EA028732B1 - Композиции агомелатина, содержащие агомелатин в форме сокристаллов - Google Patents

Abstract

Фармацевтическая композиция агомелатина для перорального применения, содержащая агомелатин в форме сокристаллов агомелатина с органическими кислотами и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что сокристаллы агомелатина применяют в форме предварительной смеси сокристаллов агомелатина со скользящим веществом, соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной смеси составляет менее или равно 30:1 и содержание свободной воды в применяемых фармацевтически приемлемых вспомогательных веществах составляет менее или равно 7 мас.%.

Description

Объектами настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие сокристаллы агомелатина и органической кислоты, и способы получения таких композиций.

Предшествующий уровень техники

Агомелатин (И-[2-(7-метокси-1-нафталинил)этил]ацетамид), его получение и его применение в лечении стресса, расстройств сна, тревожной сезонной депрессии, бессонницы и усталости из-за синдрома смены часового пояса, шизофрении, приступов паники, меланхолии, бессонницы, в регулировании аппетита и т.д. были впервые описаны в приоритетной й заявке на патент РК 2658818. Было предложено варьировать эффективную дозу в зависимости от возраста и веса пациента, пути введения или показаний к лечению в пределах от 0,1 мг до 1 г в сутки. Была описана таблетка, состоящая из 50 мг производного агомелатина (И-[2-(7-метокси-1-нафталинил)этил]бутирамид), пшеничного крахмала, кукурузного крахмала, лактозы, стеарата магния, диоксида кремния и гидроксипропилцеллюлозы.

В настоящее время агомелатин зарегистрирован и доступен на рынке от компании Ье8 БаЬогаЮиех Зелллег под торговым наименованием УаШохап® и показан для лечения депрессивных эпизодов тяжелой степени у взрослых. Рекомендуемая доза агомелатина составляет 25 мг один раз в день для приема перорально, и если нет ослабления симптомов, доза может быть увеличена до 50 мг один раз в день, то есть двух таблеток по 25 мг. Таблетки УаМохап® состоят из агомелатина, моногидрата лактозы, кукурузного крахмала, повидона, карбоксиметилкрахмала натрия, стеариновой кислоты, стеарата магния и безводного коллоидного диоксида кремния и покрыты оболочкой, состоящей из гипромеллозы, глицерина, макрогола, стеарата магния и красителей (желтый оксид железа, оксид титана и черные чернила). Процесс производства представляет собой влажную грануляцию, и агомелатин присутствует в УаШохап® в полиморфной форме II.

Использование агомелатина в получении лекарственных средств, предназначенных для лечения генерализованного тревожного расстройства, было описано в семействе патентов-аналогов νθ 2007116136 (Ъе8 БаЬогаЮпех Зеплег). Применяемые дозы варьируют от 1 до 50 мг агомелатина в сутки. В состав входит 25 мг агомелатина, моногидрат лактозы, стеарат магния, повидон, безводный коллоидный диоксид кремния, натрий гликолят целлюлоза и стеариновая кислота. Было проведено клиническое исследование с 25 мг агомелатина в сутки, и дозу увеличивали до 50 мг агомелатина в сутки в случае слабого ответа на лечение в течение двух недель.

Аналогично вышеописанной публикации νθ 2007116136 (Ье8 БаЬогаЮпех Зеплег), та же фармацевтическая композиция и дозировка (25 мг, 50 мг в сутки, соответственно) были использованы в клиническом исследовании лечения нарушений сна среди пациентов с депрессией (νθ 2007028905, Ье8 ЬаЬога1опе8 Зелллег). Кроме того, та же фармацевтическая композиция и доза 25 мг с возможностью увеличения до 50 мг в сутки были предложены для лечения перивентрикулярной лейкомаляции (νθ 2008071869, Ье8 БаЬогаЮпех Зеплег) и для лечения синдрома Смита-Магениса (νθ 2008071870, Ье8 ЬаЬога1опе8 Зеплег).

В документах предшествующего уровня техники были описаны различные типы пероральных лекарственных форм. Общее контролируемое высвобождение фармацевтического состава, где агомелатин упоминается как один из возможных активных ингредиентов, описано в ЕР1064935 (Ье8 БаЬогаЮиех ЗегУ1ет). Твердое диспергируемое в ротовой полости соединение агомелатина описано в ν003061644 и ν02007068829 (Ье8 БаЬогаЮпех Зеплег). Состав капсулы (агомелатин, маннит, диоксид кремния и предварительно желатинизированный крахмал) был описан в заявке €.'N101991559 (Иапрп Напкапд РЬаттасеиИса1 Вю1есЬпо1о§у).

Способ получения твердого фармацевтического препарата путем мокрой грануляции описан в ν02011079608 (ЗНапДип 2Ьоп§х1 РЬагтасеиИса1 Сотротайоп). Агомелатин (25 мг) растворяли в растворе кислоты, содержащем подкислитель (соляная кислота и этанол), смешивали до гомогенности со щелочным агентом (гидроксидом натрия) и фармацевтическими вспомогательными веществами (повидон). Эта жидкость для грануляции была использована в грануляторе с распылением жидкости для гранулирования лактозы и крахмала. Карбоксиметилкрахмал натрия и стеарат магния смешивали после влажной грануляции и смесь прессовали в таблетки, которые затем покрывали плёночной оболочкой.

Описано много полиморфных форм агомелатина, например, форма II (семейство патентов-аналогов νθ 05077887, Ье8 БаЬогаЮиех ЗеМет), форма III (семейство патентов-аналогов νθ 2007015003, Ье8 БаЬогаЮпех Зеплег), форма IV (семейство патентов-аналогов νθ 2007015002, Ье8 БаЬогаЮиех Зеплег), форма У (семейство патентов-аналогов νθ 2007015004, Ье8 БаЬогаЮпех Зеплег), форма VI (семейство патентов-аналогов νθ 2009095555, Ье8 БаЬогаЮпех Зеплег).

Как указано выше, полиморфная форма II была описана в заявке на патент νθ 05077887 (Ье ЬаЬога1оие8 Зету1ег). В этой заявке на патент были описаны препараты, содержащие 25 мг агомелатина полиморфной формы II, а также наполнитель (моногидрат лактозы, мальтодекстрин), лубриканты (стеарат магния и стеариновая кислота), связывающие вещества (желатинированный крахмал или повидон), разрыхлители (крахмал или натрийкарбоксиметилцеллюлозы гликолят) и скользящие вещества (безводный коллоидный диоксид кремния). Полиморфная форма II в последнее время описывается как предпочти- 1 028732 тельная во всех заявках на патент на новое медицинское применение агомелатина (АО 2007116136, АО 2007028905, АО 2008071869 и АО 2008071870, Ье5 ЬаЪогаЮиек 5егу1ег).

Помимо полиморфных форм агомелатина, в документах предшествующего уровня техники были описаны сокристаллы агомелатина. Под термином сокристалл или со-кристалл понимают двойной молекулярный кристалл, содержащий молекулы активного фармацевтического ингредиента вместе с другим химическим соединением в определенном стехиометрическом соотношении, где оба компонента находятся в их нейтральном состоянии. Термины сокристалл или со-кристалл, как правило, понимают как синонимичные термины, относящиеся к такой системе. Второй компонент сокристалла (компонент, отличный от активного фармацевтического ингредиента) как правило называют зародыш сокристалла. В большинстве случаев фармацевтически приемлемые зародыши сокристаллов включают любую молекулу, рассматриваемую как подходящую в качестве противоиона для фармацевтической соли или известную как фармацевтическое вспомогательное вещество. Широко принятым определением фармацевтического сокристалла является следующее: кристаллическая система, которая находится в твёрдом состоянии при температуре и давлении окружающей среды, содержащая активную фармацевтическую молекулу и зародыш сокристалла в определенном стехиометрическом соотношении, хотя сокристалл не обязательно содержит только два компонента. Компоненты сокристалла связаны водородными связями и другими нековалентными и неионными взаимодействиями (Аакегоу и 5а1топ, СгуЛЕпдСотт. 2005, 439-448). Это определение отделяет сокристаллы от кристаллических сольватов, в случае которых один из компонентов представляет собой жидкость при температуре и давлении окружающей среды.

Сокристаллы агомелатина были описаны в заявках на патент АО 2012146371 (2епДуа) и АО 2012168665 (Ье8 ЬаЪога1о1ге8 5егу1ег).

Более ранняя заявка на патент АО2012146371 (2епДуа) описывает сокристаллы агомелатина с зародышем сокристалла, молекула которого включает по меньшей мере две карбоксильных или по меньшей мере одну сульфоновую группу, и способы получения этих сокристаллов, которые могут быть использованы при подготовке фармацевтических композиций для лечения депрессии или депрессивного расстройства тяжелой степени. Эти сокристаллы можно было воспроизводимо получать, и они обладали биологической активностью, стабильностью, гигроскопичностью и механическими свойствами, которые делали их пригодными для использования в получении фармацевтических композиций, удовлетворяющих требованиям действующих правил, регулирующих качество фармацевтических препаратов. Сокристаллы с лимонной кислотой, малеиновой кислотой или бензолсульфоновой кислотой и способы их получения описаны в примерах.

Более поздняя заявка на патент АО 2012168665 (Ье8 ЬаЪога1оие8 5егу1ег) описывает сокристаллы агомелатина с органическими кислотами (например, с пара-гидроксибензойной кислотой, лимонной кислотой, щавелевой кислотой, галловой кислотой, малеиновой кислотой, малоновой кислотой, глутаровой кислотой, гликолевой кислотой и кетоглутаровой кислотой) и их получение. Сообщалось, что сокристаллы выгодны для применения в фармацевтических композициях, поскольку существует возможность изменить (увеличить или уменьшить) скорость растворения агомелатина в сравнении с имеющимся в продаже продуктом Уа1йохап®. Сокристаллы согласно заявке на патент могут быть использованы для получения фармацевтических композиций для перорального, парентерального или назального введения, таких как различные виды таблеток, гранул, капсул, пастилок, суппозиториев, кремов, мазей, дермальных гелей, инъекций и т.д. Дозировка может, согласно заявке на патент, варьировать от 0,1 мг до 1 г агомелатина в день за один или несколько приемов. Описана таблетка с немедленным высвобождением агомелатина, состоящая из сокристалла агомелатина с парагидроксибензойной кислотой (соответствующая 25 мг агомелатина), моногидрата лактозы, стеарата магния, кукурузного крахмала, мальтодекстрина, безводного коллоидного диоксида кремния и предварительно желатинизированного кукурузного крахмала. Также описана таблетка с эффектом длительного высвобождения агомелатина, состоящая из сокристалла агомелатина с кетоглутаровой кислотой (соответствующая 25 мг агомелатина), моногидрата лактозы, стеарата магния, повидона, безводного коллоидного диоксида кремния и гипромеллозы.

Краткое описание изобретения

Использование агомелатина в форме сокристаллов улучшает биодоступность агомелатина. Тем не менее, показано, что сокристаллы агомелатина с органической кислотой демонстрируют нежелательные технологические свойства, которые сделали процесс производства фармацевтических препаратов, содержащих сокристаллы агомелатина с органической кислотой, проблематичным. Особое внимание нужно было уделять проблеме прилипания массы и ухудшению скользящих свойств массы, включающей в себя сокристаллы агомелатина.

При решении этих проблем было показано, что существенными для достижения результата согласно изобретению являются следующие параметры:

исключение жидкости из способа получения, а также из композиции;

использование сокристаллов агомелатина в форме их предварительной смеси со скользящим веществом;

достаточный уровень концентрации скользящего вещества.

При решении этих проблем было показано, что несущественными для эффекта изобретения явля- 2 028732 ются следующие параметры:

размер частиц сокристаллов агомелатина; тип используемого сухого способа; в случае таблеток твердость.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция агомелатина для перорального применения, содержащая агомелатин в форме сокристаллов агомелатина с органическими кислотами и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества; характеризующаяся тем, что сокристаллы агомелатина применяют в форме предварительной смеси сокристаллов агомелатина со скользящим веществом, соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной смеси составляет менее или равно 30:1, и содержание свободной воды в применяемых фармацевтически приемлемых вспомогательных веществах составляет менее или равно 7 мас.%.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей агомелатин, характеризующейся тем, что способ получения представляет собой сухой способ получения и включает этап предварительного смешивания агомелатина в форме сокристаллов агомелатина с органическими кислотами и по меньшей мере одного скользящего вещества, причем соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной смеси составляет менее или равно 30:1.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1: Профили растворения двух партий композиции согласно настоящему изобретению (линия 1 и линия 3) и двух партий коммерчески доступных композиций УаМохаи® (линии 2 и 4) при рН, равном 2,0.

Фиг. 2: Профили растворения двух партий композиции согласно настоящему изобретению (линия 1 и линия 4) и двух партий коммерчески доступных композиций УаМохаи® (линии 2 и 3) при рН, равном 4,5.

Фиг. 3: Профили растворения двух партий композиции согласно настоящему изобретению (линия 1 и 3 линии) и двух партий коммерчески доступных композиций Уа1бохаи® (линии 2 и 4) при рН, равном 6,8.

Фиг. 4: Влияние размера частиц на профиль растворения агомелатина (линия 1 - Ό90 = 130 мкм, линия 2 - Ό90 = 12 мкм, линия 3 - Ό90 = 60 мкм).

Фиг. 5: Влияние твердости таблеток на профиль растворения агомелатина (линия 1 - 96 Ν, линия 2 146 Ν, линия 3 - 66 Ν).

Подробное описание изобретения

Состав и способ получения, используемые для приготовления исходного продукта, не в полной мере применимы для приготовления продукта согласно настоящему изобретению из-за различия в физических свойствах сокристаллов. Вследствие нежелательных физических свойств сокристалла агомелатина с органическими кислотами с технологической точки зрения, особое внимание нужно было уделить решению проблем, связанных с прилипанием и с неудовлетворительными скользящими свойствами смеси для таблетирования.

Основной проблемой, которую нужно было решить, была проблема прилипания массы к оборудованию, например, внутри и снаружи пресса в ходе процесса грануляции, однако, в основном, к поверхностям прессов в ходе прессования. Также необходимо было значительно улучшить скользящие свойства смеси для таблетирования и стабильность состава. Более того, состав и способ получения продукта согласно настоящему изобретению разработаны с целью решения технологических проблем и вопросов стабильности лекарственной формы, содержащей агомелатин.

Первым очевидным подходом для поддержания стабильности и предотвращения разложения сокристаллов агомелатина было использование сухих способов получения конечной фармацевтической композиции; однако, не предвиделось никаких технологических проблем. Неожиданно, возникли огромные проблемы со слипанием массы и прилипанием к оборудованию в ходе обычных сухих способов (т.е. процессов, в ходе которых исключено любое применение жидкостей - сухая грануляция, вальцевание, прямое прессование), и было невозможно даже завершить процесс получения.

Эта неудача была приписана относительно высокому содержанию воды в некоторых используемых вспомогательных веществах. Вследствие этого, способ повторили с использованием вспомогательных веществ с содержанием свободной воды менее 7%. Тем не менее, было снова отмечено существенное налипание материала в ходе грануляции и, главным образом, в ходе прессования. Проблема была настолько серьёзной, что использование сокристаллов агомелатина казалось невозможным для промышленного изготовления фармацевтических композиций на этой стадии развития техники.

Тем не менее, были предприняты дальнейшие попытки и после проведения множества эксперимен- 3 028732 тов были найдены параметры, делающие возможным производство фармацевтических составов, содержащих сокристаллы агомелатина, не только в лабораторных, но и в промышленных масштабах. Наиболее важные эксперименты, которые привели к разработке настоящего изобретения, описаны ниже и проиллюстированы примерами.

Объектом настоящего изобретения является, таким образом, фармацевтическая композиция, содержащая сокристаллы агомелатина, и способ получения, пригодный для её производства в промышленных масштабах.

Было доказано, что следующие свойства являются существенными для достижения технического результата согласно настоящему изобретению:

содержание воды в фармацевтической композиции;

предварительное смешивание сокристаллов агомелатина со скользящим веществом; количество скользящего вещества.

Свойствами, которые, как оказалось, не имеют существенного значения для достижения технического результата настоящего изобретения, являются размер частиц сокристаллов; тип сухого способа;

твердость таблетки (если композиция находится в форме таблеток).

Содержание воды в фармацевтической композиции

Содержание воды в фармацевтической композиции должно быть сведено к минимуму. Это, очевидно, может быть достигнуто за счет исключения влажных способов и использования фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которые имеют низкое содержание свободной воды и не являются гигроскопичными. Низкое содержание свободной воды определяется значением, менее или равным 7 мас.%.

Исключение влаги из способа получения и из фармацевтической композиции рассматривается как очевидное, но тем не менее, необходимое условие для достижения эффекта настоящего изобретения.

Предварительное смешивание сокристаллов агомелатина со скользящим веществом

В распространенной фармацевтической практике скользящие вещества, как правило, применяются в процессах производства таблеток, и скользящие вещества добавляют в смесь непосредственно перед прессованием в таблетки с целью улучшения скользящих свойств материала. В традиционных процессах скользящие вещества применяют в количестве до 10 мас.%.

Однако в случае получения фармацевтической композиции сокристаллов агомелатина и добавления скользящего вещества на последнем этапе перед прессованием, в ходе прессования происходило существенное прилипание материала к пуансонам. Добавление скользящего вещества непосредственно перед прессованием в таблетки отнюдь не было достаточным для того, чтобы избежать проблемы с прилипанием материала, даже в том случае, когда количество скользящих веществ было значительно увеличено по сравнению с обычно применяемыми количествами скользящего вещества.

Неожиданно было обнаружено, что проблема прилипания решается, если часть скользящего вещества применять, предварительно смешивая её с сокристаллами агомелатина в фармацевтической композиции, и в этом случае даже обычно используемые уровни концентрации скользящего вещества (до 10 мас.% общей композиции) были достаточны.

Следует отметить, что целью настоящего изобретения являются не только такие лекарственные формы, как таблетки. Оно относится и к любой другой пероральной фармацевтической лекарственной форме (например, капсулы, гранулы в саше и т.д.), при изготовлении которой проблема прилипания решается за счёт применения сокристаллов агомелатина в форме его предварительной смеси со скользящим веществом.

Количество скользящего вещества

Использование предварительного смешивания сокристаллов агомелатина со скользящим веществом само по себе не является достаточным для достижения результата согласно настоящему изобретению. Как показано в примерах, помимо использования предварительного смешивания достаточная концентрация скользящего вещества также является основой для достижения результата согласно настоящему изобретению, т.е. приготовления композиции, включающей сокристаллы.

Другими словами, предварительное смешивание сокристаллов агомелатина со скользящим веществом не является достаточным для решения проблемы с прилипанием массы, если используемая концентрация скользящего вещества недостаточно высока. Однако этот принцип применим и в обратном направлении: достаточно высокая концентрация скользящего вещества не решает технологическую проблему с прилипанием массы сама по себе, без проведения этапа предварительного смешивания.

Общее количество скользящего вещества в конечной фармацевтической композиции, таким образом, находится в пределах от 2 до 10 мас.%; однако по меньшей мере часть общего количества (например, 1,7-9,7 мас.% для таблеток или 1,7-10% мас.% для капсул) должны быть применены в виде предварительной смеси с сокристаллами агомелатина для достижения технического результата согласно настоящему изобретению.

Соотношение количества сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной

- 4 028732 смеси не должно превышать значение 30:1 для достижения технического результата согласно настоящему изобретению. Как правило, соотношение количества сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной смеси не превышает 15:1 и наиболее предпочтительно находится между 5:1 и 10:1.

Размер частиц сокристаллов

Оценивали эффект, оказываемый размером частиц сокристаллов агомелатина на прилипание массы в ходе производства фармацевтических композиций, содержащих сокристаллы агомелатина; однако такого эффекта выявлено не было.

Для получения фармацевтических композиций были использованы сокристаллы агомелатина с распределением размеров частиц, характеризуемым величинами Ό90, равными 12, 60, 130 и 200 мкм. Во всех случаях, если сокристаллы агомелатина использовали в виде предварительно приготовленной смеси со скользящим веществом и если количество скользящего вещества было достаточным, как определено выше, технологических проблем не наблюдалось. Напротив, во всех случаях, когда сокристаллы агомелатина не были предварительно смешаны со скользящим веществом, наблюдалось существенное налипание массы, и было невозможно завершить процесс получения.

Также оценивали эффект, оказываемый размером частиц сокристаллов агомелатина на профили растворения, и значительного влияния выявлено не было.

Таким образом, сокристаллы агомелатина с распределением частиц по размерам, характеризуемым значениями Ό90 в диапазоне 10-200 мкм, пригодны для приготовления фармацевтических композиций, содержащих агомелатин в форме сокристаллов.

Тип сухого способа

Как уже было указано, содержание воды в фармацевтических композициях, содержащих сокристаллы агомелатина, должно быть сведено к минимуму. Это может быть, очевидно, достигнуто за счет исключения влажных способов.

Для получения фармацевтических композиций, содержащих сокристаллы агомелатина, подходят сухие способы, такие как прямое прессование для приготовления таблеток или сухая грануляция, в особенности вальцевание, для приготовления гранул. Гранулы, содержащие сокристаллы агомелатина, могут быть затем возможно смешаны с дополнительными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и спрессованы в таблетки или заключены в капсулы. Тем не менее, в каждом случае сокристаллы агомелатина должны быть предварительно смешаны со скользящим веществом, при этом максимальное соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества составляет 30:1 перед прямым прессованием или перед сухим гранулированием.

Если сухое прессование и сухое гранулирование путем вальцевания проводили без предварительного смешивания сокристаллов агомелатина со скользящим веществом, во время процесса получения происходило значительное прилипание массы к оборудованию.

Сухое гранулирование

Способ сухого гранулирования подходит для средне- и высокодозированных препаратов, и в особенности применим для активных фармацевтических ингредиентов, которые чувствительны к влаге. Эта технология более эффективна благодаря ускорению процесса, простоте использования и экономии времени и затрат. Способ сухого гранулирования может быть описан следующим образом:

A) Предварительное смешивание

Сокристаллы агомелатина и скользящее вещество просеивают и смешивают в контейнере. Максимальное соотношение по массе сокристаллов агомелатина и скользящего вещества составляет 30:1, как правило, это соотношение составляет менее 15:1 и наиболее предпочтительно оно находится между 5:1 и 10:1. Параметры смешивания являются типовыми, например, смешивание при 25-40 об/мин в течение 515 мин в смесителе ТигЬи1а. Возможно, часть наполнителя (как правило, одна треть от общего количества наполнителя) может быть использована на этапе предварительного смешивания, благодаря улучшению скользящих свойств скользящего вещества. Однако использование наполнителя в предварительной смеси не является принципиальным для достижения технического эффекта данного изобретения.

B) Гомогенизация перед прессованием

После этого этапа предварительного смешивания в контейнер могут быть добавлены другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в соответствии с общими знаниями, известными любому специалисту в данной области, например, наполнитель (наполнители), связывающее вещество (вещества), разрыхлитель (разрыхлители) и/или лубрикант (лубриканты), и смешаны с предварительной смесью, полученной на стадии А.

C) Сухое гранулирование и просеивание гранул

Смесь, полученную на стадии В, гранулируют с помощью сухой грануляции, предпочтительно с помощью роликового пресса, в обычно используемых условиях, и затем просеивают.

Ό) Дальнейшая обработка гранул

Гранулы, полученные на стадии С, могут быть спрессованы в таблетки с твердостью, равной 60-140 N (согласно методу, описанному в Европейской Фармакопее) или помещены в капсулы. Перед любым из этих вариантов обработки к гранулам, полученным на стадии С, могут быть добавлены другие вспомога- 5 028732 тельные вещества (например, скользящее вещество (вещества) и/или лубрикант (лубриканты)) и гомогенизированы с ними в соответствии с общими знаниями, известными любому специалисту в данной области. Если гранулят прессуют в таблетки, таблетки могут быть, возможно, покрыты одной или несколькими оболочками, например обычной плёночной оболочкой, влагозащитной оболочкой или оболочкой, модифицирующей высвобождение.

Прямое прессование

Способ сухого прессования можно использовать для изготовления фармацевтических композиций в виде таблеток, содержащих сокристаллы агомелатина. Этот способ может быть описан следующим образом:

A) Предварительное смешивание

Сокристаллы агомелатина и скользящее вещество просеивают и смешивают в контейнере. Максимальное соотношение по массе сокристаллов агомелатина и скользящего вещества составляет 30:1, как правило, это соотношение составляет менее 15:1 и наиболее предпочтительно оно находится между 5:1 и 10:1. Параметры смешивания являются стандартными, например смешивание при 25-40 об/мин в течение 5-15 мин в смесителе ТигЬи1а. Возможно часть наполнителя (как правило - одна треть от общего количества наполнителя) может быть использована на этапе предварительного смешивания, благодаря улучшению скользящих свойств скользящего вещества. Однако использование наполнителя в предварительной смеси не является принципиальным для достижения технического результата согласно данному изобретению.

B) Г омогенизация перед прессованием

После этого этапа предварительного смешивания в контейнер могут быть добавлены другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в соответствии с общими знаниями, известными любому специалисту в данной области, например наполнитель (наполнители), связывающее вещество (вещества), разрыхлитель (разрыхлители) и/или лубрикант (лубриканты), и смешаны с предварительной смесью, приготовленной на стадии А.

C) Прессование в таблетки

Смесь, полученная на стадии В, может быть спрессована в таблетки с твердостью, равной 60-140 N (согласно методу, описанному в Европейской Фармакопее). Перед прессованием к гранулам, полученным на стадии В, могут быть добавлены другие вспомогательные вещества (например, скользящее вещество (вещества) и/или лубрикант (лубриканты)) и гомогенизированы с ними в соответствии с общими знаниями, известными любому специалисту в данной области. Таблетки могут быть, возможно, покрыты одной или несколькими оболочками, например стандартной плёночной оболочкой, влагозащитной оболочкой или оболочкой, модифицирующей высвобождение.

Твердость таблетки

Для фармацевтических композиций в форме таблеток не было выявлено эффекта, оказываемого усилием прессования на сложности с прилипанием, и не было обнаружено никакого существенного влияния на профиль растворения. Твердость таблетки, составляющая 60-140 N (по методу, описанному в Европейской Фармакопее), является подходящей для таблеток, содержащих сокристаллы агомелатина.

Состав фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению

Состав фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению представлен в табл. 1. Таблица 1. Общий состав композиции, включающей агомелатин в форме сокристаллов

Вещество/Тип вспомогательного вещества	Диапазон количества в композиции (масс.% в композиции)
Сокристаллы агомелатина*	10-50
Скользящие вещества (общее количество)	2-10
Скользящие вещества*,**	1.7-10
Наполнители	30-80
Связывающие вещества	1 -5
Разрыхлители	2-10
Лубриканты	0.5-7
Плёнкообразующие агенты	ДО 5
Пластификаторы	ДО 2
Красители	ДО 1

* в виде предварительной смеси ** часть скользящего вещества от общего количества скользящего вещества, используемого в предварительной смеси с сокристаллами агомелатина

- 6 028732

Как было сказано выше, подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества характеризуются содержанием свободной воды, меньшим или равным 7 мас.%, и не являются гигроскопичными. Примеры подходящих вспомгательных веществ, приведённые ниже, иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его.

Наполнители: микрокристаллическая целлюлоза, силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза, безводная бета-лактоза, моногидрат альфа-лактозы, порошок сорбита, порошок маннита, порошок мальтита, порошок ксилита, фосфат кальция, сахароза, карбонат кальция и любая их комбинация.

Связывающие вещества: поливинилпирролидоны, коповидон, гипромеллоза, гипролоза или другие сложные эфиры целлюлозы, простые эфиры целлюлозы и любая их комбинация.

Разрыхлители: кроскармеллоза натрия (крахмалгликолят натрия), кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и любая их комбинация.

Скользящие вещества: коллоидный безводный диоксид кремния, тальк, карбонат магния, стеариновая кислота или её соли металлов, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, пальмитат магния, олеат магния, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, макроголи (полиэтиленгликоли) с различными молекулярными массами и любая их комбинация.

Лубриканты: стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, соли стеариновой кислоты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, пальмитат магния, олеат магния, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, коллоидный безводный диоксид кремния, макроголи (полиэтиленгликоли) и любые их смеси.

Пленкообразующие агенты: гипромеллоза, гипролоза, шеллак.

Пластификаторы: макроголи, глицерин.

Красители: оксиды железа (желтые, красные, черные), диоксид титана, рибофлавин, хинолин желтый, жёлтый закат.

Композиции могут при необходимости содержать поверхностно-активные вещества, например, лаурилсульфат натрия, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, полиэтиленгликоли, сложные эфиры сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот или их смеси.

Определения

Под термином сокристаллы агомелатина подразумевают сокристаллы агомелатина с органической кислотой.

Под термином сокристалл» или со-кристалл понимают двойной молекулярный кристалл, содержащий молекулы активного фармацевтического ингредиента вместе с другим химическим соединением в определённом стехиометрическом соотношении, в котором оба компонента находятся в своём нейтральном состоянии. Термины сокристалл и со-кристалл, как правило, понимают как синонимичные термины, относящиеся к такой системе. Второй компонент сокристалла (компонент, отличный от активного фармацевтического ингредиента) обычно называют зародыш сокристалла. Широко распространённым определением фармацевтического сокристалла является следующее: кристаллическая система, которая находится в твёрдом состоянии при температуре и давлении окружающей среды, содержащая активную фармацевтическую молекулу и зародыш сокристалла в определенном стехиометрическом соотношении, хотя сокристалл не обязательно содержит только два компонента. Компоненты сокристалла связаны водородными связями и другими нековалентными и неионными взаимодействиями (Аакегоу и §а1тои, СтукШидСотт, 2005, 439-448). Это определение отделяет сокристаллы от кристаллических сольватов, в случае которых один из компонентов представляет собой жидкость при температуре и давлении окружающей среды.

Предпочтительными зародышами сокристалла в настоящем изобретении являются лимонная кислота, малеиновая кислота или бензолсульфоновая кислота.

Еще более предпочтительным зародышем сокристалла является лимонная кислота. Предпочтительное молярное соотношение агомелатина и зародыша сокристалла - лимонной кислоты - составляет 1:1.

Под термином сухой способ подразумевают процесс получения, при котором избегают любого использования жидкостей и используют только фармацевтически приемлемые наполнители, имеющие низкое содержание свободной воды. Низкое содержание свободной воды определяется как составляющее менее или равное 7 мас.% соответствующего вспомогательного вещества.

Примеры

Следующие ниже примеры 1- 5 иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры 1 и 6 иллюстрируют оптимизированный состав фармацевтической композиции в соответствии с изобретением. Примеры 2-5 являются сравнительными примерами и были расположены в определённой последовательности для того, чтобы показать технический результат согласно настоящему изобретению.

Пример 2 показывает влияние содержания скользящего вещества в композиции.

Пример 3 показывает влияние наличия предварительной смеси сокристаллов агомелатина со скользящим веществом в композиции.

В примерах 4 и 5 было проанализировано влияние размера частиц сокристаллов агомелатина соот- 7 028732 ветственно на твердость таблетки и на профили растворения соответственно.

Способ растворения, используемый для определения профилей растворения, во всех случаях может быть описан следующим образом: 900 мл среды для растворения, прибор с лопастью-мешалкой, 50 об/мин в течение 45 мин, затем 150 об/мин, рН среды растворения: рН 2 (0,01 М НС1), рН 4,5 (фосфатный буфер), рН 6,8 (фосфатный буфер).

Пример 1а - фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению.

Таблица 2.

Компонент	Функция	Количество в таблетке/капсуле
мг I %
Сердцевина таблетки или наполнитель капсулы
Агомелатин*	активный компонент	25,00	18,7
Лимонная кислота*	зародыш сокристалла	19,74	14,7
Силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза	наполнитель, скользящее вещество	60,77	45,3
Поливинилпирролидон 30	связывающее вещество	4,06	3,0
Коллоидный диоксид кремния	скользящее вещество	6,50	4,9
Кросповидон	разрыхлитель	7,80	5,8
Стеарилфумарат натрия	лубрикант	3,70	2,8
Стеарат магния	лубрикант	0,50	0,4
Стеариновая кислота	лубрикант	2,00	1,5
Возможно: плёночная оболочка
Метилцеллюлоза Е5	плёнкообразующий агент	2,39	1,8
Макроголь 6000	пластификатор	0,57	0,4
Титана диоксид	краситель	0,30	0,2
Тальк	краситель	0,61	0,5
Оксид железа жёлтый	краситель	0,12	0,1
Общая масса таблетки		134,00	100,0

Присутствуют вместе как части сокристалла в лекарственном препарате.

Способ получения

Две партии композиции, представленной в табл. 2, получали с помощью вальцевания - партия номер 420412 и партия номер 541012. Гранулы из партии номер 541012 и часть гранул из партии номер 420412 прессовали в таблетки. Остальные гранулы из партии номер 420412 помещали в капсулы.

A) Предварительное смешивание

Сокристаллы агомелатина с лимонной кислотой, треть (по массе) от общего количества силиконизированной микрокристаллической целлюлозы и часть коллоидного безводного диоксида кремния (ок. 85 мас.% от общего количества) просеивали через сито с размером ячеек 0,8 ± 0,2 мм и гомогенизировали путем смешивания в смесителе ТигЪи1а при 32 ± 2 об/мин в течение 10 мин.

B) Гомогенизация перед сухим прессованием

Оставшуюся часть силиконизированной микрокристаллической целлюлозы, повидон 30, стеарилфумарат натрия и часть кросповидона (ок. 50 мас.% от общего количества) просеивали через сито с размером ячеек 0,8 ± 0,2 мм, добавляли к предварительной смеси, полученной на стадии А и гомогенизировали снова в смесителе ТигЪи1а при 32±2 об/мин в течение 15 мин.

C) Сухое гранулирование и просеивание гранул

Гомогенизированную смесь гранулировали с помощью роликового пресса под давлением 40-65 бар (4- 6,5 МПа) и гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0±0,2 мм.

Ό) Получение смеси для таблетирования или наполнителя капсул

Оставшуюся часть коллоидного безводного диоксида кремния и оставшуюся часть кросповидона просеивали через сито с размером ячеек 0,8±0,2 мм, добавляли к грануляту, полученному на стадии С, и гомогенизировали в смесителе ТигЪи1а при 32±2 об/мин в течение 20 мин. После этого стеариновую кислоту и стеарат магния просеивали через то же сито, добавляли в смесь и гомогенизировали в смесителе ТигЪи1а при 32±2 об/мин в течение 5 мин.

Е1) Прессование

Смесь, готовую для прессования, полученную на предыдущей стадии, прессовали с использованием роторной таблетирующей машины при стандартно используемых условиях.

Полученные ядра таблеток были продолговатыми, двояковыпуклыми, с размером, составляющим

- 8 028732 примерно 9x4,5 мм (длина х ширина) и со средней массой, составляющей 130 мг ± 5%.

Е1) Нанесение оболочки

Суспензию для нанесения оболочки получали с применением метилцеллюлозы Е5, макроголя 6000, диоксида титана, талька, оксида железа желтого и очищенной воды. Ядра покрывали плёночной оболочкой с применением суспензии для нанесения оболочки в аппарате для нанесения оболочки. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, были желтыми, продолговатыми, двояковыпуклыми таблетками, покрытыми оболочкой, с размером, составляющим примерно 9x4,5 мм (длина х ширина) и со средней массой, составляющей 134 мг ± 5%.

Е2) Наполнение капсул

Смесь с предыдущей стадии помещали в капсулы с размером капсулы, равным 2, с массой наполнителя капсулы, равной 130 мг±5%.

Результаты

Пример 1 соответствует продукту из серий номер 420412 и 541012. Эти эксперименты были успешными. Способ получения не был трудоёмким, не происходило прилипания, и скользящие свойства были удовлетворительными. Профили растворения продукта ΐη νΐίΓΟ (показаны на фиг. 1), а также его другие физико-химические параметры (показаны в примере 1Ь и в табл. 3 и 4) были удовлетворительными.

Пример 1Ь - Тестирование стабильности фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению

Результаты тестирований таблеток агомелатина на стабильность (партия номер 420412) приведены в табл. 3 и 4. Таблетки были стабильными при условиях хранения 40°С/75% относител.ьной влажности, а также 25°С/60% относительной влажности. Коммерческий продукт УаМохап® испытывали при условиях хранения 40°С/75% относительной влажности для сравнения (табл. 5). Существенной разницы между этими двумя продуктами не было обнаружено.

Таблица 3.Стабильность таблеток, содержащих сокристаллы агомелатина (партия номер 420412), в условиях хранения 40°С/75% относительной влажности

Тест	Предельные параметры	При выпуске	3 месяца
Внешний вид	Длинные продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой	Удовлетворяет	Удовлетворяет
Средняя масса одной таблетки, покрытой плёночной оболочкой	0,127-0,141 г	0,136 г	0,137 г
Полиморфизм	Соответствие эталонному образцу сокристалла	Удовлетворяет	Удовлетворяет
Содержание агомелатина в одной таблетке, покрытой плёночной оболочкой	23,7-26,3 мг	25,3 мг	25,0 мг
Тест на растворимость	0=75% от заявленного количества за 30 мин	0 91,1 %	0 87,8 %
Тесты на содержание

примесей: - Известные примеси отдельно - Неизвестные примеси отдельно - Общие примеси	Не более 0,4 % Не более 0,2 % Не более 1,0%	< 0,05 % < 0,05 % < 0,05 %	< 0,05 % < 0,05 % < 0,05 %
Вода	Не более 6,0 %	2,1 %	2,2 %

- 9 028732

Таблица 4. Стабильность таблеток, содержащих сокристаллы агомелатина (партия номер 420412), в условиях хранения 25°С/60% относительной влажности

Тест	Предельные параметры	При выпуске	3 месяца
Внешний вид	Длинные продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой	Удовлетворяет	Удовлетворяет
Средняя масса одной таблетки, покрытой плёночной оболочкой	0,127-0.141 г	0,136 г	0,136 г
Полиморфизм	Соответствие эталонному образцу сокристалла	Удовлетворяет	Удовлетворяет
Количество агомелатина в одной таблетке, покрытой плёночной оболочкой	23,7-26,3 мг	25,3 мг	24,9 мг
Тест на растворимость	0=75% от заявленного количества за 30 мин	0 91,1 %	0 85,0 %

Тест	Предельные параметры	При выпуске	3 месяца
Внешний вид	Длинные продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой	Удовлетворяет	Удовлетворяет
Полиморфизм	Соответствие эталонному образцу сокристалла	Форма II	Форма II
Количество агомелатина в одной таблетке, покрытой плёночной оболочкой	23,7-26,3 мг	24,44 мг	24,47 мг
Тест на растворимость	0=75% от заявленного количества за 30 мин	0 91,2 %	0 90,3 %
Тесты на содержание примесей: - Общие примеси	Не более 1,0 %	< 0,05 %	< 0,05 %
Вода	Не более 6,0 %	4,9 %	5,0 %

Пример 2. Влияние меньшего количества скользящего вещества на способ получения таблеток, содержащих сокристаллы агомелатина

- 10 028732

Таблица 6

Композиция агомелатина в таблетках, покрытых плёночной оболочкой
Компонент	Функция	Количество в таблетке
мг I %
Ядро таблетки
Агомелатин*	активный компонент	25,00	18,7
Лимонная кислота*	зародыш сокристалла	19,74	14,7
Силиконизирования микрокристаллическая целлюлоза	наполнитель, скользящее вещество	66,55	49,7
Повидон	связывающее вещество	4,06	3,0
Коллоидный диоксид кремния	скользящее вещество	0,66	0,5
Кросповидон	разрыхлитель	7,80	5,8
Стеарилфумарат натрия	лубрикант	3,70	2,8
Стеарат магния	лубрикант	0,50	0,4
Стеариновая кислота	лубрикант	2,00	1,5
Плёночная оболочка
Метилцеллюлоза Е5	плёнкообразующий агент	2,39	1,8
Макроголь 6000	пластификатор	0,57	0,4

Титана диоксид	краситель	0,30	0,2
Тальк	краситель	0,61	0,5
Оксид железа жёлтый	краситель	0,12	0,1
Общая масса таблетки		134,00	100,0

Присутствуют вместе как части сокристалла в лекарственном препарате

Способ получения

Способ получения таблеток был идентичен способу получения, который описан в примере 1. Единственным различием по сравнению с примером 1 было уменьшенное содержание скользящего вещества коллоидного диоксида кремния до 0,5%. Содержание наполнителя было увеличено в достаточной степени для того, чтобы компенсировать уменьшение концентрации скользящего вещества.

Результаты:

Несмотря на использование способа получения, включающего стадию предварительного смешивания, прилипание материала к поверхности пуансонов при прессовании было неприемлемым. Количество скользящего вещества было недостаточным для того, чтобы избежать прилипания, поэтому эта композиция не подходит для регулярного производства, и процесс получения должен был быть прерван до стадии нанесения оболочки.

Пример За. Влияние измененного способа получения без предварительного смешивания сокристаллов, части наполнителя и диоксида кремния

Этот пример иллюстрирует типовой способ сухого гранулирования, при котором скользящие вещества, а также лубриканты, добавляют непосредственно перед прессованием, чтобы улучшить скользящие свойства материала. Другие исходные материалы гомогенизировали в течение одной стадии перед сухим гранулированием. Для получения ядер таблеток использовали тот же состав ингредиентов, который был показан в примере 1.

Способ получения

А + В) Гомогенизация перед сухим прессованием

Сокристаллы агомелатина с лимонной кислотой, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, повидон 30, стеарилфумарат натрия и кросповидон просеивали через сито с размером ячеек 0,8±0,2 мм и гомогенизировали в смесителе ТигЬи1а при 32±2 об/мин в течение 10 мин.

С) Сухое гранулирование и просеивание гранул

Гомогенизированную смесь, полученную на стадии А+В, гранулировали, как описано в примере 1.

Ό) Получение смеси для таблетирования

Гранулят, полученный на стадии С, смешивали с коллоидным диоксидом кремния и обрабатывали дополнительно, как в примере 1.

Е) Прессование,

Т) Нанесение оболочки

- 11 028732

Прессование осуществляли, как описано в примере 1; однако процесс получения пришлось прервать из-за существенного прилипания массы к оборудованию.

Результаты:

Несмотря на такой же качественный, а также количественный состав ингредиентов, как в примере 1, происходило существенное прилипание материала к оборудованию, особенно к поверхности прессов, из-за пропущенного этапа предварительного смешивания. Следовательно, такой способ получения не подходит для регулярного производства, даже если состав не отличается от такового в примере 1.

Пример 3Ь. Влияние предварительного смешивания на прямое прессование

Состав ингредиентов, такой же, как показанный в примере 1, использовали для получения ядер таблеток путем прямого прессования. Все ингредиенты смешивали, а затем прессовали в ядра таблеток. Процесс был осложнен из-за плохих скользящих свойств материала. Более того, происходило существенное прилипание материала к оборудованию, в основном к пуансонам, уже после изготовления нескольких ядер таблеток.

Процесс получения должен был быть прерван, и приготовление не было завершено.

Была сделана ещё одна попытка, и сокристаллы агомелатина сначала предварительно смешивали с одной третью (по массе) от общего количества силиконизированной микрокристаллической целлюлозы и частью коллоидного безводного диоксида кремния (около 85 мас.% от общего количества) и гомогенизировали путем смешивания в смесителе ТигЬи1а при 32±2 об/мин в течение 10 мин. Оставшиеся части других наполнителей добавляли к предварительной смеси и гомогенизировали путем смешивания в смесителе ТигЬи1а при 32±2 об/мин в течение 10 мин. Полученную смесь прессовали в таблетки и наносили на них плёночную оболочку.

Результаты:

Стандартный метод прямого прессования не подходит для приготовления таблеток, содержащих сокристаллы агомелатина. Этап предварительного смешивания сокристаллов агомелатина и скользящего вещества позволил решить технологическую проблему с прилипанием.

Пример 4. Влияние распределения частиц по размерам

Было протестировано влияние размера частиц агомелатина в форме сокристаллов на проблему прилипания, а также на профили растворения получаемых таблеток с пленочной оболочкой.

Распределение частиц агомелатина в форме сокристаллов по размерам в этих трёх партиях было следующим (измерено с помощью метода сканирующей электронной микроскопии (СЭМ)):

Партия № 500812/А 90% частиц менее 12 мкм

Партия № 500812/С 90% частиц менее 130 мкм

Партия № 500812/О 90% частиц менее 60 мкм

a) способ получения согласно настоящему изобретению

Три партии таблеток с пленочной оболочкой получали с помощью одинакового способа получения, как в примере 1. Для каждой партии были использованы сокристаллы агомелатина с различным распределением частиц по размерам. Качественный и количественный составы были также идентичны.

b) способ получения без стадии предварительного смешивания

Три партии были получены согласно способу, описанному в примере 3а. Для каждой партии были использованы сокристаллы агомелатина с различным распределением частиц по размерам. Качественный и количественный составы были также идентичны.

Результаты:

Влияния размера частиц агомелатина в форме сокристаллов на проблему прилипания не наблюдалось.

В случае а) все три партии воспроизводились без каких-либо технических проблем и измеряли профили растворения в следующих условиях: рН 2 (0,01 М НС1); 900 мл среды; прибор с лопастьюмешалкой; 50 об/мин; через 45 мин -150 об/мин (результаты, показанные на фиг. 4). Распределение частиц агомелатина в форме сокристаллов по размерам не повлияло ни на способ получения, ни на профили растворения. В тестируемом диапазоне размеров частиц никаких существенных изменений в профиле растворения не было обнаружено и, следовательно, такой диапазон размеров частиц является оптимальным.

В случае Ь) возникали значительные проблемы с прилипанием массы к оборудованию в ходе получения всех трех партий.

Распределение частиц сокристаллов агомелатина по размерам не оказывает никакого влияния на проблему прилипания.

- 12 028732

Пример 5. Влияние твердости таблеток на растворение

Были протестированы три партии с различной твердостью таблеток (согласно методу, описанному в Европейской Фармакопее, 66 Ν, 96 N и 146 Ν), такого же состава, как описано в примере 1, и полученные с помощью такого же способа получения, как описано в примере 1, с целью выявления влияния этого параметра на проблему с прилипанием в ходе способа получения, а также на профили растворения.

Результаты:

Влияния усилия прессования на проблему с прилипанием не наблюдалось. Значительного влияния на профиль растворения не было выявлено. Немного более медленное растворение было выявлено у таблеток с высокой твердостью (около 146 Ν)

Пример 6. Состав и способ согласно настоящему изобретению Таблица 7

Компонент	Функция	Количество в таблетке
мг	%
Ядро таблетки или наполнитель капсулы
Агомелатин*	активный компонент	25,00	18,7
Лимонная кислота*	зародыш сокристалла	19,74	14,7
Микрокристаллическая целлюлоза	наполнитель, скользящее вещество	60,77	45,3
Поливинилпирролидон 30	связывающее вещество	4,06	3,0
Коллоидный диоксид кремния	скользящее вещество	6,50	4,9
Кросповидон	разрыхлитель	7,80	5,8
Стеарилфумарат натрия	лубрикант	3,70	2,8
Стеарат магния	лубрикант	0,50	0,4
Стеариновая кислота	лубрикант	2,00	1,5
Плёночная оболочка
Метилцеллюлоза Е5	плёнкообразующий агент	2,39	1,8
Макроголь 6000	пластификатор	0,57	0,4
Титана диоксид	краситель	0,30	0,2
Тальк	краситель	0,61	0,5
Оксид железа жёлтый	краситель	0,12	0,1
Общая масса таблетки		134,00	100,0

Присутствуют вместе как части сокристалла в лекарственном препарате

Способ получения

Был получен такой же состав, как в примере 2, однако силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза была заменена микроклисталлической целлюлозой. Способ получения был таким же, как описано в примере 1.

A) Предварительное смешивание

Сокристаллы агомелатина и лимонной кислоты и часть коллоидного безводного диоксида кремния (около 85 мас.% от общего количества) просеивали через сито с размером ячеек 0,8±0,2 мм и гомогенизировали путем смешивания в смесителе ТигЬи1а при 32±2 об/мин в течение 10 мин.

B) Г омогенизация перед сухим прессованием

Микрокристаллическую целлюлозу, повидон 30, стеарилфумарат натрия и часть кросповидона (около 50 мас.% от общего количества) просеивали через сито с размером ячеек 0,8±0,2 мм, добавляли к предварительной смеси, полученной на стадии А и снова гомогенизировали в смесителе ТигЬи1а при 32±2 об/мин в течение 15 мин.

C) Сухое гранулирование и просеивание гранул

Гомогенизированную смесь гранулировали в роликовом прессе под давлением, равным 40-65 бар (4-6,5 МПа), и гранулят просеивали через сито с размером ячеек 1,0±0,2 мм.

Ό) Получение смеси для таблетирования или наполнителя капсул

Оставшуюся часть коллоидного безводного диоксида кремния и оставшуюся часть кросповидона просеивали через сито с размером ячеек 0,8±0,2 мм, добавляли к грануляту, полученному на стадии С, и гомогенизировали в смесителе ТигЬи1а при 32±2 об/мин в течение 20 мин. После этого стеариновую ки- 13 028732 слоту и стеарат магния просеивали через то же сито, добавляли в смесь и гомогенизировали в смесителе ТигЬи1а при 32±2 об/мин в течение 5 мин.

Е) Прессование

Смесь, готовую для прессования, полученную на предыдущей стадии, прессовали с помощью роторной таблетирующей машины в стандартно используемых условиях. При необходимости, эта смесь также была пригодна для наполнения капсул.

Полученные ядра таблеток были продолговатые, двояковыпуклые, с размером, составляющим примерно 9x4,5 мм (длина х ширина) и средней массой, составляющей 130 мг ± 5%.

Е) Нанесение оболочки

Суспензию для нанесения оболочки получали с применением метилцеллюлозы Е5, макроголя 6000, диоксида титана, талька, оксида железа желтого и очищенной воды. Ядра были покрыты плёночной оболочкой с применением суспензии для нанесения оболочки в аппарате для нанесения оболочек. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, были желтыми, продолговатыми, двояковыпуклыми таблетками, покрытыми плёночной оболочкой, с размером, составляющим примерно 9x4,5 мм (длина х ширина) и средней массой, составляющей 134 мг±5%.

Результаты:

Способ получения был прост в использовании, никаких проблем с прилипанием материала к оборудованию не наблюдалось.

Таблица 8. Вариант общего состава композиции, включающей агомелатин в форме сокристаллов

Вещество/Тип вспомогательного вещества	Диапазон композиции композиции)	количества (масс.%	в в
Сокристаллы агомелатина	30-40
Скользящие вещества (общее количество)	5-7
Скользящие вещества (в виде
предварительной смеси)		4.7-7
Наполнители	35-55
Связывающие вещества	3-5
Разрыхлители	6-10
Лубриканты	0.5-7
Плёнкообразующие агенты	ДО 5
Пластификаторы	ДО 2
Красители	ДО 1

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (26)

1. Фармацевтическая композиция агомелатина для перорального применения, содержащая: агомелатин в форме сокристаллов агомелатина с органическими кислотами и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, характеризующаяся тем, что сокристаллы агомелатина применяют в форме предварительной смеси сокристаллов агомелатина со скользящим веществом, соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной смеси составляет менее или равно 30:1, и содержание свободной воды в применяемых фармацевтически приемлемых вспомогательных веществах составляет менее или равно 7 мас.%.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной смеси составляет менее 15:1.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества составляет от 5:1 до 10:1, включая предельные значения.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что агомелатин находится в форме сокристалла агомелатина с лимонной кислотой.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что агомелатин находится в форме сокристалла агомелатина с лимонной кислотой в молярном соотношении агомелатина к лимонной кислоте, составляющем 1:1.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что распределение частиц сокристаллов агомелатина по размерам характеризуется значением И90, находящимся между 10 и 200 мкм, включая предельные значения.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, включающая (мас.):

10-50% сокристаллов агомелатина;

2-10% одного или более скользящих веществ, из которых 1,7-10% находятся в форме предвари- 14 028732 тельной смеси с сокристаллами агомелатина;

30-80% одного или более наполнителей;

1- 5% одного или более связывающих веществ;

2- 10% одного или нескольких разрыхлителей;

0,5-7% лубрикантов;

до 5% пленкообразующих агентов; до 2% пластификаторов; до 1% красителей.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, включающая (мас.):

30-40% сокристаллов агомелатина;

5- 7% одного или более скользящих веществ, из которых 4,7-7% находятся в форме предварительной смеси с сокристаллами агомелатина;

35-55% одного или более наполнителей;

3- 5% одного или более связывающих веществ;

6- 10% одного или нескольких разрыхлителей;

0,5-7% лубрикантов;

до 5% пленкообразующих агентов; до 2% пластификаторов; до 1% красителей.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблеток, капсул или гранулятов.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся составом, показанным в следующей таблице:

Компонент Функция Количество в таблетке мг % Агомелатин активный компонент 25,00 18,7 Лимонная кислота образователь сокристалла 19,74 14,7 Силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза наполнитель, скользящее вещество 60,77 45,3 Поливинилпирролидон 30 связывающее вещество 4,06 3,0 Коллоидный диоксид кремния скользящее вещество 6,50 4,9 Кросповидон разрыхлитель 7,80 5,8 Стеарилфумарат натрия лубрикант 3,70 2,8 Стеарат магния лубрикант 0,50 0,4 Стеариновая кислота лубрикант 2,00 1,5

отличающаяся тем, что агомелатин находится в форме его сокристаллов с лимонной кислотой, в которой одну треть силиконизированной микрокристаллической целлюлозы и 85 мас.% от общего количества коллоидного диоксида кремния используют в форме предварительной смеси с сокристаллами агомелатина.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7-10, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме гранулята и помещена в капсулы или саше.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7-10, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме таблеток.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что таблетки дополнительно покрыты плёночной оболочкой.

14. Способ получения фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей агомелатин, отличающийся тем, что способ получения является сухим способом и включает стадию предварительного смешивания агомелатина в форме сокристаллов агомелатина с органическими кислотами и по меньшей мере одного скользящего вещества, где соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной смеси составляет менее или равно 30:1.

15. Способ получения по п.14, отличающийся тем, что соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной смеси составляет менее или равно 15:1.

16. Способ получения по п.14 или 15, отличающийся тем, что соотношение сокристаллов агомелатина и скользящего вещества в предварительной смеси составляет от 5:1 до 10:1, включая предельные значения.

17. Способ получения по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что предварительную смесь сокристаллов агомелатина и скользящего вещества дополнительно подвергают обработке путем прямого прессования в таблетки.

- 15 028732

18. Способ получения по п.17, отличающийся тем, что таблетки дополнительно покрывают плёночной оболочкой.

19. Способ получения по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что предварительную смесь из сокристаллов агомелатина и скользящего вещества дополнительно подвергают обработке путем сухого гранулирования в гранулят.

20. Способ получения по п.19, отличающийся тем, что сухое гранулирование представляет собой вальцевание.

21. Способ получения по п.19 или 20, отличающийся тем, что гранулят помещают в капсулы.

22. Способ получения по п.19 или 20, отличающийся тем, что гранулят помещают в саше.

23. Способ получения по п.19 или 20, отличающийся тем, что гранулят прессуют в таблетки.

24. Способ получения по п.23, отличающийся тем, что таблетки дополнительно покрывают пленочной оболочкой.

25. Способ получения по любому из пп.14-24, отличающийся тем, что агомелатин находится в форме сокристаллов агомелатина с лимонной кислотой.

26. Способ получения по п.25, отличающийся тем, что агомелатин находится в форме сокристаллов агомелатина с лимонной кислотой в молярном соотношении агомелатина к лимонной кислоте, составляющем 1:1.