CN116725985B - 一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药品制剂技术领域，具体提供了一种乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法。所述乌拉地尔缓释胶囊由三种微丸组成，分别是速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸，通过调整三种微丸之间的用量比例，对原料药预处理以控制粒径以及制剂处方优化等手段，实现了缓释胶囊在胃肠道长效平稳释放，提高了体内吸收水平，改善了生物利用度的目的，进而实现了每日一次的给药方式，减少了用药次数，有利于提高患者的顺应性。

Description

一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法
技术领域
本发明属于药品制剂技术领域，具体涉及一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法。
背景技术
高血压是目前严重威胁人类健康的疾病之一，它是冠心病、充血性心衰和中风的主要原因，在引起肾衰竭的病因中，高血压仅次于糖尿病。目前临床应用的抗高血压药根据其作用机理主要有：肾上腺素受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、利尿剂等，其中以乌拉地尔、哌唑嗪为代表的新一代α-受体阻滞剂，由于降压疗效确切，起效快，不影响心率，不良反应较少，长期使用无耐受性等特点，已被临床推荐作为抗高血压一线药，在治疗重症高血压、高血压急症及控制围术期高血压方面较传统降压药硝普钠、酚妥拉明等有着独到的优点，此类药物的研究开发具有良好的社会效益和经济效益。
乌拉地尔为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，具有外周和中枢双重的作用机制，在外周它可阻断突触后α1受体、抑制儿茶酚胺的收缩血管作用，从而降低外周血管阻力和心脏负荷；在中枢通过兴奋5-羟色胺-1A受体，调整循环中枢的活性，防止因交感反射引起的血压升高及心率加快。
乌拉地尔上市的剂型有注射液、缓释胶囊和缓释片，其中缓释胶囊的参比制剂有日本科研製薬株式会社1988年获批上市产品，该缓释胶囊采用两种微丸，分别是缓释微丸和乳糖微丸，采用非pH依赖透析膜技术，解决了乌拉地尔在酸中溶解度增大碱中溶解度减小而引起的胃肠道吸收问题，但随着不断深入研究发现该缓释胶囊体内吸收情况还是欠佳，释放也不够平稳和长效，只能满足每日两次给药的需求，所以临床上更需要开发出一种长效平稳释放，体内吸收更好的乌拉地尔缓释胶囊产品。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种微丸组合乌拉地尔缓释胶囊及其制备方法，缓释胶囊由速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸组成。通过设计三种不同释药特性的含药微丸并调整三者之间用量比例，实现了缓释胶囊在胃肠道的长效平稳释放，在胃部快速起效，到肠道里可持续缓释20小时以上；通过对原料药预处理优化粒径控制，进一步提高了药物的溶出及体内的吸收利用水平，实现了每日一次给药；又通过制剂处方优化，在肠溶膜控微丸中添加pH调节剂，进一步提升了缓释胶囊的释放效果，20小时释药更加充分，且体内吸收更好，特别是优选的pH调节剂硬脂酸保证更多的药物在肠道释放，进一步提高了体内吸收水平，改善了生物利用度，更加优化了每日一次给药后的治疗效果，提高了患者用药依从性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
本发明的一个目的是提供一种由三种微丸组合的乌拉地尔缓释胶囊，由速释微丸、缓释微丸、肠溶膜控微丸和胶囊壳组成，以速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸的质量为100％计，所述速释微丸的质量含量为10％，缓释微丸的质量含量为25％-45％，余量为肠溶膜控微丸。
进一步地，所述乌拉地尔缓释胶囊中速释微丸、缓释微丸与肠溶膜控微丸的质量比为10：25：65或10：45：45。
进一步地，所述速释微丸包含乌拉地尔、蔗糖丸芯、聚维酮和羟丙基纤维素。
进一步地，所述速释微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、62％-65％蔗糖丸芯、2％-3％聚维酮和6％-7％羟丙基纤维素。
更进一步地，所述速释微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、62.5％蔗糖丸芯、2.8％聚维酮和6.9％羟丙基纤维素。
进一步地，所述缓释微丸包含乌拉地尔、微晶纤维素丸芯和乙基纤维素。
进一步地，所述缓释微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、62％-64％微晶纤维素丸芯和9％-10％乙基纤维素。
更进一步地，所述缓释微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、62.5％微晶纤维素丸芯和9.7％乙基纤维素。
进一步地，所述肠溶膜控微丸包含乌拉地尔、微晶纤维素、乳糖、乙基纤维素和邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、45％-46％微晶纤维素、13％-14％乳糖、3％-4％乙基纤维素和9％-10％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、45.1％微晶纤维素、13.9％乳糖、3.5％乙基纤维素和9.7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
本发明通过优选三种微丸的用量比例以及三种微丸所采用的辅料种类和处方量，使得乌拉地尔缓释胶囊在体外呈现一个平稳的释药，且没有突释，在肠道环境释放效果更好，12小时累计释放70％以上，20小时累计释放85％以上，实现了缓释胶囊在胃肠道的长效平稳释放，在胃部快速释药后起效，到肠道里可持续缓释20小时以上。
本发明缓释胶囊的释药特性取决于三种不同释药特性的含药微丸通过特定比例组合后共同作用的效果，其中速释微丸进入胃肠道就可以快速释放药物，缓释微丸对缓释胶囊释药特性起到胃肠道内释药的连贯调整作用，肠溶膜控微丸更优化了肠道内药物的后期释放效果，三种微丸协同作用保证了缓释胶囊的长效平稳的释放效果。
三种微丸的用量比例是速释微丸重量占三种微丸总重量的10％，缓释微丸重量占三种微丸总重量的25％-45％，余量为肠溶膜控微丸；而最优的比例是速释微丸、缓释微丸与肠溶膜控微丸的重量比为10：45：45。
本发明速释微丸采用的蔗糖丸芯，而缓释微丸则选择的微晶纤维素丸芯，主要由其特性所决定的。溶胀性是反映微丸在有水环境下的吸水溶胀程度，采用不同丸芯的溶胀速度不同，其中蔗糖丸芯>微晶纤维素丸芯，丸芯的溶解性能对微丸制成品的溶胀速度有一定的影响，蔗糖丸芯容易吸水溶解，容易破坏微丸的骨架结构，进而影响微丸制成品，微丸很容易破碎，不具备缓释效果。而微晶纤维素丸芯本身在水中不溶解，不易破坏微丸的骨架结构，对微丸制成品影响较小，缓释效果明显，缓释微丸最终选择采用微晶纤维素丸芯。
进一步地，所述三种微丸需要对乌拉地尔原料药进行预处理并控制粒径，其中所述速释微丸和缓释微丸中乌拉地尔的原料粒径D90为5μm-35μm，肠溶膜控微丸中乌拉地尔原料与乳糖预处理粒径D90为5μm-35μm。
进一步地，所述速释微丸和缓释微丸中乌拉地尔的原料粒径D90为15μm-25μm，肠溶膜控微丸中乌拉地尔原料与乳糖预处理粒径D90为15μm-25μm。
进一步地，所述对三种微丸的乌拉地尔原料药进行预处理并控制粒径，具体方法是，速释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：5μm-35μm，缓释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：5μm-35μm，肠溶膜控微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药与辅料乳糖共同研磨，并控制粒径为D90：5μm-35μm。
进一步地，所述对三种微丸的乌拉地尔原料药进行预处理并控制粒径，具体方法是，速释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：15μm-25μm，缓释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：15μm-25μm，肠溶膜控微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药与辅料乳糖共同研磨，并控制粒径为D90：15μm-25μm。
本发明通过进一步对三种微丸的乌拉地尔原料药进行预处理并控制处理物粒径范围D90：5μm-35μm，优选D90：15μm-25μm，提高了药物溶解速度，实现更好的溶出，提升了体内24小时时的血药浓度以及药时曲线下面积(AUC)，促进了药物在体内的吸收程度，实现了每日一次给药的长效降压效果。
进一步地，所述肠溶膜控微丸还可以包含pH调节剂。
进一步地，所述pH调节剂选自硬脂酸、柠檬酸或富马酸中的一种或几种。
进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、45％-46％微晶纤维素、13％-14％乳糖、3％-4％乙基纤维素、2％-3％硬脂酸和6％-7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、45％-46％微晶纤维素、13％-14％乳糖、3％-4％乙基纤维素、2％-3％柠檬酸和6％-7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27％-28％乌拉地尔、45％-46％微晶纤维素、13％-14％乳糖、3％-4％乙基纤维素、2％-3％富马酸和6％-7％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、45.1％微晶纤维素、13.9％乳糖、3.5％乙基纤维素、2.8％硬脂酸和6.9％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、45.1％微晶纤维素、13.9％乳糖、3.5％乙基纤维素、2.8％柠檬酸和6.9％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
进一步地，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27.8％乌拉地尔、45.1％微晶纤维素、13.9％乳糖、3.5％乙基纤维素、2.8％富马酸和6.9％邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55。
进一步地，所述pH调节剂为硬脂酸。
本发明通过在对三种微丸中原料药预处理控制粒径的基础上，进一步在肠溶膜控微丸的肠溶包衣中加入pH调节剂，对药物的溶出略有提高，更主要是提升了体内24小时时的血药浓度和药时曲线下面积(AUC)，也就是促进了药物的体内吸收，提高了生物利用度；特别是pH调节剂选用硬脂酸时，对释放调节作用更好，降低了乌拉地尔在胃内释放，让更多的药物在肠道释放，保证药物在肠道更多地吸收，对药物体内吸收的促进作用显著，生物利用度极大的提高，服药后24小时时的血液浓度达到更高水平，更保证了24小时的血药浓度仍在治疗剂量范围内，实现了每日一次给药的长效降压效果，提高了患者依从性。
另外，与富马酸和柠檬酸相比，硬脂酸除了可以调节pH值，还具有良好的增塑作用，保证包衣膜具有较好的韧性，使药物可以更加平稳的释放。
本发明的另一个目的是提供上述由三种微丸组合的乌拉地尔缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)、乌拉地尔速释微丸制备：
①称取处方量的聚维酮溶于水中，得质量浓度9％-11％聚维酮水溶液；称取处方量的羟丙基纤维素，溶于质量浓度75％-85％的乙醇溶液中，得质量浓度为9％-11％的羟丙基纤维素溶液；
②将乌拉地尔原料研磨至所需粒径，得乌拉地尔粉；称取处方量的所述乌拉地尔粉和蔗糖丸芯，将乌拉地尔粉和所述聚维酮水溶液喷至蔗糖丸芯表面，得上药微丸；
③将所述羟丙基纤维素溶液喷至上药微丸表面，得乌拉地尔速释微丸；
(2)、乌拉地尔缓释微丸制备：
①将乌拉地尔研磨至所需粒径，得乌拉地尔粉；称取处方量的乌拉地尔粉、微晶纤维素丸芯、乙基纤维素和96％-98％乙醇溶液；
②将处方量的乙基纤维素加入所述乙醇溶液中，混合均匀，加入处方量的所述乌拉地尔粉搅拌溶解，得上药溶液；
③将所述上药溶液通过流化床喷至微晶纤维素微丸表面，得乌拉地尔缓释微丸；
(3)、乌拉地尔肠溶膜控微丸制备：
①称取处方量的微晶纤维素和乙基纤维素水分散体E-7-19040；
②称取处方量的乌拉地尔与乳糖混合，研磨至所需粒径，将处方量的乌拉地尔、乳糖和微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，搅拌，切碎，加入乙基纤维素水分散体E-7-19040，制备软材，挤出，制粒，干燥，得载药丸芯；
③称量处方量的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55和pH调节剂加入75％-85％的乙醇溶液中，得肠溶包衣液；
④将所述肠溶包衣液通过流化床喷至载药丸芯表面，得乌拉地尔肠溶膜控微丸；
(4)、乌拉地尔缓释胶囊制备：
取上述制备的乌拉地尔速释微丸、乌拉地尔缓释微丸和乌拉地尔肠溶膜控微丸，按照设计配比混合均匀，灌装胶囊，得所述乌拉地尔缓释胶囊。
进一步地，所述乌拉地尔速释微丸制备过程的步骤②中，采用离心滚圆机将乌拉地尔粉和所述聚维酮水溶液喷至蔗糖丸芯表面，离心滚圆机的转盘转速280r/min-330r/min，喷液速度3r/min-6r/min，下料速度1r/min-3r/min；步骤③中采用离心滚圆机将所述羟丙基纤维素溶液喷至上药微丸表面，离心滚圆机的转速340r/min-360r/min。
进一步地，所述乌拉地尔缓释微丸制备过程的步骤②中混合均匀需水浴加热，水浴温度为35℃-45℃；步骤③中流化床参数为：风机风量40m3/h-50m3/h，进风温度35℃-45℃，物料温度30℃-32℃，雾化压力为1.2bar-1.8bar。
进一步地，所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程的步骤②中，湿法制粒采用湿法制粒机，参数设置为：搅拌转速350r/min-450r/min，切碎转速1000r/min-1400r/min；步骤②中，挤出采用挤出机，并设置挤出孔径为0.5mm-1.0mm；步骤②中，制粒采用离心滚圆制粒机，参数设置为：圆盘转速580r/min-620r/min；步骤②中，干燥采用流化床，参数设置为：风量58m3/h-63m3/h，物料温度35℃-45℃，载药丸芯的水分控制1.0％以下。
进一步地，所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程中，所采用的乙基纤维素水分散体E-7-19040的固含量为25％。
进一步地，所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程中，所采用的pH调节剂选自硬脂酸、柠檬酸、富马酸中的一种或几种，优选的是硬脂酸。
附图说明
图1是实施例6、实施例9-14制备的乌拉地尔缓释胶囊样品人体药代动力学试验的药时曲线对比图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1
制备乌拉地尔速释微丸，速释微丸包括下列质量百分比的组分：
制备方法：
1、称取处方量的聚维酮，加入360g水中，配制成10％的聚维酮水溶液；称取处方量的羟丙基纤维素加入900g 80％的乙醇溶液中，配制成10％的羟丙基纤维素80％乙醇溶液。
2、称取处方量的蔗糖丸芯710/850和乌拉地尔备用。
3、将蔗糖丸芯放入离心滚圆机中，乌拉地尔放入料斗中，开启滚圆机转盘转速300r/min，开启加热、喷入聚维酮水溶液，喷液速度调至5r/min。并开启下料，下料速度2r/min。保证乌拉地尔均匀的沾于蔗糖丸芯。
4、上药完成后，调整离心滚圆机转速至350r/min，并喷入10％的羟丙基纤维的80％的乙醇溶液，完全喷入后得到乌拉地尔速释微丸。
实施例2
制备乌拉地尔缓释微丸，缓释微丸包括下列质量百分比的组分：
原辅料种类 质量(g) 质量占比(％)
微晶纤维素丸芯710/850 900g 62.5
乙基纤维素 140g 9.7
乌拉地尔 400g 27.8
95％乙醇 3000g 干燥除去
合计 1440g 100
制备方法：
1、称取处方量的乌拉地尔、微晶纤维素丸芯、乙基纤维素、95％乙醇。
2、将处方量的乙基纤维素加入95％乙醇中，水浴加热至40℃，搅拌，加入乌拉地尔继续搅拌至完全溶解，作为上药溶液。
3、将微晶纤维素微丸加入流化床中，开启风机、温度35℃-45℃、并喷入上药溶液。风量45m3/h，物料温度保持在30℃-32℃，雾化压力1.5bar。上药溶液完全喷入后，得到乌拉地尔缓释微丸。
实施例3
制备乌拉地尔肠溶膜控微丸，肠溶膜控微丸包括下列质量百分比的组分：
制备方法：
1、称取处方量的市售乙基纤维素水分散体E-7-19040(含乙基纤维素50g，水150g)作为粘合剂。
2、称取处方量的乳糖、微晶纤维素、乌拉地尔置湿法制粒机中，搅拌转速400r/min，切碎转速1200r/min，加入粘合剂，制备软材。
3、将制备好的软材置挤出机中，挤成条状固体，挤出孔径0.8mm。
4、将挤出的软材放入离心滚圆制粒机中，进行滚圆，圆盘转速600r/min。
5、滚圆后得小丸置流化床中进行干燥，风量60m3/h，物料温度40℃。水分控制1.0％以下。
6、称量处方量的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55加入80％的乙醇溶液中，配制成肠溶包衣液。
7、载药丸芯置流化床中，喷入肠溶包衣液，进行包衣，制得乌拉地尔肠溶膜控微丸。
实施例4
制备乌拉地尔缓释胶囊，取上述实施例1制备的速释微丸、实施例2制备的缓释微丸和实施例3制备的肠溶膜控微丸，将速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸按微丸重量10:20:70的比例灌装胶囊，胶囊规格为30mg/粒，并测定其释放，结果见表2。
实施例5
制备乌拉地尔缓释胶囊，取上述实施例1制备的速释微丸、实施例2制备的缓释微丸和实施例3制备的肠溶膜控微丸，将速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸按微丸重量10:25:65的比例灌装胶囊，胶囊规格为30mg/粒，并测定其释放，结果见表2。
实施例6
制备乌拉地尔缓释胶囊，取上述实施例1制备的速释微丸、实施例2制备的缓释微丸和实施例3制备的肠溶膜控微丸，将速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸按微丸重量10:45:45的比例灌装胶囊，胶囊规格为30mg/粒，并测定其释放，结果见表2。
实施例7
制备乌拉地尔缓释胶囊，取上述实施例1制备的速释微丸、实施例2制备的缓释微丸和实施例3制备的肠溶膜控微丸，将速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸按微丸重量10:50:40的比例灌装胶囊，胶囊规格为30mg/粒，并测定其释放，结果见表2。
实施例8
制备乌拉地尔缓释胶囊，取上述实施例1制备的速释微丸、实施例2制备的缓释微丸和实施例3制备的肠溶膜控微丸，将速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸按微丸重量10:60:30的比例灌装胶囊，胶囊规格为30mg/粒，并测定其释放，结果见表2。
释放度检测方法：释放度的测定采用篮法，转速100r/min，介质温度37℃，介质体积900mL。将乌拉地尔缓释胶囊加入溶出篮中，按表1所列时间情况依次在pH1.2介质、pH4.0介质、pH5.0介质、pH5.5介质、pH6.8介质中释放，并定时取样检测释放度，计算累计释放度。
释放度介质配制：
(1)pH＝1.2溶液:取氯化钠2.0g，加水适量使溶解，加盐酸7ml,再加水稀释至1000ml,混匀即得。
(2)pH值3.0-6.0介质:取十二水合磷酸氢二钠17.91g,加水溶解并稀释至1000mL，即得0.05molL的磷酸氢二钠溶液；另取-水合柠檬酸(亦称“枸概酸")5.25g，加水溶解并稀释至1000mL，即得0.025mol/L的柠檬酸溶液。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液，使最终pH值至目标值即可。
(3)pH＝6.8磷酸盐缦冲液:取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g,加水适量使溶解后，定容至1000ml,即得。
表1释放度检测不同介质的释放时间及取样时间表
介质 释放时间(h) 取样时间(h)
pH1.2 0-1 1
pH4.0 1-2 1.5、2
pH5.0 2-6 4、6
pH5.5 6-12 8、12
pH6.8 12-24 16、20
表2实施例4-实施例8的累计释放度结果
结论：
由于乌拉地尔主要在肠道环境吸收，因此在PH5.5和PH6.8介质中均溶出较多是有利于药物在人体肠道PH5.5和PH6.8环境下吸收的。
由以上体外释放试验数据可知，实施例4-8在模拟体内胃肠道环境进行释放，实施例5和实施例6的释放效果更好，在PH5.5介质中12小时时累计释放度达到70％以上，在PH6.8介质中20小时时累计释放度达到85％以上，而实施例4、实施例7和实施例8在12小时时累计释放度均低于65％，在20小时时累计释放度均不及83％。
释放效果更好的实施例5和实施例6是分别将速释微丸、缓释微丸与肠溶膜控微丸按微丸重量10：25：65和10：45：45的比例灌装胶囊的，因此优选的乌拉地尔缓释胶囊中三种微丸的占比满足速释微丸重量占三种微丸总重量的10％，缓释微丸重量占三种微丸总重量的25％-45％，余量为肠溶膜控微丸。
实施例9-实施例11是基于实施例6的进一步研究，通过对三种微丸中的原料药预处理并控制粒径，以考察其对缓释胶囊释放的影响。
实施例9
制备乌拉地尔缓释胶囊，与实施例6的处方相同，制备方法不同，区别在于实施例9对三种微丸的原料药先进行预处理。速释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：5μm-15μm，缓释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：5μm-15μm，肠溶膜控微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药与辅料乳糖共同研磨，并控制粒径为D90：5μm-15μm，并测定缓释胶囊释放情况，结果见表3。
实施例10
制备乌拉地尔缓释胶囊，与实施例6的处方相同，制备方法不同，区别在于实施例10对三种微丸的原料药先进行预处理。速释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：15μm-25μm，缓释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：15μm-25μm，肠溶膜控微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药与辅料乳糖共同研磨，并控制粒径为D90：15μm-25μm，并测定缓释胶囊释放情况，结果见表3。
实施例11
制备乌拉地尔缓释胶囊，与实施例6的处方相同，制备方法不同，区别在于实施例11对三种微丸的原料药先进行预处理。速释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：25μm-35μm，缓释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制粒径为D90：25μm-35μm，肠溶膜控微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药与辅料乳糖共同研磨，并控制粒径为D90：25μm-35μm，并测定缓释胶囊释放情况，结果见表3。
释放度检测方法同上。
表3累计释放度结果
结论：
由以上释放数据可知，经原料药预处理并控制粒径的实施例9-实施例11的溶出释放效果比未经原料药预处理并控制粒径的实施例6更好，实施例9-实施例11在12小时时的累计释放度均高于80％，在20小时时的累计释放度均高于90％，优于实施例6在相同时间的累计释放度。实施例9-实施例11是基于实施例6的进一步优化，通过对三种微丸中的原料药预处理并控制粒径范围在D90：5μm-35μm，提高药物溶解速度，实现更好的溶出，有助于提升药物在体内的吸收程度。
实施例9-实施例11对原料药预处理后的不同粒径范围比较其溶出释放效果，其中最优的是实施例10，在20小时时的累计释放度达到95.6％，高于实施例9和实施例11在相同时间的累计释放度。实施例10对三种微丸中的原料药预处理并控制粒径范围是D90：15μm-25μm。
实施例12-实施例14，制备乌拉地尔缓释胶囊，其中速释微丸和缓释微丸不变，只是将肠溶膜控微丸中添加了pH调节剂，以考察其对缓释胶囊释放的影响。
实施例12
制备乌拉地尔缓释胶囊，与实施例10的制备方法相同，但处方不同，区别仅在于肠溶膜控微丸的处方中增加了pH调节剂硬脂酸及微丸的处方用量不同，实施例12的乌拉地尔缓释胶囊中的肠溶膜控微丸包括下列质量百分比的组分：
硬脂酸是在第六步中加入的，称量处方量的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55和硬脂酸加入80％的乙醇溶液中，配制成肠溶包衣液。
测定缓释胶囊释放情况，结果见表4。
实施例13
制备乌拉地尔缓释胶囊，与实施例10的制备方法相同，但处方不同，区别仅在于肠溶膜控微丸的处方中增加了pH调节剂柠檬酸及微丸的处方用量不同，实施例13的乌拉地尔缓释胶囊中的肠溶膜控微丸包括下列质量百分比的组分：
柠檬酸是在第六步中加入的，称量处方量的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55和柠檬酸加入80％的乙醇溶液中，配制成肠溶包衣液。
测定缓释胶囊释放情况，结果见表4。
实施例14
制备乌拉地尔缓释胶囊，与实施例10的制备方法相同，但处方不同，区别仅在于肠溶膜控微丸的处方中增加了pH调节剂富马酸及微丸的处方用量不同，实施例14的乌拉地尔缓释胶囊中的肠溶膜控微丸包括下列质量百分比的组分：
富马酸是在第六步中加入的，称量处方量的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55和富马酸加入80％的乙醇溶液中，配制成肠溶包衣液。
测定缓释胶囊释放情况，结果见表4。
释放度检测方法同上。
表4累计释放度结果
结论：
可以看出添加pH调节剂，如富马酸、柠檬酸或硬脂酸后，进一步优化了体外的释放效果，添加pH调节剂的实施例12-14在20小时时的累计释放度均要高于不添加pH调节剂的实施例10在相同时间的累计释放度，其中实施例12采用的是硬脂酸在20小时时的累计释放度最高，达到100％，更优于实施例13采用的柠檬酸和实施例14采用的富马酸。
实施例12在pH1.2和pH4.0介质中溶出较缓，在PH5.0介质6小时时的累计释放度为49.7％，明显低于实施例10、实施例13和实施例14在相同时间的累计释放度约70％，实施例12可以将药物更多地在PH5.5和PH6.8介质环境中释放，保证药物在人体内pH5.5和pH6.8环境中更多地吸收，可保证药物的最大利用，生物利用度极大的提高，因此pH调节剂中硬脂酸促进乌拉地尔吸收的作用最为突出。
试验例1
药代动力学试验
试验对象：四名健康男性和三名健康女性受试者，年龄22-28岁，体重45-65kg。
试验方法：受试者A、B、C、D、E、F、G分别服用实施例6、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14的方法制备的乌拉地尔缓释胶囊样品1粒。在服药前(0小时)和服药后1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、30、36小时取血5mL，置于试管中，4000rpm离心10min，分离血浆，置于冰箱保存待用。测定各受试者不同时间的血药浓度，结果如表5所示，并绘制药时曲线见图1。
表5不同时间血药浓度对比
结论：
从药时曲线图可以看出，实施例12-实施例14制备的样品在体内24小时的血药浓度更高，且药时曲线下面积(AUC)更高，表明药物体内吸收更好，生物利用度更高，特别是实施例12制备的样品在服药后2 4小时的血液浓度大约是实施例6制备样品的近二十倍，实施例13和实施例14所制备样品也至少是实施例6制备样品的十几倍，保证了24小时的血药浓度仍在标准方式治疗剂量的范围以内，实现了每日一次给药的长效降压效果。
而实施例9-实施例11制备的样品在体内24小时的血药浓度以及药时曲线下面积(AUC)虽然均低于实施例12-实施例14所制备样品的水平，但与实施例6制备的样品相比均明显增高，说明对原料药预处理并控制合理粒径范围促进了药物的体内吸收，并也维持了24小时的血药浓度仍在治疗剂量范围内，实现了每日一次给药的长效降压效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，由速释微丸、缓释微丸、肠溶膜控微丸和胶囊壳组成，以速释微丸、缓释微丸和肠溶膜控微丸的质量为100%计，所述速释微丸的质量含量为10%，缓释微丸的质量含量为25%-45%，余量为肠溶膜控微丸；
所述速释微丸包括如下质量百分含量的组分：27%-28%乌拉地尔、62%-65%蔗糖丸芯、2%-3%聚维酮和6%-7%羟丙基纤维素；
所述缓释微丸包括如下质量百分含量的组分：27%-28%乌拉地尔、62-64%微晶纤维素丸芯和9%-10%乙基纤维素；
所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27%-28%乌拉地尔、45%-46%微晶纤维素、13%-14%乳糖、以其中的固含量计3.5%乙基纤维素水分散体E-7-19040和9%-10%邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55，其中所述乙基纤维素水分散体E-7-19040的固含量为25%；
且所述速释微丸和缓释微丸中乌拉地尔的原料粒径D90为15μm-25μm，肠溶膜控微丸中乌拉地尔原料与乳糖预处理粒径D90为15μm-25μm；
所述的乌拉地尔缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、乌拉地尔速释微丸制备：
① 称取处方量的聚维酮溶于水中，得质量浓度9%-11%聚维酮水溶液；称取处方量的羟丙基纤维素，溶于质量浓度75%-85%的乙醇溶液中，得质量浓度为9%-11%的羟丙基纤维素溶液；
② 将乌拉地尔原料研磨至所需粒径，得乌拉地尔粉；称取处方量的所述乌拉地尔粉和蔗糖丸芯，将乌拉地尔粉和所述聚维酮水溶液喷至蔗糖丸芯表面，得上药微丸；
③ 将所述羟丙基纤维素溶液喷至上药微丸表面，得乌拉地尔速释微丸；
（2）、乌拉地尔缓释微丸制备：
① 将乌拉地尔研磨至所需粒径，得乌拉地尔粉；称取处方量的乌拉地尔粉、微晶纤维素丸芯、乙基纤维素和96%-98%乙醇溶液；
② 将处方量的乙基纤维素加入所述乙醇溶液中，混合均匀，加入处方量的所述乌拉地尔粉搅拌溶解，得上药溶液；
③ 将所述上药溶液通过流化床喷至微晶纤维素微丸表面，得乌拉地尔缓释微丸；
（3）、乌拉地尔肠溶膜控微丸制备：
① 称取处方量的微晶纤维素和乙基纤维素水分散体E-7-19040；
② 称取处方量的乌拉地尔与乳糖混合，研磨至所需粒径，将处方量的乌拉地尔、乳糖和微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，搅拌，切碎，加入乙基纤维素水分散体E-7-19040，制备软材，挤出，制粒，干燥，得载药丸芯；
③ 称量处方量的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55和pH调节剂加入75%-85%的乙醇溶液中，得肠溶包衣液；
④ 将所述肠溶包衣液通过流化床喷至载药丸芯表面，得乌拉地尔肠溶膜控微丸；
（4）、乌拉地尔缓释胶囊制备：
取上述制备的乌拉地尔速释微丸、乌拉地尔缓释微丸和乌拉地尔肠溶膜控微丸，按照设计配比混合均匀，灌装胶囊，得所述乌拉地尔缓释胶囊。
2.根据权利要求1所述的乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述速释微丸、缓释微丸与肠溶膜控微丸的质量比为10：25：65或10：45：45。
3.根据权利要求1-2任一项所述乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述三种微丸在制备过程中对乌拉地尔原料药进行预处理并控制至所需粒径，其中，速释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制至所需粒径；缓释微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药研磨，并控制至所需粒径；肠溶膜控微丸的原料药预处理是将乌拉地尔原料药与辅料乳糖共同研磨，并控制至所需粒径。
4.根据权利要求1所述的乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述肠溶膜控微丸还包含pH调节剂，所述pH调节剂为硬脂酸、柠檬酸或富马酸中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述肠溶膜控微丸包括如下质量百分含量的组分：27%-28%乌拉地尔、45%-46%微晶纤维素、13%-14%乳糖、以其中的固含量计3.5%乙基纤维素水分散体E-7-19040、2%-3%pH调节剂和6%-7%邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55，其中所述乙基纤维素水分散体E-7-19040的固含量为25%。
6.根据权利要求4或5所述的乌拉地尔缓释胶囊，其特征在于，所述pH调节剂为硬脂酸。
7.根据权利要求1所述的乌拉地尔缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）、乌拉地尔速释微丸制备：
① 称取处方量的聚维酮溶于水中，得质量浓度9%-11%聚维酮水溶液；称取处方量的羟丙基纤维素，溶于质量浓度75%-85%的乙醇溶液中，得质量浓度为9%-11%的羟丙基纤维素溶液；
② 将乌拉地尔原料研磨至所需粒径，得乌拉地尔粉；称取处方量的所述乌拉地尔粉和蔗糖丸芯，将乌拉地尔粉和所述聚维酮水溶液喷至蔗糖丸芯表面，得上药微丸；
③ 将所述羟丙基纤维素溶液喷至上药微丸表面，得乌拉地尔速释微丸；
（2）、乌拉地尔缓释微丸制备：
① 将乌拉地尔研磨至所需粒径，得乌拉地尔粉；称取处方量的乌拉地尔粉、微晶纤维素丸芯、乙基纤维素和96%-98%乙醇溶液；
② 将处方量的乙基纤维素加入所述乙醇溶液中，混合均匀，加入处方量的所述乌拉地尔粉搅拌溶解，得上药溶液；
③ 将所述上药溶液通过流化床喷至微晶纤维素微丸表面，得乌拉地尔缓释微丸；
（3）、乌拉地尔肠溶膜控微丸制备：
① 称取处方量的微晶纤维素和乙基纤维素水分散体E-7-19040；
② 称取处方量的乌拉地尔与乳糖混合，研磨至所需粒径，将处方量的乌拉地尔、乳糖和微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，搅拌，切碎，加入乙基纤维素水分散体E-7-19040，制备软材，挤出，制粒，干燥，得载药丸芯；
③ 称量处方量的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯55和pH调节剂加入75%-85%的乙醇溶液中，得肠溶包衣液；
④ 将所述肠溶包衣液通过流化床喷至载药丸芯表面，得乌拉地尔肠溶膜控微丸；
（4）、乌拉地尔缓释胶囊制备：
取上述制备的乌拉地尔速释微丸、乌拉地尔缓释微丸和乌拉地尔肠溶膜控微丸，按照设计配比混合均匀，灌装胶囊，得所述乌拉地尔缓释胶囊；
其特征在于，所述乌拉地尔速释微丸制备过程的步骤②中，采用离心滚圆机将乌拉地尔粉和所述聚维酮水溶液喷至蔗糖丸芯表面，离心滚圆机的转盘转速280r/min -330r/min，喷液速度3r/min -6r/min，下料速度1r/min -3r/min；所述乌拉地尔速释微丸制备过程的步骤③中采用离心滚圆机将所述羟丙基纤维素溶液喷至上药微丸表面，离心滚圆机的转速340r/min-360r/min；
所述乌拉地尔缓释微丸制备过程的步骤②中混合均匀需水浴加热，水浴温度为35℃-45℃；所述乌拉地尔缓释微丸制备过程的步骤③中流化床参数为：风机风量40m3/h-50m3/h，进风温度35℃-45℃，物料温度30℃-32℃，雾化压力为1.2bar -1.8bar；
所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程的步骤②中，湿法制粒采用湿法制粒机，参数设置为：搅拌转速350r/min-450r/min，切碎转速1000r/min-1400r/min；所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程的步骤②中，挤出采用挤出机，并设置挤出孔径为0.5mm-1.0mm；所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程的步骤②中，制粒采用离心滚圆制粒机，参数设置为：圆盘转速580r/min-620r/min；所述乌拉地尔肠溶膜控微丸制备过程的步骤②中，干燥采用流化床，参数设置为：风量58m3/h-63m3/h，物料温度35℃-45℃，载药丸芯的水分控制1.0%以下。
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