ES2645223T3 - Formulaciones de agomelatina que comprenden agomelatina en forma de co-cristales - Google Patents

Formulaciones de agomelatina que comprenden agomelatina en forma de co-cristales Download PDF

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Abstract

Una formulación farmacéutica de agomelatina para uso oral, que comprende - agomelatina en forma de co-cristales de agomelatina con ácidos orgánicos y - excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada por que la formulación se obtiene por que - los co-cristales de agomelatina se utilizan en forma de pre-mezcla de los co-cristales de agomelatina con un agente de deslizamiento, - la relación entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla es inferior o igual a 30:1, y - el contenido de agua libre en los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados es inferior o igual al 7 % p/p.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones de agomelatina que comprenden agomelatina en forma de co-cristales Campo de la invencion
El objetivo de la presente invencion son formulaciones farmaceuticas que comprenden co-cristales de agomelatina con acido organico y procesos de fabricacion para la preparacion de dichas formulaciones.
Antecedentes de la invencion
Agomelatina (N-[2-(7-metoxi-1-naftalenil)etil]acetamida), su preparacion y su uso farmaceutico en el tratamiento de estres, trastornos del sueno, ansiedad, depresion estacional, insomnio y cansancio debido al desase horario (jet lag), esquizofrenia, ataques de panico, melancolla, la regulacion del apetito, insomnio, etc., fueron descritos por primera vez en la solicitud de patente de prioridad FR2658818. Se indica la variation de la dosis eficaz de acuerdo con la edad y el peso del paciente, la ruta de administration y otras indicaciones para tratamiento dentro del intervalo de 0,1 mg a 1 g en 24 horas. Se divulga un comprimido consistente en 50 mg de derivado de agomelatina (N-[2-(7- metoxi-1-naftalenil)etil]butiramida), almidon de trigo, almidon de malz, lactosa, estearato de magnesio, silicio e hidroxipropilcelulosa.
En el momento actual, agomelatina esta registrado y comercializado por Les Laboratoires Servier Company con el nombre comercial Valdoxan® y esta indicado para el tratamiento de episodios depresivos mayores en adultos. La posologla recomendada de agomelatina es 25 mg una vez al dla, administrada por via oral y, si no se produce una mejora de los slntomas, se puede aumentar la dosis a 50 mg una vez al dla, es decir, dos comprimidos de 25 mg. Los comprimidos de Valdoxan® son comprimidos revestidos con pellcula, consistiendo los nucleos del comprimido en agomelatina, monohidrato de lactosa, almidon de malz, povidona, carboximetil almidon de sodio, acido estearico, estearato de magnesio y sllice coloidal anhidra, que se revisten con una cubierta que consiste en hidropromelosa, glicerol, macrogol, estearato de magnesio y colorantes (amarillo de oxido ferrico, oxido de titanio y tinta negra). El proceso de fabricacion es granulation en humedo y la agomelatina esta presente en la forma polimorfica II en Valdoxan®.
El uso de agomelatina en la obtencion de medicamentos que tienen por objeto el tratamiento de Trastorno de Ansiedad Generalizado se divulga en la familia de patentes de WO2007116136 (Les Laboratoires Servier). Se describen como posologlas utiles las comprendidas entre 1 mg y 50 mg de agomelatina al dla. Se divulga una composition farmaceutica que consiste en 25 mg de agomelatina, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, povidona, sllice coloidal anhidra, glicolato de celulosa sodico y acido estearico. Se lleva a cabo un estudio cllnico con 25 mg de agomelatina al dla y se aumenta la dosis a 50 mg de agomelatina al dla en los casos de una baja respuesta tras el tratamiento de dos semanas.
De manera similar, en los documentos WO2007116136 (Les Laboratoires Servier) antes mencionados, se utiliza la misma formulation farmaceutica y la misma posologla (25 mg y 50 mg al dla, respectivamente) en un estudio cllnico sobre el tratamiento de trastornos del sueno, entre pacientes con depresion (WO2007028905 de Les Laboratoires Servier). Por otra parte, se indica la misma formulacion farmaceutica y una posologla de 25 mg con posibilidad de aumentarla a 50 mg al dla, para el tratamiento de leucomalacia periventricular (WO2008071869 de Les Laboratoires Servier) y para el tratamiento de slndrome de Smith-Magenis (WO2008071870 de Les Laboratoires Servier).
En los documentos de la tecnica anterior se han descrito diferentes tipos de formas de dosificacion orales. En la patente europea EP1064935 (Les Laboratoires Servier) se describe una composicion farmaceutica de liberation controlada general, en la que se menciona agomelatina como uno de los posibles principios activos. En los documentos WO03061644 y WO2007068829 (Les Laboratoires Servier) se describe una composicion farmaceutica orodispersable solida de agomelatina. En el documento CN101991559 (Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology) se divulga una composicion para capsula de agomelatina, manitol, sllice y almidon pregelatinizado.
En el documento WO2011079608 (Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corporation) se describe un proceso para la preparacion de formulaciones farmaceuticas solidas por granulacion en humedo. Se disuelve agomelatina (25 mg) en una solution acida que contiene acidulante (etanol y acido clorhldrico), se mezcla homogeneamente con un alcalinizante (hidroxido de sodio) y excipientes farmaceuticos (povidona). Este llquido de granulado se utiliza en un granulador por pulverization de fluido para la granulacion de lactosa y almidon. Se mezclan carboximetil almidon sodico y estearato de magnesio tras la granulacion humeda y se comprime la mezcla en nucleos de comprimido que se revisten despues con una pellcula.
Se han descrito muchas formas polimorficas de agomelatina, p.ej., forma II (familia de patentes WO05077887 de Les Laboratoires Servier), forma III (familia de patentes de WO2007015003 de Les Laboratoires Servier), forma IV (familia de patentes de WO2007015002 de Les Laboratoires Servier), forma V (familia de patentes de WO2007015004 de Les Laboratoires Servier), forma VI (familia de patentes de WO2009095555 de Les Laboratoires Servier).
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Tal como se ha senalado, en la solicitud de patente WO05077887 (Les Laboratoires Servier), se divulga la forma polimorfica II. En dicha solicitud de patente se describen formulaciones que comprenden 25 mg de agomelatina de la forma polimorfica II y que consiste ademas en una carga (monohidrato de lactosa, maltodextrina), lubricantes (estearato de magnesio y acido estearico), aglutinantes (almidon pregelatinizado o povidona), disgregantes (almidon o glicolato de celulosa sodica) y agentes de deslizamiento (sllice coloidal anhidra). Mas adelante, se divulgaba la forma polimorfica 11 como preferente en todas las solicitudes de patente en los nuevos usos medicos de agomelatina (WO2007116136, WO2007028905, WO2008071869 y WO2008071870, todos ellos de Les Laboratoires Servier)
Ademas de las formas polimorficas de agomelatina, en los documentos de la tecnica anterior se han divulgado co- cristales de agomelatina. El termino “cocristal” o “co-cristal” ha de entenderse como un cristal molecular binario que contiene las moleculas del principio activo farmaceutico junto con otras especies moleculares en una relacion estequiometrica definida en la que ambos componentes se encuentran en su estado neutro. Los terminos “cocristal” y “co-cristal” se entienden por lo general como terminos sinonimos en lo que se refiere a dicho sistema. El segundo componente en el co-cristal (el componente que no es el principio activo farmaceutico) se suele denominar “formador de co-cristal”. Generalmente, los formadores de co-cristal farmaceuticamente aceptables incluyen cualquier molecula considerada aceptable como contra-ion para una sal farmaceutica o excipiente farmaceutico, como se lo conoce. Una definicion comunmente aceptada de co-cristal farmaceutico es un sistema cristalino que contiene una molecula farmaceutica activa y un formador de co-cristal que es solido a una presion y temperatura ambiente en una relacion estequiometrica definida, si bien el co-cristal no esta limitado a contener solamente dos componentes. Los componentes del co-cristal estan ligados por un enlace de hidrogeno y otras interacciones no covalentes y no ionicas (Aakeroy and Salmon, crystEngComm, 2005, 439-448). Esta definicion distingue co-cristales de solvatos cristalinos, en cuyo caso uno de los componentes es un llquido a presion y temperatura ambiente.
En las solicitudes de patente WO2012146371 (Zentiva) y WO2012168665 (Les Laboratoires Servier) se divulgan co- cristales de agomelatina.
En la anterior solicitud de patente WO2012146371 (Zentiva) se divulgan los co-cristales de agomelatina con un formador de co-cristal que posee al menos dos grupos carboxllicos o al menos un grupo sulfonico en su molecula, as! como metodos para preparar dichos co-cristales que se pueden utilizar para la preparation de formulaciones farmaceuticas para el tratamiento de depresion y trastorno depresivo mayor. Dichos co-cristales se pueden preparar de forma reproducible y tienen biodisponibilidad, estabilidad, higroscopia y propiedades mecanicas que los hacen adecuados para su uso en la preparacion de formulaciones farmaceuticas que pueden satisfacer las regulaciones vigentes que rigen la calidad de las preparaciones farmaceuticas. En los ejemplos se especifican co-cristales con acido cltrico, acido maleico o acido bencenosulfonico, as! como metodos para su preparacion.
La ultima solicitud de patente WO2012168665 (Les Laboratoires Servier) divulga co-cristales de agomelatina con acidos organicos (p.ej., con acido para-hidroxibenzoico, acido cltrico, acido oxalico, acido galico, acido maleico, acido malonico, acido glutarico, acido glicolico y acido cetoglutarico) y su preparacion. Se notifica las ventajas del uso de los co-cristales en formulaciones farmaceuticas dado que es posible modificar (promover o reducir) la velocidad de disolucion de agomelatina en comparacion con el producto comercializado Valdoxan®. Los co-cristales de acuerdo con la solicitud de patente se pueden utilizar para la preparacion de formulaciones farmaceuticas para administration oral, parenteral o nasal, como por ejemplo diferentes tipos de comprimidos, granulos, capsulas, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dermicos, inyecciones, etc. De acuerdo con la divulgation de la solicitud de patente, la posologla puede variar entre 0,1 mg y 1 g de agomelatina al dla, en una o mas administraciones. Se divulga un comprimido de liberation inmediata que consiste en un co-cristal de agomelatina con acido para-hidroxibenzoico (que corresponde a 25 mg de agomelatina), monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, almidon de malz, maltodextrina, sllice coloidal anhidra y almidon de malz pregelatinizado. Asimismo, se divulga un comprimido de liberacion retardada que consiste en un co-cristal de agomelatina con acido cetoglutarico (que corresponde a 25 mg de agomelatina), monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, povidona, sllice coloidal anhidra e hipromelosa
Sumario de la invencion
El uso de agomelatina en forma de co-cristales mejora la biodisponibilidad de agomelatina. Sin embargo, los co- cristales de agomelatina con acido organico presentan propiedades tecnologicas no deseables que hace que los procesos de fabricacion de formulaciones farmaceuticas que comprenden co-cristales de agomelatina con acido organico supongan un reto. Se ha dedicado una especial atencion al problema de la adhesion de la masa y a las escasas propiedades de flujo de la masa que comprenden los co-cristales de agomelatina.
Al resolver estos problemas, se demostro que los siguientes parametros eran significativos para el efecto de la invencion:
■ exclusion de los llquidos del proceso, as! como de la formulation
■ uso de co-cristales de agomelatina como una pre-mezcla de los mismos con un agente de deslizamiento
■ nivel de concentration suficiente del agente de deslizamiento
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Al resolver estos problemas, se demostro que los siguientes parametros eran insignificantes para el efecto de la invencion:
■ tamano de partlcula de los co-cristales de agomelatina
■ tipo de proceso en seco utilizado
■ para los comprimidos, la fuerza de compresion
Por lo tanto, el objeto de la presente invencion es una formulacion farmaceutica de agomelatina para uso oral que comprende:
- agomelatina en forma de co-cristales de agomelatina con acidos organicos y
- excipientes farmaceuticamente aceptables, caracterizada por que
- los cristales de agomelatina se utilizan en forma de pre-mezcla de co-cristales de agomelatina con un agente de deslizamiento,
- la relacion entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla es inferior o igual a 30:1, y
- el contenido de agua libre en los excipientes farmaceuticamente aceptables utilizados es inferior o igual a 7 %
p/p.
Otro aspecto de la invencion es un proceso de fabricacion para la preparacion de una formulacion farmaceutica para uso oral que comprende agomelatina, caracterizado por que el proceso de fabricacion es un proceso en seco y comprende la etapa de premezclado de la agomelatina en forma de co-cristales de agomelatina con acidos organicos y al menos un agente de deslizamiento, en el que la relacion entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla es inferior o igual a 30:1.
Breve descripcion de las figuras
Figura 1: Perfiles de disolucion de dos lotes de formulacion de acuerdo con la presente invencion (llnea 1 y llnea 3) y dos lotes de formulaciones comerciales Valdoxan® (llnea 2 y llnea 4), a un pH 2,0.
Figura 2: Perfiles de disolucion de dos lotes de formulacion de acuerdo con la invencion (llnea 1 y llnea 4) y dos lotes de formulaciones comerciales Valdoxan® (llnea 2 y llnea 3) a pH 4,5.
Figura 3: Perfiles de disolucion de dos lotes de formulacion de acuerdo con la invencion (llnea 1 y llnea 3) y dos lotes de formulaciones comerciales Valdoxan® (llnea 2 y llnea 4) a pH 6,8.
Figura 4: Influencia del tamano de partlcula en el perfil de disolucion de agomelatina (llnea 1- D90 = 130 pm, llnea 2 - D90 = 12 pm, llnea 3 - Z90 = 60 pm).
Figura 5: Influencia de la dureza del comprimido en el perfil de disolucion de agomelatina (llnea 1- 96 N, llnea 2 - 146 N, llnea 3 - 66 N).
Descripcion detallada
La composicion y el proceso de fabricacion utilizados para la preparacion del producto original no son completamente aplicables para la preparacion del producto de acuerdo con la presente invencion debido a las diferentes propiedades flsicas de los co-cristales. Dadas las propiedades flsicas no deseables del co-cristal de agomelatina con acidos organicos desde el punto de vista de la fabricacion, se dedico una especial atencion a superar los problemas relativos a la adhesion y las escasas propiedades de flujo de la mezcla para formar comprimidos.
El principal problema que se tenia que resolver era el problema de la adhesion de la masa al equipo, p.ej., en el compactador y dentro de el, dentro del proceso de granulacion, aunque principalmente en la superficie de los punzones durante la compresion. Asimismo, era necesario mejorar significativamente tambien las propiedades de flujo de la mezcla para comprimir y la estabilidad de la composicion. Por otra parte, la composicion y el proceso de fabricacion del producto de la presente invencion estan disenados para superar los retos tecnologicos y la cuestion de la estabilidad de la forma de dosificacion que contiene agomelatina.
El primer enfoque evidente para dar soporte a la estabilidad y prevenir la descomposicion de los co-cristales de agomelatina fue el uso de procesos en seco para la fabricacion de la formulacion farmaceutica final; pero, aunque no se esperaban retos tecnologicos, sorprendentemente, se produjeron muchos problemas con la adhesion de la masa entre si y al equipo durante los procesos en seco habituales (es decir, procesos en los que se excluye el uso de liquidos - granulado en seco, compactacion con rodillo, compresion directa) y no fue posible ni siquiera completar el proceso de fabricacion.
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El fallo se atribuyo al contenido de agua relativamente alto de algunos de los excipientes utilizados. As! pues, se repitio el proceso con excipientes con un contenido de agua libre inferior a 7 %. Sin embargo, una vez mas se observo una adhesion a gran escala del material durante la granulacion y, principalmente, durante la compresion. El problema resulto ser de tal envergadura que parecla imposible el uso de co-cristales de agomelatina para una preparacion de formulaciones farmaceuticas a escala industrial en esta fase del desarrollo.
Se llevaron a cabo no obstante nuevas tentativas y, tras muchos experimentos, se observo cuales eran los parametros que permitlan la produccion de formulaciones farmaceuticas que comprenden co-cristales de agomelatina, no solamente a escala de laboratorio sino tambien industrial. A continuacion, se describen en el presente documento las pruebas mas esenciales que llevaron a la presente invencion, ilustradas con los Ejemplos.
El objeto de la presente invencion es por tanto una formulacion farmaceutica que comprende un co-cristal de agomelatina y un proceso de fabricacion adecuado para su produccion a escala industrial.
Los elementos que se indican a continuacion resultaron ser esenciales para el efecto tecnico de la invencion:
- el contenido de agua de la formulacion farmaceutica
- la pre-mezcla del co-cristal de agomelatina con agente de deslizamiento
- la cantidad agente de deslizamiento
Los elementos que resultaron no ser cruciales para el efecto tecnico de la presente invencion son:
- el tamano de partlcula de los co-cristales
- el tipo de proceso en seco
- la dureza del comprimido (si la formulacion esta en forma de comprimidos).
El contenido de agua de la formulacion farmaceutica
Se ha de reducir al mlnimo el contenido de agua de la formulacion farmaceutica. Esto se puede conseguir evidentemente a traves de procesos de exclusion del agua y a traves del uso de excipientes farmaceuticamente aceptables que tienen un contenido de agua libre bajo y que no son higroscopicos. El bajo contenido de agua libre se define como inferior o igual a 7 % p/p.
Excluir la humedad del proceso de fabricacion y de la formulacion farmaceutica se considera una condition obvia pero esencial para conseguir el efecto de la invencion.
Pre-mezcla de co-cristal de agomelatina con agente de deslizamiento
En la practica farmaceutica habitual se suelen utilizar agentes de deslizamiento en procesos de fabricacion de comprimidos y se anaden a la mezcla los agentes de deslizamiento inmediatamente antes de la compresion para formar comprimidos a fin de mejorar las propiedades de flujo del material. En los procesos habituales, se utilizan los agentes de deslizamiento en una cantidad de hasta 10 % p/p.
No obstante, al preparar la formulacion farmaceutica de co-cristal de agomelatina y anadir el agente de deslizamiento de forma rutinaria en la ultima etapa antes de la compresion, se produce una importante adhesion del material a los punzones durante la compresion. La adicion del agente de deslizamiento inmediatamente antes de la compresion de la masa del comprimido no fue suficiente en absoluto para evitar el problema relativo a la adhesion del material, incluso cuando se aumento la cantidad de agente de deslizamiento significativamente por encima de los niveles de agente de deslizamiento utilizados habitualmente.
Sorprendentemente, se observo que el problema de la adhesion se solucionaba al utilizar parte del agente de deslizamiento en forma de pre-mezcla con el co-cristal de aglomerado en la formulacion farmaceutica y fueron suficientes incluso los niveles de concentration de agente de deslizamiento utilizados habitualmente (hasta 10 % p/p de la formulacion total).
Debe advertirse que el objeto de la presente invencion no solamente son las formas farmaceuticas en comprimidos. Se aplica a cualquier forma de dosificacion farmaceutica oral (p.ej. capsulas, granulos en sobrecitos, etc.) para resolver el problema de la adhesion mediante el uso de co-cristal de agomelatina en forma de su pre-mezcla con un agente de deslizamiento.
Cantidad de agente de deslizamiento
El uso de una pre-mezcla de co-cristal de agomelatina con el agente de deslizamiento en si no es suficiente para conseguir el efecto de la presente invencion. Tal como se demuestra en los ejemplos, para conseguir el efecto de la invencion, es decir, preparar una formulacion que comprende co-cristal, no solamente es fundamental el uso de la
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pre-mezcla, sino tambien una concentracion suficiente de agente de deslizamiento.
Dicho de otra forma, la pre-mezcla de co-cristal de agomelatina con el agente de deslizamiento no es suficiente para resolver el problema de la adhesion de la masa si la concentracion de agente de deslizamiento utilizada no es lo suficientemente alta. Sin embargo, esto se aplica a la inversa tambien: la concentracion suficientemente alta de agente de deslizamiento no resuelve el problema tecnologico de la adhesion de la masa en si, sin llevar a cabo la etapa de pre-mezclado.
La cantidad total de agente de deslizamiento en la formulacion farmaceutica final, por tanto, oscila entre 2 y 10 % p/p; sin embargo, al menos una parte de la cantidad total (p.ej. 1,7-9,7 % p/p, para comprimidos o 1,7-10 % p/p, para capsulas) debe utilizarse en forma de pre-mezcla con el co-cristal de agomelatina para conseguir el efecto tecnico de la presente invencion.
La relacion entre el co-cristal de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla no debe exceder el valor de 30:1 para conseguir el efecto tecnico de la presente invencion. Normalmente, la relacion entre el co-cristal de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla es inferior a 15:1 y de forma sobre todo preferente esta comprendido entre 5:1 y 10:1.
El tamano de partfcula de los co-cristales
Se evaluo el efecto del tamano de partlcula de los co-cristales de agomelatina en la adhesion de la masa dentro de la produccion de formulaciones farmaceuticas que comprenden co-cristales de agomelatina, pero no se observo tal efecto.
Se utilizaron co-cristales de agomelatina con una distribucion del tamano de partlcula caracterizada por valores D90 de 12 pm, 60 pm, 130 pm y 200 pm para la preparacion de formulaciones farmaceuticas. En todos los casos, cuando se utilizaron los co-cristales de agomelatina en forma de pre-mezcla con el agente de deslizamiento y la cantidad de agente de deslizamiento fue la suficiente, tal como se ha definido, no se produjeron problemas tecnologicos. Por otra parte, en todos los casos, cuando no se pre-mezclaron los co-cristales de agomelatina con el agente de deslizamiento, se produjo una adhesion de la masa a gran escala y fue imposible completar el proceso de fabricacion.
Se evaluo el efecto del tamano de partlcula de los co-cristales de agomelatina en los perfiles de disolucion tambien, y no se observo ninguna influencia significativa.
Por tanto, los co-cristales de agomelatina de la distribucion del tamano de partlcula caracterizada por valores D90 dentro del intervalo de 10 - 200 pm son adecuados para las formulaciones farmaceuticas que comprenden agomelatina en forma de co-cristales.
Tipo de proceso en seco
Tal como se ha senalado ya, el contenido de agua de las formulaciones farmaceuticas que comprenden co-cristales de agomelatina se ha de reducir al mlnimo. Esto se puede conseguir evidentemente excluyendo los procesos en humedo.
Para la preparacion de las formulaciones farmaceuticas que comprenden los co-cristales de agomelatina son adecuados procesos en seco, tales como compresion directa para la preparacion de comprimidos o granulacion en seco, especialmente, la compactacion con rodillo, para la preparacion de granulos. A continuacion, se pueden mezclar opcionalmente los granulos que comprenden co-cristales de agomelatina con otros excipientes farmaceuticamente aceptables y comprimirse en comprimidos o cargarse en capsulas. En cada uno de estos casos, sin embargo, se han de mezcla previamente los co-cristales de agomelatina con un agente de deslizamiento en una relacion maxima entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento de 30:1, antes de la compresion directa o antes de la granulacion en seco.
Cuando se llevan a cabo la compresion en seco o la granulacion en seco por compactacion con rodillo sin premezclado de los co-cristales de agomelatina con el agente de deslizamiento, tiene lugar la adhesion a gran escala de la masa al equipo durante el proceso de granulacion.
> Granulacion en seco
El proceso de granulacion en seco es adecuado para farmacos de dosis medias y altas y es particularmente aplicable para principios activos farmaceuticos que son sensibles a la humedad. Esta tecnologla resulta mas eficaz en lo que se refiere a la expedicion del proceso, el facil manejo y el ahorro de tiempo y coste. El proceso de granulacion en seco se puede describir del siguiente modo:
A/ PREMEZCLADO
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Se tamizan y se mezclan en un recipiente co-cristales de agomelatina y un agente de deslizamiento. La relacion maxima entre el co-cristal de agomelatina y el agente de deslizamiento es 30:1 p/p, normalmente, la relacion es inferior a 15:1 siendo lo mas preferente entre 5:1 y 10:1. Los parametros del mezclado son comunes, p.ej., el mezclado a 25 - 40 rpm durante 5-15 min en un mezclador Turbula. Opcionalmente, se puede usar tambien una parte de la carga (normalmente un tercio de la cantidad de carga total) en la etapa de premezclado gracias a la mejora de las propiedades de flujo del agente de deslizamiento. No obstante, el uso de la carga en la pre-mezcla no es fundamental para conseguir el efecto tecnico de la presente invencion.
B/ HOMOGENIZACION ANTES DE LA COMPACTACION EN SECO
Tras esta etapa de premezclado, se pueden anadir otros excipientes farmaceuticamente aceptables al recipiente de acuerdo con los conocimientos habituales entre las personas especializadas; p.ej., carga(s), aglutinante(s) y/o lubricante(s) y se mezclan con la pre-mezcla formada en la etapa A/.
C/ GRANUACION EN SECO Y TAMIZADO DE GRANULADOS
Se granula en seco la mezcla de la etapa B/, preferentemente con un compactador de rodillo, en las condiciones empleadas normalmente, y se tamiza.
D/ OTROS TRATAMIENTOS DE LOS GRANULADOS
Los granulos obtenidos en la etapa C/ se pueden comprimir en comprimidos con una dureza de comprimido de 60 - 140 N (de acuerdo con los metodos descritos en la farmacopea europea) o cargarse en capsulas. Antes de cualquiera de estas opciones, se pueden anadir otros excipientes (p.ej. agente(s) de deslizamiento y/o lubricante(s)) a los granulos obtenidos en la etapa C/ y homogeneizar de acuerdo con el conocimiento habitual entre las personas especializadas. Si se comprime el granulado en comprimidos, opcionalmente, es posible revestir los comprimidos con uno o mas revestimientos, p.ej. una cubierta de pellcula, una cubierta de proteccion contra la humedad o una cubierta modificadora de la liberacion.
> Compresion directa
El proceso de compresion en seco se puede utilizar para preparar formulaciones farmaceuticas en forma de comprimidos que comprenden co-cristales de agomelatina. El proceso se puede describir del siguiente modo:
A/ PREMEZCLADO
Se tamizan y se mezclan en un recipiente co-cristales de agomelatina y un agente de deslizamiento. La relacion maxima entre el co-cristal de agomelatina y el agente de deslizamiento es 30:1 p/p, normalmente, la relacion es inferior a 15:1 siendo lo mas preferente entre 5:1 y 10:1. Los parametros del mezclado son comunes, p.je., el mezclado a 25 - 40 rpm durante 5-15 min en un mezclador Turbula. Opcionalmente, se puede usar tambien una parte de la carga (normalmente un tercio de la cantidad total de carga) en la etapa de premezclado gracias a la mejora de las propiedades de flujo del agente de deslizamiento. No obstante, el uso de la carga en la pre-mezcla no es fundamental para conseguir el efecto tecnico de la presente invencion.
B/ HOMOGENIZACION ANTES DE LA COMPACTACION EN SECO
Tras esta etapa de premezclado, se pueden anadir otros excipientes farmaceuticamente aceptables al recipiente de acuerdo con los conocimientos habituales entre las personas especializadas; p.ej., carga(s), aglutinante(s) y/o lubricante(s) y se mezclan con la pre-mezcla formada en la etapa A/.
C/ COMPRESION EN COMPRIMIDOS
Se comprime la mezcla obtenida en la etapa B/ en comprimidos con una dureza de comprimido de 60 - 140 N (de acuerdo con los metodos descritos en la farmacopea europea). Antes de la compresion se pueden anadir otros excipientes (p.ej. agente(s) de deslizamiento y/o lubricante(s)) y homogeneizarlos con los granulos obtenidos en la etapa B/ de acuerdo con el conocimiento habitual entre las personas especializadas. Opcionalmente, se pueden revestir los comprimidos con uno o mas revestimientos, p.ej. una cubierta de pellcula habitual, una cubierta de proteccion contra la humedad o una cubierta modificadora de la liberacion.
Dureza del comprimido
Para las formulaciones farmaceuticas en forma de comprimido, no se observo ningun efecto de la fuerza de compresion en el problema de la adhesion ni es encontro ninguna influencia significativa en el perfil de disolucion. Una dureza de comprimido de 60 - 140 N (de acuerdo con los metodos descritos en la farmacopea europea) es adecuada para los comprimidos que comprenden co-cristales de agomelatina.
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Composition de una formulation farmaceutica de acuerdo con la invention
En la Tabla 1 se muestra la composicion de una formulacion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Tabla 1: Composicion general que comprende agomelatina en forma de co-cristales
Sustancia/tipo de excipiente
Intervalo de cantidad en la formulacion (% en peso en la composicion)
Co-cristal de agomelatina*
10 - 50
Agentes de deslizamiento (cantidad total)
2 - 10
Agentes de deslizamiento*,**
1,7 - 10
Cargas
30 - 80
Aglutinantes
1 - 5
Disgregantes
2 - 10
Lubricantes
0,5 - 7
Agentes de formacion de pellcula
hasta 5
Plastificantes
hasta 2
Pigmentos
hasta 1
* en forma de pre-mezcla ** parte del agente de deslizamiento de la cantidad total de agente de deslizamiento utilizada en la pre-mezcla con co-cristales de agomelatina
Tal como se ha mencionado, los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados tienen un contenido de agua libre inferior o igual a 7 % p/p y no son higroscopicos. A continuacion, se exponen ejemplos de excipientes adecuados en la presente invencion para ilustrar la presente invencion, sin limitarla:
Cargas: celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, beta-lactosa anhidra, monohidrato de alfa- lactosa, sorbitol en polvo, manitol en polvo, maltitol en polvo, xilitol en polvo, fosfato calcico, sacarosa, carbonato calcico y cualquier combinacion de los mismos.
Aglutinantes: polivinil pirrolidonas, copovidona, hipromelosa, hiprolosa y otros esteres de celulosa, eteres de celulosa y cualquier combinacion de los mismos.
Disgregantes: Croscarmelosa sodica (glicolato almidon sodico), crospovidona, hidroxipropil celulosa sustituida inferior y cualquier combinacion de los mismos.
Agentes de deslizamiento: sllice anhidra coloidal, talco, carbonato de magnesio, acido estearico y sus sales metalicas como estearato de magnesio, estearil fumarato sodico, palmitato de magnesio, oleato de magnesio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, talco, macrogoles (polietilen glicoles) de diferentes pesos moleculares y cualquier combinacion de los mismos.
Lubricantes: estearil fumarato sodico, acido estearico, sales de acido estearico como estearato de magnesio, estearato calcico, palmitato de magnesio, oleato de magnesio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, talco, sllice coloidal anhidra, macrogoles (polietilen glicoles) y mezclas de los mismos.
Agentes de formacion de pelfcula: Hipromelosa, hiprolosa, shellac
Plastificantes: Macrogoles, glicerol
Pigmentos: oxidos ferricos (amarillo, rojo, negro), dioxido d titanio, riboflavina, amarillo de quinolina, amarillo crepusculo.
Las formulaciones pueden comprender, segun se desee, tensioactivos, p.ej., lauril sulfato sodico, esteres de acido graso de polietilen sorbitano, eteres de alquil polioxietileno, esteres de acido graso de sorbitano, polietilen glicoles, esteres de azucar de acidos grasos y gliceridos de acidos grasos o mezclas de los mismos.
Definiciones
El termino "co-cristal de agomelatina" significa un co-cristal de agomelatina con acido organico.
El termino “cocristal” o “co-cristal” ha de entenderse como un cristal molecular binario que contiene las moleculas del
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principio activo farmaceutico junto con otras especies moleculares en una relacion estequiometrica definida en la que los componentes se encuentran en su estado neutro. Los terminos “cocristal” y “co-cristal” se entienden por lo general como terminos sinonimos en lo que se refiere a dicho sistema. El segundo componente en el co-cristal (el componente que no es el principio activo farmaceutico) se suele denominar “formador de co-cristal”. Una definition comunmente aceptada de co-cristal farmaceutico es un sistema cristalino que contiene una molecula farmaceutica activa y un formador de co-cristal que es solido a una presion y temperatura ambiente en una relacion estequiometrica definida, si bien el co-cristal no esta limitado a contener solamente dos componentes. Los componentes del co-cristal estan ligados por un enlace de hidrogeno y otras interacciones no covalentes y no ionicas (Aakeroy and Salmon, crystEngComm, 2005, 439-448). Esta definicion distingue co-cristales de solvatos cristalinos, en cuyo caso uno de los componentes es un llquido a presion y temperatura ambiente.
Los formadores de co-cristal preferentes de la presente invention son acido cltrico, acido maleico o acido bencenosulfonico.
Es aun mas preferente como formador de co-cristal acido cltrico. La relacion molar preferente entre agomelatina y el formador de co-cristal acido cltrico es 1:1. La expresion “proceso en seco” significa un proceso de fabrication en el que se evita cualquier uso de llquidos y solamente se emplean excipientes farmaceuticamente aceptables que tienen un contenido de agua libre bajo. El “contenido de agua libre bajo” se define como inferior o igual a 7 % en peso del excipientes correspondiente.
Ejemplos
Los Ejemplos 1-5 a continuation, ilustran la presente invencion.
Los ejemplos 1 y 6 ilustran la composition optimizada de una formulation farmaceutica de acuerdo con la invencion. Los Ejemplos 2-5 son ejemplos comparativos y fueron disenados en una secuencia para demostrar el efecto de la invencion.
El Ejemplo 2 muestra el efecto de la concentration de agente de deslizamiento en la formulacion.
El Ejemplo 3 muestra el efecto de la presencia de la pre-mezcla de co-cristal de agomelatina con el agente de deslizamiento en la formulacion.
En los Ejemplos 4 y 5, se determino el efecto del tamano de partlcula del co-cristal de agomelatina, con respecto a la dureza del comprimido en los perfiles de disolucion.
El proceso de disolucion utilizado para determinar los perfiles de disolucion se puede describir en todos los casos del siguiente modo: 900 ml de medio de disolucion, palas, 50 rpm durante 45 minutos, a continuacion, 150 rpm, pH del medio de disolucion: pH 2 (0,01 M HCl), pH 4,5 (tampon fosfato), pH 6,8 (tampon fosfato).
Ejemplo 1a - Una formulacion farmaceutica de acuerdo con la invencion
Tabla 2
Ingrediente
Funcion Cantidad en comprimido /cps
mg %
Carga del nucleo de comprimido o capsula
Agomelatina*
principio activo 25,00 18,7
Acido cltrico *
formador de co-cristal 19,74 14,7
Celulosa microcristalina silicificada
carga, agente de deslizamiento 60,77 45,3
Polivinil pirrolidona 30
aglutinante 4,06 3,0
Sllice coloidal
agente de deslizamiento 6,50 4,9
Crospovidona
disgregante 7,80 5,8
Estearil fumarato sodico
lubricante 3,70 2,8
Estearato de magnesio
lubricante 0,50 0,4
acido estearico
lubricantes 2,00 1,5
Opcionalmente: revestimiento de pelfcula
Methocel E5
agente de formation de pellcula 2,39 1,8
Macrogol 6000
plastificante 0,57 0,4
Dioxido de titanio
colorante 0,30 0,2
Talco
colorante 0,61 0,5
Amarillo de oxido ferrico
colorante 0,12 0,1
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Total de masa de comprimido
134,00 100,0
*presentes en combination como partes del co-cristal en el producto de farmaco
Proceso de fabricacion:
Se produjeron dos lotes de la composicion que se muestra en la Tabla 2 por compactacion con rodillo- lote numero 420412 y lote numero 541012. Se comprimieron los granulos del lote numero 541012 y parte de los granulos del lote numero 420412 en comprimidos. Se cargo el resto de los granulos del lote numero 420412 en capsulas.
A/ PRE-MEZCLADO
Se tamizaron el co-cristal de agomelatina con acido cltrico, un tercio (en peso) de la cantidad total de la celulosa microcristalina silicificada y una parte de sllice anhidra coloidal (aprox. 85 % de la cantidad total en peso) a traves de un tamiz de 0,8 ± 0,2 mm y se homogeneizo en un mezclador Turbula a 32 ± 2 rpm durante 10 min.
B/ HOMOGENIZACION ANTES DE LA COMPACTACION EN SECO
Se tamizo el resto de celulosa microcristalina silicificada, povidona 30, estearil fumarato sodico y parte de crospovidona (aprox. 50 % de la cantidad total en peso) a traves de un tamiz de 0,8 ± 0,2 mm y se anadieron a la pre-mezcla formada en la etapa A/ y se volvieron a homogeneizar en un mezclador Turbula a 32 ± 2 rpm durante 15 min.
C/ GRANULACION EN SECO Y TAMIZADO DE GRANULOS
Se granulo la mezcla homogeneizada con un compactador de rodillo a una presion de 40 - 65 bar y se tamizo el granulado a traves de un tamiz de 1,0 ± 0,2 mm.
D/ PREPARACION DE MEZCLA PARA FORMACION DE COMPRIMIDOS O RELLENADO EN CAPSULAS
Se tamizo el resto de la sllice anhidra coloidal y el resto de crospovidona a traves de un tamiz de 0,8 ± 0,2 mm y se anadieron al granulado de la etapa C/, y se homogeneizaron en un mezclador Turbula a 32 ± 2 rpm durante 20 min. A continuacion, se tamizaron acido estearico y estearato de magnesio a traves del mismo tamiz y se anadieron a la mezcla y se homogeneizaron en un mezclador Turbula a 32 ± 2 rpm durante 5 min.
E1/ COMPRESION
Se comprimio la mezcla lista para comprimir de la etapa anterior utilizando una maquina de formacion de comprimidos rotatoria en las condiciones de uso normales.
Los nucleos de comprimido resultante fueron ovalados, biconvexos, de un tamano de aproximadamente 9 x 4,5 mm (largo x ancho) y con una masa promedio de 130 mg ± 5 %.
F1/ REVESTIMIENTO
Se preparo la suspension de revestimiento utilizando Methocel E5, Macrogol 6000, dioxido de titanio, talco, amarillo de oxido ferrico y agua purificada. Se revistieron los nucleos utilizando una suspension de revestimiento en una maquina revestidora. Los comprimidos revestidos con pellcula fueron comprimidos revestidos con pellcula biconvexos, ovalados amarillos, de un tamano de aproximadamente 9 x 4,5 mm (largo x ancho) y con una masa media de 134 mg ± 5%.
E2/ RELLENADO DE CAPSULAS
Se cargo la mezcla de la etapa anterior en capsulas de un tamano de capsula 2 con una carga de la capsula de 130 mg ± 5 %.
Resultados:
El Ejemplo 1 corresponde a los lotes de producto numero 420412 y 541012. Estos experimentos tuvieron exito. El proceso de fabricacion no fue laborioso ni se produjo adhesion y las propiedades de flujo fueron satisfactorias. Los perfiles de disolucion in vitro (se muestran en la figura 1), as! como otros parametros flsico-qulmicos (se muestran en el Ejemplo 1b y en las Tablas 3 y 4) del producto fueron satisfactorias.
Ejemplo 1b - Prueba de estabilidad de la formulacion farmaceutica de acuerdo con la invencion
En las Tablas 3 y 4 se muestran las pruebas de estabilidad de comprimidos de agomelatina (lote numero 420412).
Los comprimidos resultaron estables en unas condiciones de almacenamiento de 40 °C / 75 % de humedad relativa, as! como 25 °C / 60 % de humedad relativa. Se sometio a prueba el producto comercial Valdoxan® en condiciones de almacenamiento de 40 °C / 75 % humedad relativa con fines comparativos (Tabla 5). No se observo ninguna diferencia comparativa entre los dos productos.
5
Tabla 3: Estabilidad de los comprimidos que comprenden co-cristales de agomelatina (lote numero 420412) en condiciones de almacenamiento de 40 °C/75 % de humedad relativa
Prueba
Llmite Lanzamiento 3 meses
Aspecto
Comprimido revestido con pellcula biconvexo ovalado amarillo Satisfactorio Satisfactorio
Masa promedio de 1 comprimido revestido con pellcula
0,127- 0,141g 0,136 g 0,137 g
Polimorfismo
Conformidad con el patron de co-cristal Satisfactorio Satisfactorio
de referencia
Ensayo de agomelatina en 1 comprimido revestido con pellcula
23,7 - 26,3 mg 25,3 mg 25,0 mg
Prueba de disolucion
Q = 75 % de la cantidad declarada en 0 91,1 % 0 87,8 %
30 min
Pruebas de pureza: - Impurezas conocidas
NMT 0,4 % < 0,05 % < 0,05 %
individualmente
- Impurezas desconocidas
NMT 0,2 % < 0,05 % < 0,05 %
individualmente
- Total de impurezas
NMT 1,0 % < 0,05 % < 0,05 %
Agua
NMT 6,0 % 2,1 % 2,2 %
Tabla 4: Estabilidad de comprimidos que comprenden co-cristales de agomelatina (lote numero 420412) en 10 condiciones de almacenamiento de 25 °C/60 % humedad relativa
Prueba
Llmite Lanzamiento 3 meses
Aspecto
Comprimido revestido con pellcula biconvexo ovalado amarillo Satisfactorio Satisfactorio
Masa promedio de 1 comprimido revestido con pellcula
0,127- 0,141g 0,136 g 0,137 g
Polimorfismo
Conformidad con el patron de co-cristal Satisfactorio Satisfactorio
de referencia
Ensayo de agomelatina en 1 comprimido revestido con pellcula
23,7 - 26,3 mg 25,3 mg 24,9 mg
Prueba de disolucion
Q = 75 % de la cantidad declarada en 0 91,1 % 0 85,0 %
30 min
Pruebas de pureza: - Impurezas conocidas
NMT 0,4 % < 0,05 % < 0,05 %
individualmente
- Impurezas desconocidas
NMT 0,2 % < 0,05 % < 0,05 %
individualmente
- Total de impurezas
NMT 1,0 % < 0,05 % < 0,05 %
Agua
NMT 6,0 % 2,1 % 2,4 %
Tabla 5: Estabilidad de comprimidos comerciales Valdoxan® en condiciones de almacenamiento de 40 °C/75 % de
humedad relativa
Prueba
Llmite Al comienzo de la prueba de estabilidad 3 meses
Aspecto
Comprimido revestido con pellcula biconvexo ovalado amarillo Satisfactorio Satisfactorio
Polimorfismo
Conformidad con el patron de co-cristal de referencia Forma II Forma II
Ensayo de agomelatina en 1 comprimido revestido con pellcula
23,7 - 26,3 mg 24,44 mg 24,47 mg
Prueba de disolucion
Q = 75 % de la cantidad declarada en 30 min 0 91,2 % 0 90,3 %
Pruebas de pureza: - Total de impurezas
NMT 1,0 % < 0,05 % < 0,05 %
Agua
NMT 6,0 % 4,9 % 5,0 %
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Ejemplo 2 - Influencia de una menor cantidad de agente de deslizamiento en la viabilidad del proceso de fabricacion de los comprimidos que comprenden co-cristales de agomelatina
Tabla 6
Ingrediente
Funcion cantidad en comprimido /cps
mg %
Carga del nucleo de comprimido o capsula
Agomelatina*
principio activo 25,00 18,7
acido citrico *
formador de co-cristal 19,74 14,7
Celulosa microcristalina silicificada
carga, agente de deslizamiento 66,55 49,7
Povidona
aglutinante 4,06 3,0
silice coloidal
agente de deslizamiento 0,66 0,5
crospovidona
disgregante 7,80 5,8
estearil fumarato sodico
lubricante 3,70 2,8
estearato de magnesio
lubricante 0,50 0,4
acido estearico
lubricantes 2,00 1,5
Revestimiento de pelfcula
Methocel E5
agente de formation de pelicula 2,39 1,8
Macrogol 6000
plastificante 0,57 0,4
Dioxido de titanio
colorante 0,30 0,2
Talco
colorante 0,61 0,5
Amarillo de oxido ferrico
colorante 0,12 0,1
Total de masa de comprimido
134,00 100,0
*presentes en combinacion como partes del co-cristal en el producto de farmaco
Proceso de fabricacion:
El proceso de fabricacion de los comprimidos fue identico al descrito en el Ejemplo 1. La unica diferencia en comparacion con el Ejemplo 1 es la menor cantidad de agente de deslizamiento silice coloidal a 0,5 %. Se aumento la cantidad de carga adecuadamente para compensar la disminucion de la concentracion de agente de deslizamiento.
Resultados:
A pesar de la aplicacion del proceso de fabricacion que comprende la etapa de premezclado, la adhesion del material a la superficie de los punzones durante la compresion no fue aceptable. La cantidad de agente de deslizamiento no fue la suficiente para evitar la adhesion; por lo tanto, la composicion no fue adecuada para una fabricacion de rutina y el proceso de fabricacion tuvo que detenerse antes de la etapa de revestimiento.
Ejemplo 3a - Influencia de un proceso de fabricacion modificada sin premezclado del co-cristal, parte de la carga y silice
En este ejemplo, se ilustra el proceso de granulacion en seco habitual en el que se anaden agentes de deslizamiento, asi como lubricantes, inmediatamente antes de la compresion para mejorar las propiedades de flujo del material. Los demas materiales de partida se homogenizan en una sola etapa antes de la granulacion en seco. Se utilizo la misma composicion de ingredientes que la mostrada en el Ejemplo 1 para preparar los nucleos de comprimido.
Proceso de fabricacion
A+B/ HOMOGENIZACION ANTES DE COMPACTACION EN SECO
Se tamizaron el co-cristal de agomelatina con acido citrico, celulosa microcristalina silicificada, povidona 30, estearil fumarato sodico y crospovidona a traves de un tamiz de 0,8 ± 0,2 mm y se homogenizo en un mezclador Turbula a 32 ± 2 rpm durante 10 min.
C/ GRANULACION EN SECO Y TAMIZADO DE GRANULOS
Se granulo la mezcla homogenizada preparada en la etapa A+B tal como se ha descrito en Ejemplo 1.
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15
20
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30
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50
55
60
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D/ PREPARACION DE MEZCLA PARA FORMACION DE COMPRIMIDOS Se mezclo el granulado preparado en la etapa C con la sllice coloidal y se siguio tratando como en el Ejemplo 1.
E/ COMPRESION, F/ REVESTIMIENTO
Se llevo a cabo la compresion tal como se ha descrito en el Ejemplo 1; sin embargo tuvo que detenerse el proceso debido a la adhesion a gran escala de la masa al equipo.
Resultados:
A pesar de que se utilizo la misma composicion de ingredientes, tanto cualitativa como cuantitativamente, que en el Ejemplo 1, se produjo una adhesion significativa del material al equipo, sobre todo a la superficie de los punzones debido a que falto la etapa de pre-mezclado. Este proceso de fabricacion, por tanto, no es adecuado para una fabrication de rutina si la composicion es la misma que la del Ejemplo 1.
Ejemplo 3b - Influencia del premezclado en la compresion directa
Se utilizo la misma composicion de ingrediente que la que se ha mostrado en el ejemplo 1 para preparar nucleos de comprimido por compresion directa. Se mezclaron todos los ingredientes y, a continuation, se comprimieron en nucleos de comprimido. El proceso se complico debido a las escasas propiedades de fluido del material. Ademas, se produjo una adhesion a gran escala del material al equipo, principalmente en los punzones, en cuanto se produjeron unos pocos comprimidos. Se tuvo que detener el proceso de fabricacion sin completarse la production.
Se realizo otra tentativa y se mezclaron previamente los co-cristales de agomelatina con acido cltrico, primero, con un tercio (en peso) de la cantidad total de celulosa microcristalina silicificada y una parte de sllice coloidal anhidra (aprox. 85% de la cantidad total en peso) y se homogeneizo la mezcla en un mezclador Turbula a 32 ± 2 rpm durante 10 min. Se anadieron los demas excipientes a la pre-mezcla y se homogeneizaron por mezclado en un mezclador Turbula a 32 ± 2 rpm durante 10 min. Se comprimio la mezcla resultante en nucleos de comprimido y se revistieron con pellcula.
Resultados:
El proceso habitual de compresion directa no fue adecuado para la preparation de comprimidos que comprendlan co-cristales de agomelatina. La etapa de pre-mezclado de los co-cristales de agomelatina y agente de deslizamiento resolvio el problema tecnologico relativo a la adhesion.
Ejemplo 4- Influencia de la distribucion del tamano de partfcula
Se sometio a prueba la influencia del tamano de partlcula de agomelatina en forma de co-cristales en el problema de la adhesion, as! como en los perfiles de disolucion de los comprimidos revestidos con pellcula resultantes.
La distribucion del tamano de partlcula de agomelatina en forma de co-cristales en estos tres lotes fue la siguiente (medido segun el metodo de microscopio electronico de barrido (SEM):
Lote No. 500812/A 90 % partlculas por debajo de 12 pm
Lote No. 500812/C 90 % partlculas por debajo de 130 pm
Lote No. 500812/D 90 % partlculas por debajo de 60 pm
a/ Proceso de fabricacion de acuerdo con la invencion
Se prepararon tres lotes de comprimidos revestidos con pellcula segun un proceso de fabricacion identico al del Ejemplo 1. Para cada lote, se utilizaron co-cristales de agomelatina con diferente distribucion del tamano de partlcula. La composicion cualitativa y cuantitativa fue identica tambien.
b/ Proceso de fabricacion sin etapa de pre-mezclado
Se produjeron tres lotes segun el proceso descrito en el Ejemplo 3a/. Para cada lote, se utilizaron co-cristales de agomelatina don diferentes distribuciones del tamano de partlcula. La composicion cualitativa y cuantitativa fue identica tambien.
Resultados:
No se observo que el tamano de partlcula de la agomelatina en forma de co-cristales influyera en el problema de la adhesion.
5
10
15
20
25
30
35
En el caso a/ se produjeron los tres lotes sin que se produjeran problemas tecnologicos y se midieron los perfiles de disolucion a un pH 2 (0,01 M HCl); 900 ml de medio; palas; 50 rpm; tras 45 minutos 150 rpm (los resultados de muestran en la Figura 4). Ni el proceso de fabricacion ni los perfiles de disolucion resultaron afectados por la distribucion del tamano de partlcula de la agomelatina en forma de co-cristales. No se observo ningun cambio significativo del perfil de disolucion dentro del intervalo de tamano de partlcula sometido a ensayo y por tanto, el tamano de partlcula es optimo.
En el caso b/, se produjeron problemas significativos con la adhesion de la masa al equipo durante la fabricacion de los tres lotes.
La distribucion del tamano de partlcula de los co-cristales de agomelatina no tuvo efecto en el problema de la adhesion.
Ejemplo 5- Influencia de la dureza del comprimido en la disolucion
Se sometieron a prueba tres lotes con diferente dureza de comprimido (de acuerdo con los metodos descritos en farmacopea europea) de la misma composicion y segun el proceso de fabricacion descrito en el Ejemplo 1 (66 N, 96 N y 146 N) para averiguar la influencia de este parametro en el problema de la adherencia dentro del proceso de fabricacion, as! como en los perfiles de disolucion.
Resultado:
No se observo ningun efecto de la fuerza de compresion en el problema de la adherencia. No se observo ninguna influencia significativa en el perfil de disolucion. Se ha observado una disolucion ligeramente mas lenta en los comprimidos de una dureza mayor de aproximadamente 146 N.
Ejemplo 6 - Composicion y proceso de acuerdo con la invencion
Tabla 7
Ingrediente
Funcion cantidad en comprimido /cps
mg %
Carga del nucleo de comprimido o capsula
Agomelatina*
principio activo 25,00 18,7
Acido cltrico *
formador de co-cristal 19,74 14,7
Celulosa microcristalina silicificada
carga, agente de deslizamiento 60,77 45,3
Polivinil pirrolidona 30
aglutinante 4,06 3,0
Sllice coloidal
agente de deslizamiento 6,50 4,9
Crospovidona
disgregante 7,80 5,8
Estearil fumarato sodico
lubricante 3,70 2,8
Estearato de magnesio
lubricante 0,50 0,4
Acido estearico
lubricantes 2,00 1,5
Revestimiento de pelfcula
Methocel E5
agente de formacion de pellcula 2,39 1,8
Macrogol 6000
plastificante 0,57 0,4
Dioxido de titanio
colorante 0,30 0,2
Talco
colorante 0,61 0,5
Amarillo de oxido ferrico
colorante 0,12 0,1
Total de masa de comprimido
134,00 100,0
*presentes en combinacion como partes del co-cristal en el producto de farmaco
Proceso de fabricacion:
Se preparo la misma composicion que la del Ejemplo 1, pero se sustituyo la celulosa microcristalina silicificada por celulosa microcristalina. El proceso de fabricacion fue similar al utilizado en Ejemplo 1:
A/ PREMEZCLADO
Se tamizaron co-cristal de agomelatina con acido cltrico y una parte de sllice anhidra coloidal (aprox. 85% de la cantidad total en peso) a traves de un tamiz de 0,8 ± 0,2 mm y se homogeneizo por mezclado en un mezclador
5
10
15
20
25
30
35
40
Turbula a 32 ± 2 rpm durante 10 min.
B/ HOMOGENIZACION ANTES DE COMPACTACION EN SECO
Se tamizo celulosa microcristalina, povidona 30, estearil fumarato sodico y una parte de crospovidona (aprox. 50 % de la cantidad total en peso) a traves de un tamiz de 0,8 ± 0,2 mm y se anadieron a la pre-mezcla formada en la etapa A/ y se volvio a homogeneizar en un mezclador Turbula a 32 ± 2 rpm durante 15 min.
C/ GRANULACION EN SECO Y TAMIZADO DE GRANULOS
Se granulo la mezcla homogeneizada con un compactador de rodillo a una presion de 40 - 65 bar y se tamizo el granulado a traves de un tamiz de 1,0 ± 0,2 mm.
D/ PREPARACION DE MEZCLA PARA LA FORMADO DE COMPRIMIDOS O RELLENADO DE CAPSULAS
Se tamizo el resto de la sllice anhidra coloidal y el resto de crospovidona a traves de un tamiz de 0,8 ± 0,2 mm y se anadieron al granulado de la etapa C/, y se homogeneizaron en un mezclador Turbula a 32 ± 2 rpm durante 20 min. Despues se tamizaron acido estearico y estearato de magnesio a traves del mismo tamiz y se anadieron a la mezcla y se homogenizaron en un mezclador a 32 ± 2 rpm durante 5 min.
E/ COMPRESION
Se comprimio la mezcla lista para compresion de la etapa anterior utilizando una maquina de formado de comprimidos rotatoria en las condiciones utilizadas habitualmente. Esta mezcla tambien podrla ser adecuada para cargar capsulas, si se requiere.
Los nucleos de comprimido resultantes eran ovalados, biconvexos, de un tamano de aproximadamente 9 x 4,5 mm (largo x ancho) y un promedio de masa de 130 mg ± 5 %.
F/ REVESTIMIENTO
Se preparo una suspension de revestimiento utilizando Methocel E5, Macrogol 6000, dioxido de titanio, talco, amarillo de oxido ferrico y agua purificada. Se revistieron con pellcula nucleos utilizando una suspension de revestimiento en una maquina revestidora. Los comprimidos revestidos con pellcula eran comprimidos revestidos con pellcula, biconvexos, ovalados, amarillos, de un tamano de aproximadamente 9 x 4,5 mm (largo por ancho) y un promedio de masa de 134 mg ± 5 %.
Resultados:
El proceso de fabricacion fue facil de manejar y no se observaron problemas de adhesion del material al equipo.

Claims (25)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion farmaceutica de agomelatina para uso oral, que comprende
    - agomelatina en forma de co-cristales de agomelatina con acidos organicos y
    - excipientes farmaceuticamente aceptables, caracterizada por que la formulacion se obtiene por que
    - los co-cristales de agomelatina se utilizan en forma de pre-mezcla de los co-cristales de agomelatina con un agente de deslizamiento,
    - la relacion entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla es inferior o igual a 30:1, y
    - el contenido de agua libre en los excipientes farmaceuticamente aceptables utilizados es inferior o igual al 7 %
    p/p.
  2. 2. La formulacion farmaceutica de acuerdo con reivindicacion 1, en la que la relacion entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla es inferior a 15:1.
  3. 3. La formulacion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la relacion entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla esta comprendida entre 5:1 y 10:1 incluyendo los valores llmite.
  4. 4. La formulacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la agomelatina esta en forma de co-cristal de agomelatina con acido cltrico.
  5. 5. La formulacion farmaceutica de acuerdo con reivindicacion 4, en la que la agomelatina esta en forma de co-cristal de agomelatina con acido cltrico siendo la relacion molar entre agomelatina y acido cltrico 1:1.
  6. 6. La formulacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la distri bucion de tamanos de partlcula de los co-cristales de agomelatina se caracteriza por un valor D90 entre 10 y 200 pm incluyendo los valores llmite.
  7. 7. La formulacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende (en peso)
    ■ 10-50 % de co-cristales de agomelatina
    ■ 2-10 % de uno o mas agentes de deslizamiento, de los que el 1,7-10% estan en forma de pre-mezcla con los co-cristales de agomelatina
    ■ 30-80 % de una o mas cargas
    ■ 1-5 % de uno o mas aglutinantes
    ■ 2-10 % de uno o mas disgregantes
    ■ 0,5-7 % de lubricantes
    ■ opcionalmente hasta el 5 % de agentes de formacion de pellcula
    ■ opcionalmente hasta el 2 % de plastificantes
    ■ opcionalmente hasta el 1 % pigmentos.
  8. 8. La formulacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende (en peso)
    ■ 30-40 % de co-cristales de agomelatina
    ■ 5-7 % de uno o mas agentes de deslizamiento, de los que 4,7-7 % estan en forma de pre-mezcla con co- cristales de agomelatina
    ■ 35-55 % de una o mas cargas
    ■ 3-5 % de uno o mas aglutinantes
    ■ 6-10 % de uno o mas disgregantes
    ■ 0,5-7 % de lubricantes
    ■ opcionalmente hasta el 5 % de agentes de formacion de pellcula
    ■ opcionalmente hasta el 2 % de plastificantes
    ■ opcionalmente hasta el 1 % de pigmentos.
  9. 9. La formulacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulacion farmaceutica esta en forma de comprimidos, capsulas o granulados.
  10. 10. La formulacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por la composicion que se muestra en la siguiente tabla:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    Ingrediente
    Funcion cantidad en comprimido /cps
    mg %
    Agomelatina*
    principio activo 25,00 18,7
    Acido cltrico *
    formador de co-cristal 19,74 14,7
    Celulosa microcristalina silicificada
    carga, agente de deslizamiento 60,77 45,3
    Polivinil pirrolidona 30
    aglutinante 4,06 3,0
    Sllice coloidal
    agente de deslizamiento 6,50 4,9
    Crospovidona
    disgregante 7,80 5,8
    Estearil fumarato sodico
    lubricante 3,70 2,8
    Estearato de magnesio
    lubricante 0,50 0,4
    Acido estearico
    lubricantes 2,00 1,5
    en la que la agomelatina esta en forma de sus co-cristales con acido cltrico y en la que un tercio de la celulosa microcristalina silicificada y un 85 % en peso de la cantidad total de sllice coloidal se utilizan en forma de pre-mezcla con los co-cristales de agomelatina.
  11. 11. La formulacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en donde la formulacion farmaceutica esta en forma de granulado y se carga en capsulas o en sobrecitos.
  12. 12. La formulacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en donde la formulacion farmaceutica esta en forma de comprimidos.
  13. 13. La formulacion farmaceutica de acuerdo con reivindicacion 12, en la que los comprimidos ademas estan revestidos de pellcula.
  14. 14. Un proceso de fabricacion de una formulacion farmaceutica para uso oral que comprende agomelatina, caracterizado por que el proceso de fabricacion es un proceso en seco y por comprender la etapa de premezclado de agomelatina en forma de co-cristales de agomelatina con acidos organicos y al menos un agente de deslizamiento, en donde la relacion entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre- mezcla es inferior o igual a 30:1.
  15. 15. El proceso de fabricacion de acuerdo con reivindicacion 14, en el que la relacion entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla es inferior o igual a 15:1.
  16. 16. El proceso de fabricacion de acuerdo con las reivindicaciones 14 o 15, en el que la relacion entre los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento en la pre-mezcla esta comprendida entre 5:1 y 10:1 incluyendo los valores llmite.
  17. 17. El proceso de fabricacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en el que la pre-mezcla de los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento se trata posteriormente a traves del proceso de compresion directa para dar comprimidos.
  18. 18. Los procesos de fabricacion de acuerdo con reivindicacion 17, en los que los comprimidos se revisten ademas con pellcula.
  19. 19. El proceso de fabricacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en el que la pre-mezcla de los co-cristales de agomelatina y el agente de deslizamiento se trata posteriormente a traves del proceso de granulacion en seco para dar un granulado.
  20. 20. El proceso de fabricacion de acuerdo con reivindicacion 19, en el que la granulacion en seco es compactacion con rodillo.
  21. 21. El proceso de fabricacion de acuerdo con las reivindicaciones 19 o 20, en el que el granulado se carga en capsulas.
  22. 22. El proceso de fabricacion de acuerdo con las reivindicaciones 19 o 20, en el que el granulado se carga en sobrecitos.
  23. 23. El proceso de fabricacion de acuerdo con las reivindicaciones 19 o 20, en el que el granulado se comprime en comprimidos.
  24. 24. El proceso de fabricacion de acuerdo con reivindicacion 23, en el que los comprimidos se revisten ademas con pellcula.
    5 25. El proceso de fabricacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-24, en el que agomelatina
    esta en forma de co-cristal de agomelatina con acido cltrico.
  25. 26. El proceso de fabricacion de acuerdo con la reivindicacion 25, en el que agomelatina esta en forma de co-cristal de agomelatina con acido cltrico, siendo la relacion molar entre agomelatina y acido cltrico 1:1.
    10
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