CN108601737A - 干法制粒物和含有该干法制粒物的固态制剂及它的制造方法 - Google Patents

干法制粒物和含有该干法制粒物的固态制剂及它的制造方法 Download PDF

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Abstract

通过使用含有(A)药物、(B)硅酸化合物和(C)二羧酸高级醇单酯或其盐的干法制粒物，能够制造出配合药物特别是吸湿性药物、具体为生药提取物和/或中药提取物的、在制造上没有问题的固态制剂(咀嚼片或口崩片等)。另外，本发明还提供一种固态制剂的制造方法，含有对干法制粒物或包括该干法制粒物及其他成分(添加剂等)的混合物进行压缩成型的工序，所述干法制粒物含有(A)药物、(B)硅酸化合物和(C)二羧酸高级醇单酯或其盐。

Description

干法制粒物和含有该干法制粒物的固态制剂及它的制造方法
技术领域
本发明涉及由药物、硅酸化合物和二羧酸高级醇单酯或其盐得到的干法制粒物、以及包括该干法制粒物的咀嚼片、口崩片等固态制剂及它的制造方法。
背景技术
作为固态制剂中的制粒法，可以举出(1)在粉末中添加溶剂并制粒的湿法制粒法(专利文件1)、(2)在粉末中添加热溶解的粘合剂并加热制粒的熔融制粒法(专利文件2)、(3)压缩粉末并制粒的干法制粒法(专利文件3)等。
从对药物的影响来判断这些制粒法时，湿法制粒法具有以下缺点:由于使用溶剂，因此并不适于对溶剂不稳定的药物、以及由于干燥需要热，因此也不适于对热不稳定的药物。同样，熔融制粒法具有以下缺点:虽然不使用溶剂，但是由于溶解需要热，因此并不适于对热不稳定的药物。相反，与这些制粒法不同，干法制粒法由于既不需要溶剂也不需要热，因此具有适于对溶剂或热不稳定的药物的优点。
但是，如上所述，干法制粒法虽然适于对溶剂或热不稳定的药物，但是其反面，除了粉体的压缩成型性以外，如果粉体的流动性有问题的话，也无法得到优异的干法制粒物，最终甚至会无法形成固态制剂的形态。特别是作为药物，配合吸湿性药物即生药提取物和/或中药提取物时，粉体中的药物吸附大气中的水分，粉体的附着性增加，从而担心会对粉体的流动性造成问题。
专利文件1：日本专利公开特开2015-134838号公报
专利文件2：日本专利公开特开2013-10751号公报
专利文件3：日本专利公开特开2007-332074号公报
发明内容
本发明的课题在于提供一种配合药物特别是吸湿性药物，具体为生药提取物和/或中药提取物，在制造上没有问题的干法制粒物、和含有该干法制粒物的固态制剂(咀嚼片或口崩片等)、及它的制造方法。
本发明人等为了解决上述课题，经过锐意研究的结果发现，使药物特别是吸湿性药物，具体为生药提取物和/或中药提取物与赋形剂一起进行干法制粒时，作为赋形剂，通过添加硅酸化合物和二羧酸高级醇单酯或其盐，从而能够改善流动性和/或压缩成型性，能够通过干法制粒机制造优异的干法制粒物。
进而发现将得到的干法制粒物整粒之后，追加混合添加剂，进而进行压缩成型，从而能够制造硬度和/或磨损度优异的、咀嚼片、口崩片等固态制剂。
本发明基于上述发现而完成，包含下述的干法制粒物、和含有该干法制粒物的固态制剂、及它的制造方法。
〔1〕一种干法制粒物，其特征在于，含有(A)药物、(B)硅酸化合物和(C)二羧酸高级醇单酯或其盐。
〔2〕根据所述〔1〕所述的干法制粒物，其特征在于，(A)药物为吸湿性药物。
〔3〕根据所述〔1〕或〔2〕所述的干法制粒物，其特征在于，(A)药物为生药提取物和/或中药提取物。
〔4〕根据所述〔1〕～〔3〕中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，相对于干法制粒物整体，(B)硅酸化合物为1质量％～90质量％。
〔5〕根据所述〔1〕～〔4〕中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，相对于干法制粒物整体，(C)二羧酸高级醇单酯或其盐为0.1质量％～9质量％。
〔6〕根据所述〔1〕～〔5〕中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，进一步包括赋形剂。
〔7〕根据所述〔6〕所述的干法制粒物，其特征在于，赋形剂为由糖类、糖醇类和纤维素类组成的组中选择的至少一种。
〔8〕根据所述〔1〕～〔7〕中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，用于固态制剂。
〔9〕根据所述〔1〕～〔8〕中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，(B)硅酸化合物为由合成硅酸铝、轻质无水硅酸和硅酸铝镁组成的组中选择的至少一种，(C)二羧酸高级醇单酯的盐为硬脂富马酸钠，用于固态制剂。
〔10〕一种固态制剂，其特征在于，包括所述〔1〕～〔9〕中任一项所述的干法制粒物。
〔11〕根据所述〔10〕所述的固态制剂，其特征在于，进一步含有粘合剂和/或崩解剂。
〔12〕根据所述〔11〕所述的固态制剂，其特征在于，粘合剂为由硅酸铝镁、合成硅酸铝、轻质无水硅酸、硅酸钙和结晶纤维素组成的组中选择的至少一种。
〔13〕根据所述〔11〕或〔12〕所述的固态制剂，其特征在于，崩解剂为由交聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和低取代度羟丙基纤维素组成的组中选择的至少一种。
〔14〕根据所述〔10〕～〔13〕中任一项所述的固态制剂，其特征在于，其为咀嚼片或口崩片的形态。
〔15〕一种固态制剂的制造方法，其特征在于，含有对(A)所述〔1〕～〔9〕中任一项所述的干法制粒物、或(B)包括所述〔1〕～〔9〕中任一项所述的干法制粒物和添加剂的混合物进行压缩成型的工序。
〔16〕根据所述〔15〕所述的制造方法，其特征在于，添加剂为粘合剂和/或崩解剂。
根据本发明，通过适用新的干法制粒物的构成或其制造方法，从而能够良好地得到改善了流动性和/或压缩成型性的干法制粒物。进而，包含对干法制粒物进行整粒之后，追加混合添加剂，进一步压缩成型得到的干法制粒物的咀嚼片、口崩片等固态制剂具有适度的硬度和/或磨损度，还能够提供良好的咀嚼感或口溶感。
附图说明
图1表示实施例1～6和比较例1～5的压片形成率(％)。
图2表示实施例7～12的硬度(N)。
图3表示实施例7～12的磨损度(％)。
图4表示实施例13～17和比较例6～9的压片形成率(％)。
图5表示实施例18～22的硬度(N)。
图6表示实施例18～22的磨损度(％)。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。
(I)干法制粒物
本发明的干法制粒物为含有(A)药物、(B)硅酸化合物和(C)二羧酸高级醇单酯或其盐的干法制粒物。此外，本发明中的“干法制粒物”也可以称为不包含从外部添加的水和/或含有粘合剂的水溶液的粒状物。在本发明中，干法制粒物可以含有压片及其破碎颗粒，还可以仅由压片及其破碎颗粒构成，也可以仅由压片构成。此外，在本发明中，“压片”和“成型体”的说法可以相互交换。本发明的干法制粒物例如通过混合(A)药物、(B)硅酸化合物和(C)二羧酸高级醇单酯或其盐，使用干法制粒机压缩成型等而制造得到。该(A)、(B)和(C)可以分别使用市售的产品，还可以通过公知的方法制造得到。作为制造本发明的干法制粒物所需的干法制粒机，可以举出辊压机(roller compactor)、压缩制粒机(ファーマパクタ)、压片机(chilsonator)等形式，这些之中，特别优选使用辊压机。另外，作为制造干法制粒物时的压缩成型压力，因干法制粒机的种类而异，其范围通常在1～100MPa，优选为2～50MPa，更优选为4～25MPa的范围。
本发明中的(A)药物并不特别限定，优选为吸湿性药物，具体而言，更优选为生药提取物和/或中药提取物。另外，本发明中使用的吸湿性药物是指在25℃、75％RH下7天内吸收超过3％的空气中的水分的药物。
本发明中使用的生药提取物通过内服给药来使用，只要医药上、药理学上或生理学上被许可即可，对构成的生药组合及其配合比率也并不特别限制，另外，生药提取物中使用的生药的种类不仅为植物性的生药，还可以为动物性或矿物性的生药，特别优选为日本药典中记载的生药。另外，生药提取物从生药原料粉末中使用水、乙醇等有机溶剂的混合溶剂对提取物进行提取、浓缩、干燥而得到，可以从单独的生药中提取，还可以从其混合物或多个生药中提取。
作为生药提取物原料，具体而言，可以举出阿仙药、威灵仙、茴香、延胡索、黄耆、黄岑、黄柏、樱皮、黄连、远志、莪术、干姜、葛根、藿香、栝楼仁、鹿子草、甘草、洋甘菊、桔梗、菊花、枳实、杏仁、羌活、苦参、荆芥、桂皮、黄龙胆、红花、香附子、粳米、厚朴、牛黄、牛膝、吴茱萸、牛蒡子、五味子、柴胡、细辛、山栀子、山茱萸、山椒、山楂、山豆根、酸枣仁、山药、山奈、地黄、紫菀、芍药、麝香、升麻、蒺藜子、车前子、车前草、沙参(缩砂)、兽胆(包括熊胆)、生姜、地龙、辛夷、地骨皮、紫根、石蒜、石膏、美远志、川骨、前胡、川芎、当药、苍术、桑白皮、苏叶、大黄、大枣、竹茹、竹节人参、丁香、猪苓、陈皮、天南星、冬瓜子、当归、桃仁、吐根、杜仲、南天竹、人参、忍冬、贝母、麦冬、薄荷、半夏、白芷、白芍、白术、枇杷叶、槟榔子、茯苓、牡丹皮、麻黄、麻子仁、木香、薏苡仁、龙眼肉、良姜、龙骨、龙胆、莲肉、连翘等。
本发明中使用的中药提取物通过内服给药来使用，只要医药上、药理学上或生理学上被许可即可，对构成的生药组合及其配合比率也并不特别限制，可以使用《修订一般用中药处方的指南》(财团法人日本公定书协会监修、日本中药生药制剂协会编辑、JIHO有限公司发行)(「改定一般用漢方処方の手引き」(財団法人日本公定書協会監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行))、以及《修订一般用中药处方的指南平成22年4月1日通知(追加增减方)对应增补版》(财团法人日本公定书协会监修、日本中药生药制剂协会编辑、JIHO有限公司发行)(「改定一般用漢方処方の手引き平成22年4月1日通知(加減方追加)対応追補版」(財団法人日本公定書協会監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行))中记载的汉方处方的生药，按照日本药典提取物制剂的制法等得到。另外，中药提取物从生药原料粉末(主要为生药原料粉末的混合物)中使用水、乙醇等有机溶剂的混合溶剂对提取物进行提取、浓缩、干燥而得到，可以为生药提取物的混合物，还可以从多个生药中提取。
作为中药提取物原料，具体而言，可以举出下述的物质等。
安中散、安中散加茯苓、胃风汤、胃苓汤、茵陈蒿汤、茵陈五苓散、乌药顺气散、乌苓通气散、温经汤、温清饮、温胆汤、越婢加术汤、越婢加术附汤、延年半夏汤、黄耆经皮五物汤、黄耆建中汤、黄芩汤、应钟散、黄连阿胶汤、黄连解毒汤、黄连汤、乙字汤、乙字汤去大黄、解急蜀椒汤、解劳散、加减凉膈散(浅田)、加减凉膈散(龚廷贤)、化食养脾汤、藿香正气散、葛根黄连黄芩汤、葛根红花汤、葛根汤、葛根汤加川芎辛夷、加味温胆汤、加味归脾汤、加味解毒汤、加味四物汤、加味逍遥散、加味逍遥散加川芎地黄、加味平胃散、栝楼薤白汤、栝楼薤白白酒汤、干姜人参半夏丸、甘草干姜汤、甘草泻心汤、甘草汤、甘草附子汤、甘麦大枣汤、甘露饮、归耆建中汤、桔梗汤、枳缩二陈汤、归脾汤、芎归胶艾汤、芎归调血饮、芎归调血饮第一加减、响声破笛丸、杏苏散、苦参汤、驱风解毒散、九味槟榔汤、荆芥连翘汤、鸡肝丸、桂枝枣草黄辛附汤、桂皮越婢汤、桂枝加黄耆汤、桂枝加葛根汤、桂枝加厚朴杏仁汤、桂枝加芍药生姜人参汤、桂枝加芍药大黄汤、桂枝加芍药汤、桂枝加术附汤、桂枝加龙骨牡蛎汤、桂枝加苓术附汤、桂皮芍药知母汤、桂枝汤、桂皮二越婢一汤、桂皮二越婢一汤加术附、桂枝人参汤、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓丸料加薏苡仁、启脾汤、荆防败毒散、桂麻各半汤、鸡鸣散加茯苓、外台四物汤加味、坚中汤、甲字汤、香砂平胃散、香砂养胃汤、香砂六君子汤、香苏散、厚朴生姜半夏人参甘草汤、杞菊地黄丸、五虎汤、牛膝散、五积散、牛车肾气丸、吴茱萸汤、五物解毒散、五淋散、五苓散、柴葛解肌汤、柴葛汤加川芎辛夷、柴陷汤、柴胡半夏汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、柴胡枳桔汤、柴胡桂枝干姜汤、柴胡桂枝汤、柴胡清肝汤、柴胡疏肝汤、柴芍六君子汤、柴苏汤、柴补汤、柴苓汤、左突膏、三黄散、三黄泻心汤、酸枣仁汤、三物黄芩汤、滋阴降火汤、滋阴至宝汤、紫云膏、四逆加人参汤、四逆散、四逆汤、四君子汤、滋血润肠汤、紫根牡蛎汤、栀子豉汤、栀子柏皮汤、滋肾通耳汤、滋肾明目汤、七物降下汤、柿蒂汤、四物汤、炙甘草汤、芍药甘草汤、芍药甘草附子汤、鹧鸪菜汤、蛇床子汤、十全大补汤、十味败毒散、润肠汤、蒸眼一方、生姜泻心汤、小建中汤、小柴胡汤、小柴胡汤加桔梗石膏、小承气汤、小青龙汤、小青龙汤加杏仁石膏、小青龙汤加石膏、小续命汤、椒梅汤、小半夏加茯苓汤、消风散、升麻葛根汤、逍遥散、四苓汤、辛夷清肺汤、秦艽羌活汤、秦艽防风汤、神仙太乙膏、参苏饮、神秘汤、真武汤、参苓白术散、清肌安蛔汤、清湿化痰汤、清上蠲痛汤、清上防风汤、清暑益气汤、清心莲子饮、清热补气汤、清热补血汤、清肺汤、折冲饮、洗肝明目汤、川芎茶调散、千金鸡鸣散、千金内托散、喘四君子汤、钱氏白术散、续命汤、疏经活血汤、苏子降气汤、大黄甘草汤、大黄附子汤、大黄牡丹皮汤、大建中汤、大柴胡汤、大柴胡汤去大黄、大半夏汤、大防风汤、泽泻汤、竹茹温胆汤、竹叶石膏汤、治打扑一方、治头疮一方、治头疮一方去大黄、知柏地黄丸、中黄膏、中建中汤、调胃承气汤、丁香柿蒂汤、钓藤散、猪苓汤、猪苓汤合四物汤、通导散、定悸饮、桃核承气汤、当归饮子、当归建中汤、当归散、当归四逆加吴茱萸生姜汤、当归四逆汤、当归芍药散、当归芍药散加黄芩钓藤、当归芍药散加人参、当归芍药散加附子、当归汤、当归贝母苦参丸料、独活葛根汤、独活汤、二术汤、二陈汤、女神散、人参汤、人参养荣汤、排脓散、排脓散及汤、排脓汤、麦门冬汤、八解散、八味地黄丸、八味疝气方、半夏厚朴汤、半夏散及汤、半夏泻心汤、半夏白术天麻汤、白术附子汤、白虎加桂枝汤、白虎加人参汤、白虎汤、白虎汤、不换金正气散、伏龙肝散、茯苓饮、茯苓饮加半夏、茯苓饮合半夏厚朴汤、茯苓杏仁甘草汤、茯苓四逆汤、茯苓泽泻汤、附子粳米汤、附子理中汤、扶脾生脉散、分消汤、平胃散、防己黄耆汤、防己茯苓汤、防风通圣散、补气健中汤、补中益气汤、补肺汤、补阳还五汤、奔豚汤(金匮要略)、奔豚汤(肘后方)、麻黄汤、麻黄附子细辛汤、麻杏甘石汤、麻杏薏甘汤、麻子仁汤、味麦地黄丸、明朗饮、木防己汤、杨柏散、薏苡仁汤、薏苡附子败酱散、抑肝散、抑肝散加芍药黄连、抑肝散加陈皮半夏、六君子汤、立效散、龙胆泻肝汤、苓甘姜味辛夏仁汤、苓姜术甘汤、苓桂甘枣汤、苓桂术甘汤、苓桂味甘汤、丽泽通气汤、丽泽通气汤加辛夷、连珠饮、六味丸
关于(A)药物的含量，相对于干法制粒物的总量，下限值优选为约1质量％以上，更优选为约5质量％以上，进一步优选为约10质量％以上。
另外，对于干法制粒物的总量，上限值优选为约90质量％以下，更优选为约80质量％以下，进一步优选为约70质量％以下。进而，(A)药物可以单独使用一种，还可以组合使用两种以上。
本发明中的(B)硅酸化合物可以举出合成硅酸铝、天然硅酸铝等硅酸铝、硅酸铝镁、硅酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、轻质无水硅酸、重质无水硅酸、二氧化硅、含水二氧化硅等。其中，优选硅酸铝(特别是合成硅酸铝)、轻质无水硅酸、硅酸铝镁。
另外，关于(B)硅酸化合物的含量，相对于干法制粒物的总量，下限值优选为约1质量％以上，更优选为约5质量％以上，进一步优选为约10质量％以上。另外，对于干法制粒物的总量，上限值优选为约90质量％以下，更优选为约80质量％以下，进一步优选为约70质量％以下。如果为上述范围，则能够得到实用上充分的粉体成型性。
本发明中的(C)二羧酸高级醇单酯或其盐只要是一分子的二羧酸与一分子的高级醇发生酯键合的物质或其盐，则并不特别限定。构成酯的二羧酸的碳原子数可以为约3～25。构成酯的二羧酸只要是具有两个羧基的有机化合物，则并不特别限定，例如，可以举出富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、酞酸、异酞酸、对酞酸等。二羧酸优选为富马酸、马来酸，更优选为富马酸。构成酯的高级醇的碳原子数可以为约8～22。构成酯的高级醇例如可以为十二烷醇、鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛醇、肉豆寇醇、油醇、十六十八醇等直链醇，也可以为十八烷基甘油醚(鲨肝醇)、2-癸基十四碳炔醇、羊毛脂醇、胆固醇、植物甾醇、己基十二醇、异硬脂醇、辛基十二醇等支链醇。作为构成二羧酸高级醇单酯的盐的离子，可以举出锂、钠、钾、铷、铯、钫等碱金属离子；钙、锶、钡，镭等碱土类金属离子；铵离子；膦、吡咯烷鎓、咪唑鎓等有机离子等。构成酯的二羧酸与高级醇的组合并不特别限定，优选由这些构成的酯或其盐可在医药或食品制剂领域使用。二羧酸高级醇单酯或其盐特别优选硬脂富马酸钠。
另外，关于(C)二羧酸高级醇单酯或其盐的含量，相对于干法制粒物的总量，下限值优选为约0.1质量％以上，更优选为约0.5质量％以上，进一步优选为约1质量％以上。另外，对于干法制粒物的总量，上限值优选为约9质量％以下，更优选为约6质量％以下，进一步优选为约3质量％以下。如果为上述范围，则能够得到实用上充分的粉体流动性。
质量比
质量比(A)：(B)并不特别限定，例如可以为(1:10)～(100:1)，也可以为(1:2)～(20:1)。质量比(A)：(C)并不特别限定，例如可以为(2:1)～(1000:1)，也可以为(10:1)～(100:1)。质量比(B)：(C)并不特别限定，例如可以为(1000:1)～(1:20)，也可以为(20:1)～(1:1)。质量比(A)：(B)：(C)并不特别限定，例如可以为100：(2～90)：(0.1～10)，可以为100：(5～90)：(0.5～10)，也可以为100：(10～90)：(1～10)。
干法制粒物在上述(A)成分、(B)成分和(C)成分的基础上，另外还希望包括在医药品或食品领域普遍使用的添加剂，据此，能够进一步提高干法制粒物以及固态制剂的成型性和崩解性。作为添加剂，包括粘合剂、崩解剂、赋形剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、香料、防腐剂等。
作为粘合剂，可以举出聚维酮、羟丙基纤维素、普鲁兰、聚乙烯醇·聚乙二醇·接枝共聚物、聚乙烯醇、共聚维酮等水溶性粘合剂、以及硅酸铝镁、合成硅酸铝、轻质无水硅酸、硅酸钙等硅酸类；结晶纤维素、粉末纤维素、低取代度羟丙基纤维素等纤维素类等不溶性粘合剂。作为赋形剂，可以举出D-甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆、益寿糖等糖醇类；乳糖水合物、无水乳糖、白糖、精制白糖、果糖、葡萄糖、葡萄糖水合物、海藻糖等糖类；玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉等淀粉类；甘氨酸、丙氨酸等氨基酸类。作为润滑剂，可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯等。作为着色剂，可以举出食用色素、食用色淀色素、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛等。作为矫味剂，可以举出柠檬酸水合物、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。作为甜味剂，可以举出阿斯巴甜、安赛蜜、糖精、糖精钠、甘草酸二钾、甜菊、索马甜、三氯蔗糖等。作为香料，可以举出小茴香油、橙油、春黄菊油、留兰香油、肉桂油、丁香油、薄荷油、香柠檬油、桉树油、熏衣草油、柠檬油、玫瑰油、罗马洋甘菊油、薄荷醇等。作为防腐剂，可以举出苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸苄酯、对羟苯甲酸异丁酯、对羟苯甲酸异丙酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丙酯钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸甲酯钠等。添加剂可以单独使用一种，也可以使用两种以上。
可以根据干法制粒物的使用目的，适宜调整干法制粒物的大小。干法制粒物的平均粒径可以为0.05～3.0mm，也可以为0.1～2.0mm，还可以为0.2～1.0mm。此外，平均粒径例如根据第16次改正日本药典的粒度测定法(第二法：筛分法)，用适当筛孔的筛测定粒度分布之后，计算累计50％平均粒径从而求出。筛上残留的成型体(压片)对于干法制粒物总量的质量百分率(％)，即压片形成率(％)优选为70以上，更优选为75以上，进一步优选为80以上。
干法制粒物优选用于固态制剂。在本发明中，“用于固态制剂”是指具有作为咀嚼片或口崩片等固态制剂的构成材料的用途的意思。
(II)固态制剂及其制造方法
本发明包含包括上述的干法制粒物的固态制剂。使用上述的干法制粒物，作为本发明的固态制剂，为了制造咀嚼片或口崩片(以下，省略为“本发明的片剂”)，根据需要，对上述说明的本发明的干法制粒物追加混合粘合剂、崩解剂等添加剂，进行压缩成型。
压缩成型可以使用旋转式压片机、单冲孔压片机等，此时的压片压力优选为1～25kN，更优选为2～20kN，进一步优选为4～15kN。另外，如果在此范围，压片时的臼杵的负担少，进而易于维持压片时的压片压力。
此外，在上述压缩成型之前，还可以根据需要，对干法制粒物附加使用流化床干燥机、柜式干燥机等干燥；使用筛磨、气流磨、锤式磨、针磨等整粒；使用振动筛的过筛等有关片剂的制造的操作。
本发明的片剂实质上也可以仅由上述的干法制粒物构成，还可以包括粘合剂、崩解剂等其他添加剂。包括其他添加剂时，本发明的片剂中的干法制粒物的含量相对于片剂的总量，下限值优选为约70质量％以上，更优选为约80质量％以上，进一步优选为约90质量％以上。即，本发明的片剂包括干法制粒物以外的成分时，干法制粒物以外的含量相对于片剂的总量，上限值优选为约30质量％以下，更优选为约20质量％以下，进一步优选为约10质量％以下。如果为上述范围，则能够得到实用上充分的成型性和崩解性。
此外，本发明的片剂由于通过进一步压缩成型干法制粒物来制造，因此干法制粒物的形状和本发明的片剂中的干法制粒物的形状通常不同。
粘合剂
本发明的片剂可以包括粘合剂。粘合剂具有在压缩时使制粒物相互结合的作用。作为粘合剂，可以举出硅酸铝镁、合成硅酸铝、轻质无水硅酸、硅酸钙、结晶纤维素、粉末纤维素、低取代度羟丙基纤维素等不溶性粘合剂。其中，优选硅酸铝镁、合成硅酸铝、轻质无水硅酸、硅酸钙和结晶纤维素。
另外，关于粘合剂的含量，相对于片剂的总量，下限值优选为约0.01质量％以上，更优选为约0.1质量％以上，进一步优选为约1质量％以上。另外，相对于片剂的总量，上限值优选为约30质量％以下，更优选为约20质量％以下，进一步优选为约10质量％以下。如果为上述范围，则能够得到实用上充分的成型性。粘合剂可以单独使用一种，也可以使用两种以上。
崩解剂
本发明的片剂可以包括崩解剂。崩解剂为含有水而膨胀的成分或含有水而崩解的成分。作为崩解剂，可以举出交聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等。其中，优选交聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和低取代度羟丙基纤维素。
另外，关于崩解剂的含量，相对于片剂的总量，下限值优选为约0.01质量％以上，更优选为约0.1质量％以上，进一步优选为约1质量％以上。另外，相对于片剂的总量，上限值优选为约30质量％以下，更优选为约20质量％以下，进一步优选为约10质量％以下。如果为上述范围，则能够得到实用上充分的崩解性。崩解剂可以单独使用一种，也可以使用两种以上。
其他添加剂
本发明的片剂还可以适量包括粘合剂、赋形剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、香料、防腐剂等医药品或食品领域中普遍使用的添加剂。进而，还可以包括药物，添加剂和药物分别可以单独使用一种，还可以使用两种以上。
本发明的片剂可以根据其使用目的，适宜调整片剂的大小。
本发明的片剂的硬度例如可以使用称重传感器式片剂硬度计(例如，冈田精工制)进行测定。关于本发明的片剂的硬度的下限值，可以为5N以上，可以为10N以上，可以为20N以上，可以为30N以上，可以为40N以上，可以为50N以上。另外，关于本发明的片剂的硬度的上限值，可以为300N以下，可以为250N以下，可以为200N以下。
本发明的片剂的磨损度还可以根据日本药典参考信息的“片剂的磨损度试验法”，使用磨损度试验器(例如，富山产业制)进行测定。关于本发明的片剂的磨损度的下限值，磨损度(％)可以为-1.0以上，可以为-0.5以上，可以为-0.1以上，可以为-0.05以上。关于本发明的磨损度的上限值，磨损度(％)可以为1.0以下，可以为0.5以下，可以为0.1以下，可以为0.05以下。
使用方法
本发明的干法制粒物及片剂可适用于医药品或食品领域。特别是通过将本发明的片剂适用于医药品或食品领域，从而对它们赋予良好的咀嚼感。
实施例
下面，举出实施例和比较例对本发明进行更详细的说明，但这些并不对本发明进行任何限定。
(1-1)干法制粒物的制造(中药提取物：芍药甘草汤提取物)
以下示出的干法制粒机(Freund公司制)使用型号“TF-LABO”[辊直径：50mm，辊宽度：24mm]。
实施例1
基于后述的表1所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、合成硅酸铝8.75g、结晶纤维素26.25g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆36.55g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合以使整体变得均匀，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例2
基于后述的表1所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、合成硅酸铝71.55g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例3
基于后述的表1所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、合成硅酸铝45.3g、结晶纤维素26.25g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例4
基于后述的表1所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、合成硅酸铝8.75g、结晶纤维素62.8g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5Mpa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例5
基于后述的表1所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、合成硅酸铝35g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆36.55g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例6
基于后述的表1所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、合成硅酸铝8.75g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆62.8g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例1
基于后述的表2所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、结晶纤维素71.55g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例2
基于后述的表2所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆71.55g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例3
基于后述的表2所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、结晶纤维素26.25g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆45.3g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例4
基于后述的表2所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、结晶纤维素35g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆36.55g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5Mpa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例5
基于后述的表2所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)100g、合成硅酸铝8.75g、结晶纤维素26.25g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆36.55g和索马甜0.075g进行混合之后，进一步加入硬脂酸镁5.25g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
(2-1)固态制剂的制造(中药提取物：芍药甘草汤提取物)
使用实施例1～6中得到的干法制粒物，制造本发明中的咀嚼片。
实施例7
基于后述的表3所示的组成，将实施例1中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物70.75g加入羧甲基纤维素钙3.5g、硅酸铝镁1.05g和三氯蔗糖0.35g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.35g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
实施例8
基于后述的表3所示的组成，将实施例2中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物70.75g加入羧甲基纤维素钙3.5g、硅酸铝镁1.05g和三氯蔗糖0.35g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.35g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
实施例9
基于后述的表3所示的组成，将实施例3中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物70.75g加入羧甲基纤维素钙3.5g、硅酸铝镁1.05g和三氯蔗糖0.35g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.35g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
实施例10
基于后述的表3所示的组成，将实施例4中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物70.75g加入羧甲基纤维素钙3.5g、硅酸铝镁1.05g和三氯蔗糖0.35g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.35g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
实施例11
基于后述的表3所示的组成，将实施例5中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物70g加入羧甲基纤维素钙3.5g、硅酸铝镁1.05g和三氯蔗糖0.35g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.35g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
实施例12
基于后述的表3所示的组成，将实施例6中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物70.75g加入羧甲基纤维素钙3.5g、硅酸铝镁1.05g和三氯蔗糖0.35g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.35g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
(3-1)物性评价
干法制粒物
<压片形成率>
采集干法制粒物2分钟之后，使其全部量通过12目的筛(筛孔：1.41mm)，计算在该筛上残留的成型体(压片)的质量百分率(％)，从而进行压片形成率测定试验。
固态制剂
<硬度>
使用称重传感器式片剂硬度计(冈田精工制)，将试验数设为10片，计算其硬度的平均值，从而进行硬度测定试验。
<磨损度>
根据日本药典参考信息的“片剂的磨损度试验法”，使用磨损度试验器(富山产业制)进行实施，将片剂20片以1分钟转25次进行4分钟旋转，计算其磨损度，从而进行磨损度测定试验。
(4-1)物性评价的试验结果
干法制粒物
下述的表1和表2示出实施例1～6和比较例1～5的干法制粒物的组成、以及压片形成率的试验结果。
[表1]
[表2]
由表1～2明确可知，在实施例1～6中，干法制粒物的压片形成率显示出高达86～93％、即8成以上。另外，比较例1～4中，干法制粒物的压片形成率为25～67％而极低，比较例5中，由于流动性差，进而附着性强，因此压片的形成困难[无法形成压片]。
固态制剂
下述的表3中示出实施例7～12的固态制剂(咀嚼片)的组成、以及硬度和磨损度的试验结果。
[表3]
使用表1中的实施例1～6的、表3中的实施例7～12中，固态制剂(咀嚼片)的硬度为30N以上(111～233N)，进而磨损度为小于1.0％(-0.05～0.05％)，显示出非常良好的值。另外，实际服用由实施例7～12得到的固态制剂(咀嚼片)时，还可以得到良好的咀嚼感。
(1-2)干法制粒物的制造(中药提取物：抑肝散提取物)
以下示出的干法制粒机(Freund公司制)使用型号“TF-LABO”[辊直径：50mm，辊宽度：24mm]。
实施例13
基于后述的表4所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝10.5g、结晶纤维素31.5g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆49.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例14
基于后述的表4所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝91.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例15
基于后述的表4所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝60.41g、结晶纤维素31.5g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例16
基于后述的表4所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝42g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆49.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例17
基于后述的表4所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝10.5g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆81.41g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例6
基于后述的表5所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、结晶纤维素91.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例7
基于后述的表5所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆91.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例8
基于后述的表5所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、结晶纤维素31.5g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆60.41g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例9
基于后述的表5所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、结晶纤维素42g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆49.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例10
基于后述的表5所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝10.5g、结晶纤维素31.5g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆49.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂酸镁6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
(2-2)固态制剂的制造(中药提取物：抑肝散提取物)
使用实施例13～17中得到的干法制粒物，制造本发明中的咀嚼片。
实施例18
基于后述的表6所示的组成，将实施例13中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物106.15g加入羧甲基纤维素钙5.25g、硅酸铝镁1.58g和三氯蔗糖0.51g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.51g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
实施例19
基于后述的表6所示的组成，将实施例14中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物106.15g加入羧甲基纤维素钙5.25g、硅酸铝镁1.58g和三氯蔗糖0.51g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.51g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
实施例20
基于后述的表6所示的组成，将实施例15中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物106.15g加入羧甲基纤维素钙5.25g、硅酸铝镁1.58g和三氯蔗糖0.51g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.51g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
实施例21
基于后述的表6所示的组成，将实施例16中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物106.15g加入羧甲基纤维素钙5.25g、硅酸铝镁1.58g和三氯蔗糖0.51g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.51g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
实施例22
基于后述的表6所示的组成，将实施例17中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物106.15g加入羧甲基纤维素钙5.25g、硅酸铝镁1.58g和三氯蔗糖0.51g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.51g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为10mm、其质量为380mg的咀嚼片。
(3-2)物性评价
干法制粒物
<压片形成率>
采集干法制粒物2分钟之后，使其全部量通过12目的筛(筛孔：1.41mm)，计算在该筛上残留的成型体(压片)的质量百分率(％)，从而进行压片形成率测定试验。
固态制剂
<硬度>
使用片剂硬度计(冈田精工制)，将试验数设为10片，计算其硬度的平均值，从而进行硬度测定试验。
<磨损度>
根据日本药典参考信息的“片剂的磨损度试验法”，使用磨损度试验器(富山产业制)，将片剂20片以1分钟转25次进行4分钟旋转，计算其磨损度，从而进行磨损度测定试验。
(4-2)物性评价的试验结果
干法制粒物
下述的表4和表5示出实施例13～17和比较例6～10的干法制粒物的组成、以及压片形成率的试验结果。
[表4]
[表5]
由表4～5明确可知，在实施例13～17中，干法制粒物的压片形成率显示出高达84～91％、即8成以上。另外，比较例6～9中，干法制粒物的压片形成率为0.12～23％而极低，比较例10中，由于流动性差，进而附着性强，因此压片的形成困难[无法形成压片]。
固态制剂
下述的表6中示出实施例18～22的固态制剂(咀嚼片)的组成、以及硬度和磨损度的试验结果。
[表6]
由表6明确可知，使用干法制粒物的压片形成率高的制剂处方的、实施例18～22中，固态制剂(咀嚼片)中的硬度为30N以上(80～192N)，进而磨损度为1.0％以下(0.11～0.32％)，显示出非常良好的值。另外，实际服用由实施例18～22得到的固态制剂(咀嚼片)时，还可以得到良好的咀嚼感。
(1-3)干法制粒物的制造(中药提取物：抑肝散提取物)
以下示出的干法制粒机(Freund公司制)使用型号“TF-LABO”[辊直径：50mm，辊宽度：24mm]。
实施例23
基于后述的表7所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝26g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆77.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例24
基于后述的表7所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、轻质无水硅酸26g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆77.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例25
基于后述的表7所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、硅酸铝镁26g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆77.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例26
基于后述的表7所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝26g、D-甘露醇77.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例27
基于后述的表7所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝26g、乳糖水合物77.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例28
基于后述的表7所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝26g、益寿糖77.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例11
基于后述的表8所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝26g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆77.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂酸钙6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
比较例12
基于后述的表8所示的组成，将抑肝散提取物(日本粉末药品制)114g、合成硅酸铝26g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆77.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂酸镁6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
(2-3)固态制剂的制造(中药提取物：抑肝散提取物)
使用实施例23～28中得到的干法制粒物，制造本发明中的咀嚼片。
实施例29
基于后述的表9所示的组成，将实施例23中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例30
基于后述的表9所示的组成，将实施例24中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例31
基于后述的表9所示的组成，将实施例25中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例32
基于后述的表9所示的组成，将实施例26中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例33
基于后述的表9所示的组成，将实施例27中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例34
基于后述的表9所示的组成，将实施例28中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
(3-3)物性评价
干法制粒物
<压片形成率>
采集干法制粒物2分钟之后，将其总量通过12目的筛(筛孔：1.41mm)，计算在该筛上残留的成型体(压片)的质量百分率(％)，从而进行压片形成率测定试验。
固态制剂
<硬度>
使用片剂硬度计(冈田精工制)，将试验数设为10片，计算其硬度的平均值，从而进行硬度测定试验。
<磨损度>
根据日本药典参考信息的“片剂的磨损度试验法”，使用磨损度试验器(富山产业制)，将片剂20片以1分钟转25次进行4分钟旋转，计算其磨损度，从而进行磨损度测定试验。
(4-3)物性评价的试验结果
干法制粒物
下述的表7和表8示出实施例23～28和比较例11～12的干法制粒物的组成、以及压片形成率的试验结果。
[表7]
[表8]
由表7和8明确可知，在实施例23～28中，干法制粒物的压片形成率显示出高达88～91％、即8成以上。另外，比较例11～12中，由于流动性差，进而附着性强，因此压片的形成困难[无法形成压片]。
固态制剂
下述的表9中示出实施例29～34的固态制剂(咀嚼片)的组成、以及硬度和磨损度的试验结果。
[表9]
由表9明确可知，使用干法制粒物的压片形成率高的制剂处方的、实施例29～34中，固态制剂(咀嚼片)中的硬度为30N以上(44～142N)，进而磨损度为1.0％以下(-0.09～0.77％)，显示出非常良好的值。另外，实际服用由实施例29～34得到的固态制剂(咀嚼片)时，还可以得到良好的咀嚼感。
(1-4)干法制粒物的制造(中药提取物：芍药甘草汤提取物、补中益气汤提取物及当归芍药散提取物)
以下示出的干法制粒机(Freund公司制)使用型号“TF-LABO”[辊直径：50mm，辊宽度：24mm]。
实施例35
基于后述的表10所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)80g、合成硅酸铝34.5g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆103.41g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例36
基于后述的表10所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)80g、硅酸铝镁34.5g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆103.41g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例37
基于后述的表10所示的组成，将芍药甘草汤提取物(Alps药品工业制)80g、轻质无水硅酸34.5g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆103.41g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例38
基于后述的表10所示的组成，将补中益气汤(日本粉末药品制)166.8g、合成硅酸铝12.9g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆38.21g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例39
基于后述的表10所示的组成，将补中益气汤(日本粉末药品制)166.8g、硅酸铝镁12.9g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆38.21g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例40
基于后述的表10所示的组成，将补中益气汤(日本粉末药品制)166.8g、轻质无水硅酸12.9g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆38.21g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例41
基于后述的表10所示的组成，将当归芍药散提取物(Alps药品工业制)150g、合成硅酸铝17g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆50.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例42
基于后述的表10所示的组成，将当归芍药散提取物(Alps药品工业制)150g、硅酸铝镁17g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆50.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
实施例43
基于后述的表10所示的组成，将当归芍药散提取物(Alps药品工业制)150g、轻质无水硅酸17g、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆50.91g和索马甜0.09g进行混合之后，进一步加入硬脂富马酸钠6.3g进行混合，通过干法制粒机(辊压缩压：5MPa、辊转速：2rpm、进料螺杆转速：40rpm)(Freund公司制)，得到包括成型体(压片)的干法制粒物。
(2-4)固态制剂的制造(中药提取物：芍药甘草汤提取物、补中益气汤提取物及当归芍药散提取物)
使用实施例35～43中得到的干法制粒物，制造本发明中的咀嚼片。
实施例44
基于后述的表11所示的组成，将实施例35中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例45
基于后述的表11所示的组成，将实施例36中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例46
基于后述的表11所示的组成，将实施例37中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例47
基于后述的表11所示的组成，将实施例38中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例48
基于后述的表11所示的组成，将实施例39中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例49
基于后述的表11所示的组成，将实施例40中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例50
基于后述的表11所示的组成，将实施例41中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例51
基于后述的表11所示的组成，将实施例42中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
实施例52
基于后述的表11所示的组成，将实施例43中得到的干法制粒物，通过振荡器式整粒机(筛号：0.8mm)(Freund公司制)整粒之后，对该整粒物168.225g加入羧甲基纤维素钙7.875g、硅酸铝镁2.37g和三氯蔗糖0.765g进行混合，进一步加入硬脂酸镁0.765g进行混合，通过旋转式压片机(压片压力：10kN)(菊水制作所制)进行压片，得到一片的直径为12mm、其质量为600mg的咀嚼片。
(3-3)物性评价
干法制粒物
<压片形成率>
采集干法制粒物2分钟之后，使其全部量通过12目的筛(筛孔：1.41mm)，计算在该筛上残留的成型体(压片)的质量百分率(％)，从而进行压片形成率测定试验。
固态制剂
<硬度>
使用片剂硬度计(冈田精工制)，将试验数设为10片，计算其硬度的平均值，从而进行硬度测定试验。
<磨损度>
根据日本药典参考信息的“片剂的磨损度试验法”，使用磨损度试验器(富山产业制)，将片剂20片以1分钟转25次进行4分钟旋转，计算其磨损度，从而进行磨损度测定试验。
(4-4)物性评价的试验结果
干法制粒物
下述的表10中示出实施例35～43的干法制粒物的组成以及压片形成率的试验结果。
[表10]
由表10明确可知，在实施例35～40中，干法制粒物的压片形成率显示出高达80～91％、即8成以上。
固态制剂
下述的表11中示出实施例44～52的固态制剂(咀嚼片)的组成、以及硬度和磨损度的试验结果。
[表11]
由表11明确可知，使用干法制粒物的压片形成率高的制剂处方的、实施例44～52中，固态制剂(咀嚼片)中的硬度为30N以上(37～122N)，进而磨损度为1.0％以下(-0.14～0.49％)，显示出非常良好的值。另外，实际服用由实施例44～52得到的固态制剂(咀嚼片)时，还可以得到良好的咀嚼感。
根据本发明，使用干法制粒法的、干法制粒物以及以其作为核心的固态制剂的制造方法能够实现配合吸湿性药物、具体而言为生药提取物和/或中药提取物的咀嚼片、进而口崩片的工业性大规模生产。另外，通过使用本技术，不仅是医药品，在食品中也可以利用。

Claims (16)

1.一种干法制粒物，其特征在于，含有(A)药物、(B)硅酸化合物和(C)二羧酸高级醇单酯或其盐。
2.根据权利要求1所述的干法制粒物，其特征在于，(A)药物为吸湿性药物。
3.根据权利要求1或2所述的干法制粒物，其特征在于，(A)药物为生药提取物和/或中药提取物。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，相对于干法制粒物整体，(B)硅酸化合物为1质量％～90质量％。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，相对于干法制粒物整体，(C)二羧酸高级醇单酯或其盐为0.1质量％～9质量％。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，进一步包括赋形剂。
7.根据权利要求6所述的干法制粒物，其特征在于，赋形剂为由糖类、糖醇类和纤维素类组成的组中选择的至少一种。
8.一种权利要求1～7中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，用于固态制剂。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的干法制粒物，其特征在于，(B)硅酸化合物为由合成硅酸铝、轻质无水硅酸和硅酸铝镁组成的组中选择的至少一种，(C)二羧酸高级醇单酯的盐为硬脂富马酸钠，用于固态制剂。
10.一种固态制剂，其特征在于，包括权利要求1～9中任一项所述的干法制粒物。
11.根据权利要求10所述的固态制剂，其特征在于，进一步含有粘合剂和/或崩解剂。
12.根据权利要求11所述的固态制剂，其特征在于，粘合剂为由硅酸铝镁、合成硅酸铝、轻质无水硅酸、硅酸钙和结晶纤维素组成的组中选择的至少一种。
13.根据权利要求11或12所述的固态制剂，其特征在于，崩解剂为由交聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和低取代度羟丙基纤维素组成的组中选择的至少一种。
14.根据权利要求10～13中任一项所述的固态制剂，其特征在于，其为咀嚼片或口崩片的形态。
15.一种固态制剂的制造方法，其特征在于，含有对(A)权利要求1～9中任一项所述的干法制粒物、或(B)包括权利要求1～9中任一项所述的干法制粒物和添加剂的混合物进行压缩成型的工序。
16.根据权利要求15所述的制造方法，其特征在于，添加剂为粘合剂和/或崩解剂。
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