JP7404381B2 - Ｔｂｎ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物及びその製造方法 - Google Patents

Ｔｂｎ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物及びその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は薬物の製剤の分野に関し、具体的には、ＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物及びその製造方法に関している。
現在、臨床的には脳卒中を治療するための特効薬はまだなく、市場に出回っている薬物の大部分は、治療効果が低いか、毒性や副作用が大きいため、要件を満たすことができない。
本発明に記載されたニトロン化合物は、ＴＭＰをベースにしてその構造を修飾したニトロン化合物ＴＢＮである。その化学名は（シス）－２－メチル－Ｎ－［（３，５，６－トリメチルピラジン－２－）メチン］２－プロピルアミンオキシドであり、次の式に示される化学構造を有する。
ＴＢＮは血栓溶解能を維持すると同時に、抗酸化力を向上させるため、臨床的には神経変性疾患、心血管・脳血管疾患などを治療するために用いることができる。
本発明は、ＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物を提供することを目的とする。ＴＢＮは化学分野における革新的な薬物であり、完全に新しい構造を持ち、開発の見通しが良好である。
本発明は、
（１）有効成分ＴＢＮ又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物、及びアルカリ化剤を含んでなる錠剤コアと、
（２）前記錠剤コアの外側に位置し、遮光剤及びコーティング材を含有する腸溶層と、を含む、ＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物を提供する。
本発明の組成物では、前記錠剤コアは、結合剤及び／又は崩壊剤及び／又は充填剤及び／又は滑剤を更に含んでもよく、前記腸溶層は、可塑剤及び／又は粘着防止剤を更に含んでもよい。
本発明の組成物では、錠剤コアと腸溶層との間には、分離層が更に設けられてもよく、更により好ましくは、分離層と腸溶層との間には、防湿層が更に設けられてもよい。
更に好ましくは、前記分離層はコーティング及び粘着防止剤を含む。
更に好ましくは、本発明に記載された腸溶層の重量増加率は０．５～２０％であり、好ましくは１～１５％であり、より好ましくは１～１１％である（錠剤コアの重量、又は分離層の存在下での錠剤コアと分離層との合計重量、又は分離層及び防湿層の存在下での錠剤コア、分離層及び防湿層の合計重量を基準にする）。
更に好ましくは、本発明に記載されたアルカリ化剤は炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムから選択される一種又は複数種であってもよい。有効成分の安定性を向上させるために、本発明に記載されたアルカリ化剤は炭酸水素ナトリウムであることが好ましい。本発明者は、他のアルカリ化剤と比べて、炭酸水素ナトリウムが有効成分の安定性をより一層向上させることができ、特に高温高湿の条件では、その安定性効果が他のアルカリ化剤よりも著しく良好であることを見出した。
更に好ましくは、本発明では、有効成分とアルカリ化剤との重量比は、（９０～１１０）：（５～３０）であり、好ましくは（９０～１１０）：（１０～２５）である。
更に好ましくは、本発明に記載された遮光剤は本分野で一般的に用いられる遮光剤であってもよい。有効成分の安定性を向上させるために、本発明に記載された遮光剤は二酸化チタンである。
本発明では、腸溶層におけるコーティング材は、メタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ，ＨＰ－５５）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＨＧ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＬＧ）、オイドラギット Ｌ３０Ｄ－５５、オイドラギット Ｌ１００、オイドラギット ＮＥ３０Ｄのうちの一種又は複数種であってもよく、好ましくはメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ，ＨＰ－５５）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＨＧ）のうちの一種又は複数種である。
更に好ましくは、本発明では、遮光剤とコーティング材との重量比は、（０．５～２．５）：（５～２０）であり、好ましくは１：（１０～２０）である。
本発明に記載された結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンＫ３０、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンから選択される一種又は複数種であってもよく、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンＫ３０である。
更に好ましくは、本発明では、有効成分と結合剤との重量比は、（９０～１１０）：（５～３０）であり、好ましくは（９０～１１０）：（１０～３０）である。本発明者は、結合剤の含有量がこの割合よりも低いと、錠剤コアのエッジが摩耗しやすいため、コーティングを行うことができないことを見出した。
本発明に記載された崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される一種又は複数種であってもよく、好ましくはクロスポビドン又はカルボキシメチルスターチナトリウムである。
更に好ましくは、本発明では、有効成分と崩壊剤との重量比は、（９０～１１０）：（３～３０）であり、好ましくは（９０～１１０）：（５～２５）である。
本発明に記載された充填剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、キシリトール、スクロース、グルコース、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム又は軽質酸化マグネシウムから選択される一種又は複数種であってもよく、好ましくはマンニトール、微結晶セルロース、ラクトース又はアルファ化デンプンのうちの一種又は複数種であり、より好ましくはマンニトール又はアルファ化デンプンである。
更に好ましくは、本発明では、有効成分と充填剤との重量比は、（９０～１１０）：（６０～２００）であり、好ましくは（９０～１１０）：（７０～１５０）であり、より好ましくは（９０～１１０）：（７５～１４０）である。
本発明に記載された滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク粉、水添植物油、ベヘン酸グリセリル又は微粉末シリカゲルから選択される一種又は複数種であってもよく、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
更に好ましくは、本発明では、有効成分と滑剤との重量比は、（９０～１１０）：（０．２～２）であり、好ましくは（９０～１１０）：（０．５～１．５）である。
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明の錠剤コアは、有効成分ＴＢＮ又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤、充填剤及び滑剤を含み、有効成分：アルカリ化剤：結合剤：崩壊剤：充填剤：滑剤の重量比が（９０～１１０）：（５～３０）：（５～３０）：（３～３０）：（６０～２００）：（０．２～２）であり、好ましくは（９０～１１０）：（１０～２５）：（１０～３０）：（５～２５）：（７０～１５０）：（０．５～１．５）である。
本発明では、腸溶層における可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリエチルシトレート、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、アセチルクエン酸トリエチル、ポリソルベート－８０のうちの一種又は複数種であってもよい。好ましくは、腸溶層における遮光剤と可塑剤との重量比は、１：０．５～１０であり、好ましくは１：０．５～７である。
本発明では、腸溶層における粘着防止剤は、タルク粉、モノステアリン酸グリセリン、微粉末シリカゲルのうちの一種又は複数種であってもよい。好ましくは、腸溶層における遮光剤と粘着防止剤との重量比は、１：０．５～１０であり、好ましくは１：０．５～５である。
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明の腸溶層は、遮光剤、コーティング材、可塑剤及び粘着防止剤を含み、遮光剤、コーティング材、可塑剤及び粘着防止剤の重量比は上記と同様であってもよい。
更に好ましくは、本発明に記載された分離層の重量増加率は２～１５％であり、好ましくは２～１０％である（錠剤コアの重量を基準にする）。
本発明に記載された分離層は、分離層コーティング材及び／又は粘着防止剤を含んでもよい。
本発明における分離層コーティング材はヒドロキシプロピルセルロース又はエチルセルロースのうちの一種又は複数種であってもよい。
本発明における分離層に用いられる粘着防止剤は、タルク粉、酸化マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、微粉末シリカゲルのうちの一種又は複数種であってもよく、好ましくはタルク粉又は酸化マグネシウムである。
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明における分離層は、分離層コーティング材及び粘着防止剤を含み、分離層コーティング材と粘着防止剤との重量比が（１～１０）：１であり、好ましくは（１～５）：１である。
本発明に記載された防湿層の材料はオパドリーであり、例えばオパドリー（８１Ｗ６８０００１）又はオパドリー（２１Ｋ５８７９４）のうちの一種又は複数種である。好ましくは、防湿層の重量増加率は３～５％である（錠剤コアの重量、又は分離層の存在下での錠剤コアと分離層との合計重量を基準にする）。
本発明に記載された組成物は、従来技術で一般的に採用される腸溶錠の製造方法により製造することができる。本発明の１つの実施形態では、
含有成分である有効成分ＴＢＮ又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、アルカリ化剤及び／又は結合剤及び／又は崩壊剤及び／又は充填剤とを篩にかけ、そのまま混合するか、混合した後に造粒し、必要に応じて滑剤と混合し、打錠して錠剤コアを得る工程（１）と、
工程（１）の錠剤コアを４０～５０℃で腸溶層で被覆し、取り出し、ＴＢＮ腸溶錠を得る工程（２）と、
を含むＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物の製造方法を更に提供する。
本発明の工程（２）では、錠剤コアは、４０～５０℃で腸溶層で被覆される前に、まず４５～６５℃で分離コーティングで被覆され、取り出されてから、４０～５０℃で腸溶層で被覆されてもよい。
錠剤コア、分離層、腸溶層の構成又は重量比などは、上記と同様である。
本発明に記載された薬物組成物の製造プロセスにおいて、本分野の通常の技術方案が詳細に記載されていない。例えば、工程（１）における造粒は、本分野における通常の乾式造粒であってもよい。また、工程（１）における混合時間は、通常の時間であってもよい。例えば本発明の１つの実施例では、混合時間は、２０～４０分である。混合方法は、ホッパーミキサーによる方法などの通常の方法を用いてもよい。
本発明は、神経変性疾患、心血管・脳血管疾患の治療への本発明に記載されたＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物の応用を更に提供する。
本発明に記載された神経変性疾患は、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性（脊髄）側索硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症などを含んでもよいが、それらに限定されていない。
本発明に記載された心血管・脳血管疾患は、脳卒中、心臓虚血又は再灌流、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、心肺側副血行路、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈性心疾患又は突然の心臓発作などを含んでもよいが、それらに限定されていない。
本発明に記載された「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の生物学的有効性及び性質が保持されたような塩を表す。このような塩は、親化合物の遊離塩基と無機酸又は有機酸との反応により得られる、酸との塩を含む。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸及び過塩素酸などを含み、有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、カプロン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、（Ｄ）又は（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、γ－ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、桂皮酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、マンデル酸、コハク酸又はマロン酸などを含む。
本発明の有益な効果は以下のとおりである。
（１）本発明に記載された薬物組成物は、有効成分の安定性を顕著に向上させることができる。
（２）本発明に記載された薬物組成物は、インビボでのＴＢＮの生物学的利用能を向上させることができ、腸溶錠は、ＴＢＮ原薬と比べて、その生物学的利用能が２倍以上増加した。
（３）本発明に記載された薬物組成物は、腸溶性コーティングの成膜性が良好であり、大規模な工業生産を実現しやすい。
腸溶錠をビーグル犬に経口投与した後の薬物濃度－時間の曲線である。 ＴＢＮ原薬をビーグル犬に経口投与した後の薬物濃度－時間の曲線である。
以下の実施例は、本発明をより良く理解するためのものであり、本発明を限定するものではない。以下の実施例における実験方法は、特に説明しない限り、いずれも通常の方法である。以下の実施例で用いられる試験材料は、特に説明しない限り、いずれも通常の生化学試薬店から入手されたものである。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ ７．５ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム１０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２６３５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ ７．５ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２７３５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、酸化マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ ７．５ｇ、クロスポビドン５ｇ、酸化マグネシウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２７３５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ ７．５ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸マグネシウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２７３５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ １５ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２８１ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール６０ｇ、アルファ化デンプン６０ｇ、ポビドンＫ３０ ３０ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２７６ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２３１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７２ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７２ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合し、乾式造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７２ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２７２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム４０ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２７２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ、クロスポビドン４０ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２３１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７２ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール６０ｇ、アルファ化デンプン６０ｇ、ポビドンＫ３０ ３０ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム１０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が３．６２％となるようにヒドロキシプロピルセルロース４．８１ｇ、タルク粉４．８１ｇ、及び無水エタノール７０．５５ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６０％となるようにオパドリー１２．６８ｇ、純水６６．５７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が１０．６７％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート３０．７６ｇ、トリエチルシトレート２．４６ｇ、二酸化チタン１．５４ｇ、タルク粉５．４２ｇ、無水エタノール２７５．３０ｇ、純水６８．８３ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール６０ｇ、アルファ化デンプン６０ｇ、ポビドンＫ３０ ３０ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム１０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が２．９５％となるようにエチルセルロース６．７３ｇ、酸化マグネシウム１．１２ｇ、及び無水エタノール１００．８９ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が３．５０％となるようにオパドリー９．５８ｇ、純水５０．３２ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が９．０８％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２５．７４ｇ、トリエチルシトレート２．０６ｇ、二酸化チタン１．２９ｇ、タルク粉４．７０ｇ、無水エタノール２３０．３３ｇ、純水５７．５８ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合して造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、ＴＢＮ錠剤コアを得た。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が１０％となるようにヒドロキシプロピルセルロース５５．６ｇ及びタルク粉１６．４ｇを配合した分離コーティング液を添加し、腸溶性コーティングの重量増加率が６％となるように実施例２４と同様に腸溶層を配合し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合して造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、ＴＢＮ錠剤コアを得た。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が５％となるようにヒドロキシプロピルセルロース２７．８ｇ及びタルク粉８．２ｇを配合した分離コーティング液を添加し、腸溶性コーティングの重量増加率が６％となるように実施例２４と同様に腸溶層を配合し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６２％となるようにオパドリー（８１Ｗ６８０００１）１４．４９ｇ、純水７６．０７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．３５％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２７．３９ｇ、トリエチルシトレート２．１９ｇ、二酸化チタン１．３７ｇ、タルク粉５．００ｇ、無水エタノール２４５．１４ｇ、純水６１．２９ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が２．０２％となるようにオパドリー（２１Ｋ５８７９４）６．３３ｇ、純水１４．８８ｇ、無水エタノール８４．２９ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．５６％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２７．３９ｇ、トリエチルシトレート２．１９ｇ、二酸化チタン１．３７ｇ、タルク粉５．００ｇ、無水エタノール２４５．０７ｇ、純水６１．２７ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６２％となるようにオパドリー１４．４９ｇ、純水７６．０７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．３５％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２７．３９ｇ、トリエチルシトレート２．１９ｇ、二酸化チタン１．３７ｇ、タルク粉５．００ｇ、無水エタノール２４５．１４ｇ、純水６１．２９ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６２％となるようにオパドリー１４．４９ｇ、純水７６．０７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．６３％となるようにヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＨＧ）２８．３１ｇ、トリエチルシトレート２．２６ｇ、二酸化チタン１．４２ｇ、タルク粉５．１７ｇ、無水エタノール６３．３４ｇ、純水２５３．３７ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６２％となるようにオパドリー１４．４９ｇ、純水７６．０７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．２８％となるようにヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＬＧ）２７．１６ｇ、トリエチルシトレート２．１７ｇ、二酸化チタン１．３６ｇ、タルク粉４．９６ｇ、無水エタノール６０．１７ｇ、純水２４３．０８ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が４．６７％となるようにヒドロキシプロピルセルロース６．６１ｇ、タルク粉６．６１ｇ、及び無水エタノール１０１．３７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が５．０７％となるようにオパドリー１５．７１ｇ、純水８２．４７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が７．２８％となるようにオイドラギット Ｌ１００－５５ ２３．７０ｇ、トリエチルシトレート２．３７ｇ、二酸化チタン２．３７ｇ、タルク粉１１．８５ｇ、９５％エタノール３５４．６９ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が５％となるようにヒドロキシプロピルセルロース２７．８ｇ及びタルク粉８．２ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、腸溶性コーティングの重量増加率が６％となるようにメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー３２．３ｇ、クエン酸トリエチル３．２ｇ、二酸化チタン３．２ｇ、タルク粉６．５ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合し、ローラープレス造粒機に入れて造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、打錠した。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が５％となるようにヒドロキシプロピルセルロース２７．８ｇ及びタルク粉８．２ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、腸溶性コーティングの重量増加率が６％となるようにメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー３２．３ｇ、クエン酸トリエチル３．２ｇ、二酸化チタン３．２ｇ、タルク粉６．５ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合し、ローラープレス造粒機に入れて造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、打錠した。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が５％となるようにヒドロキシプロピルセルロース２７．８ｇ及びタルク粉８．２ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、腸溶性コーティングの重量増加率が３％となるようにメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー１６．２ｇ、クエン酸トリエチル１．６ｇ、二酸化チタン１．６ｇ、タルク粉３．３ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。
性能試験：
（１）実施例１と実施例２で製造された錠剤コアをそれぞれ高湿高温の条件で１０日間放置し、その安定性を調査した。具体的な実験方法は『化学的薬物安定性研究の技術ガイドライン』を参照されたい。その結果を次の表１に示す。
Figure 0007404381000002
この結果から明らかなように、実施例における関連物質は、その含有量に有意な増加がなく、安定性が高い。
（２）実施例５と実施例６の処方により製造された錠剤コアについて、その性能指標を測定した。具体的な実験方法は『２０１５年版の中国薬局方製剤通則』を参照されたい。その結果を次の表２に示す。
Figure 0007404381000003
この結果から明らかなように、結合剤用量の増加の崩壊時間への影響は大きくない。
（３）実施例７と実施例９の処方により製造された錠剤コアについて、その性能指標を測定した。具体的な実験方法は『２０１５年版の中国薬局方製剤通則』を参照されたい。その結果を次の表３に示す。
Figure 0007404381000004
この結果から明らかなように、本発明に記載された組成物は、そのまま打錠することにより製造されてもよく、乾式造粒により製造されてもよい。
（４）実施例１０～１２で製造された錠剤コアについて、その崩壊時間を測定した。具体的な実験方法は『２０１５年版の中国薬局方製剤通則』を参照されたい。その結果を次の表４に示す。
Figure 0007404381000005
この結果から明らかなように、すべて薬用の要件を満たすことができる。
（５）実施例１３で製造された腸溶錠をそれぞれ高湿高温の条件で１０日間放置し、その安定性を調査した。具体的な測定方法は性能試験（１）と同様である。その結果を次の表５に示す。
Figure 0007404381000006
この結果から明らかなように、本発明に記載された分離層の配合成分は、腸溶錠の安定性を効果的に向上させることができる。
（６）実施例１５、１６におけるＴＢＮ腸溶錠について、その溶出度を測定した。具体的な実験方法は『一般経口固形製剤の溶出度試験の技術ガイドライン』を参照されたい。その結果を次の表６に示す。
Figure 0007404381000007
この結果から明らかなように、分離層コーティングの重量増加は、溶出に有意な影響を及ぼさない。
（７）実施例１７、１８におけるＴＢＮ腸溶錠を、５０℃、ＲＨ７５％の条件で６０日間放置した場合、及び４０℃、ＲＨ７５％の条件で９０日間放置した場合の安定性を調査した。関連物質の測定結果を次の表７に示す。
Figure 0007404381000008
この結果から明らかなように、実施例１７と実施例１８のＴＢＮ腸溶錠は、いずれも高い安定性を有する。
（８）実施例１９～２２で製造された腸溶錠を、５０℃、ＲＨ７５％の条件で３０日間放置した場合、及び４０℃、ＲＨ７５％の条件で９０日間放置した場合の安定性を調査した。測定方法は性能試験（７）と同様である。測定結果を表８に示す。
Figure 0007404381000009
この結果から明らかなように、これらの４つの処方では、４０℃、ＲＨ７５％の条件で３ヶ月間放置した関連物質、及び５０℃、ＲＨ７５％の条件で１ヶ月間放置した関連物質は、有意な変化がなく、上記の４つの材料をＴＢＮの腸溶層のコーティング材として使用すると、安定性が高いことが分かる。
（９）実施例２５で製造されたＴＢＮ腸溶錠について、その溶出度を測定した。測定方法は性能試験（６）と同様である。その結果を次の表９に示す。
Figure 0007404381000010
この結果から明らかなように、溶出結果が要件を満たしている。
（１０）生物学的利用能の測定：ビーグル犬におけるＴＢＮ原薬と腸溶錠の薬物動態研究
６匹のビーグル犬をランダムに３匹ずつの２つの群に分け、各実験動物に胃内投与した。ＴＢＮ原薬群への投与量は、１７５ｍｇとし、腸溶錠群への投与量は、実施例１７の配合方法により製造された仕様１７５ｍｇの腸溶錠１錠とした。異なる時点（０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間後）で血液サンプルを採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析により測定し、薬物濃度－時間曲線をプロットし、薬物動態パラメータを算出した。
Figure 0007404381000011
Figure 0007404381000012
この結果を、表１０～表１１及び図１、図２に示した。そのデータから明らかなように、腸溶錠のビーグル犬のインビボでのＣｍａｘ平均値は、原薬のビーグル犬のインビボでのＣｍａｘの約１．６７倍であり、ＴＢＮ腸溶錠の生物学的利用能が原薬の約２．３倍程度である。
（１１）実施例２５に記載されている配合方法により製造されたＴＢＮ腸溶錠についての薬物動態研究
２４匹のビーグル犬（雌雄半々）をランダムに４つの群に分けた（各群にメス３匹とオス３匹がいる）。Ａ群の動物には、ＴＢＮ原薬溶液を６ｍｇ・ｋｇ－１で静脈内注射し、Ｂ群とＤ群の動物には、ＴＢＮ腸溶錠をそれぞれ１００ｍｇ・匹－１、９００ｍｇ・匹－１で胃内投与した。Ａ群に対しては、投与前と投与後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間後に採血し、Ｂ群とＤ群に対しては、投与前と投与後の０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間後に採血した。Ｃ群の動物には、７日間連続して毎日ＴＢＮ腸溶錠を３００ｍｇ・匹－１で胃内投与した。Ｃグループに対しては、１回目と７回目の投与前と投与後の０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間後、並びに２回目～６回目の投与前と投与後の２時間後にそれぞれ採血した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により測定して分析し、薬物動態パラメータを算出した。
Figure 0007404381000013
Figure 0007404381000014
ビーグル犬にＴＢＮを６ｍｇ・ｋｇ－１で静脈内注射により投与した後の平均終末消失半減期（ｔ１／２）は０．２９２時間であり、クリアランス（ＣＬ）は２９．１ｍＬ・ｋｇ－１・分－１であり、定常状態での見かけの分布容積（Ｖｄｓｓ）は０．５０３Ｌ・ｋｇ－１であり、薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）は３５６０ｎｇ・時間・ｍＬ－１であった。ビーグル犬にＴＢＮ腸溶錠を１００ｍｇ・匹－１、３００ｍｇ・匹－１及び９００ｍｇ・匹－１で胃内投与した後、平均ピーク到達時間（Ｔｍａｘ）はそれぞれ１．２５時間、１．８３時間及び２．５０時間であり、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）はそれぞれ４７７０ｎｇ・ｍＬ－１、１５１００ｎｇ・ｍＬ－１及び９６０００ｎｇ・ｍＬ－１であり、ＡＵＣ０－ｔはそれぞれ５４００ｎｇ・時間・ｍＬ－１、２４６００ｎｇ・時間・ｍＬ－１及び２１６０００ｎｇ・時間・ｍＬ－１であり、単位投与量の薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ－ｄｏｓｅ）はそれぞれ４２４ｎｇ・時間・ｋｇ・（ｍＬ・ｍｇ）－１、６３４ｎｇ・時間・ｋｇ・（ｍＬ・ｍｇ）－１及び１８９０ｎｇ・時間・ｋｇ・（ｍＬ・ｍｇ）－１であり、経口生物学的利用能（Ｆ）はそれぞれ７１．６％、１０７．０％及び３１９．０％であった。上記から明らかなように、ＴＢＮ腸溶錠は、ビーグル犬にインビボで速やかに経口吸収され、主に細胞外液に分布し、インビボから迅速に取り除くことができ、その生物学的利用能が投与量の増加とともに向上し、特に高投与量の群において非線形ＰＫ特性を示す。
ビーグル犬にＴＢＮ腸溶錠を１００ｍｇ・匹－１、３００ｍｇ・匹－１及び９００ｍｇ・匹－１の投与量で１回胃内投与した後、１００～３００ｍｇ・匹－１の投与量の範囲で、基本的に投与量相関の線形増加が見られた。３００～９００ｍｇ・匹－１の投与量の範囲で、投与量相関の線形増加よりも大きいことが見られた。したがって、１００～９００ｍｇ・匹－１の投与量の範囲で、投与量相関の線形増加よりも大きいことも見られた。
ビーグル犬にＴＢＮ腸溶錠を３００ｍｇ・匹－１で７日間連続して胃内投与した後、７回目の投与後と１回目の投与後のＡＵＣ０－ｔの比は１．５８であり、有意な薬物蓄積が認められなかった。
ＴＢＮを静脈内投与した後、オスとメスのビーグル犬のインビボでの曝露量（Ｃ０、ＡＵＣ０－ｔ）に有意な差異はなかった。低投与量で胃内投与する場合を除き、ＴＢＮ腸溶錠が中・高投与量で胃内投与された後、オスとメスのビーグル犬での曝露量（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ）に有意な差異はなかった。

Claims (23)

  1. （１）有効成分となる（シス）－２－メチル－Ｎ－［（３，５，６－トリメチルピラジン－２－）メチン］２－プロピルアミンオキシド（ＴＢＮ）又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物、及びアルカリ化剤を含んでなる錠剤コアと、
    （２）前記錠剤コアの外側に位置し、遮光剤及びコーティング材を含有する腸溶層と
    を含む薬物組成物であって、
    前記腸溶層の量が、前記薬物組成物から前記腸溶層を除いた重量に対して０．５～２０％であることを特徴とする、ＴＢＮ又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物。
  2. 前記腸溶層の量が、前記薬物組成物から前記腸溶層を除いた重量に対して１～１５％であることを特徴とする、請求項１に記載の薬物組成物。
  3. 前記腸溶層の量が、前記薬物組成物から前記腸溶層を除いた重量に対して１～１１％であることを特徴とする、請求項２に記載の薬物組成物。
  4. 前記錠剤コアは、結合剤及び／又は崩壊剤及び／又は充填剤及び／又は滑剤を更に含み、前記腸溶層は、可塑剤及び／又は粘着防止剤を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬物組成物。
  5. 前記錠剤コアと腸溶層との間に分離層が存在し、前記分離層は分離層コーティング材及び粘着防止剤を含み、分離層と腸溶層との間に防湿層が更に設けられることを特徴とする、請求項１に記載の薬物組成物。
  6. 前記分離層の量が、前記錠剤コアの重量に対して２～１５％であることを特徴とする、請求項５に記載の薬物組成物。
  7. 前記分離層の量が、前記錠剤コアの重量に対して２～１０％であることを特徴とする、請求項５に記載の薬物組成物。
  8. 前記防湿層の量が、前記前記錠剤コアと前記分離層との合計重量に対して３～５％であることを特徴とする、請求項５に記載の薬物組成物。
  9. 前記アルカリ化剤は、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムから選択される一種又は複数種であることを特徴とする、請求項１に記載の薬物組成物。
  10. 前記有効成分と前記アルカリ化剤との重量比が（９０～１１０）：（５～３０）であることを特徴とする、請求項９に記載の薬物組成物。
  11. 前記有効成分と前記アルカリ化剤との重量比が（９０～１１０）：（１０～２５）であることを特徴とする、請求項９に記載の薬物組成物。
  12. 腸溶層における前記遮光剤は二酸化チタンであり、前記コーティング材は、メタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルのうちの一種又は複数種であり、遮光剤とコーティング材との重量比が（０．５～２．５）：（５～２０）であることを特徴とする、請求項１に記載の薬物組成物。
  13. 前記遮光剤と前記コーティング材との重量比が１：（１０～２０）であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬物組成物。
  14. 前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンＫ３０、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンから選択される一種又は複数種であり、有効成分と結合剤との重量比が（９０～１１０）：（５～３０）であり、
    前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される一種又は複数種であり、有効成分と崩壊剤との重量比が（９０～１１０）：（３～３０）であり、
    前記充填剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、キシリトール、スクロース、グルコース、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム又は軽質酸化マグネシウムから選択される一種又は複数種であり、有効成分と充填剤との重量比が（９０～１１０）：（６０～２００）であり、
    前記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク粉、水添植物油、ベヘン酸グリセリル又は微粉末シリカゲルから選択される一種又は複数種であり、有効成分と滑剤との重量比が（９０～１１０）：（０．２～２）である
    ことを特徴とする、請求項４に記載の薬物組成物。
  15. 前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンＫ３０であり、前記有効成分と前記結合剤との重量比が（９０～１１０）：（１０～３０）であり、前記崩壊剤は、クロスポビドン又はカルボキシメチルスターチナトリウムであり、前記有効成分と前記崩壊剤との重量比が（９０～１１０）：（５～２５）であり、前記充填剤は、マンニトール又はアルファ化デンプンであり、前記有効成分と前記充填剤との重量比が（９０～１１０）：（７５～１４０）であることを特徴とする、請求項１４に記載の薬物組成物。
  16. 前記充填剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース又はアルファ化デンプンのうちの一種又は複数種であり、前記有効成分と前記充填剤との重量比が（９０～１１０）：（７０～１５０）であり、前記滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、前記有効成分と前記滑剤との重量比が（９０～１１０）：（０．５～１．５）であることを特徴とする、請求項１４に記載の薬物組成物。
  17. 錠剤コアは、有効成分ＴＢＮ又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤、充填剤及び滑剤を含み、有効成分：アルカリ化剤：結合剤：崩壊剤：充填剤：滑剤の重量比が（９０～１１０）：（５～３０）：（５～３０）：（３～３０）：（６０～２００）：（０．２～２）であることを特徴とする、請求項１に記載の薬物組成物。
  18. 前記有効成分：アルカリ化剤：結合剤：崩壊剤：充填剤：滑剤の重量比が（９０～１１０）：（１０～２５）：（１０～３０）：（５～２５）：（７０～１５０）：（０．５～１．５）であることを特徴とする、請求項１７に記載の薬物組成物。
  19. 腸溶層における可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリエチルシトレート、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、アセチルクエン酸トリエチル、ポリソルベート－８０のうちの一種又は複数種であり、腸溶層における遮光剤と可塑剤との重量比が１：０．５～１０であり、
    腸溶層における粘着防止剤は、タルク粉、モノステアリン酸グリセリン、微粉末シリカゲルのうちの一種又は複数種であり、腸溶層における遮光剤と粘着防止剤との重量比が１：０．５～１０であり、
    前記分離層コーティング材は、ヒドロキシプロピルセルロース又はエチルセルロースのうちの一種又は複数種であり、
    分離層における粘着防止剤は、タルク粉、酸化マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、微粉末シリカゲルのうちの一種又は複数種であり、分離層コーティング材と粘着防止剤との重量比が（１～１０）：１である
    ことを特徴とする、請求項５に記載の薬物組成物。
  20. 前記腸溶層における前記遮光剤と前記可塑剤との重量比が１：０．５～７であり、前記腸溶層における前記遮光剤と前記粘着防止剤との重量比が１：０．５～５であることを特徴とする、請求項１９に記載の薬物組成物。
  21. 前記分離層における前記粘着防止剤はタルク粉であり、前記分離層コーティング材と前記粘着防止剤との重量比が（１～５）：１であることを特徴とする、請求項１９に記載の薬物組成物。
  22. 含有成分である有効成分（シス）－２－メチル－Ｎ－［（３，５，６－トリメチルピラジン－２－）メチン］２－プロピルアミンオキシド（ＴＢＮ）又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、アルカリ化剤及び／又は結合剤及び／又は崩壊剤及び／又は充填剤とを篩にかけ、そのまま混合するか、混合した後に造粒し、必要に応じて滑剤と混合し、打錠して錠剤コアを得る工程（１）と、
    工程（１）の錠剤コアを４０～５０℃で腸溶層で被覆し、取り出し、ＴＢＮ腸溶錠を得る工程（２）と、を含み、
    工程（２）において、錠剤コアに４０～５０℃で腸溶層を被覆する前に、まず４５～６５℃で分離コーティングを被覆し、取り出してから、４０～５０℃で腸溶層を被覆する
    ことを特徴とする、ＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物の製造方法。
  23. 神経系疾患又は心血管・脳血管疾患の治療用である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の薬物組成物。
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