ES2549106T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden anagrelida - Google Patents

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Abstract

Un granulado farmacéutico que comprende un principio activo, donde el principio activo es clorhidrato de anagrelida monohidrato, donde el principio activo tiene un tamaño de partícula con una distribución de volumen con D50 entre 0,5 y 6,0 micras y D90 entre 4,0 y 12,0 micras, medido por análisis de difracción laser; donde dicho granulado tiene un tamaño de partícula con una distribución de volumen con D90 entre 50 y 800 micras, preferiblemente con D90 entre 70 y 700 micras, más preferiblemente con D90 entre 80 y 600 micras, medido por análisis granulométrico; y donde al menos el 85 %, preferiblemente al menos el 90 % del principio activo del granulado farmacéutico se disuelve en 15 minutos en un test de disolución de palas, a 50 rpm con una solución de HCl a pH 1,2 como medio de disolución y un volumen de 900 ml por vaso.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden anagrelida
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden clorhidrato de anagrelida monohidrato y a un proceso para la fabricación de dichas composiciones farmacéuticas y al uso de dichas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la trombocitemia esencial.
Estado de la técnica
La trombocitemia esencial (TE) es un trastorno mieloproliferativo adquirido que se caracteriza por una elevación del recuento de plaquetas por encima del intervalo normal, el cual en la mayoría de los laboratorios se considera que está entre 150.000 y 450.000/microlitros. La edad media en el momento del diagnóstico es de 65 a 70 años, pero la enfermedad puede ocurrir en cualquier edad. La TE es una enfermedad muy rara con una incidencia anual de aproximadamente 2,5 casos/100.000/año. En general, un recuento elevado de plaquetas, una edad elevada y factores de riesgo adicionales, tales como hipercolesterolemia y/o diabetes mellitus que conducen a alteraciones vasculares se asocian con un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas.
En principio, el objetivo de un tratamiento de la TE debería ser (a) curar la enfermedad subyacente, o (b) una disminución a largo plazo del número de plaquetas hasta valores normales o cercanos a los normales para reducir las complicaciones clínicas (por ejemplo, por debajo de 450.000 - 600.000/microlitro). La causa subyacente de la ET se desconoce actualmente y, por lo tanto, no se puede curar con las modalidades de tratamiento actuales. Por lo tanto, el enfoque terapéutico es encontrar fármacos para disminuir los recuentos de plaquetas elevados y, al hacerlo, reducir la incidencia o prevenir las complicaciones clínicas asociadas con los recuentos de plaquetas elevados.
Xagrid® es un medicamento comercializado indicado para la reducción de los recuentos de plaquetas elevados en pacientes con riesgo de TE que son intolerantes a su terapia actual o cuyos recuentos de plaquetas elevados no se reducen a un nivel aceptable con su terapia actual. Un paciente con riesgo de TE se define por una o más de las siguientes características: más de 60 años de edad o un recuento de plaquetas superior a 1.000 x 109/l o antecedentes de episodios trombohemorrágicos. Xagrid® se presenta en forma de cápsulas de gelatina dura, cada una de las cuales contiene clorhidrato de anagrelida equivalente a 0,5 mg de anagrelida.
La anagrelida se divulgó por primera vez en el documento US 3.932.407 y es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Esta imidazoquinazolina se desarrolló originalmente como un inhibidor de la agregación plaquetaria, pero posteriormente se descubrió que tiene valor como agente reductor de plaquetas para el tratamiento de pacientes que padecen TE. La anagrelida también se conoce como 6,7-dicloro-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]quinazolin-2 (3H)-ona. La fórmula empírica del clorhidrato de anagrelida es C10H7Cl2N3O.HCl.H2O y el compuesto tiene un peso molecular de 310,55 g/mol. La fórmula estructural del clorhidrato de anagrelida monohidrato es (I):
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Los documentos WO 2010/063824 y EP 2367539 B1 se refieren a formulaciones de anagrelida sin liberación inmediata. El documento US 2005/008704 A1 se refiere a formulaciones con solubilidad mejorada que comprenden anagrelida y polietilenglicol. Los documentos WO 02/058676 y US 2003/0158261 se refieren a formulaciones de liberación sostenida de anagrelida con un perfil de liberación independiente del pH.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica estable de clorhidrato de anagrelida monohidrato. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen un inicio rápido, lo que permite una mayor biodisponibilidad. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención ofrece la ventaja de un bajo contenido de impurezas totales originadas por la descomposición del clorhidrato de anagrelida monohidrato. El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a productos (compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos) de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia o diagnóstico. Cualquier "realización" o "ejemplo" que se divulgue en la descripción pero que no esté cubierto por las reivindicaciones debe considerarse como presentado sólo con fines ilustrativos.
Los inventores han descubierto que un cierto intervalo de concentración del agente activo en un granulado o en una composición farmacéutica de dicho agente activo, da como resultado una composición farmacéutica con perfil de disolución de liberación inmediata y con porcentaje reducido de impurezas. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede introducirse fácilmente en cápsulas duras debido a la fluidez de dicha composición farmacéutica y a la cantidad reducida en cada cápsula.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende un granulado que comprende un agente activo, en donde el agente activo es el clorhidrato de anagrelida monohidrato. El agente activo tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D50 entre 0,4 y 10 micrómetros y un D90 entre 3 y 20 micrómetros, cuando se mide por análisis de difracción láser; en donde dicho granulado tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D90 entre 50 y 800 micrómetros, preferentemente con un D90 entre 70 y 700 micrómetros, más preferentemente con un D90 entre 80 y 600 micrómetros, cuando se mide por análisis del tamiz; y en donde al menos el 85 % del agente activo del granulado farmacéutico se disuelve en 15 minutos en un aparato de ensayo de disolución de paleta, a 50 rpm con una solución de HCl a pH 1,2 como medio de disolución y un volumen de 900 ml por recipiente.
El término "granulado" o la expresión "componente granular" como se utiliza en el presente documento se refiere a la parte de la composición farmacéutica que se ha obtenido granulando un polvo en partículas más grandes denominadas en el presente documento gránulos. Dicha granulación puede ser granulación húmeda o granulación seca. Preferentemente, el granulado de la presente invención se obtiene mediante granulación húmeda. La expresión "componente extragranular", como se utiliza en el presente documento, se refiere al conjunto de componentes de la composición farmacéutica que no se han granulado y que no forman parte del componente granular.
En una realización preferida, al menos el 90 % del agente activo del granulado farmacéutico se disuelve en 15 minutos en un aparato de ensayo de disolución de paleta, a 50 rpm con una solución de HCl a pH 1,2 como medio de disolución y un volumen de 900 ml por recipiente. En una realización preferida, el agente activo tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D50 entre 0,5 y 6,0 micrómetros y un D90 entre 4,0 y 12,0 micrómetros, preferentemente tiene un D50 entre 0,8 y 5,0 micrómetros y un D90 entre 4,5 y 11,0 micrómetros, más preferentemente tiene un D50 entre 1,0 y 4,0 micrómetros y un D90 entre 5,0 y 10,0 micrómetros, cuando se mide por análisis de difracción láser.
En una realización preferida, la cantidad de agente activo está entre 0,43 y 2,0 % en peso con respecto a la cantidad total del granulado farmacéutico. En una realización preferida, la cantidad de agente activo está entre 0,55 y 0,77 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el granulado farmacéutico que comprende clorhidrato de anagrelida monohidrato. Preferentemente, se refiere a una composición farmacéutica que consiste esencialmente en el granulado farmacéutico que comprende clorhidrato de anagrelida monohidrato.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente activo, en donde el agente activo es el clorhidrato de anagrelida monohidrato, en donde la cantidad de agente activo está entre 0,42 y 1,59 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, y en donde en al menos el 85 % del agente activo de la composición farmacéutica se disuelve en 15 minutos en un aparato de ensayo de disolución de paleta, a 50 rpm con una solución de HCl a pH 1,2 como medio de disolución y un volumen de 900 ml por recipiente. En una realización preferida, la cantidad de agente activo está entre 0,43 y 0,53 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica. En una realización preferida, al menos el 90 % del agente activo de la composición farmacéutica se disuelve en 15 minutos en un aparato de ensayo de disolución de paleta, a 50 rpm con una solución de HCl a pH 1,2 como medio de disolución y un volumen de 900 ml por recipiente. La composición farmacéutica comprende un granulado que contiene el agente activo.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende un granulado que contiene el agente activo y en donde dicho granulado tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D90 entre 50 y 800 micrómetros, cuando se mide por análisis del tamiz. En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende un granulado que contiene el agente activo y en donde dicho granulado tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D90 entre 70 y 700 micrómetros, cuando se mide por análisis del tamiz. En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende un granulado que contiene el agente activo y en donde dicho granulado tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D90 entre 80 y 600 micrómetros, cuando se mide por análisis del tamiz.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende, al menos, un lubricante, preferentemente el lubricante es estearato de magnesio. En una realización preferida, el lubricante es extragranular. En una realización preferida, la cantidad de lubricante varía de 0,3 a 1,2 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, preferentemente varía de 0,4 a 0,6 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica. La fluidez de la composición farmacéutica es buena cuando el lubricante es extragranular. Además, el perfil de disolución corresponde a una liberación inmediata cuando el lubricante es extragranular. Esta cantidad de lubricante contribuye al perfil de disolución de liberación inmediata y también implica un proceso sencillo para el llenado de las cápsulas con la composición farmacéutica de la invención.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con el resto de componentes que comprenden una formulación, el mamífero que se trata con la misma y/o la vía de administración de la composición.
Como se utiliza en el presente documento, "lubricante" significa una sustancia que reduce la fricción tanto entre los componentes de la composición de la presente invención como entre la composición y las superficies del aparato usado para preparar dicha composición.
En una realización preferida, el agente activo tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D50 entre 1 y 10 micrómetros y un D90 entre 3 y 20 micrómetros, preferentemente un D50 entre 0,5 y 6,0 micrómetros y un D90 entre 4,0 y 12,0 micrómetros, cuando se mide por análisis de difracción láser. En una realización preferida, el agente activo tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D50 entre 0,8 y 5,0 micrómetros y un D90 entre 4,5 y 11,0 micrómetros, cuando se mide por análisis de difracción láser. En una realización preferida, el agente activo tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D50 entre 1,0 y 4,0 micrómetros y un D90 entre 5,0 y 10,0 micrómetros, cuando se mide por análisis de difracción láser.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende una cantidad de agente activo por cápsula dura entre 0,45 y 1,30 mg, preferentemente entre 0,48 y 1,27 mg.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende una cantidad de agente activo por cápsula dura equivalente a 0,5 mg o 1 mg del agente activo como base libre.
La composición farmacéutica comprende una carga. La carga es una mezcla de lactosa anhidra, lactosa monohidrato y celulosa microcristalina. En una realización preferida, la carga extragranular es lactosa anhidra. Los inventores han descubierto que cuando se usa lactosa anhidra como carga extragranular, la composición farmacéutica tiene una buena estabilidad y una baja cantidad de impurezas.
El término "carga", como se utiliza en el presente documento, se refiere a excipientes farmacéuticamente aceptables que se añaden al grueso del volumen del agente activo que constituye la composición sólida. Como resultado, aumenta el tamaño de la composición sólida, lo que hace que su tamaño sea adecuado para la manipulación. Las cargas son convenientes cuando la dosis de fármaco por composición sólida es baja y, de lo contrario, la composición sólida sería demasiado pequeña.
La composición farmacéutica comprende menos de 60 mg de lactosa monohidrato.
En una realización preferida, la carga es tanto intragranular como extragranular.
En una realización preferida, la composición farmacéutica se prepara por granulación húmeda.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende gránulos que contienen entre 0,58 y 0,64 mg de clorhidrato de anagrelida monohidrato, y un lubricante extragranular, preferentemente estearato de magnesio en una cantidad que varía de 0,3 a 1,2 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende un granulado que tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D90 entre 70 y 700 micrómetros, en donde dicho granulado comprende entre 0,48 y 1,27 mg de agente activo, y en donde la composición farmacéutica comprende menos de 60 mg de lactosa monohidrato.
En una realización preferida, la composición farmacéutica está en forma de una cápsula dura.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una cápsula dura que comprende entre 80 y 150 mg de una composición farmacéutica que comprende un granulado que comprende un agente activo, en donde el agente activo es el clorhidrato de anagrelida monohidrato; en donde al menos el 85 % del agente activo de la composición farmacéutica, preferentemente al menos el 90 % del agente activo de la composición farmacéutica, se disuelve en 15 minutos en un aparato de ensayo de disolución de paleta, a 50 rpm con una solución de HCI a pH 1,2 como medio de disolución y un volumen de 900 ml por recipiente; y en donde la composición farmacéutica comprende una cantidad de agente activo por cápsula dura entre 0,45 y 1,30 mg, preferentemente entre 0,48 y 1,27 mg. Preferentemente, la cápsula dura comprende entre 90 y 145 mg de la composición farmacéutica, más preferentemente comprende entre 100 y 140 mg de la composición farmacéutica. En una realización preferida, dicha composición farmacéutica comprende una cantidad de agente activo por cápsula dura equivalente a 0,5 mg o 1 mg del agente activo como base libre. Preferentemente, la dosis unitaria de la cápsula dura es equivalente a 0,5 mg o 1 mg del agente activo como base libre. En otra realización preferida, la cápsula dura es una cápsula de gelatina dura.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "dosis unitaria" o "dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta que contiene una cantidad predeterminada de agente activo calculada para producir un efecto terapéutico deseado. La dosis unitaria o la dosificación unitaria pueden estar en forma de un vial, comprimido, cápsula, sobrecito, etc., denominado en el presente documento "forma de dosificación unitaria".
En una realización preferida, la cápsula dura comprende entre 120 y 140 mg de una composición farmacéutica que comprende gránulos que contienen entre 0,58 y 0,64 mg de clorhidrato de anagrelida monohidrato, y un lubricante extragranular, preferentemente estearato de magnesio en una cantidad que varía de 0,3 a 1,2 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.
En una realización preferida, la cápsula dura comprende una composición farmacéutica que comprende un granulado que tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D90 entre 70 y 700 micrómetros, en donde dicho granulado comprende entre 0,48 y 1,27 mg de agente activo, y en donde la composición farmacéutica comprende menos de 60 mg de lactosa monohidrato.
Un aspecto adicional se refiere al clorhidrato de anagrelida monohidrato que tiene una distribución en volumen de tamaño de partículas con un D50 entre 0,4 y 10 micrómetros, y un D90 entre 3 y 20 micrómetros, preferentemente con un D50 entre 0,5 y 6,0 micrómetros y un D90 entre 4,0 y 12,0 micrómetros, más preferentemente con un D50 entre 0,8 y 5,0 micrómetros y un D90 entre 4,5 y 11,0 micrómetros, incluso más preferentemente con un D50 entre 1,0 y 4,0 micrómetros y un D90 entre 5,0 y 10,0 micrómetros, cuando se mide por análisis de difracción láser.
Otro aspecto se refiere a un lote farmacéutico que comprende al menos 20.000 cápsulas duras como se divulga en la presente invención. Preferentemente, el lote farmacéutico comprende al menos 50.000 cápsulas duras. Más preferentemente, el lote farmacéutico comprende al menos 100.000 cápsulas duras. En una realización preferida, el contenido del agente activo es uniforme. En una realización preferida, las cápsulas duras están envasadas en botellas protegidas de la luz con desecante.
El término "lote", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad específica de un fármaco u otro material que se pretende que tenga un carácter y calidad uniformes, dentro de los límites especificados, y se produce de acuerdo con una sola orden de fabricación durante el mismo ciclo de fabricación. Un lote, en el caso de un medicamento producido mediante un proceso continuo, es una cantidad específica identificada producida en una unidad de tiempo o cantidad de una manera que asegura que tenga un carácter y calidad uniformes dentro de los límites especificados (Código de Regulaciones Federales Título 21, Departamento de Salud y Servicios Humanos de la Administración de Fármacos y Alimentos, Subcapítulo C, Sección 210.3 (b) (2) y (10)).
La expresión "lote farmacéutico", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un lote como se ha definido anteriormente de una composición farmacéutica fabricada de conformidad con los principios y directrices de las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) a escala industrial y que está destinado a la comercialización (Directiva 91/356/CEE).
La composición farmacéutica puede fabricarse a escala de laboratorio, no necesariamente sigue las GMP y no está destinada a la comercialización. La composición farmacéutica también puede fabricarse para validación, después de GMP. Un lote de una composición farmacéutica que se fabrica para validación se denomina "lote piloto".
Cada lote farmacéutico de producto terminado debe satisfacer los requisitos reglamentarios de la Agencia de Medicamentos correspondiente antes de ser liberado para la venta o suministro, tales como umbrales de impurezas y datos de estabilidad.
El término "uniforme" como se utiliza en el presente documento se refiere a que el contenido del agente activo en las composiciones de un lote farmacéutico debe ser homogéneo. De acuerdo con los criterios de la FDA, se considera que la uniformidad es lograr una potencia del 90-110 % de la resistencia teórica con una desviación típica relativa (RSD) de menos del 5 % para todas las muestras (Guía para la industria ANDA: Análisis de uniformidad de mezcla, publicada en agosto de 1999).
La expresión "agente activo" se refiere a un compuesto terapéuticamente activo, así como a cualquier profármaco del mismo y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto y los profármacos.
Para la liberación de un lote farmacéutico, la distribución del agente activo en las composiciones farmacéuticas debe ser homogénea, es decir, se requiere uniformidad de contenido. Se espera que todos los lotes sean uniformes dentro de la variación normal del proceso. Los estudios de validación de procesos se llevan a cabo antes de la comercialización de un producto farmacéutico para garantizar que los procesos de producción están controlados. El lote de ensayo se fabrica antes de la validación, sin embargo, es la base sobre la cual se aprueba una solicitud (MANUAL DE POLÍTICAS Y PROCEDIMIENTOS, MAPP 5225.1).
Es esencial, por lo tanto, asegurar que el lote de ensayo sea uniforme. Los ensayos de uniformidad en el proceso deben realizarse durante todo el proceso de producción, por ejemplo, al comienzo o finalización de las fases significativas (21 CFR 211.110). Estos ensayos deben estar diseñados para detectar posibles anomalías en el proceso (MAPP 5225.1).
Un aspecto adicional se refiere a un proceso para fabricar un granulado farmacéutico de la invención, que comprende las siguientes etapas:
i) pesar, opcionalmente tamizar y mezclar el agente activo y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
ii) granular en húmedo la mezcla obtenida en la etapa (i);
iii) secar el granulado obtenido en la etapa (ii); y
iv) opcionalmente tamizar el granulado obtenido en la etapa (iii).
En una realización de la presente invención, la granulación húmeda de la etapa (ii) se realiza en un granulador de lecho fluido, un granulador de alto cizallamiento o un procesador de una sola etapa.
Un aspecto adicional se refiere al granulado farmacéutico fabricado mediante el proceso del aspecto anterior.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un proceso para fabricar una composición farmacéutica de la invención, que comprende las siguientes etapas:
i) pesar, opcionalmente tamizar y mezclar el agente activo y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
ii) granular en húmedo la mezcla obtenida en la etapa (i);
iii) secar el granulado obtenido en la etapa (ii);
iv) opcionalmente tamizar el granulado obtenido en la etapa (iii); y
v) añadir opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable extragranular al granulado obtenido en la etapa (iii) o (iv).
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica fabricada mediante el proceso del aspecto anterior.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un proceso para fabricar una cápsula dura de la invención, que comprende las siguientes etapas:
i) pesar, opcionalmente tamizar y mezclar el agente activo y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
ii) granular en húmedo la mezcla obtenida en la etapa (i);
iii) secar el granulado obtenido en la etapa (ii);
iv) opcionalmente tamizar el granulado obtenido en la etapa (iii);
v) añadir opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable extragranular al granulado obtenido en la etapa (iii) o (iv); y
vi) llenar la mezcla obtenida en la etapa (i), o el granulado obtenido en la etapa (iii) o en la etapa (iv), o la mezcla obtenida en la etapa (v), en cápsulas duras.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la cápsula dura fabricada mediante el proceso del aspecto anterior.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para fabricar un lote farmacéutico de una cápsula dura de la invención, que comprende las siguientes etapas:
i) fabricar una cápsula dura de ensayo;
ii) verificar la estabilidad y el perfil de disolución de la cápsula dura de ensayo de la etapa (i); y
iii) fabricar un lote farmacéutico mediante el mismo proceso de fabricación utilizado para preparar la cápsula dura de ensayo en la etapa (i) siempre que la cápsula dura de ensayo sea estable y tenga un perfil de disolución de liberación inmediata; y
iv) opcionalmente, envasar el lote farmacéutico fabricado en la etapa (iii) preferentemente en botellas.
En una realización preferida del proceso del aspecto anterior, la estabilidad verificada en la etapa (ii) es la estabilidad después de al menos un día a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un lote farmacéutico fabricado mediante el proceso del aspecto anterior.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un proceso para la validación de un lote farmacéutico de la invención, que comprende las siguientes etapas:
i) fabricar el lote farmacéutico;
ii) verificar la uniformidad del contenido de agente activo; y
iii) validar el lote solo si el contenido es uniforme.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un granulado farmacéutico o la composición farmacéutica de la invención; o la cápsula dura o el lote farmacéutico de la invención, para su uso en el tratamiento de la trombocitemia esencial. Preferentemente, para la reducción del recuento de plaquetas elevado en pacientes con trombocitemia esencial mayores de 60 años o con recuento de plaquetas superior a 1.000 x 109/l o que tiene antecedentes de acontecimientos trombohemorrágicos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica envasada en forma de una botella que contiene al menos cinco cápsulas duras, preferentemente en donde dicha botella es resistente a la luz y comprende un desecante; o un envase de cartón con un prospecto de información para el paciente que comprende al menos una botella que contiene al menos cinco cápsulas duras.
Preferentemente, la botella tiene un cierre a prueba de niños.
Las composiciones farmacéuticas, el granulado y las cápsulas duras de la presente invención son estables. El término "estable" como se utiliza en el presente documento se refiere a una composición farmacéutica que comprende anagrelida en donde el contenido total de impurezas producidas durante la descomposición de anagrelida no excede el 5 % de área, preferentemente el 3 % del área, más preferentemente 2 % y lo más preferentemente el 1,5 % de área determinado según se especifica en la monografía oficial de la Farmacopea de EE. UU. para cápsulas de anagrelida. Una composición farmacéutica de liberación inmediata como se divulga en el presente documento debe entenderse como una composición farmacéutica en donde al menos el 85 % del agente activo se libera en 15 minutos. En una realización preferida, la composición farmacéutica como se divulga en el presente documento libera al menos el 90 % del agente activo en 15 minutos. El ensayo de disolución para una composición farmacéutica de liberación inmediata que comprende el agente activo como se divulga en el presente documento se realiza como se divulga en los ejemplos. Todos los porcentajes, partes y proporciones en el presente documento son en peso a menos que se indique específicamente lo contrario. Como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere preferentemente a un intervalo que es □ 10 %, preferentemente □ 5 %, o más preferentemente □ 1 % de un valor con el que está asociado el término.
Salvo que se indique lo contrario, todos los métodos de análisis se llevan a cabo de acuerdo con la 7a edición de la Farmacopea Europea.
Descripción de las figuras
La Figura 1 representa el perfil de disolución de liberación inmediata (% disuelto frente al tiempo en minutos) de las cápsulas del ejemplo 2b (línea continua) y el perfil de disolución de las cápsulas como se divulga en el documento WO 2010/063824 (línea discontinua). El ensayo de disolución se realiza como se explica en los ejemplos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran diversas realizaciones de la invención y no pretenden limitar la invención de modo alguno.
Ejemplo de preparación 1. Proceso para obtener clorhidrato de anagrelida monohidrato.
Se calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla de éster etílico de N-(2-amino-5,6-diclorobencil)glicina (2,77 g, 0,01 mol) y nitrato de 3,5-dimetil-pirazol-1-carboxamidina (2,01 g, 0,01 mol) en etanol absoluto (30 ml). La mezcla se filtró y el producto se lavó sucesivamente con etanol, acetona y éter obteniendo el compuesto del título (1,02 g, 40 %). Anal. Calc para C10H7Cl2N3O: C, 46,90; H, 2,76; N, 16,41. Encontrado: C, 46,50; H, 2,76; N, 16,82.
Se añadió 6,7-dicloro-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2 (3H)-ona (94,0 g, 0,367 mol) a 2,82 l de metanol hirviendo. A la suspensión se le añadieron 77 ml (0,92 mol) de ácido clorhídrico concentrado. Se produjo una solución casi completa. Se añadió Darco G-60, la mezcla se agitó durante aproximadamente 3 minutos y a continuación se filtró. El filtrado se calentó hasta ebullición, a continuación se enfrió ligeramente y se añadieron con cuidado 1,9 l de éter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el sólido se filtró (Cosecha A). Parte del material tendió a cristalizar en el embudo durante la etapa de tratamiento con carbón; por lo tanto, el carbón y los sólidos se suspendieron en metanol caliente y se filtraron. Este filtrado se combinó con el filtrado de la Cosecha A, y los filtrados combinados se concentraron al vacío hasta aproximadamente 1,3 l y se calentaron hasta ebullición para lograr una solución completa. Después de filtrar y enfriar levemente, se añadieron 800 ml de éter y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró (Cosecha B). La cromatografía mostró que ambas cosechas tenían una pureza muy elevada. Se combinaron y se secaron in vacuo (aproximadamente 1 mm Hg) durante la noche. El peso total del producto fue 88,1 g. El análisis de Karl Fischer indicó 2,27 % de agua. El material se colocó en un desecador sobre Ca(NO3)2 acuoso saturado (aproximadamente 50 % de humedad relativa) y se analizó el agua diariamente. Después de 4 días, el análisis mostró 5,64 % de agua (5,80 % teórico para el monohidrato). El peso del producto fue de 91,9 g (80,6 % del teórico).
Ejemplo 2. Granulado que comprende clorhidrato de anagrelida monohidrato.
Los granulados de las composiciones de la tabla 1 se preparan mediante granulación húmeda, donde el agente activo y 2,61 g de crospovidona son intragranulares y el resto de crospovidona así como el estearato de magnesio son extragranulares.
El proceso de fabricación de los granulados de los ejemplos 2a, 2b y 2c y de las cápsulas duras que comprenden dicho granulado se describe brevemente a continuación:
a. El agente activo, la lactosa monohidrato, la celulosa microcristalina y parte de la crospovidona se pesaron y se tamizaron a través de un tamiz de 1 mm.
b. Los componentes de la etapa (a) se añadieron a un granulador de alto cizallamiento y se mezclaron durante 15 minutos.
c. La polividona se disolvió en el agua purificada con agitación suave y a temperatura ambiente.
d. La solución obtenida en la etapa (c) se añadió a la mezcla obtenida en la etapa (b) y se mezcló.
e. Se granuló la mezcla obtenida en la etapa (d).
f. Los gránulos se secaron en un secador de lecho fluidizado con una temperatura máxima del aire de 45 °C, hasta que el contenido de agua estuvo por debajo del 5 % (pérdida por secado a 105 °C).
g. El granulado desecado se tamizó a través de un tamiz de 1 mm y se mezcló.
h. Se pesó el resto de la crospovidona, el estearato de magnesio y opcionalmente la lactosa anhidra y se mezcló con el granulado desecado obtenido en la etapa (g), antes de encapsularse en cápsulas duras.
i. A continuación, las cápsulas se envasaron en botellas de plástico con un cartucho desecante (gel de sílice). Cada botella se llenó con 100 cápsulas.
T l 1. m i i n l r n l .
Figure imgf000008_0002
Después de preparar los granulados de los ejemplos 2a y 2b como se explicó anteriormente, se llenaron aproximadamente 1.000 cápsulas de gelatina dura con 120 mg de cada granulado. Las cápsulas se envasaron en botellas de HDPE resistentes a la luz con cierre a prueba de niños y desecante (100 cápsulas por botella).
Ejemplo 3. Ensayo y uniformidad de contenido.
La cantidad de agente activo por cápsula se analizó mediante HPLC. El ensayo y la uniformidad del contenido de las cápsulas del ejemplo 2 arrojaron unos resultados muy buenos. Por ejemplo, en el ensayo de las cápsulas del ejemplo 2a se obtuvo 99,75 % □ 0,87 %.
Ejemplo 4. Estabilidad.
El contenido de impurezas de las cápsulas del ejemplo 2 se analizaron por HPLC. Se prepararon varios lotes de la composición del ejemplo 2a. Los resultados del contenido de impurezas de las tablas 2 y 3 son de diferentes lotes de la composición del ejemplo 2a.
La T l 2 r m l n ni im r z m r n n r l n i l l n tivo.
Figure imgf000008_0001
_______________________________ ______ (continuación)________ _________________
Impurezas totales | 0,50 | 0,72 * TA: temperatura ambiente.____________________________________________________
Figure imgf000009_0001
La Tabla 3 resume el contenido de impurezas como porcentaje con respecto a la cantidad total del agente activo des ués de 15 meses en las si uientes condiciones:
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 5. Perfiles de disolución.
Los perfiles de disolución se analizaron en las siguientes condiciones: Aparato de USP 2 (paletas); velocidad: 50 rpm; medio: HCI pH 1,2; volumen: 900 ml por recipiente; longitud de onda: 274 nm, para cápsulas en t = 0 y después de 53 días de estabilidad a 25 °C/60 % de Hr ; a 30 °C/60 % de HR; y a 40 °C/75 % de HR. Los perfiles de disolución de las cápsulas de todos los ejemplos anteriores son homogéneos y estables, y corresponden a una composición de liberación inmediata, con más del 85 % del agente activo disuelto después de 15 minutos.
Ejemplo 6. Distribución del tamaño de partículas.
La distribución del tamaño de partículas del agente activo se analizó mediante espectroscopia de difracción láser usando un analizador de tamaño de partículas Malvern Mastersizer 2000. La anagrelida usada para las composiciones de los ejemplos 2a y 2b tenía una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D90 menor de 10 micrómetros, entre 6 y 8 micrómetros, y un D50 menor de 6 micrómetros, entre 2 y 4 micrómetros.
La distribución del tamaño de partículas de los granulados se analizó mediante análisis del tamiz utilizando un agitador mecánico. Los granulados de los ejemplos mostraron un D90 entre 100 y 500 micrómetros.
Los ejemplos 7-12 son ejemplos de referencia que no están cubiertos por las reivindicaciones.
Ejemplo 7. Polvo farmacéutico que comprende anagrelida.
Figure imgf000009_0003
El polvo farmacéutico que comprende anagrelida como agente activo se prepara de la siguiente manera:
a. Se pesó el agente activo, se mezcló con aproximadamente un tercio de lactosa y se tamizó a través de un tamiz de 1 mm, realizando tres diluciones progresivas y mezclando el agente activo con la cantidad total de lactosa. b. Se pesaron la polividona, la crospovidona y la celulosa microcristalina, se tamizaron, se añadieron a la mezcla de la etapa (a) y se mezclaron. La premezcla se tamizó través de un tamiz de 1 mm y se mezcló.
c. Se pesó el estearato de magnesio, se tamizó y se añadió a la premezcla de la etapa (b). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 1 mm y se mezcló durante 5 minutos para obtener la mezcla final, que se encapsuló en cápsulas duras.
d. Las cápsulas que comprenden el polvo farmacéutico se envasaron en botellas de plástico con o sin cartucho desecante (gel de sílice). Cada botella se llenó con 100 cápsulas.
Ejemplo 8. Granulado seco farmacéutico que comprende anagrelida.
Se prepararon granulados secos que comprendían anagrelida basándose en la composición del ejemplo 7, como sigue:
a. Se pesó el agente activo, se mezcló con aproximadamente un tercio de lactosa y se tamizó a través de un tamiz de 1 mm, realizando tres diluciones progresivas y mezclando el agente activo con la cantidad total de lactosa. b. Se pesaron la polividona, la crospovidona y la celulosa microcristalina, se tamizaron, se añadieron a la mezcla de la etapa (a) y se mezclaron. La premezcla se tamizó través de un tamiz de 1 mm y se mezcló.
c. Se pesó el estearato de magnesio, se tamizó y se añadió a la premezcla de la etapa (b). La mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 1 mm y se mezcló durante 5 minutos para obtener la mezcla final.
d. La mezcla final se compactó, se molió y se tamizó a través de un tamiz de 3 mm. A continuación, el granulado desecado se tamizó a través de un tamiz de 1,25 mm y se mezcló.
e. El granulado desecado obtenido en la etapa (d) se encapsuló en cápsulas duras.
f. Las cápsulas que comprenden el granulado se envasaron en botellas de plástico con o sin cartucho desecante (gel de sílice). Cada botella se llenó con 100 cápsulas.
Después de preparar el polvo farmacéutico y el granulado seco como se ha explicado anteriormente, se llenaron aproximadamente 1.000 cápsulas de gelatina dura con 120 mg de cada granulado. Las cápsulas se envasaron en botellas de HDPE resistentes a la luz con cierre a prueba de niños (100 cápsulas por botella).
Ejemplo 9. Ensayo y uniformidad de contenido.
La cantidad de agente activo por cápsula se analizó mediante HPLC. El ensayo y la uniformidad del contenido de las cápsulas de los ejemplos 7 y 8 arrojaron unos resultados muy buenos. Por ejemplo, en las cápsulas del ejemplo 7 se obtuvo una uniformidad de contenido de 102,3 % (DER 2,1 %).
Ejemplo 10. Estabilidad y contenido de agua.
Las cápsulas de los ejemplos 7 y 8 se envasaron en botellas como se describe anteriormente y se sometieron a pruebas de estabilidad en los tiempos 0 y 1 mes o 53 días a 25 °C/60 % de humedad relativa (HR), 30 °C/65 % de HR, 30 °C/75 % de HR y 40 °C/75 % de HR. El contenido de impurezas se evaluó mediante h PlC. El contenido de agua se analizó por valoración de Karl Fischer.
T l 1. n ni im r z n ni l l l m l 7:
Figure imgf000010_0007
Tabla 2. Contenido de impurezas (%) y contenido de agua (%) de las cápsulas del ejemplo 8:
Ej. 8 C/60 % 1 m 30 ° /65 % 1 m 30 °C/75 % 1 m 40 °C/75 % t = 0 1 m 25 ° C
HR HR HR HR
Figure imgf000010_0001
pureza B 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3 mpurezas desconocidas < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 Impurezas totale 0,5 0,5 0,5 0,4 0,4 Contenido de ag
Figure imgf000010_0002
1,7
Figure imgf000010_0006
1,6
Figure imgf000010_0003
1,6
Figure imgf000010_0004
1,6
Figure imgf000010_0005
1,7
Ejemplo 11. Perfiles de disolución.
Los perfiles de disolución se analizaron siguiendo el método especificado en la monografía oficial de la Farmacopea de EE. UU. para cápsulas de anagrelida (Aparato 1 (cesta), velocidad: 100 rpm, volumen del recipiente: 900 ml, medio de disolución: HCI 0,1 N, longitud de onda: 274 nm), para cápsulas en t = 0 y después de 53 días de estabilidad a 25 °C/60 % de HR; a 30 °C/60 % de HR; y a 40 °C/75 % de HR. Los perfiles de disolución de las cápsulas de los ejemplos 7 y 8 son homogéneos y estables, y corresponden a una composición de liberación inmediata, con más del 85 % del principio activo disuelto en el tiempo de 15 minutos.
Ejemplo 12. Distribución del tamaño de partículas.
La distribución del tamaño de partículas se analizó mediante espectroscopia de difracción láser usando un analizador del tamaño de partículas Malvern Mastersizer 2000. La anagrelida usada para las composiciones de los ejemplos 7 y 8 tenía distribuciones en volumen del tamaño de partículas con un d 90 menor de 10 micrómetros, entre 6 y 8 micrómetros, y un D50 menor de 6 micrómetros, entre 1,5 y 4 micrómetros.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un granulado que comprende un agente activo, en donde el agente activo es el clorhidrato de anagrelida monohidrato, en donde la cantidad de agente activo está entre 0,42 y 1,59 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, preferentemente entre 0,43 y 0,53 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, en donde al menos el 85 %, preferentemente al menos el 90 % del agente activo de la composición farmacéutica se disuelve en 15 minutos en un aparato de ensayo de disolución de paleta, a 50 rpm con una solución de HCI a pH 1,2 como medio de disolución y un volumen de 900 ml por recipiente, en donde la composición farmacéutica comprende una carga, en donde la carga es una mezcla de lactosa anhidra, lactosa monohidrato y celulosa microcristalina; y en donde la composición farmacéutica comprende menos de 60 mg de lactosa monohidrato.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior, en donde la composición farmacéutica comprende un granulado que contiene el agente activo, en donde dicho granulado tiene una distribución en volumen del tamaño de partículas con un D90 entre 70 y 700 micrómetros, cuando se mide por análisis del tamiz.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende, al menos un lubricante, preferentemente el lubricante es estearato de magnesio y/o el lubricante es preferentemente extragranular.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica se prepara mediante granulación húmeda y/o está en forma de cápsula dura.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior, en donde la cantidad de lubricante varía de 0,3 a 1,2 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, preferentemente varía de 0,4 a 0,6 % en peso con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, y/o en donde la composición farmacéutica comprende una cantidad de agente activo por cápsula dura entre 0,45 y 1,30 mg, preferentemente entre 0,48 y 1,27 mg, más preferentemente la composición farmacéutica comprende una cantidad de agente activo por cápsula dura equivalente a 0,5 mg o 1 mg del agente activo como base libre.
6. Un lote farmacéutico que comprende, al menos, 20.000, preferentemente al menos 50.000, más preferentemente al menos 100.000 cápsulas duras como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5.
7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las siguientes etapas:
i) pesar, opcionalmente tamizar y mezclar el agente activo y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
ii) granular en húmedo la mezcla obtenida en la etapa (i);
iii) secar el granulado obtenido en la etapa (ii); y
iv) opcionalmente tamizar el granulado obtenido en la etapa (iii).
8. Una composición farmacéutica envasada en forma de una botella que contiene al menos cinco cápsulas duras como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, preferentemente en donde dicha botella es resistente a la luz y comprende un desecante.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o el lote farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de la trombocitemia esencial.
10. Un proceso para fabricar una cápsula dura de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, que comprende las siguientes etapas:
i) pesar, opcionalmente tamizar y mezclar el agente activo y, opcionalmente, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
ii) granular en húmedo la mezcla obtenida en la etapa (i);
iii) secar el granulado obtenido en la etapa (ii);
iv) opcionalmente tamizar el granulado obtenido en la etapa (iii);
v) añadir opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable extragranular al granulado obtenido en la etapa (iii) o (iv); y
vi) llenar la mezcla obtenida en la etapa (i), o el granulado obtenido en la etapa (iii) o en la etapa (iv), o la mezcla obtenida en la etapa (v), en cápsulas duras.
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