CN112516100A - 一种艾司奥美拉唑镁肠溶片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种艾司奥美拉唑镁肠溶片及其制备方法，制备的艾司奥美拉唑镁肠溶无粘连，无聚集，操作简便，节约人力，本品采用微丸压片工艺制备，在压片时微丸不容易破损，释放度增加程度更小，因而可以获得更具预测性的持续释放。本发明在微丸丸芯与上药层之间增加了预涂层，使微丸丸芯表面光滑、圆整，更容易上药，在上药层中添加碱化剂，起到稳定酸不稳定成分的作用，在隔离层中添加氧化镁，使艾司奥美拉唑镁肠溶微丸在抵抗酸性介质中的溶解能力变强，提高样品贮存稳定性，本发明制备方法简单，制备的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸无粘连，无聚集。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种艾司奥美拉唑镁肠溶片及其制备方法。
背景技术
艾司奥美拉唑镁（Esomeprazole），是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），其主要用于治疗胃食管反流病、HP（幽门螺杆菌）阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病，其口服肝代谢率较低， 血药浓度和生物利用度比奥美拉唑或R-异构体高，且抑酸作用更强。
艾司奥美拉唑镁是奥美拉唑的S 型光学异构体，与镁离子成盐后，改变了其化学性质，不同于奥美拉唑/钠需要在避光、低温、防潮等条件下保存。镁盐分子中含三个结晶水，三水合艾司奥美拉唑镁（esomeprazole magnesium trihydrate），结构式：
微溶于水，是颗粒状结晶，室温放置五年以上，不变色，含量不下降。
然而，由于艾司奥美拉唑镁结构中亚砜基的存在， 药物在酸性介质中仍极其敏感，易被酸性化合物催化快速降解。因此，就药物的稳定性而言，显然口服固体制剂的艾司奥美拉唑镁必须被保护起来以防止其与胃酸的直接接触，使活性物质能够被完整的传送到pH 值接近中性的及药物可以被迅速吸收的胃肠道部位。目前国内外上市的大多是肠溶制剂，采用肠溶包衣可有效地保护药物免遭胃酸的破坏。
发明内容
本发明提供一种艾司奥美拉唑镁肠溶片及其制备方法，制备的艾司奥美拉唑镁肠溶无粘连，无聚集，操作简便，节约人力，本品采用微丸压片工艺制备，在压片时微丸不容易破损，释放度增加程度更小，因而可以获得更具预测性的持续释放。
本发明制备的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，由预涂层、上药层、隔离层及肠溶层构成，所述预涂层包括微丸丸芯、粘合剂及抗结剂，所述上药层包括艾司奥美拉唑镁、粘合剂、碱化剂及抗结剂，所述隔离层包括粘合剂、致孔剂、碱性稀释剂及乳化剂，所述肠溶层包括成膜材料、增塑剂、表面活性剂、乳化剂、抗结剂及湿润剂。
进一步的，所述微丸丸芯选自蔗糖、淀粉或微晶纤维素中的任一种，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述抗结剂为滑石粉，所述碱化剂选自重质碳酸镁、轻质碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠中的任意一种或多种组合，所述增塑剂为聚乙二醇、枸橼酸三乙酯中的任一种，所述表面活性剂为聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠的任一种，所述乳化剂为单硬脂酸甘油酯，所述成膜材料为甲基丙烯酸共聚物C型、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的任一种，所述湿润剂为乙醇、水中的一种或其混合液。
进一步的，所述预涂层由下列重量配比的成分组成：
| 空白丸芯 | 21.85-24.15 |
| 羟丙甲纤维素 | 2.85-3.15 |
| 滑石粉 | 0.95-1.05 |
| 纯化水 | 72.2-79.8 |
所述上药层由下列重量配比的成分组成：
| 预涂丸芯 | 24.3-29.7 |
| 艾司奥美拉唑镁 | 40.00-44.53 |
| 羟丙甲纤维素 | 13.3-14.7 |
| 重质碳酸镁 | 9.5-10.5 |
| 滑石粉 | 4.25-4.69 |
| 纯化水 | 477.6-527.8 |
所述隔离层由下列重量配比的成分组成：
| 上药微丸 | 90-110 |
| 羟丙甲纤维素 | 11.14-12.32 |
| 羟丙纤维素(SSL) | 7.43-8.21 |
| 氧化镁 | 7.46-8.24 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 2.47-2.73 |
| 纯化水 | 161.5-178.5 |
所述肠溶层由下列重量配比的成分组成：
| 隔离微丸 | 117-143 |
| 甲基丙烯酸共聚物C型 | 120.94-133.67 |
| 枸橼酸三乙酯 | 12.32-13.62 |
| 聚山梨酯80 | 6.04-6.68 |
| 单硬脂酸甘油酯 | 6.04-6.68 |
| 滑石粉 | 16.15-17.85 |
| 乙醇 | 1823.8-2015.8 |
| 纯化水 | 321.86-355.74 |
进一步的，所述艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法包括以下步骤：
（1） 丸芯预涂：在搅拌状态下，将羟丙甲纤维素加入到纯化水中，搅拌加入滑石粉，将丸芯投入包衣机中包衣，得到预涂丸芯，干燥；
（2） 上药层包衣：将羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解，依次加入滑石粉和重质碳酸镁，搅拌溶解，加入艾司奥美拉唑镁，制成上药层包衣液，在包衣机中加入预涂丸芯进行包衣，干燥，得到上药层丸芯；
（3） 隔离层包衣：将羟丙纤维素加入到纯化水中，搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌，加入单硬脂酸甘油酯搅拌，加入氧化镁制成隔离层包衣液，在包衣机中加入上药层丸芯进行包衣，干燥，得到隔离丸芯；
（4） 肠溶包衣：将配方量的甲基丙烯酸共聚物C型加入纯化水和乙醇混合液中搅拌溶解，再加入聚山梨酯80、枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和滑石粉溶解，制成肠溶包衣液，启动包衣机并喷涂肠溶包衣，制成艾司奥美拉唑镁肠溶微丸。
进一步的，所述步骤（2）、（3）、（4）、（5）中包衣机的参数设置如下：进风温度50℃±10℃、排风温度55℃、雾化压力1-4bar、进风风量30-60cfm、控制产品温度35℃±5℃、喷雾溶液流量0.8-13g/min。
进一步的，所述艾司奥美拉唑镁肠溶片的制备方法如下：
（1） 制粒：制粒处方如下：
| 肠溶微丸 | 270-330 |
| 微晶纤维素 | 249.85-276.15 |
| 羟丙甲纤维素 | 15.2-16.8 |
| 羟丙纤维素(L) | 15.2-16.8 |
| 滑石粉 | 4.75-5.25 |
| 纯化水 | 257.76-284.90 |
将羟丙纤维素加入纯化水搅拌，加入羟丙甲纤维素，搅拌，加入滑石粉，启动包衣机，加入艾司奥美拉唑镁肠溶微丸和微晶纤维素，喷涂制粒液获得颗粒，干燥。
（2） 总混：总混处方如下：
| 艾司奥美拉唑镁肠溶片颗粒 | 540-660 |
| 微晶纤维素 | 19.00-21.00 |
| 交联聚维酮 | 33.92-37.49 |
| 硬脂富马酸钠 | 6.94-7.67 |
将微晶纤维素和交联聚维酮以及制粒颗粒一起投入混合机内，再加入备料好的硬脂富马酸钠进行混合。
（3） 压片：将总混物料进行压片。
（4） 薄膜包衣：薄膜包衣处方如下：
| 艾司奥美拉唑镁肠溶片片芯 | 597-729 |
| 薄膜包衣预混剂（胃溶型） | 18.90-20.88 |
| 纯化水 | 170.06-187.96 |
在搅拌下，将备料好的薄膜包衣预混剂加入到纯化水中，在包衣机中对片剂进行包衣，干燥，制得成品。
进一步的，所述步骤（2）中总混的混合转速8-12r/min、混合时间10-15min。
本发明在微丸丸芯与上药层之间增加了预涂层，使微丸丸芯表面光滑、圆整，更容易上药，在上药层中添加碱化剂，起到稳定酸不稳定成分的作用，在隔离层中添加氧化镁，使艾司奥美拉唑镁肠溶微丸在抵抗酸性介质中的溶解能力变强，提高样品贮存稳定性，本发明制备方法简单，制备的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸无粘连，无聚集。
本发明制备的艾司奥美拉唑镁肠溶片，与原研制剂相比，体外溶出行为相似。
附图说明
图1为规格为40mg/20mg参比制剂与测试样品的溶出曲线
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1 处方
处方：
预涂丸芯处方组成：
药层处方组成：
注：上药层原辅料及溶剂投料量需按上个工序中间产品预涂丸芯的实收数量进行折算；
隔离层处方组成：
注：隔离层辅料及溶剂投料量需按上个工序中间产品上药微丸的实收数量进行折算；
肠溶层处方组成：
注：肠溶层辅料及溶剂投料量需按上个工序中间产品隔离微丸的实收数量进行折算；
制粒处方组成：
注：制粒辅料及溶剂投料量需按上个工序中间产品肠溶微丸的实收数量进行折算；
总混处方组成：
注：总混辅料投料量需按上个工序中间产品制粒后颗粒的实收数量折算。
薄膜包衣处方组成：
注：薄膜包衣辅料及溶剂投料量需按上个工序中间产品艾司奥美拉唑镁肠溶片片芯的实收数量进行折算。
制备方法：
1、丸芯预涂
1.1、配制丸芯预涂包衣液：在搅拌状态下，将羟丙甲纤维素加入到纯化水，至少15min后加入滑石粉，再继续搅拌至少15min，最终呈均匀分散的混悬液，过60目筛，继续搅拌，备用。
1.2、预热：安装底喷包衣锅，将称量好的蔗糖丸芯投入流化床小锅中，调整导流筒高度为15-30mm，以达到最佳的流化效果（微丸能均匀流动，且大部分微丸沸腾高度不超过扩散室）。设定进风温度50℃±10℃、排风温度55℃、进风风量30-60cfm，控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度），将丸芯预热至少10min。
1.3、包衣：设定进风温度50℃±10℃、排风温度55℃、雾化压力1-4bar、进风风量30-60cfm、控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度）、喷雾溶液流量0.8-13g/min（通过设定蠕动泵转速）。包衣过程设备参数根据微丸流化状态和产品温度实际值进行调整以达到最好的包衣效果。包衣过程中检查微丸的外观应色泽均一，无粘连，直至包衣液喷完后进行干燥。
1.4、干燥：包衣喷液结束后，设定进风温度50℃±10℃、进风风量30-60cfm（根据流化状态调整合适进风风量）；控制产品温度≤40℃（通过设定进风温度）。干燥10min后开始取样检测水分，直至水分＜3.0%时停止加热，运行至产品温度小于30℃即可卸料。出料后取样检测水分，并作为中间产品最终水分值。
1.5、过筛：将干燥后预涂丸芯过40目和60目筛。用透明LDPE袋收集粒径在40目至60目之间的预涂丸芯，封装称重，对大于40目和小于60目的预涂丸芯进行称重，进行集中收集。
2、上药层包衣
2.1、每份上药层包衣液配制：
2.1、在搅拌状态下，将其中一份羟丙甲纤维素加入到每份折算用料量的80%的纯化水中，充分搅拌至少30min使其澄清透明，备用；
2.2、在搅拌状态下，将其中一份滑石粉加入到每份折算用料量的20%的纯化水中，搅拌至少15min后加入其中一份重质碳酸镁，继续搅拌至少10min使其均匀分散。再将其加入到配制好的羟丙甲纤维素溶液中，搅拌至少10min使其均匀混合；
2.3、将其中一份艾司奥美拉唑镁缓慢加入上述混悬液中，继续搅拌时间不少于10min，最终呈均匀分散的混悬液；
2.4、将配制好的上药层包衣液过40目筛，继续搅拌，备用。
2.5、完成上述包衣液转移后，同上法4.5.2再制备另一份。
2.6、预热：安装底喷包衣锅，将预涂丸芯投入流化床小锅中，调整导流筒高度为15-50mm，以达到最佳的流化效果（微丸能均匀流动，且大部分微丸沸腾高度不超过扩散室）。设定进风温度50℃±10℃、排风温度55℃、进风风量30-60cfm，控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度），预热至少10min。最终设备参数的选择由技术转移结果决定。
2.7、包衣：设定进风温度50℃±10℃、排风温度55℃、雾化压力1-4bar、进风风量30-60cfm、控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度）、喷雾溶液流量0.8-13g/min（通过设定蠕动泵转速）。包衣过程设备参数根据微丸流化状态和产品温度实际值进行调整以达到最好的包衣效果,包衣过程中检查微丸的外观应色泽均一，无粘连，直至两份上药层包衣液喷完。
2.8、干燥：包衣喷液结束后，设定进风温度50℃±10℃、进风风量30-60cfm（根据流化状态调整合适进风风量）；控制产品温度≤40℃（通过设定进风温度）。干燥10min后，开始取样检测水分，直至水分＜3.5%时停止加热，运行至产品温度小于30℃即可卸料。出料后取样检测水分，并作为中间产品最终水分值。
2.9、过筛：将干燥后上药微丸过30目和50目筛。用透明LDPE袋收集粒径在30目至50目之间的上药微丸，封装称重。对大于30目和小于50目的上药微丸进行称重。
3、隔离层包衣
3.1、配制隔离层包衣液：
3.1.1、在搅拌状态下，将称量备料好的羟丙纤维素（SSL）加入到处方折算用量的纯化水中，充分搅拌至少10min直至液体澄清透明后，再加入称量备料好的羟丙甲纤维素，搅拌时间不少于30min，最终溶液呈肉眼下无可见颗粒固体物。
3.1.2、在均质搅拌下，将称量备料好的单硬脂酸甘油酯加入到处方折算用量的20%热纯化水（60-80℃）中，搅拌至少10min后再缓慢加入到上述溶液中，最终配制成均匀分散的乳浊液。
3.1.3、在搅拌状态下，将氧化镁加入到上述溶液中，搅拌时间不少于10min，最终呈均匀分散的混悬液。
3.1.4、将配制好的隔离层包衣液过60目筛，继续搅拌，备用。
3.2、预热：安装底喷包衣锅，将上药微丸投入流化床中，调整导流筒高度为10-30mm，以达到最佳的流化效果（微丸能均匀流动，且大部分微丸沸腾高度不超过扩散室）。设定进风温度50℃±10℃、排风温度55℃、进风风量30-60cfm，控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度），将隔离微丸预热至少10min。最终设备参数的选择由技术转移结果决定。
3.3、包衣：设定进风温度50℃±10℃、排风温度55℃、雾化压力1-4bar、进风风量30-60cfm、控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度）、喷雾溶液流量0.8-13g/min（通过设定蠕动泵转速）。包衣过程设备参数根据微丸流化状态和产品温度实际值进行调整以达到最好的包衣效果，包衣过程中检查微丸的外观应色泽均一，无粘连，直至隔离层包衣液喷完。
3.4、干燥：设定进风温度50℃±10℃、进风风量30-60cfm（根据流化状态调整合适进风风量）；控制产品温度≤40℃（通过设定进风温度）。干燥10min后开始取样检测水分，直至水分＜2.5%时停止加热，运行至产品温度小于30℃即可卸料。出料后取样检测水分，并作为中间产品最终水分值。
3.5、过筛：将干燥后隔离微丸过24目和40目筛。用透明LDPE袋收集粒径在24目至40目之间的上药微丸，封装称重。对大于24目和小于40目的上药微丸进行称重。
4、肠溶层包衣
4.1、配制肠溶层包衣液：（第一份配制）
4.1.1在搅拌状态下，将每份折算备料量的80%纯化水和每份折算备料量的异丙醇进行混合后，再加入其中一份甲基丙烯酸共聚物C型，搅拌时间不少于30min。
4.1.2在均质机均质状态下，将聚山梨酯80、枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯各一份加入到每份折算备料量的20%热纯化水（60-80℃）中，配制时间不少于10min。
4.1.3在搅拌低速状态下，将乳浊液缓慢加入到上述溶液中，再加入滑石粉，搅拌时间不少于30min，使其呈均匀分散的混悬液。
4.1.4将配制好的肠溶层包衣液过60目筛，继续搅拌，备用。
4.2、待第一份肠溶层包衣液完成包衣液转移后，根据所需量按上法再制备4-6份包衣液，备用。
4.3、预热：安装底喷包衣锅，将称量好的隔离层微丸投入流化床中，调整导流筒高度为10-30mm，以达到最佳的流化效果（微丸能均匀流动，且大部分微丸沸腾高度不超过扩散室）。设定进风温度45℃±10℃、排风温度55℃、进风风量30-60cfm，控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度），预热至少10min。
4.4、包衣：设定进风温度45℃±10℃、排风温度55℃、雾化压力1-4bar、进风风量30-60cfm、控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度）、喷雾溶液流量0.8-13g/min（通过设定蠕动泵转速）。包衣过程设备参数根据微丸流化状态和产品温度实际值进行调整以达到最好的包衣效果。包衣过程中检查微丸的外观应色泽均一，无粘连，直至所有配制的肠溶层包衣液喷完。
4.5、干燥：设定进风温度45℃±10℃、进风风量30-60cfm（根据流化状态调整合适进风风量）；控制产品温度≤40℃（通过设定进风温度）。干燥10min后开始取样检测水分，直至水分＜2.5%时停止加热，运行至产品温度小于30℃即可卸料。出料后取样检测水分，并作为中间产品的最终水分值。
4.6、过筛：将干燥后肠溶微丸过20目和30目筛。用透明LDPE袋收集粒径在20目至30目之间的肠溶微丸，封装称重。对大于20目和小于30目的微丸进行称重。
5、制粒
5.1、配制粘合剂：在搅拌状态下，将备好的羟丙纤维素（L）加入到称量好的纯化水，10min后加入备好的羟丙甲纤维素，搅拌时间不少于30min，最后加入备好的滑石粉，搅拌至少15min，最终呈均匀分散的混悬液。将配制好的粘合剂过60目筛，继续搅拌，备用。
5.2、预热：安装顶喷包衣锅，将肠溶微丸和已过30目筛的微晶纤维素投入流化床中。设定进风温度50℃±10℃、排风温度55℃、进风风量30-60cfm，控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度），将物料预热至少10min。
5.3、制粒：设定进风温度45℃±10℃、排风温度55℃、雾化压力1-4bar、进风风量30-60cfm、控制产品温度35℃±5℃（通过设定进风温度）、喷雾溶液流量0.8-13g/min（通过设定蠕动泵转速）。将制粒液喷涂在肠溶微丸和微晶纤维素的混合物上，以获得颗粒。制粒过程设备参数根据物料流化状态和产品温度实际值进行调整以达到最好的制粒效果。
5.4、干燥：设定进风温度45℃±10℃、进风风量30-60cfm（根据流化状态调整合适进风风量）；控制产品温度≤40℃（通过设定进风温度）。干燥10min后，开始取样检测水分，直至水分＜3.5%停止加热，运行至产品温度＜30℃即可卸料。出料后取样检测水分，并作为中间产品的最终水分值。
5.5、过筛：将干燥后物料过12目筛，用透明LDPE袋收集小于12目以下的艾司奥美拉唑镁肠溶片颗粒，并封装称重，对大于12目的颗粒进行称重。
6总混
6.1、总混：将备料好的微晶纤维素和交联聚维酮以及制粒颗粒一起投入500L柱式料斗混合机内，设定混合转速8-12r/min、混合时间15min。再加入备料好的硬脂富马酸钠，设定混合转速8-12r/min、混合时间10-15min，取样后出料，再送检。
7、压片
7.1、装机、试运行：安装压片机所用长椭圆形、两面均平整的双凹冲头，安装完毕后，进行试机，确认模具正确安装，设备空转正常。关闭下料器，将物料投入料斗中，打开下料器，依据标准片重，点动调节片重，通过调节预压边缘厚度和主压边缘厚度确定合适的片重、硬度为80-160N，厚度为5.3mm-5.9mm时，记录预压边缘厚度：0.5-6.5mm和主压边缘厚度：0.5-5.0mm，试机运行后，取约200片，检查外观，应符合片面光滑平整，色泽均匀，无细粉，不得有黑点、裂片；不得有破损、缺口，并从中随机取20片检查重量差异、片厚、硬度和另取约6.5g的样品测脆碎度，减失重量应不得过1%，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片，合格后开始压片。
7.2、压片：调节填料器转速为30-70RPM，生产速度不超过15万片/小时，压片前、中、后段分别取样约6.5g进行脆碎度测试。压片前、中、后段分别抽取约200片检查外观。约每20分钟随机抽取20片称量单片片重，并计算平均片重；约每20分钟抽取10片测试单片硬度和片厚，并计算平均硬度和片厚。不同时间段的平均片重取平均值作为本批的平均片重，如发现异常，应及时调整至全批压片完毕。封装称重后填写并挂好制剂用物料称量标签，转移至中间站，按要求存放。
8、薄膜包衣
8.1、配制包衣液：在搅拌下，将备料好的薄膜包衣预混剂（胃溶型）加入到纯化水中，搅拌时间不少于45min。
8.2、包衣液过80目筛。
8.3、包衣：试运行正常后，将艾司奥美拉唑镁肠溶片投入快速膜衣机内，开启膜衣机，调节膜衣锅转速为1-2RPM，入风温度为45℃，预热10min；调节包衣参数进行包衣操作：调节喷嘴与片床距离为20-25cm；设置膜衣锅转速2-8RPM、液剂泵浦10-60RPM、入风温度35-55℃、排风温度28-48℃、送风机转速1000-2000RPM、排风机转速1200-2200RPM、CAP压力（即雾化压力）0.5-3.0bar；FAN压力（即扇面压力）：0.5-3.0bar；膜衣锅压差：-200- -50Pa；入风绝对湿度5.0-10.0g/kg。包衣开始、包衣过程并检查片子外观质量，应完整光洁、色泽均一。
8.4干燥：喷液结束后，设定膜衣锅转速为1RPM、入风温度35-55℃、排风温度28-48℃、送风机转速1000-2000RPM、排风机转速1200-2200RPM、膜衣锅压差-200~-50Pa、绝对湿度5.0-10.0g/kg。继续用热风干燥，5min后开始取薄膜衣片碾碎检测水分，直至水分＜3.0%停止干燥，待膜衣锅中物料温度＜35℃时出料，出料后取样研碎后测水分，作为本批最终水分数据。
实施例2规格为40mg的样品与参比制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的释放度
照溶出度与释放度测定法（ChP2015通则0931）测定，结果如下：
实验结果表明，在采用pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出介质中，发现艾司奥美拉唑肠溶片的溶出曲线与参比制剂相似，相似因子为81（f2），说明两者的体外释放行为具有较好的相似性。采用本发明工艺能达到与参比制剂相似的释放特征。
实施例3稳定性试验
取本发明的艾司奥美拉唑镁肠溶片，采用铝塑复合膜袋包装放置温度40℃，75±5% RH条件下，进行6个月加速试验，分别在0,1,3,6个月取样，结果如下：
以上研究结果表明：本发明中艾司奥美拉唑镁肠溶片在加速试验过程中质量相对比较稳定，无论是活性成份、杂质的含量等，在加速试验的稳定性研究过程中，均无明显的变化，产品质量比较稳定。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，其特征在于，所述艾司奥美拉唑镁肠溶微丸由预涂层、上药层、隔离层及肠溶层构成，所述预涂层包括微丸丸芯、粘合剂及抗结剂，所述上药层包括艾司奥美拉唑镁、粘合剂、碱化剂及抗结剂，所述隔离层包括粘合剂、致孔剂、碱性稀释剂及乳化剂，所述肠溶层包括成膜材料、增塑剂、表面活性剂、乳化剂、抗结剂及湿润剂。
2.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，其特征在于，所述微丸丸芯选自蔗糖、淀粉或微晶纤维素中的任一种，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述抗结剂为滑石粉，所述碱化剂选自重质碳酸镁、轻质碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠中的任意一种或多种组合，所述增塑剂为聚乙二醇、枸橼酸三乙酯中的任一种，所述表面活性剂为聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠的任一种，所述乳化剂为单硬脂酸甘油酯，所述成膜材料为甲基丙烯酸共聚物C型、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的任一种，所述湿润剂为乙醇、水中的一种或其混合液。
3.根据权利要求2所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸，其特征在于，所述预涂层由下列重量配比的成分组成：
所述上药层由下列重量配比的成分组成：
所述隔离层由下列重量配比的成分组成：
所述肠溶层由下列重量配比的成分组成：
4.一种制备权利要求1所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的方法，其特征在于，所述艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的制备方法包括以下步骤：
丸芯预涂：在搅拌状态下，将羟丙甲纤维素加入到纯化水中，搅拌加入滑石粉，将丸芯投入包衣机中包衣，得到预涂丸芯，干燥；
上药层包衣：将羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌溶解，依次加入滑石粉和重质碳酸镁，搅拌溶解，加入艾司奥美拉唑镁，制成上药层包衣液，在包衣机中加入预涂丸芯进行包衣，干燥，得到上药层丸芯；
隔离层包衣：将羟丙纤维素加入到纯化水中，搅拌溶解，再加入羟丙甲纤维素，搅拌，加入单硬脂酸甘油酯搅拌，加入氧化镁制成隔离层包衣液，在包衣机中加入上药层丸芯进行包衣，干燥，得到隔离丸芯；
肠溶包衣：将配方量的甲基丙烯酸共聚物C型加入纯化水和乙醇混合液中搅拌溶解，再加入聚山梨酯80、枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和滑石粉溶解，制成肠溶包衣液，启动包衣机并喷涂肠溶包衣，制成艾司奥美拉唑镁肠溶微丸。
5.根据权利要求4所述的制备艾司奥美拉唑镁肠溶微丸的方法，其特征在于，所述步骤（2）、（3）、（4）、（5）中包衣机的参数设置如下：进风温度50℃±10℃、排风温度55℃、雾化压力1-4bar、进风风量30-60cfm、控制产品温度35℃±5℃、喷雾溶液流量0.8-13g/min。
6.一种制备艾司奥美拉唑镁肠溶片的方法，其特征在于，所述艾司奥美拉唑镁肠溶片的制备方法如下：
制粒：制粒处方如下：
将羟丙纤维素加入纯化水搅拌，加入羟丙甲纤维素，搅拌，加入滑石粉，启动包衣机，加入艾司奥美拉唑镁肠溶微丸和微晶纤维素，喷涂制粒液获得颗粒，干燥；
总混：总混处方如下：
将微晶纤维素和交联聚维酮以及制粒颗粒一起投入混合机内，再加入备料好的硬脂富马酸钠进行混合；
压片：将总混物料进行压片；
薄膜包衣：薄膜包衣处方如下：
在搅拌下，将备料好的薄膜包衣预混剂加入到纯化水中，在包衣机中对片剂进行包衣，干燥，制得成品。
7.根据权利要求6所述的制备艾司奥美拉唑镁肠溶片的方法，其特征在于，所述步骤（2）中总混的混合转速8-12r/min、混合时间10-15min。
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