TW201733568A - 乾式造粒物及含有該乾式造粒物之固形製劑以及其製造方法 - Google Patents

乾式造粒物及含有該乾式造粒物之固形製劑以及其製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供藉由使用含有(A)藥物、(B)矽酸化合物及(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽之乾式造粒物，調配藥物，尤其是吸濕性藥物，具體而言為生藥萃取物及/或漢方萃取物，可製造在製造上沒問題之固形製劑(咀嚼錠或口腔內崩壞錠等)。本發明亦提供包含將含有(A)藥物、(B)矽酸化合物及(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽之乾式造粒物或含有該乾式造粒物與其他成分(添加劑等)之混合物壓縮成形之步驟之固形製劑製造方法。

Description

乾式造粒物及含有該乾式造粒物之固形製劑以及其製造方法
本發明係有關由藥物、矽酸化合物及二羧酸高級醇單酯或其鹽獲得之乾式造粒物、含有該乾式造粒物之咀嚼錠、口腔內崩壞錠等固形製劑及該等製劑之製造方法。
於固形製劑之造粒法，可列舉(1)於粉末中添加溶劑進行造粒之濕式造粒法(專利文獻1)、(2)於粉末中添加以熱溶解之黏合劑進行加熱造粒之溶融造粒法(專利文獻2)、(3)將粉末壓縮，進行造粒之乾式造粒法(專利文獻3)等。
若從對藥物的影響來判斷該等之造粒法，則濕式造粒法有因使用溶劑，不適用於在溶劑中不安定之藥物，另，由於在乾燥時必需加熱，亦不適用於對熱不安定之藥物之缺點。同樣的，溶融造粒法雖未使用溶劑，惟， 於溶解必需加熱，有不適用於對熱不安定之藥物之缺點。相反的，與該等造粒法不同之乾式造粒法由於不需使用溶劑及熱，有適用於對溶劑或熱不安定之藥物之優點。
惟，乾式造粒法如上所述，雖然適用於對溶劑或熱不安定之藥物，相對的，除了粉體壓縮成形性之外，若粉體之流動性不佳，則不能獲得優越之乾式造粒物，不能達到最終之固形製劑形態。尤其是若調配之藥物為吸濕性藥物之生藥萃取物及/或漢方萃取物，則粉體中之藥物吸附大氣中之水分，增加粉體之黏著性，有引起粉體流動性不佳之慮。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2015-134838號公報
[專利文獻2]日本特開2013-10751號公報
[專利文獻3]日本特開2007-332074號公報
本發明以提供調配藥物，尤其是吸濕性藥物，具體而言為生藥萃取物及/或漢方萃取物，可製造在製造上沒問題之乾式造粒物、含有該乾式造粒物之固形製劑(咀嚼錠或口腔內崩壞錠等)及該等之製造方法為課題。
本發明人等為了解決相關課題，反覆進行 深入研究之結果發現在將藥物，尤其是吸濕性藥物，具體而言為生藥萃取物及/或漢方萃取物與賦形劑合併，進行乾式造粒時添加矽酸化合物、二羧酸高級醇單酯或其鹽作為賦形劑，可改善流動性及/或壓縮成形性，藉由乾式造粒機，可製造優越之乾式造粒物。
另，發現將獲得之乾式造粒物進行整粒後追加混合添加劑，進一步可製造於壓縮成形時硬度及/或脆碎度(friability)優越之咀嚼錠、口腔內崩壞錠等固形製劑。
本發明為以上述見解為基礎而完成之發明，包含下述之乾式造粒物、含有該乾式造粒物之固形製劑及該等之製造方法。
[1]一種乾式造粒物，為含有(A)藥物、(B)矽酸化合物及(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽。
[2]如上述[1]所述之乾式造粒物，其中，該(A)藥物為吸濕性藥物。
[3]如上述[1]或[2]所述之乾式造粒物，其中，該(A)藥物為生藥萃取物及/或漢方萃取物。
[4]如上述[1]至[3]中任一項所述之乾式造粒物，其中，相對於乾式造粒物全體，該(B)矽酸化合物為1質量%至90質量%。
[5]如上述[1]至[4]中任一項所述之乾式造粒物，其中，相對於乾式造粒物全體，該(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽為0.1質量%至9質量%。
[6]如上述[1]至[5]中任一項所述之乾式造粒物，其另 含有賦形劑。
[7]如上述[6]所述之乾式造粒物，其中，該賦形劑為由糖類、糖醇類及纖維素類所成群組選出之至少1種。
[8]如上述[1]至[7]中任一項所述之乾式造粒物，其為固形製劑用者。
[9]如上述[1]至[8]中任一項所述之乾式造粒物，其中，該(B)矽酸化合物為由合成矽酸鋁、輕質無水矽酸及矽酸鋁鎂所成群組選出之至少1種、(C)二羧酸高級醇單酯之鹽為硬脂醯富馬酸鈉，且為固形製劑用者。
[10]一種固形製劑，含有上述[1]至[9]中任一項所述之乾式造粒物。
[11]如上述[10]所述之固形製劑，其另含有黏合劑及/或崩壞劑。
[12]如上述[11]所述之固形製劑，其中，該黏合劑為由偏矽酸鋁鎂、合成矽酸鋁、輕質無水矽酸、矽酸鈣及結晶纖維素所成群組選出之至少1種。
[13]如上述[11]或[12]所述之固形製劑，其中，該崩壞劑為由交聯聚維酮(crospovidone)、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉及低取代度羥丙基纖維素所成群組選出之至少1種。
[14]如上述[10]至[13]中任一項所述之固形製劑，其中為咀嚼錠或口腔內崩壞錠之形態者。
[15]一種固形製劑之製造方法，包含將含有(A)上述[1]至[9]中任一項所述之乾式造粒物或 (B)含有上述[1]至[9]中任一項所述之乾式造粒物及添加劑之混合物壓縮成形之步驟。
[16]如上述[15]所述之製造方法，其中，該添加劑為黏合劑及/或崩壞劑。
藉由本發明可獲得新穎之乾式造粒物構成，應用該製造方法可獲得流動性及/或壓縮成形性經改善之乾式造粒物。另，含有將乾式造粒物整粒後追加混合添加劑，另進行壓縮成形獲得之乾式造粒物之咀嚼錠、口腔內崩壞錠等固形製劑亦可提供具有適當硬度及/或脆碎度及良好之咀嚼感或口溶感。
第1圖表示實施例1至6及比較例1至5之薄片形成率(%)。
第2圖表示實施例7至12之硬度(N)。
第3圖表示實施例7至12之脆碎度(%)。
第4圖表示實施例13至17及比較例6至9之薄片形成率(%)。
第5圖表示實施例18至22之硬度(N)。
第6圖表示實施例18至22之脆碎度(%)。
以下，對本發明加以詳細說明。
(I)乾式造粒物
本發明之乾式造粒物為含有(A)藥物、(B)矽酸化合物及(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽之乾式造粒物。又，本發明之「乾式造粒物」亦為未含有從外部添加之水及/或黏合劑之水溶液之粒狀物。於本發明，乾式造粒物可含有薄片及其破碎顆粒，可只由薄片及其破碎顆粒組成，亦可只由薄片組成。又，於本發明，「薄片」及「成形體」可互換言之。本發明之乾式造粒物可藉由例如將(A)藥物、(B)矽酸化合物及(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽混合，使用乾式造粒機進行壓縮成形等製造。該(A)、(B)及(C)各自可使用市售品，亦可藉由公知之方法製造獲得。用於製造本發明乾式造粒物必要之乾式造粒機可列舉輥壓實機、醫藥用壓縮造粒機(Phamapaktor)、奇索那塔(Chilsonator)等形式，其中，使用輥壓實機特佳。又，於製造乾式造粒物時之壓縮成形壓力，依乾式造粒機之種類而異，其範圍通常在1至100MPa，較好在2至50MPa，更好在4至25MPa之範圍。
本發明之(A)藥物並無特別限制，惟，較好為吸濕性藥物，具體而言更好為生藥萃取物及/或漢方萃取物。又，本發明使用之吸濕性藥物係指於25℃、75%RH、7日間吸收超過3%空氣中之水分之藥物。
本發明使用之生藥萃取物為可藉由內服投予使用者，只要是醫藥上、藥理學上或生理學上容許者即可，構成之生藥之組合或其調配比率亦無特別限制，於生藥萃取物中使用之生藥種類不只是植物性生藥，亦可為動物性或 礦物性生藥，惟，較好為日本藥典中記載之生藥。又，生藥萃取物為從生藥原末使用水、乙醇等有機溶劑或其混合溶劑將萃取物萃取、濃縮、乾燥獲得，可為從單獨之生藥萃取者，亦可為其混合物或從複數生藥萃取者。
作為生藥萃取物原料，具體而言為阿仙藥、威靈仙、茴香、延胡索、黃耆、黃岑、黃柏、櫻皮、黃連、遠志、莪朮、乾姜、葛根、大杜鵑、栝蔞仁、吉草根、甘草、德國洋甘菊、桔梗、菊花、枳實、杏仁、羌活、苦參、荊芥、桂皮、龍膽草、紅花、香附子、粳米、厚朴、牛黃、牛膝、吳茱萸、牛蒡子、五味子、柴胡、細辛、山梔子、山茱萸、山椒、野山楂、山豆根、酸棗仁、山藥、山奈、地黃、紫菀、芍藥、麝香、升麻、蒺藜、車前子、車前草、沙參(縮砂)、獸膽(包含熊膽)、薑、地龍、辛夷、地骨皮、紫根、石蒜、石膏、遠志、川骨、前胡、川芎、日本當藥、蒼朮、桑白皮、紫蘇、大黃、大棗、竹筎、竹節人參、丁香、猪苓、陳皮、天南星、冬瓜子、當歸、桃仁、吐根、杜仲、南天實、人參、忍冬、貝母、麥門冬、薄荷、半夏、白芷、白芍、白朮、枇杷葉、檳榔子、茯苓、牡丹皮、麻黃、麻子仁、木香、薏苡仁、龍眼肉、高良薑、龍骨、龍膽、蓮子、連翹等。
本發明使用之漢方萃取物為可藉由內服投予使用者，只要是醫藥上、藥理學上或生理學上容許者即可，構成之生藥組合或其調配比率亦無特別限制，可根據「改定一般用漢方處方之指引」(日本財團法人公定書協會 監修、日本漢方生藥製劑協會編集、吉和(Jiho)(股)公司發行)及「改定一般用漢方處方之指引平成22年4月1日通知(追加加減方)對應追補版」(日本財團法人公定書協會監修、日本漢方生藥製劑協會編集、吉和(股)公司發行)中記載之漢方處方之生藥，依照日本藥典萃取物劑之製法等獲得。又，漢方萃取物可從生藥原末(主要是生藥原末之混合物)，使用水、乙醇等有機溶劑、其混合溶劑將萃取物萃取、濃縮、乾燥獲得，可為生藥萃取物之混合物，亦可為從複數生藥萃取之萃取物。
作為漢方萃取物原料，具體而言可列舉下述者等。
安中散、安中散加茯苓、胃風湯、胃苓湯、茵陳蒿湯、茵陳五苓散、烏藥順氣散、烏苓通氣散、溫經湯、溫清飲、溫膽湯、越脾加朮湯、越脾加朮附湯、延年半夏湯、黃耆經皮五物湯、黃耆建中湯、黃芩湯、應鐘散、黃連阿膠湯、黃連解毒湯、黃連湯、乙字湯、乙字湯去大黃、解急蜀椒湯、解勞散、加減涼膈散(淺田)、加減涼膈散(龔廷賢)、化食養脾湯、藿香正氣散、葛根黃連黃芩湯、葛根紅花湯、葛根湯、葛根湯加川芎辛夷、加味溫膽湯、加味歸脾湯、加味解毒湯、加味四物湯、加味逍遙散、加味逍遙散加川芎地黃、加味平胃散、栝樓薤白湯、栝樓薤白白酒湯、乾薑人參半夏丸、甘草乾薑湯、甘草瀉心湯、甘草湯、甘草附子湯、甘麥大棗湯、甘露飲、歸耆建中湯、桔梗湯、枳縮二陳湯、歸脾湯、芎歸膠艾湯、芎歸調血飲、芎歸調血 飲第一加減、響聲破笛丸、杏蘇散、苦參湯、驅風解毒散、九味檳榔湯、荊芥連翹湯、雞肝丸、桂枝棗草黃辛附湯、桂皮越脾湯、桂枝加黃耆湯、桂枝加葛根湯、桂枝加厚朴杏仁湯、桂枝加芍藥生薑人參湯、桂枝加芍藥大黃湯、桂枝加芍藥湯、桂枝加朮附湯、桂枝加龍骨牡蠣湯、桂枝加苓朮附湯、桂皮芍藥知母湯、桂枝湯、桂皮二越脾一湯、桂皮二越脾一湯加朮附、桂枝人參湯、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓丸料加薏苡仁、啟脾湯、荊防敗毒散、桂麻各半湯、雞鳴散加茯苓、外台四物湯加味、堅中湯、甲字湯、香砂平胃散、香砂養胃湯、香砂六君子湯、香蘇散、厚朴生薑半夏人參甘草湯、杞菊地黃丸、五虎湯、牛膝散、五積散、牛車腎氣丸、吳茱萸湯、五物解毒散、五淋散、五苓散、柴葛解肌湯、柴葛湯加川芎辛夷、柴陷湯、柴胡半夏湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、柴胡枳桔湯、柴胡桂枝乾薑湯、柴胡桂枝湯、柴胡清肝湯、柴胡疏肝湯、柴芍六君子湯、柴蘇湯、柴朴湯、柴苓湯、左突膏、三黃散、三黃瀉心湯、酸棗仁湯、三物黃芩湯、滋陰降火湯、滋陰至寶湯、紫雲膏、四逆加人參湯、四逆散、四逆湯、四君子湯、滋血潤腸湯、紫根牡蠣湯、梔子豉湯、梔子柏皮湯、滋腎通耳湯、滋腎明目湯、七物降下湯、柿蒂湯、四物湯、炙甘草湯、芍藥甘草湯、芍藥甘草附子湯、鷓鴣菜湯、蛇床子湯、十全大補湯、十味敗毒湯、潤腸湯、蒸眼一方、生薑瀉心湯、小建中湯、小柴胡湯、小柴胡湯加桔梗石膏、小承氣湯、小青龍湯、小青龍湯加杏仁石膏、小青龍湯加石膏、小續命 湯、椒梅湯、小半夏加茯苓湯、消風散、升麻葛根湯、逍遙散、四苓湯、辛夷清肺湯、秦艽羌活湯、秦艽防風湯、神仙太乙膏、參蘇飲、神秘湯、真武湯、參苓白朮散、清肌安蛔湯、清濕化痰湯、清上蠲痛湯、清上防風湯、清暑益氣湯、清心蓮子飲、清熱補氣湯、清熱補血湯、清肺湯、折衝飲、洗肝明目湯、川芎茶調散、千金雞鳴散、千金內托散、喘四君子湯、錢氏白朮散、續命湯、疏經活血湯、蘇子降氣湯、大黃甘草湯、大黃附子湯、大黃牡丹皮湯、大建中湯、大柴胡湯、大柴胡湯去大黃、大半夏湯、大防風湯、澤瀉湯、竹茹溫膽湯、竹葉石膏湯、治打撲一方、治頭瘡一方、治頭瘡一方去大黃、知柏地黃丸、中黃膏、中建中湯、調胃承氣湯、丁香柿蒂湯、釣藤散、豬苓湯、豬苓湯合四物湯、通導散、定悸飲、桃核承氣湯、當歸飲子、當歸建中湯、當歸散、當歸四逆加吳茱萸生薑湯、當歸四逆湯、當歸芍藥散、當歸芍藥散加黃芩釣藤、當歸芍藥散加人參、當歸芍藥散加附子、當歸湯、當歸貝母苦參丸料、獨活葛根湯、獨活湯、二朮湯、二陳湯、女神散、人參湯、人參養榮湯、排膿散、排膿散及湯、排膿湯、麥門冬湯、八解散、八味地黃丸、八味疝氣方、半夏厚朴湯、半夏散及湯、半夏瀉心湯、半夏白朮天麻湯、白朮附子湯、白虎加桂枝湯、白虎加人參湯、白虎湯、白虎湯、不換金正氣散、伏龍肝湯、茯苓飲、茯苓飲加半夏、茯苓飲合半夏厚朴湯、茯苓杏仁甘草湯、茯苓四逆湯、茯苓澤瀉湯、附子粳米湯、附子理中湯、扶脾生脈散、分消湯、平胃散、 防已黃耆湯、防已茯苓湯、防風通聖散、補氣健中湯、補中益氣湯、補肺湯、補陽還五湯、奔豚湯(金匱要略)、奔豚湯(肘後方)、麻黃湯、麻黃附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻杏薏甘湯、麻子仁丸、味麥地黃丸、明朗飲、木防已湯、楊柏散、薏苡仁湯、薏苡附子敗醬散、抑肝散、抑肝散加芍藥黃連、抑肝散加陳皮半夏、六君子湯、立效散、龍膽瀉肝湯、苓甘薑味辛夏仁湯、苓薑朮甘湯、苓桂甘棗湯、苓桂朮甘湯、苓桂味甘湯、麗澤通氣湯、麗澤通氣湯加辛夷、連珠飲、六味丸。
對於乾式造粒物全量，(A)藥物含量之下限值較好在約1質量%以上，更好在約5質量%以上，最好在約10質量%以上。
又，對於乾式造粒物全量，上限值較好在約90質量%以下，更好在約80質量%以下，最好在約70質量%以下。另，(A)藥物可單獨使用1種，亦可將2種以上組合使用。
本發明之(B)矽酸化合物可列舉合成矽酸鋁、天然矽酸鋁等矽酸鋁、偏矽酸鋁鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、輕質無水矽酸、重質無水矽酸、二氧化矽、含水二氧化矽等。其中，較好為矽酸鋁(尤其是合成矽酸鋁)、輕質無水矽酸、偏矽酸鋁鎂。
對於乾式造粒物全量，(B)矽酸化合物含量之下限值較好在約1質量%以上，更好在約5質量%以上，最好在約10質量%以上。又，對於乾式造粒物全量，上限值較好在約90質量%以下，較好在約80質量%以下，最好在約70 質量%以下。只要在上述範圍，即可獲得實用上充分之粉體成形性。
本發明之(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽只要是1分子二羧酸與1分子高級醇經酯結合者或其鹽即可，並無特別限制。構成酯之二羧酸之碳原子數可為約3至25。構成酯之二羧酸只要是具有2個羧基之有機化合物即可，並無特別限制，可列舉例如富馬酸、馬來酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、杜鵑花酸、癸二酸、苯二甲酸、異苯二甲酸、對苯二甲酸等。二羧酸較好為富馬酸、馬來酸等，更好為富馬酸。構成酯之高級醇之碳原子數可為約8至22。構成酯之高級醇可為例如月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、山嵛醇、肉荳蔻醇、油醇、鯨蠟硬脂醇等直鏈醇，亦可為甘油單硬脂醚(鲨肝醇)、2-癸基十四醇、羊毛脂醇、膽固醇、植物固醇、己基十二烷醇、異硬脂醇、辛基十二烷醇等支鏈醇。構成二羧酸高級醇單酯之鹽之離子可列舉鋰、鈉、鉀、銣、銫、鍅等鹼金屬離子；鈣、鍶、鋇、鐳等鹼土類金屬離子；銨離子；鏻、吡咯烷鎓、咪唑鎓等有機離子等。構成酯之二羧酸與高級醇之組合並無特別限制，藉由該等構成之酯或其鹽較好為於醫藥或食品製劑領域可使用者。二羧酸高級醇單酯或其鹽較好為硬脂醯富馬酸鈉。
又，對於乾式造粒物全量，(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽含量之下限值較好在約0.1質量%以上，更好在約0.5質量%以上，最好在約1質量%以上。又，對於乾式造粒 物全量，上限值較好在約9質量%以下，更好在約6質量%以下，最好在約3質量%以下。只要在上述範圍，即可獲得實用上充分之粉體流動性。
質量比
質量比(A)：(B)並無特別限制，可為例如(1：10)至(100：1)，亦可為(1：2)至(20：1)。質量比(A)：(C)並無特別限制，可為例如(2：1)至(1000：1)，亦可為(10：1)至(100：1)。質量比(B)：(C)並無特別限制，可為例如(1000：1)至(1：20)，亦可為(20：1)至(1：1)。質量比(A)：(B)：(C)並無特別限制，可為例如100：(2至90)：(0.1至10)，可為100：(5至90)：(0.5至10)，亦可為100：(10至90)：(1至10)。
乾式造粒物除了上述(A)成分、(B)成分及(C)成分之外，較好含有於醫藥品或食品領域通常使用之添加劑，藉由此，可更提昇乾式造粒物及固形製劑之成形性及崩壞性。添加劑包含黏合劑、崩壞劑、賦形劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、香料、防腐劑等。
黏合劑可列舉聚維酮、羥丙基纖維素、普路蘭(pullulan)、聚乙烯醇/聚乙二醇/接枝共聚物、聚乙烯醇、共聚維酮等水溶性黏合劑及偏矽酸鋁鎂、合成矽酸鋁、輕質無水矽酸、矽酸鈣等矽酸類；結晶纖維素、粉末纖維素、低取代度羥丙基纖維素等纖維素類等不溶性黏合劑。賦形劑可列舉D-甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚醇、粉末還原麥芽糖水飴、異麥芽酮糖醇等糖醇類；乳糖水合物、無水乳糖、 白糖、精製白糖、果糖、葡萄糖、葡萄糖水合物、海藻糖等糖類；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉等澱粉類；甘胺酸、丙胺酸等胺基酸類等。潤滑劑可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯等。著色劑可列舉食用色素、食用色澱色素、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、氧化鈦等。矯味劑可列舉檸檬酸水合物、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等。甜味劑可列舉阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、糖精、糖精鈉、甘草酸二鉀、甜菊、索馬甜、三氯蔗糖等。香料可列舉茴香油、橙皮油、甘菊油、綠薄荷油、桂皮油、丁香油、薄荷油、香檸檬油、桉油、薰衣草油、檸檬油、玫瑰油、羅馬洋甘菊油、薄荷醇等。防腐劑可列舉苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸苯甲酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉等。添加劑可單獨使用1種，亦可使用2種以上。
對應乾式造粒物之使用目的，可適當調整乾式造粒物之大小。乾式造粒物之平均粒徑可為0.05至3.0mm，可為0.1至2.0mm，亦可為0.2至1.0mm。又，平均粒徑可經由依照例如第16修正日本藥典之粒度測定法(第二法：篩選法)，使用適當篩眼之篩，測定粒度分布後算出累積50%平均粒徑求得。對於乾式造粒物全量，殘留於篩上成形體(薄片)之質量百分率(%)，亦即薄片形成率(%)較好在70以上，更好在75以上，最好在80以上。
乾式造粒物較好為固形製劑用。於本發明，「固形製劑用」係指具有作為咀嚼錠或口腔內崩壞錠等固形製劑構成材料之用途。
(II)固形製劑及其製造方法
本發明包含含有上述乾式造粒物之固形製劑。使用上述之乾式造粒物製造本發明固形製劑之咀嚼錠或口腔內崩壞錠(以下，簡稱為「本發明之錠劑」)，只要將上述說明之本發明乾式造粒物，必要時追加混合黏合劑、崩壞劑等添加劑，壓縮成形即可。
壓縮成形可使用旋轉式打錠機、單發打錠機等，此時之打錠壓較好為1至25kN，更好為2至20kN，最好為4至15kN。又，只要在該範圍，於打錠時臼杵之負擔小，另打錠時之打錠壓可容易維持。
又，於上述壓縮成形之前根據所期望，於製造錠劑可進行將乾式造粒物使用流動層乾燥機、棚式乾燥機等乾燥之；使用篩磨機、噴射研磨機、錘擊式研磨機、角柱式研磨機等整粒之；使用振動篩過篩等操作。
本發明之錠劑實質上可只由上述之乾式造粒物構成，惟，亦可含有黏合劑、崩壞劑等其他之添加劑。即使於含有其他添加劑之情況，對於錠劑全量，本發明之錠劑中乾式造粒物含量之下限值較好在約70質量%以上，更好在約80質量%以上，最好在約90質量%以上。亦即，本發明之錠劑含有乾式造粒物以外之成分時，對於 錠劑全量，乾式造粒物以外含量之上限值較好在約30質量%以下，更好在約20質量%以下，最好在約10質量%以下。只要在上述範圍，即可獲得實用上充分之成型性及崩壞性。
又，由於本發明之錠劑藉由將乾式造粒物另進行壓縮成形製造，因此乾式造粒物之形狀與本發明錠劑中乾式造粒物之形狀通常為不同。
黏合劑
本發明之錠劑可含有黏合劑。黏合劑於壓縮時具有將造粒物互相結合之作用。黏合劑可列舉偏矽酸鋁鎂、合成矽酸鋁、輕質無水矽酸、矽酸鈣、結晶纖維素、粉末纖維素、低取代度羥丙基纖維素等不溶性黏合劑。其中，較好為偏矽酸鋁鎂、合成矽酸鋁、輕質無水矽酸、矽酸鈣及結晶纖維素。
又，對於錠劑全量，黏合劑含量之下限值較好在約0.01質量%以上，更好在約0.1質量%以上，最好在約1質量%以上。又，對於錠劑全量，上限值較好在約30質量%以下，更好在約20質量%以下，最好在約10質量%以下。只要在上述範圍，即可獲得實用上充分之成形性。黏合劑可單獨使用1種，亦可使用2種以上。
崩壞劑
本發明之錠劑可含有崩壞劑。崩壞劑為含水使膨脹之 成分或含水使崩解之成分。崩壞劑可列舉交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、褐藻酸、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部分預糊化澱粉、預糊化澱粉、羧甲基澱粉鈉等。其中，較好為交聯聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉及低取代度羥丙基纖維素。
又，對於錠劑全量，崩壞劑含量之下限值較好在約0.01質量%以上，更好在約0.1質量%以上，最好在約1質量%以上。又，對於錠劑全量，上限值較好在約30質量%以下，更好在約20質量%以下，最好在約10質量%以下。只要在上述範圍，即可獲得實用上充分之崩壞性。崩壞劑可單獨使用1種，亦可使用2種以上。
其他之添加劑
本發明之錠劑可適量含有黏合劑、賦形劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、香料、防腐劑等在醫藥品或食品領域通常使用之添加劑。另，可含有藥物，添加劑及藥物各自可單獨使用1種，亦可使用2種以上。
本發明之錠劑可對應其使用目的，適當調整錠劑之大小。
本發明錠劑之硬度可使用例如荷重元(Load cell)式錠劑硬度計(例如岡田精工公司製造)測定之。本發明錠劑硬度之下限值可在5N以上，可在10N以上，可在 20N以上，可在30N以上，可在40N以上，亦可在50N以上。又，本發明錠劑硬度之上限值可在300N以下，可在250N以下，亦可在200N以下。
本發明錠劑之脆碎度可根據日本藥典參考情報之「錠劑脆碎度試驗法」，使用脆碎度試驗器(例如富山產業公司製造)測定之。本發明錠劑脆碎度之下限值，脆碎度(%)可在-1.0以上，可在-0.5以上，可在-0.1以上，亦可在-0.05以上。本發明錠劑脆碎度之上限值，脆碎度(%)可在1.0以下，可在0.5以下，可在0.1以下，亦可在0.05以下。
使用方法
本發明之乾式造粒物及錠劑可應用於醫藥品或食品領域。尤其是本發明之錠劑應用於醫藥品或食品領域，可賦予良好之咀嚼感。
[實施例]
以下，列舉實施例及比較例對本發明作更詳細的說明，惟，本發明不只限於該等例。
(1-1)乾式造粒物之製造(漢方萃取物：芍藥甘草湯萃取物)
以下表示之乾式造粒機(弗尹德(Freund)公司製造)使用型式「TF-LABO」[輥直徑：50mm、輥寬：24mm]。
實施例1
以後述表1表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物 (阿普斯(Alps)藥品工業公司製造)100g、合成矽酸鋁8.75g、結晶纖維素26.25g、粉末還原麥芽糖水飴36.55g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，使全體成均一，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例2
以後述表1表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、合成矽酸鋁71.55g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例3
以後述表1表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、合成矽酸鋁45.3g、結晶纖維素26.25g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例4
以後述表1表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、合成矽酸鋁8.75g、結晶纖維素62.8g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例5
以後述表1表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、合成矽酸鋁35g、粉末還原麥芽糖水飴36.55g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例6
以後述表1表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、合成矽酸鋁8.75g、粉末還原麥芽糖水飴62.8g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例1
以後述表2表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、結晶纖維素71.55g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例2
以後述表2表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、粉末還原麥芽糖水飴71.55g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例3
以後述表2表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、結晶纖維素26.25g、粉末還原麥芽糖水飴45.3g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例4
以後述表2表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、結晶纖維素35g、粉末還原麥芽糖水飴36.55g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例5
以後述表2表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)100g、合成矽酸鋁8.75g、結晶纖維素26.25g、粉末還原麥芽糖水飴36.55g及索馬甜0.075g混合後，另加入硬脂酸鎂5.25g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
(2-1)固形製劑之製造(漢方萃取物：芍藥甘草湯萃取物)
使用實施例1至6獲得之乾式造粒物，製造本發明之咀嚼錠。
實施例7
以後述表3表示之組成為基礎，將於實施例1獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物70.75g中加入羧甲基纖維素鈣3.5g、偏矽酸鋁鎂1.05g及三氯蔗糖0.35g混合之，另加入 硬脂酸鎂0.35g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
實施例8
以後述表3表示之組成為基礎，將於實施例2獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物70.75g中加入羧甲基纖維素鈣3.5g、偏矽酸鋁鎂1.05g及三氯蔗糖0.35g混合之，另加入硬脂酸鎂0.35g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
實施例9
以後述表3表示之組成為基礎，將於實施例3獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物70.75g中加入羧甲基纖維素鈣3.5g、偏矽酸鋁鎂1.05g及三氯蔗糖0.35g混合之，另加入硬脂酸鎂0.35g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
實施例10
以後述表3表示之組成為基礎，將於實施例4獲得之 乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物70.75g中加入羧甲基纖維素鈣3.5g、偏矽酸鋁鎂1.05g及三氯蔗糖0.35g混合之，另加入硬脂酸鎂0.35g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
實施例11
以後述表3表示之組成為基礎，將於實施例5獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物70g中加入羧甲基纖維素鈣3.5g、偏矽酸鋁鎂1.05g及三氯蔗糖0.35g混合之，另加入硬脂酸鎂0.35g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
實施例12
以後述表3表示之組成為基礎，將於實施例6獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物70.75g中加入羧甲基纖維素鈣3.5g、偏矽酸鋁鎂1.05g及三氯蔗糖0.35g混合之，另加入硬脂酸鎂0.35g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
(3-1)物性評估 乾式造粒物 <薄片形成率>
藉由以2分鐘採取乾式造粒物後將其全量放在12網孔之篩(篩孔：1.41mm)，算出殘留於該篩上之成形體(薄片)之質量百分率(%)進行薄片形成率測定試驗。
固形製劑 <硬度>
藉由使用荷重元式錠劑硬度計(岡田精工公司製造)，試驗數為10錠，算出其硬度之平均值進行硬度測定試驗。
<脆碎度>
藉由根據日本藥典參考情報之「錠劑之脆碎度試驗法」，使用脆碎度試驗器(富山產業公司製造)實施，將錠劑20錠以1分鐘25旋轉而旋轉4分鐘、算出其脆碎度進行脆碎度測定試驗。
(4-1)物性評估之試驗結果 乾式造粒物
下述表1及表2表示實施例1至6及比較例1至5之乾式造粒物之組成及薄片形成率之試驗結果。
從表1至2明瞭於實施例1至6，乾式造粒物薄片之形成率高，為86至93%，顯示8成以上。又，於比較例1至4，乾式造粒物薄片之形成率極低，為25至67%，於比較例5，由於流動性差且黏著性強，薄片之形成困難[無法形成薄片]。
固形製劑
下述表3表示實施例7至12之固形製劑(咀嚼錠)之組 成及硬度及脆碎度之試驗結果。
於使用表1實施例1至6之表3之實施例7至12，固形製劑(咀嚼錠)之硬度在30N以上(111至233N)，脆碎度未達1.0%(-0.05至0.05%)，顯示非常良好之值。又，實際上服用從實施例7至12獲得之固形製劑(咀嚼錠)，亦可獲得良好之咀嚼感。
(1-2)乾式造粒物之製造(漢方萃取物：抑肝散萃取物)
以下表示之乾式造粒機(弗尹德公司製造)使用型式「TF-LABO」[輥直徑：50mm、輥寬：24mm]。
實施例13
以下述表4表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁10.5g、結晶纖維素31.5g、粉末還原麥芽糖水飴49.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度： 40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例14
以下述表4表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁91.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例15
以下述表4表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁60.41g、結晶纖維素31.5g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例16
以下述表4表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁42g、粉末還原麥芽糖水飴49.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋 轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例17
以下述表4表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁10.5g、粉末還原麥芽糖水飴81.41g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例6
以下述表5表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、結晶纖維素91.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例7
以下述表5表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、粉末還原麥芽糖水飴91.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進 料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例8
以下述表5表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、結晶纖維素31.5g、粉末還原麥芽糖水飴60.41g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例9
以下述表5表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、結晶纖維素42g、粉末還原麥芽糖水飴49.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例10
以下述表5表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁10.5g、結晶纖維素31.5g、粉末還原麥芽糖水飴49.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂酸鎂6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮 壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
(2-2)固形製劑之製造(漢方萃取物：抑肝散萃取物)
使用實施例13至17獲得之乾式造粒物，製造本發明之咀嚼錠。
實施例18
以下述表6表示之組成為基礎，將於實施例13獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物106.15g中加入羧甲基纖維素鈣5.25g、偏矽酸鋁鎂1.58g及三氯蔗糖0.51g混合之，另加入硬脂酸鎂0.51g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
實施例19
以下述表6表示之組成為基礎，將於實施例14獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物106.15g中加入羧甲基纖維素鈣5.25g、偏矽酸鋁鎂1.58g及三氯蔗糖0.51g混合之，另加入硬脂酸鎂0.51g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
實施例20
以下述表6表示之組成為基礎，將於實施例15獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物106.15g中加入羧甲基纖維素鈣5.25g、偏矽酸鋁鎂1.58g及三氯蔗糖0.51g混合之，另加入硬脂酸鎂0.51g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
實施例21
以下述表6表示之組成為基礎，將於實施例16獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物106.15g中加入羧甲基纖維素鈣5.25g、偏矽酸鋁鎂1.58g及三氯蔗糖0.51g混合之，另加入硬脂酸鎂0.51g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg之咀嚼錠。
實施例22
以下述表6表示之組成為基礎，將於實施例17獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物106.15g中加入羧甲基纖維素鈣5.25g、偏矽酸鋁鎂1.58g及三氯蔗糖0.51g混合之，另加入硬脂酸鎂0.51g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN) (菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為10mm，質量為380mg咀嚼錠。
(3-2)物性評估 乾式造粒物 <薄片形成率>
藉由以2分鐘採取乾式造粒物後將其全量放在12網孔之篩(篩孔：1.41mm)，算出殘留於該篩上之成形體(薄片)之質量百分率(%)進行薄片形成率測定試驗。
<硬度>
藉由使用錠劑硬度計(岡田精工公司製造)，試驗數為10錠，算出其硬度之平均值進行硬度測定試驗。
<脆碎度>
藉由根據日本藥典參考情報之「錠劑之脆碎度試驗法」，使用脆碎度試驗器(富山產業公司製造)，將錠劑20錠以1分鐘25旋轉而旋轉4分鐘、算出其脆碎度進行脆碎度測定試驗。
(4-2)物性評估之試驗結果 乾式造粒物
下述之表4及表5表示實施例13至17及比較例6至10之乾式造粒物之組成及薄片形成率之試驗結果。
從表4至5明瞭於實施例13至17，乾式造粒物薄片之形成率高，為84至91%，顯示8成以上。又，於比較例6至9，乾式造粒物薄片之成率極低，為0.12至23%，於比較例10，由於流動性差且黏著性強，薄片之形成困難[無法形成薄片]。
固形製劑
下述之表6表示實施例18至22之固形製劑(咀嚼錠) 之組成、硬度及脆碎度之試驗結果。
從表6明瞭，於使用乾式造粒物薄片形成率高之製劑處方之實施例18至22，固形製劑(咀嚼錠)之硬度在30N以上(80至192N)，脆碎度在1.0%以下(0.11至0.32%)，顯示非常良好之值。又實際上服用從實施例18至22獲得之固形製劑(咀嚼錠)，亦可獲得良好之咀嚼感。
(1-3)乾式造粒物之製造(漢方萃取物：抑肝散萃取物)
以下表示之乾式造粒機(弗尹德公司製造)使用型式「TF-LABO」[輥直徑：50mm、輥寬：24mm]。
實施例23
以下述表7表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁26g、粉末還原麥芽糖水飴77.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製 造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例24
以下述表7表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、輕質無水矽酸26g、粉末還原麥芽糖水飴77.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例25
以下述表7表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、矽酸鋁鎂26g、粉末還原麥芽糖水飴77.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例26
以下述表7表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁26g、D-甘露醇77.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有 成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例27
以下述表7表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁26g、乳糖水合物77.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例28
以下述表7表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁26g、異麥芽酮糖醇77.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例11
以下述表8表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁26g、粉末還原麥芽糖水飴77.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂酸鈣6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲 得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
比較例12
以下述表8表示之組成為基礎，將抑肝散萃取物(日本粉末藥品公司製造)114g、合成矽酸鋁26g、粉末還原麥芽糖水飴77.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂酸鎂6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
(2-3)固形製劑之製造(漢方萃取物：抑肝散萃取物)
使用實施例23至28獲得之乾式造粒物，製造本發明之咀嚼錠。
實施例29
以下述表9表示之組成為基礎，將於實施例23獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例30
以下述表9表示之組成為基礎，將於實施例24獲得之 乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例31
以下述表9表示之組成為基礎，將於實施例25獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例32
以下述表9表示之組成為基礎，將於實施例26獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例33
以下述表9表示之組成為基礎，將於實施例27獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例34
以下述表9表示之組成為基礎，將於實施例28獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
(3-3)物性評估 乾式造粒物 <薄片形成率>
藉由以2分鐘採取乾式造粒物後將其全量放在12網孔之篩(篩孔：1.41mm)，算出殘留於該篩上之成形體(薄片) 之質量百分率(%)進行薄片形成率測定試驗。
固形製劑 <硬度>
藉由使用錠劑硬度計(岡田精工公司製造)，試驗數為10錠，算出其硬度之平均值進行硬度測定試驗。
<脆碎度>
藉由根據日本藥典參考情報之「錠劑之脆碎度試驗法」，使用脆碎度試驗器(富山產業公司製造)，將錠劑20錠以1分鐘25旋轉而旋轉4分鐘、算出其脆碎度進行脆碎度測定試驗。
(4-3)物性評估之試驗結果 乾式造粒物
下述之表7及8表示實施例23至28及比較例11至12之乾式造粒物之組成及薄片形成率之試驗結果。
從表7及8明瞭於實施例23至28，乾式造粒物薄片之形成率高，為88至91%，顯示8成以上。又，於比較例11至12，由於流動性差且黏著性強，薄片之形成困難[無法形成薄片]。
固形製劑
下述之表9表示實施例29至34之固形製劑(咀嚼錠)之組成、硬度及脆碎度之試驗結果。
從表9明瞭，於使用乾式造粒物薄片形成率高之製劑處方之實施例29至34，固形製劑(咀嚼錠)之硬度在30N以上(44至142N)，脆碎度在1.0%以下(-0.09至0.77%)，顯示非常良好之值。又實際上服用從實施例29至34獲得之固形製劑(咀嚼錠)，亦可獲得良好之咀嚼感。
(1-4)乾式造粒物之製造(漢方萃取物：芍藥甘草湯萃取物、補中益氣湯萃取物及當歸芍藥散萃取物)
以下表示之乾式造粒機(弗尹德公司製造)使用型式「TF-LABO」[輥直徑：50mm、輥寬：24mm]。
實施例35
以下述表10表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)80g、合成矽酸鋁34.5g、粉末還原麥芽糖水飴103.41g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例36
以下述表10表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)80g、矽酸鋁鎂34.5g、粉末還原麥芽糖水飴103.41g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例37
以下述表10表示之組成為基礎，將芍藥甘草湯萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)80g、輕質無水矽酸34.5g、粉末還原麥芽糖水飴103.41g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗 尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例38
以下述表10表示之組成為基礎，將補中益氣湯(日本粉末藥品公司製造)166.8g、合成矽酸鋁12.9g、粉末還原麥芽糖水飴38.21g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例39
以下述表10表示之組成為基礎，將補中益氣湯(日本粉末藥品公司製造)166.8g、偏矽酸鋁鎂12.9g、粉末還原麥芽糖水飴38.21g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例40
以下述表10表示之組成為基礎，將補中益氣湯(日本粉末藥品公司製造)166.8g、輕質無水矽酸12.9g、粉末還原麥芽糖水飴38.21g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公 司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例41
以下述表10表示之組成為基礎，將當歸芍藥散萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)150g、合成矽酸鋁17g、粉末還原麥芽糖水飴50.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例42
以下述表10表示之組成為基礎，將當歸芍藥散萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)150g、偏矽酸鋁鎂17g、粉末還原麥芽糖水飴50.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
實施例43
以下述表10表示之組成為基礎，將當歸芍藥散萃取物(阿普斯藥品工業公司製造)150g、輕質無水矽酸17g、粉末還原麥芽糖水飴50.91g及索馬甜0.09g混合後，另加入硬脂醯富馬酸鈉6.3g混合之，以乾式造粒機(輥壓縮壓：5MPa、輥旋轉速度：2rpm、進料螺旋旋轉速度：40rpm)(弗 尹德公司製造)，獲得含有成形體(薄片)之乾式造粒物。
(2-4)固形製劑之製造(漢方萃取物：芍藥甘草湯萃取物、補中益氣湯萃取物及當歸芍藥散萃取物)
使用於實施例35至43獲得之乾式造粒物，製造本發明之咀嚼錠。
實施例44
以下述表11表示之組成為基礎，將於實施例35獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例45
以下述表11表示之組成為基礎，將於實施例36獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例46
以下述表11表示之組成為基礎，將於實施例37獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例47
以下述表11表示之組成為基礎，將於實施例38獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例48
以下述表11表示之組成為基礎，將於實施例39獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓： 10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例49
以下述表11表示之組成為基礎，將於實施例40獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例50
以下述表11表示之組成為基礎，將於實施例41獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例51
以下述表11表示之組成為基礎，將於實施例42獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司 製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
實施例52
以下述表11表示之組成為基礎，將於實施例43獲得之乾式造粒物以振盪式整粒機(篩號：0.8mm)(弗尹德公司製造)整粒後，於該整粒物168.225g中加入羧甲基纖維素鈣7.875g、偏矽酸鋁鎂2.37g及三氯蔗糖0.765g混合之，另加入硬脂酸鎂0.765g混合之，以旋轉式打錠機(打錠壓：10kN)(菊水製作所製造)進行打錠，獲得1錠之直徑為12mm，質量為600mg之咀嚼錠。
(3-4)物性評估 乾式造粒物 <薄片形成率>
藉由以2分鐘採取乾式造粒物後將其全量放在12網孔之篩(篩孔：1.41mm)，算出殘留於該篩上之成形體(薄片)之質量百分率(%)進行薄片形成率測定試驗。
固形製劑 <硬度>
藉由使用錠劑硬度計(岡田精工公司製造)，試驗數為 10錠，算出其硬度之平均值進行硬度測定試驗。
<脆碎度>
藉由根據日本藥典參考情報之「錠劑之脆碎度試驗法」，使用脆碎度試驗器(富山產業公司製造)，將錠劑20錠以1分鐘25旋轉而旋轉4分鐘、算出其脆碎度進行脆碎度測定試驗。
(4-4)物性評估之試驗結果 乾式造粒物
下述表10表示實施例35至43之乾式造粒物之組成及薄片形成率之試驗結果。
從表10明瞭於實施例35至40，乾式造粒物薄片之形成率高，為80%至91%，顯示8成以上。
固形製劑
下述表11表示實施例44至52之固形製劑(咀嚼錠)之組成、硬度及脆碎度之試驗結果。
從表11明瞭，於使用乾式造粒物薄片形成率高之製劑處方之實施例44至52，固形製劑(咀嚼錠)之硬度在30N以上(37至122N)，脆碎度在1.0%以下(-0.14至0.49%)，顯示非常良好之值。又實際上服用從實施例44至52獲得之固形製劑(咀嚼錠)，亦可獲得良好之咀嚼感。
[產業上之利用可能性]
藉由本發明，使用乾式造粒法製造乾式造粒物及將該造粒物作為核之固形製劑之方法可生產調配吸濕性藥物，具體而言為生藥萃取物及/或漢方萃取物之咀嚼錠，更可以工業性大規模生產口腔內崩壞錠。又，使用本技術不僅可利用於醫藥品，亦可利用於食品。
由於本案的圖為試驗化合物的結果數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (16)

  1. 一種乾式造粒物，為含有(A)藥物、(B)矽酸化合物及(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之乾式造粒物，其中，該(A)藥物為吸濕性藥物。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之乾式造粒物，其中，該(A)藥物為生藥萃取物及/或漢方萃取物。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之乾式造粒物，其中，相對於乾式造粒物全體，該(B)矽酸化合物為1質量%至90質量%者。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之乾式造粒物，其中，相對於乾式造粒物全體，該(C)二羧酸高級醇單酯或其鹽為0.1質量%至9質量%者。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之乾式造粒物，其另含有賦形劑。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之乾式造粒物，其中，該賦形劑為由糖類、糖醇類及纖維素類所成群組選出之至少1種。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之乾式造粒物，其為固形製劑用者。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之乾式造粒物，其中，該(B)矽酸化合物為由合成矽酸鋁、輕質無水矽酸及偏矽酸鋁鎂所成群組選出之至少1種，(C)二羧酸高級醇單酯之鹽為硬脂醯富馬酸鈉，且為固形製 劑用者。
  10. 一種固形製劑，含有如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之乾式造粒物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之固形製劑，其另含有黏合劑及/或崩壞劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之固形製劑，其中，該黏合劑為由偏矽酸鋁鎂、合成矽酸鋁、輕質無水矽酸、矽酸鈣及結晶纖維素所成群組選出之至少1種。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之固形製劑，其中，該崩壞劑為由交聯聚維酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉及低取代度羥丙基纖維素所成群組選出之至少1種。
  14. 如申請專利範圍第10項至第13項中任一項所述之固形製劑，其為咀嚼錠或口腔內崩壞錠之形態者。
  15. 一種固形製劑之製造方法，包含將(A)如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之乾式造粒物，或(B)含有如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之乾式造粒物及添加劑之混合物壓縮成形之步驟。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之製造方法，其中，該添加劑為黏合劑及/或崩壞劑。
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