CN110538165B - 一种含有阿司匹林肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿司匹林制剂，特别涉及一种含有阿司匹林的肠溶胶囊剂。一种阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的胶囊包括微丸和包衣，其中微丸含有阿司匹林、粘合剂、稀释剂、润湿剂、崩解剂、稳定剂和表面活性剂，包衣主要包括两个隔离层和肠溶衣层。本发明具有成熟的生产线，特别适宜于工业化生产，制备得到的阿司匹林肠溶胶囊剂稳定性好、溶出度高、与原研肠溶片剂品质基本一致，且能有效改善血药浓度波动。

Description

一种含有阿司匹林肠溶胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及阿司匹林制剂，特别涉及一种含有阿司匹林的肠溶胶囊剂。
背景技术
阿司匹林(Aspirin)也叫乙酰水杨酸，是一种历史悠久的解热镇痛药，已有上百年的临床应用历史。其用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病。还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成。应用于血管形成术及旁路移植术也有效。
长期使用时，阿司匹林主要副作用是对胃具有刺激，即使低剂量使用，依然存在增加胃溃疡的风险。解决这一问题最普遍的方法是制备肠溶制剂。肠溶制剂指在规定的时间内在胃中不释放或是几乎不释放药物，而进入肠中，在肠的某部位能大部分或全部释放药物的制剂，属于迟释制剂的一种。
目前制备阿司匹林肠溶制剂的主要方法是丸心包隔离层后，再包肠溶衣层，但由于肠溶衣材料一般含有助溶做的表面活性剂，在适宜pH范围内的溶液中会快速溶解，由于肠溶衣材料不能快速分散与溶液中，会形成局部高浓肠溶衣材料溶液，具有较强的粘性，造成微丸聚集，反而影响阿司匹林的溶出释放，不能实现药效作用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种可以显著改善阿司匹林肠溶微丸胶囊在各介质溶出释放的制备工艺。
基于上述目的本发明提供的阿司匹林肠溶微丸胶囊，包括含微丸丸芯、内隔离层和肠溶层、外隔离层，所述含药内芯由阿司匹林、填充剂、崩解剂、稳定剂和粘合剂以湿法工艺制软材，以挤出滚圆法制含药内芯。
一种阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的胶囊包括制微丸和包衣，其中微丸含有阿司匹林、粘合剂、稀释剂、润湿剂、崩解剂、稳定剂和表面活性剂，包衣主要包括隔两个隔离层和肠溶衣层。
所述的一种阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的微丸外设有隔离层1，内隔离层外设有肠溶包衣，肠溶包衣外设有隔离层2。
所述的阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，按重量份数计，阿司匹林用量80-100份，稀释剂用量10-20份，粘合剂用量1-3份，崩解剂用量10-13份、稳定剂用量1-3份；肠溶衣层用量70-80份，表面活性剂0.1-1份、隔离层1用量1-3份，隔离层2质量比例0.5～3份。
所述的阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的稀释剂为甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或两种以上。
所述的阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
所述的阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的粘合剂剂为聚维酮、羟丙甲纤维素，羟丙纤维素中的一种或两种以上。
所述的阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的稳定剂为枸橼酸、酒石酸，马来酸中的一种或两种。
所述的阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的隔离层1和隔离层2为聚维酮、羟丙甲纤维素，羟丙纤维素中的一种或两种以上。
所述的阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的肠衣层包括肠衣和肠衣塑化剂，其中肠衣为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合体(1:1)L30-D55，肠衣塑化剂为柠檬酸三乙酯。
一种阿司匹林肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，按如下步骤实现：
(1)原辅料过筛备用；
(2)粘合剂配制：将聚乙烯吡咯烷酮k30加入至水中，搅拌至完全溶解，将苹果酸加入溶液中，继续搅拌至完全溶解；
(3)总混：将阿司匹林、崩解剂、稀释剂次加入湿法制粒混合机中进行混合；
(4)制软材：将粘合剂溶液加入总混粉末中，搅拌转速100rpm，剪切转速1200rpm,运行3min，得软材备用；
(5)制丸：将制得的软材置挤出滚圆一体机进行挤出，挤出频率30HZ
将所得长条进行剪切滚圆剪切频率20HZ 1min
15HZ 1min。
(6)干燥：将制得微丸置烘箱进行干燥，进风温度60-65℃干燥至水分低于3％，备用:；
(7)包隔离层1：将所得微丸置流化床，进风温度65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层1，喷雾压力0.1MPa，喷雾完毕继续干燥20min；
(8)包肠溶衣：隔离衣包完后，进风温度降至45℃，吹拂10min.以2rpm的流速包肠溶衣喷雾压力0.1MPa.增重10％，包衣完毕继续干燥20min.收丸；
(9)隔离层2：肠溶衣包完后，调整进风温度至65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层2，喷雾压力0.1MPa，喷雾完毕继续干燥20min；
(10)胶囊填充将包衣完毕的肠溶微丸填充至胶囊。
有益效果
口服制剂(仿制药)一致性评价的难点在于其与原研药溶出曲线一致，特别是原料药溶解性不好的情况，难以做到溶出曲线一致，就本发明而言，阿司匹林肠溶胶囊由于处方工艺复杂，与参比制剂溶出曲线拟合难度较大。本发明创造性的提出了隔离层，特别是设有内外两层隔离层。实施例1主要考察了隔离层的厚度，实施例2是考察了无外隔离层(隔离层2)，实施例3是最佳比例，隔离层1和2厚度适中。实施例4进一步考察隔离层2的用量，隔离层2用量较低，效果不显著；实施例5在实施例2基础上进行处方工艺优化发现，无隔离层2很难实现与参比制剂溶出曲线拟合，经过对实施例1-5与参比药物溶出比较，发现实施例3在两种介质(pH6.8和7.2)f2都大于50，故认为实施例3与参比制剂一致。
本发明发现外隔离层厚度也是本发明的关键因素之一，实施例1厚度偏厚，其在pH7.2中f2低于50，不符合要求。而实施例3是最佳结果。
与常规工艺相比，本发明创造性在包肠溶衣后增加外隔离层，外隔离层主要成分与内隔离层一致，为常用粘合剂，其原理是包外隔离层可以显著降低肠溶衣在溶出介质中的释放速度，有效防止肠溶衣溶解过程中导致的微丸黏连，保证有效成分的释放不受微丸黏连的影响，自制品溶出曲线能够与参比制剂拟合良好。
本发明生产工艺也是本发明关键要点，采用特定处理工艺，如不同温度等是保证了其溶出度与参比试剂一致。
本发明公开了一种阿司匹林肠溶胶囊剂的制备方法，采用本发明所述的方法(常规挤出滚圆和流化床设备进行制丸、包衣)制备的阿司匹林肠溶胶囊剂具有工艺操作简单，具有成熟的生产线，特别适宜于工业化生产，制备得到的阿司匹林肠溶胶囊剂稳定性好、溶出度高、与原研肠溶片剂品质基本一致，且能有效改善血药浓度波动。
具体实施方式
以下实施例，通过对比有无外隔离层，以及对隔离层增重比例进行考察，说明采用适当比例的隔离层，可以有效改善阿司匹林肠溶微丸的溶出曲线并与参比制剂一致。
参比制剂厂家是澳大利亚的Mayne Pharma International Pty Ltd生产的。
隔离层溶液配制(内外隔离层浓度一致，即隔离层1和2一样)：称量羟丙甲纤维素适量，加入至水中配制成浓度为5％溶液，搅拌至完全溶解，备用。
肠溶包衣液配制称量处方量甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合体(1:1)L30-D55、柠檬酸三乙酯加入至水中，搅拌30min备用。
本发明通过以下实施例和对比实施例详细阐述本发明，所述实施例不应被认为是局限性的。
实施例1：制备实施例(外隔离层2g，偏厚)
Figure BDA0002217829890000031
Figure BDA0002217829890000041
制备工艺：1.原辅料过筛备用。
2.粘合剂配制，将聚乙烯吡咯烷酮k30加入至水中，搅拌至完全溶解，将苹果酸加入至以上溶液中，继续搅拌至完全溶解。
3.总混将阿司匹林、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮依次加入湿法制粒混合机中进行混合。
4.制软材将粘合剂溶液加入至总混粉末中，搅拌转速100rpm，剪切转速1200rpm,运行3min，得软材备用。
5.制丸将制得的软材置挤出滚圆一体机进行挤出，挤出频率30HZ
将所得长条进行剪切滚圆 剪切频率 20HZ 1min
15HZ 1min。
6.干燥将制得微丸置烘箱进行干燥进风温度60-65℃干燥至水分低于3％，备用。
7.包隔离层1将所得微丸置流化床，进风温度65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层1，喷雾压力0.1MPa，喷雾完毕继续干燥20min。
8.包肠溶衣隔离衣包完后，进风温度降至45℃，吹拂10min.以2rpm的流速包肠溶衣喷雾压力0.1MPa.增重10％。包衣完毕继续干燥20min.收丸。
9.包隔离层2肠溶衣包完后，调整进风温度至65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层2，喷雾压力0.1MPa，增重2.0％，喷雾完毕继续干燥20min。
10.胶囊填充将包衣完毕的肠溶微丸填充至3号胶囊。
实施例2：制备实施例(无外隔离层，即无隔离层2)
Figure BDA0002217829890000042
Figure BDA0002217829890000051
制备工艺：
1.原辅料过筛备用。
2.粘合剂配制，将聚乙烯吡咯烷酮k30加入至水中，搅拌至完全溶解，将苹果酸加入至以上溶液中，继续搅拌至完全溶解。
3.总混将阿司匹林、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮依次加入湿法制粒混合机中进行混合。
4.制软材将粘合剂溶液加入至总混粉末中，搅拌转速100rpm，剪切转速1200rpm,运行3min，得软材备用。
5.制丸将制得的软材置挤出滚圆一体机进行挤出，挤出频率30HZ
将所得长条进行剪切滚圆 剪切频率 20HZ 1min
15HZ 1min。
6.干燥将制得微丸置烘箱进行干燥进风温度60-65℃干燥至水分低于3％，备用。
7.包隔离层1将所得微丸置流化床，进风温度65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层1，喷雾压力0.1MPa，喷雾完毕继续干燥20min。
8.包肠溶衣隔离衣包完后，进风温度降至45℃，吹拂10min.以2rpm的流速包肠溶衣喷雾压力0.1MPa.增重10％。包衣完毕继续干燥20min.收丸。
9.胶囊填充将包衣完毕的肠溶微丸填充至3号胶囊。
实施例3：
制备实施例(最佳比例，隔离层2.5g)
原辅料种类 1000粒用量(g)
阿司匹林 100
微晶纤维素PH301 12
乳糖 3
交联聚维酮 6
天然右旋酒石酸 2
羟丙甲纤维素(隔离层1) 2.0
羟丙甲纤维素(隔离层2) 0.5
聚乙烯吡咯烷酮K30 2.1
十二烷基硫酸钠 0.42
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合体(1:1)L30-D55 72.15
柠檬酸三乙酯 2.16
水 43.29
胶囊壳 1000(粒)
制备工艺：
1.原辅料过筛备用。
2.粘合剂配制，将聚乙烯吡咯烷酮k30加入至水中，搅拌至完全溶解，将苹果酸加入至以上溶液中，继续搅拌至完全溶解。
3.总混将阿司匹林、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮依次加入湿法制粒混合机中进行混合。
4.制软材将粘合剂溶液加入至总混粉末中，搅拌转速100rpm，剪切转速1200rpm,运行3min，得软材备用。
5.制丸将制得的软材置挤出滚圆一体机进行挤出，挤出频率30HZ
将所得长条进行剪切滚圆 剪切频率 20HZ 1min
15HZ 1min。
6.干燥将制得微丸置烘箱进行干燥进风温度60-65℃干燥至水分低于3％，备用。
7.包隔离层1将所得微丸置流化床，进风温度65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层1，喷雾压力0.1MPa，喷雾完毕继续干燥20min。
8.包肠溶衣隔离衣包完后，进风温度降至45℃，吹拂10min.以2rpm的流速包肠溶衣喷雾压力0.1MPa.增重10％。包衣完毕继续干燥20min.收丸。
9.包隔离层2肠溶衣包完后，调整进风温度至65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层2，喷雾压力0.1MPa，增重0.5％，喷雾完毕继续干燥20min。
10.胶囊填充将包衣完毕的肠溶微丸填充至3号胶囊。
实施例4：
制备实施例(外隔离层0.25g增重太低无效)
原辅料种类 1000粒用量(g)
阿司匹林 100
微晶纤维素PH301 12
乳糖 3
交联聚维酮 6
天然右旋酒石酸 2
羟丙甲纤维素(隔离层1) 2.0
羟丙甲纤维素(隔离层2) 0.25
聚乙烯吡咯烷酮K30 2.1
十二烷基硫酸钠 0.42
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合体(1:1)L30-D55 72.15
柠檬酸三乙酯 2.16
水 43.29
胶囊壳 1000(粒)
制备工艺：
1.原辅料过筛备用。
2.粘合剂配制，将聚乙烯吡咯烷酮k30加入至水中，搅拌至完全溶解，将苹果酸加入至以上溶液中，继续搅拌至完全溶解。
3.总混将阿司匹林、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮依次加入湿法制粒混合机中进行混合。
4.制软材将粘合剂溶液加入至总混粉末中，搅拌转速100rpm，剪切转速1200rpm,运行3min，得软材备用。
5.制丸将制得的软材置挤出滚圆一体机进行挤出，挤出频率30HZ
将所得长条进行剪切滚圆 剪切频率 20HZ 1min
15HZ 1min。
6.干燥将制得微丸置烘箱进行干燥进风温度60-65℃干燥至水分低于3％，备用。
7.包隔离层1将所得微丸置流化床，进风温度65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层1，喷雾压力0.1MPa，喷雾完毕继续干燥20min。
8.包肠溶衣隔离衣包完后，进风温度降至45℃，吹拂10min.以2rpm的流速包肠溶衣喷雾压力0.1MPa.增重10％。包衣完毕继续干燥20min.收丸。
9.包隔离层2肠溶衣包完后，调整进风温度至65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层2，喷雾压力0.1MPa，增重0.5％，喷雾完毕继续干燥20min。
10.胶囊填充将包衣完毕的肠溶微丸填充至3号胶囊。
实施例5：制备实施例(无隔离层2的处方工艺考察)
原辅料种类 1000粒用量(g)
阿司匹林 100
微晶纤维素PH301 12
乳糖 3
交联聚维酮 6
天然右旋酒石酸 2
羟丙甲纤维素(隔离层1) 2.0
聚乙烯吡咯烷酮K30 1.0
十二烷基硫酸钠 0.42
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合体(1:1)L30-D55 72.15
柠檬酸三乙酯 2.16
水 43.29
胶囊壳 1000(粒)
制备工艺：
1.原辅料过筛备用。
2.粘合剂配制，将聚乙烯吡咯烷酮k30加入至水中，搅拌至完全溶解，将苹果酸加入至以上溶液中，继续搅拌至完全溶解。
3.总混将阿司匹林、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮依次加入湿法制粒混合机中进行混合。
4.制软材将粘合剂溶液加入至总混粉末中，搅拌转速100rpm，剪切转速1200rpm,运行3min，得软材备用。
5.制丸将制得的软材置挤出滚圆一体机进行挤出，挤出频率30HZ
将所得长条进行剪切滚圆 剪切频率 20HZ 1min
15HZ 1min。
6.干燥将制得微丸置烘箱进行干燥进风温度60-65℃干燥至水分低于3％，备用。
7.包隔离层1将所得微丸置流化床，进风温度65℃，预热10min.以2rpm的流速包隔离层1，喷雾压力0.1MPa，喷雾完毕继续干燥20min。
8.包肠溶衣隔离衣包完后，进风温度降至45℃，吹拂10min.以2rpm的流速包肠溶衣喷雾压力0.1MPa.增重10％。包衣完毕继续干燥20min.收丸。
9.胶囊填充将包衣完毕的肠溶微丸填充至3号胶囊。
实施例6：溶出度试验
测定法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)，以37℃、900mLpH6.8与pH7.2为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经5、10、15、20、30、45min时，取样检测并计算每片的溶出量。检查结果见表2。
表2参比制剂和实施例溶出数据与相似因子
Figure BDA0002217829890000081
根据指导原则《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》规定：相似因子(f2)是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：
f2＝50·log{[1+(1/n)∑t＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5·100}
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品(或变更前样品)在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。
f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试(变更后)与参比产品(变更前)具有等效性。
根据上述规定，实施例3在pH6.8或7.2中f2都大于50，可以认为与参比制剂溶出度一致。

Claims (2)

1.一种阿司匹林肠溶胶囊，其特征在于，所述的胶囊包括微丸和包衣，其中微丸含有阿司匹林、粘合剂、稀释剂、润湿剂、崩解剂、稳定剂和表面活性剂，包衣主要包括两个隔离层和肠溶衣层；所述的微丸外设有隔离层1，隔离层1外设有肠溶包衣，肠溶包衣外设有隔离层2；
所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K30；
所述稀释剂为微晶纤维素PH301和乳糖；
所述润湿剂为水；
所述崩解剂为交联聚维酮；
所述稳定剂为天然右旋酒石酸；
所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠；
所述隔离层1和隔离层2为羟丙甲纤维素；
所述肠衣层包括肠衣和肠衣塑化剂，其中肠衣为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合体(1:1)L30-D55；肠衣塑化剂为柠檬酸三乙酯；
所述配方构成为：
Figure FDA0004058527770000011
2.根据权利要求1所述一种阿司匹林肠溶胶囊的制备方法，其特征在于如下步骤实现：
(1)原辅料过筛备用；
(2)粘合剂配制：将聚乙烯吡咯烷酮K30加入至水中，搅拌至完全溶解，将天然右旋酒石酸加入至以上溶液中，继续搅拌至完全溶解；
(3)总混：将阿司匹林、微晶纤维素PH301、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮依次加入湿法制粒混合机中进行混合；
(4)制软材：将交联聚维酮溶液加入至总混粉末中，搅拌转速100rpm，剪切转速1200rpm，运行3min，得软材备用；
(5)制丸：将制得的软材置挤出滚圆一体机进行挤出，挤出频率30HZ，将所得长条进行剪切滚圆，剪切频率20HZ 1min，15HZ 1min；
(6)干燥：将制得微丸置烘箱进行干燥，进风温度60-65℃干燥至水分低于3％，备用；
(7)包隔离层1：将所得微丸置流化床，进风温度65℃，预热10min，以2rpm的流速包隔离层1，喷雾压力0.1MPa，喷雾完毕继续干燥20min；
(8)包肠溶衣：隔离衣包完后，进风温度降至45℃，吹拂10min，以2rpm的流速包肠溶衣喷雾压力0.1MPa，增重10％，包衣完毕继续干燥20min，收丸；
(9)包隔离层2：肠溶衣包完后，调整进风温度至65℃，预热10min，以2rpm的流速包隔离层2，喷雾压力0.1MPa，增重0.5％，喷雾完毕继续干燥20min；
(10)胶囊填充：将包衣完毕的肠溶微丸填充至3号胶囊。
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