により投与することができる、１〜６の
いずれか１の固形の放出制御医薬組成物。 ８． 混合物の熱成形の温度が、６０℃〜１５０℃であ
る、上記１の固形の放出制御医薬組成物。 ９． 混合物の熱成形の温度が、８０℃〜１３０℃であ
る、上記１〜８のいずれか１の固形の放出制御医薬組成
物。 １０． 混合物が押出技術により熱成形される、上記１
の固形の放出制御医薬組成物。 １１． 混合物が射出技術により熱成形される、上記１
の固形の放出制御医薬組成物。 １２． 同時押出技術により混合物が熱成形されるが、
この場合の組成物の内層が、該混合物を含み、組成物の
外層が、１若しくはそれ以上のポリメタクリラート、又
は１若しくはそれ以上の活性成分（これは、内層に含有
されるものと同一であっても、異なっていてもよい）と
混合された１若しくはそれ以上のポリメタクリラートの
いずれかを含む、上記１の固形の放出制御医薬組成物。

【００６３】１３． 同時射出技術により混合物が熱成
形されるが、この場合の組成物の中心部分が、該混合物
を含み、組成物の外層が、１若しくはそれ以上のポリメ
タクリラート、又は１若しくはそれ以上の活性成分（こ
れは、中心部分に含有されるものと同一であっても、異
なっていてもよい）と混合された１若しくはそれ以上の
ポリメタクリラートのいずれかを含む、上記１の固形の
放出制御医薬組成物。 １４． 抗酸化剤、香料、着色料、保存料、甘味料、及
び接着防止剤から選択される１又はそれ以上の薬理学的
に許容し得る賦形剤を場合により含む、上記１の固形の
放出制御医薬組成物。 １５． 活性成分が、ペニシリン、セファロスポリン、
サイクリン、β−ラクタマーゼ阻害剤、アミノシド、キ
ノロン、ニトロイミダゾール化合物、スルファミド又は
抗菌剤などの抗感染症剤；抗ヒスタミン剤；抗アレルギ
ー剤；麻酔剤：ステロイド又は非ステロイド系抗炎症
剤；局所又は全身作用を有する鎮痛剤；抗鎮痙剤；抗が
ん剤；利尿剤；β−遮断剤；抗高血圧剤；抗狭心症剤；
抗不整脈剤；血管拡張剤；徐脈剤；カルシウム阻害剤；
鎮静剤；強心剤；抗真菌剤；抗潰瘍剤；静脈緊張剤；脈
管保護剤；抗虚血剤；鎮吐剤；抗凝固剤；抗血栓症剤；
免疫抑制剤；免疫調節剤；抗ウイルス剤；抗糖尿病剤；
抗高脂血症剤；抗肥満剤；抗痙攣剤；催眠薬；抗パーキ
ンソン病剤；抗偏頭痛剤；神経弛緩剤；抗不安剤；抗う
つ剤；抗精神病剤；精神刺激剤；記憶増強剤；気管支拡
張剤；鎮咳剤；抗骨粗鬆症剤；ペプチドホルモン剤；ス
テロイド剤；酵素剤；酵素阻害剤；並びにメラトニン作
動性アゴニスト及びアンタゴニスト剤から選択される、
上記１の固形の放出制御医薬組成物。 １６． 活性成分が、ベンフルオレックス塩酸塩であ
る、上記１の固形の放出制御医薬組成物。 １７． 活性成分が、リン酸二水素リルメニジンであ
る、上記１の固形の放出制御医薬組成物。 １８． 活性成分が、フェンスピリド塩酸塩である、上
記１の固形の放出制御医薬組成物。 １９． 活性成分が、（１Ｒ）−１−（｛〔〔（２Ｒ）
−２−（アセチルアミノ）−３−フェニルプロパノイ
ル〕（シクロペンチル）アミノ〕アセチル｝アミノ）−
４−｛〔アミノ（イミノ）メチル〕アミノ｝ブチルボロ
ン酸塩酸塩である、上記１の固形の放出制御医薬組成
物。

【００６４】２０． 活性成分が、グリクラジドであ
る、上記１の固形の放出制御医薬組成物。 ２１． 活性成分が、ピリベジルである、上記１の固形
の放出制御医薬組成物。 ２２． 活性成分が、２−（｛２−メトキシ−２−〔３
−（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル｝アミノ）
エチル−４−２−（２−｛〔２−（９Ｈ−フルオレン−
９−イル）アセチル〕アミノ｝エチル）ベンゾアートＬ
−酒石酸塩である、上記１の固形の放出制御医薬組成
物。 ２３． 活性成分が、３ａ，１０−ジヒドロ−５，５−
ジオキソ−４Ｈ−（Ｓ）−ピロリジノ〔１，２−ｃ〕
〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンである、上記１の固
形の放出制御医薬組成物。 ２４． 活性成分が、Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベ
ンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトアミドである、
上記１の固形の放出制御医薬組成物。 ２５． 活性成分が、インダパミドである、上記１の固
形の放出制御医薬組成物。 ２６． 活性成分が、テルタトロールである、上記１の
固形の放出制御医薬組成物。 ２７． 活性成分が、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−
ナフチル）エチル〕アセトアミドである、上記１の固形
の放出制御医薬組成物。

【図面の簡単な説明】

【図１】ベンフルオレックス塩酸塩／ポリメタクリラー
ト混合物（５０／５０）の押出により製造されたバッチ
１〜５のin vitroにおける溶解動力学を示す。

【図２】リン酸二水素リルメニジン／ポリメタクリラー
ト混合物（１０／９０）の押出により製造されたバッチ
６〜９のin vitroにおける溶解動力学を示す。

【図３】フェンスピリド塩酸塩／オイドラギット（登録
商標）ＲＬＰＯ（３０／７０）混合物の押出により製造
された組成物の異なるpHでのin vitroにおける溶解動力
学を示す。

【図４】フェンスピリド塩酸塩／オイドラギット（登録
商標）ＲＬＰＯ（５０／５０）混合物又はフェンスピリ
ド塩酸塩／オイドラギット（登録商標）Ｅ１００（３０
／７０）混合物の押出により製造された組成物のpH２で
のin vitroにおける溶解動力学を示す。

【図５】射出によって製造された処方物ベンフルオレッ
クス塩酸塩／オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ（５
０／５０）のin vitroにおける溶解動力学を示す。

【図６】同時押出されたフェンスピリド塩酸塩のin vit
roにおける溶解動力学（内層：フェンスピリド塩酸塩／
オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ（３０／７０）、
外層：オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ）を示す

【図７】押出によって製造された実施例７の組成物のin
vitroにおける溶解動力学を示す。

【図８】ヒト（ｎ＝１２）に経口経路により投与した実
施例７の組成物の溶解動力学を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/382 Ａ６１Ｋ 31/382 31/403 31/403 31/404 31/404 31/421 31/421 31/438 31/438 31/506 31/506 31/542 31/542 31/69 31/69 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/12 9/12 (72)発明者 ジル・ブリオ フランス国、45000 オルレアン、アレ・ デュ・クロ・フルーリ 18 (72)発明者 ジェラール・ピション フランス国、45100 オルレアン、パサー ジュ・デュ・ポン・ムリネ ９ (72)発明者 フランソワ・タロー フランス国、45000 オルレアン、リュ・ デ・プリュニエ 13

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 固形の放出制御医薬組成物であって、少
   なくとも１の活性成分及びポリメタクリラート類の群か
   ら選択される１又はそれ以上のポリマーの熱成形し得る
   混合物を含み、活性成分の放出が、使用するポリメタク
   リラートの特性、活性成分に対するその量、及び該組成
   物の製造に用いる技術によってのみ制御されることを特
   徴とする医薬組成物。
2. 【請求項２】 熱成形し得る混合物に使用するポリメタ
   クリラートが、オイドラギット（Eudragit：登録商標）
   製品ＲＬ及び／又はＲＳの類に属する、請求項１記載の
   固形の放出制御医薬組成物。
3. 【請求項３】 熱成形し得る混合物に使用するポリメタ
   クリラートが、オイドラギットＲＬＰＯ及び／又はオイ
   ドラギットＲＳＰＯである、請求項１又は２に記載の固
   形の放出制御医薬組成物。
4. 【請求項４】 熱成形し得る混合物が、Ｅ型のオイドラ
   ギットを、単独で、又は上記の請求項に記載の１若しく
   はそれ以上のオイドラギット製品と組合わせて含む、請
   求項１〜３のいずれか１項に記載の固形の放出制御医薬
   組成物。
5. 【請求項５】 熱成形し得る混合物が、Ｌ１００型、Ｌ
   １００−５５型、及び／又はＳ１００型のオイドラギッ
   トを、単独で、又は上記の請求項に記載の１若しくはそ
   れ以上のオイドラギット製品と組合わせて含む、請求項
   １〜４のいずれか１項に記載の固形の放出制御医薬組成
   物。
6. 【請求項６】 経口、口腔内、舌下、眼内、膣内、直腸
   内、及び非経口経路から選択される経路の１つにより投
   与することができる、請求項１記載の固形の放出制御医
   薬組成物。
7. 【請求項７】 経口経路により投与することができる、
   請求項１〜６のいずれか１項記載の固形の放出制御医薬
   組成物。
8. 【請求項８】 混合物の熱成形の温度が、６０℃〜１５
   ０℃である、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成
   物。
9. 【請求項９】 混合物の熱成形の温度が、８０℃〜１３
   ０℃である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固形
   の放出制御医薬組成物。
10. 【請求項１０】 混合物が押出技術により熱成形され
    る、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
11. 【請求項１１】 混合物が射出技術により熱成形され
    る、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
12. 【請求項１２】 同時押出技術により混合物が熱成形さ
    れるが、この場合の組成物の内層が、該混合物を含み、
    組成物の外層が、１若しくはそれ以上のポリメタクリラ
    ート、又は１若しくはそれ以上の活性成分（これは、中
    心部分に含有されるものと同一であっても、異なってい
    てもよい）と混合された１若しくはそれ以上のポリメタ
    クリラートのいずれかを含む、請求項１記載の固形の放
    出制御医薬組成物。
13. 【請求項１３】 同時射出技術により混合物が熱成形さ
    れるが、この場合の組成物の中心部分が、該混合物を含
    み、組成物の外層が、１若しくはそれ以上のポリメタク
    リラート、又は１若しくはそれ以上の活性成分（これ
    は、中心部分に含有されるものと同一であっても、異な
    っていてもよい）と混合された１若しくはそれ以上のポ
    リメタクリラートのいずれかを含む、請求項１記載の固
    形の放出制御医薬組成物。
14. 【請求項１４】 抗酸化剤、香料、着色料、保存料、甘
    味料、及び接着防止剤から選択される１又はそれ以上の
    薬理学的に許容し得る賦形剤を場合により含む、請求項
    １記載の固形の放出制御医薬組成物。
15. 【請求項１５】 活性成分が、ペニシリン、セファロス
    ポリン、サイクリン、β−ラクタマーゼ阻害剤、アミノ
    シド、キノロン、ニトロイミダゾール化合物、スルファ
    ミド又は抗菌剤などの抗感染症剤；抗ヒスタミン剤；抗
    アレルギー剤；麻酔剤：ステロイド又は非ステロイド系
    抗炎症剤；局所又は全身作用を有する鎮痛剤；抗鎮痙
    剤；抗がん剤；利尿剤；β−遮断剤；抗高血圧剤；抗狭
    心症剤；抗不整脈剤；血管拡張剤；徐脈剤；カルシウム
    阻害剤；鎮静剤；強心剤；抗真菌剤；抗潰瘍剤；静脈緊
    張剤；脈管保護剤；抗虚血剤；鎮吐剤；抗凝固剤；抗血
    栓症剤；免疫抑制剤；免疫調節剤；抗ウイルス剤；抗糖
    尿病剤；抗高脂血症剤；抗肥満剤；抗痙攣剤；催眠薬；
    抗パーキンソン病剤；抗偏頭痛剤；神経弛緩剤；抗不安
    剤；抗うつ剤；抗精神病剤；精神刺激剤；記憶増強剤；
    気管支拡張剤；鎮咳剤；抗骨粗鬆症剤；ペプチドホルモ
    ン剤；ステロイド剤；酵素剤；酵素阻害剤；並びにメラ
    トニン作動性アゴニスト及びアンタゴニスト剤から選択
    される、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
16. 【請求項１６】 活性成分が、ベンフルオレックス塩酸
    塩である、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
17. 【請求項１７】 活性成分が、リン酸二水素リルメニジ
    ンである、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
18. 【請求項１８】 活性成分が、フェンスピリド塩酸塩で
    ある、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
19. 【請求項１９】 活性成分が、（１Ｒ）−１−
    （｛〔〔（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−フェ
    ニルプロパノイル〕（シクロペンチル）アミノ〕アセチ
    ル｝アミノ）−４−｛〔アミノ（イミノ）メチル〕アミ
    ノ｝ブチルボロン酸塩酸塩である、請求項１記載の固形
    の放出制御医薬組成物。
20. 【請求項２０】 活性成分が、グリクラジドである、請
    求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
21. 【請求項２１】 活性成分が、ピリベジルである、請求
    項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
22. 【請求項２２】 活性成分が、２−（｛２−メトキシ−
    ２−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕エチル｝
    アミノ）エチル−４−２−（２−｛〔２−（９Ｈ−フル
    オレン−９−イル）アセチル〕アミノ｝エチル）ベンゾ
    アートＬ−酒石酸塩である、請求項１記載の固形の放出
    制御医薬組成物。
23. 【請求項２３】 活性成分が、３ａ，１０−ジヒドロ−
    ５，５−ジオキソ−４Ｈ−（Ｓ）−ピロリジノ〔１，２
    −ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンである、請求
    項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
24. 【請求項２４】 活性成分が、Ｎ−〔２−（５−エチル
    −１−ベンゾチエン−３−イル）エチル〕アセトアミド
    である、請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
25. 【請求項２５】 活性成分が、インダパミドである、請
    求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
26. 【請求項２６】 活性成分が、テルタトロールである、
    請求項１記載の固形の放出制御医薬組成物。
27. 【請求項２７】 活性成分が、Ｎ−〔２−（７−メトキ
    シ−１−ナフチル）エチル〕アセトアミドである、請求
    項１記載の固形の放出制御医薬組成物。