CN104382882A - 一种非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以扎来普隆为主药的非pH依赖性双脉冲释放胶囊及制备方法。本发明所述的扎来普隆双释放胶囊，该胶囊的内容物由速释片和择时释放片组成，速释片，以重量份计，由以下成分组成：扎来普隆50～200份，填充剂220～880份，粘合剂10～40份，崩解剂15～60份和润滑剂5～20份，择时释放片由含药片芯经包衣制成，其中，含药片芯，以重量份计，由扎来普隆125～500份、填充剂168～675份、粘合剂0～100份、崩解剂50～200份、润滑剂6～26份组成。

Description

一种非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂的制备方法，具体地说，涉及一种以扎来普隆为主药的非pH依赖性双脉冲释放胶囊及制备方法。

技术背景

扎来普隆是镇静催眠药，化学名为N-[3-(3-氰基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。其分子式为：C₁₇H₁₅N₅O，分子量为305.34，结构式为：

扎来普隆为白色或类白色粉末；在乙醇或丙二醇中微溶，在水中几乎不溶，在正辛醇/水中的分配系数为1.23。

扎来普隆为镇静催眠药，适用于入睡困难的失眠症的短期治疗，其通过作用于体内γ氨基丁酸-苯二氮卓(GABA-BZ)受体复合物而发挥其药理作用。对于扎来普隆普通制剂，扎来普隆很快地被吸收，达峰时间大约为1小时，消除半衰期(t_1/2)大约为1小时，临床研究结果显示扎来普隆能缩短入睡时间，但未能增加睡眠时间和减少清醒次数。

脉冲释放是指按照周期性间隔给予即时释放(IR)剂型的剂量方案，一般产生波动血浆分布，这种给药剂量方案(及其产生的波动血浆分布)具有与他们相关的特定药理作用和治疗作用。例如，一般认为各峰之间活性成分血浆浓度下降产生的消除期是构成降低或防止患者对各种类型药物耐药性的因素。很多缓控释剂型的目的在于产生活性成分化合物的零级释放，这些类型制剂的目的在于将与常规频率的剂量方案相关的血药浓度的峰谷变化减低到最低限度。然而，实际上波动系统中的某些治疗和药理作用可能由于零级释放药物转运系统而产生的恒定或近恒定的血浆浓度而失去或降低。因此，理想的是改进释放组合物或制剂基本上可模拟释放频率IR剂量方案的剂量，同时减少对频繁给药的需求。可在患者中产生耐药性的一个典型的药物实例是扎来普隆。

传统的用药方案是将全天的剂量等分成几次服用，这种等分法是建立在机体的生理功能，病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内恒定不变的，而时辰药理学则是根据机体的节律性变化来确定最佳的给药时间与剂量，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。时辰药理学主要包括两方面：(1)充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；(2)探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。运用时辰药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。

失眠是由于情志、饮食内伤，或病后及年迈，禀赋不足，心虚胆怯等病因，引起心神失养或心神不安，从而导致经常不能获得正常睡眠为特征的一类病症。主要表现为睡眠时间深度的不足、以及不能消除疲劳、恢复体力与精力，轻者入睡困难，或寐而不酣，时寐时醒，或醒后不能再寐，重则彻夜不寐。失眠是临床常见病症之一，虽不属于危重疾病，但妨碍人们正常生活、工作、学习和健康，并能加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风病等病症。失眠按时间一般分为以下几种：发生在睡眠初期，表现为很难入睡，也是最常见的失眠症；表现为全夜时醒时睡；发生在睡眠终期，患者过早苏醒，不能再入睡。这些患者的异相睡眠都少，并易诱发脑电的唤醒反应。

在早期，失眠的治疗通常使用中枢神经系统药巴比妥类和苯二氮卓类镇静剂，但其具有公认的副作用，如嗜睡、抑郁、成瘾等。最近，失眠的治疗已经开始使用非苯二氮卓类化合物，AmbienTM(唑吡坦)和SonataTM(扎来普隆)是批准的药品的实例。尽管可用的原料药取得了很大的进步，但是这类原料药的固有性质如半衰期短等将在很大程度上影响其有效性、副作用情况以及患者的认同感。该类药物的速释剂型通常是有效的，速释剂型提供了摄食后不久药物的快速释放，引起快速入睡；然而，短的药物半衰期导致短的睡眠持续时间或频繁的夜间的醒来事件，使得病人将在夜间需要服用另外的制剂来维持睡眠，这给病人带来很多不便。传统是采用中长效的安眠药，这种方式往往在患者睡眠初期药物发挥最大药效，而在睡眠中后期药物治疗作用显著降低，如需达到睡眠中后期的治疗效果则需要加大给药剂量，这伴随而来的是毒副作用(症状诸如头痛、嗜睡、眩晕、恶心呕吐、乏力、记忆困难、多梦等不良反应)的机率显著增加。

国内外上市扎来普隆为口服常释片和常释胶囊，规格有：5mg、10mg，晚上睡前服用，只起到导诱睡眠，而短的药物半衰期导致短的睡眠持续时间或频繁的夜间的醒来事件，且常释剂型释放速率过快易引起嗜睡、眩晕等毒副作用，要想达到理想疗效需要在凌晨服用另外的制剂来维持睡眠，不符合患者用药习惯，为患者带来不便。因此，需要一种新的剂型和规格能改善上述问题。

本发明是在中国专利CN102824331的技术基础上改进得到的，本发明相对于CN102824331对速释片和择时片的配方作了调整，使得其释放效果得到很好的改善。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有扎来普隆的非pH依赖性双脉冲释放胶囊及制备方法，该制剂采用时辰药理学的原理和方法，根据失眠患者失眠的昼夜节律而设计出的一种的扎来普隆择时释放制剂的药物组合物，能使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，较传统制剂更安全、方便和有效。

本发明的另一个目的是提供一种以扎来普隆为活性成分的新的处方组合，该组合适用于我们选定的压片-包衣工艺中，能够提供一种工艺简单、药物稳定、重现性高的非pH依赖性双脉冲释放胶囊。

本发明所述的非pH依赖性双脉冲释放是指：速释部分在短时间内产生释放，在给药后1小时提供最大血浆药物浓度，该部分起到导诱睡眠的作用；此后，在4小时的第二次脉冲释放第二个最大血浆药物浓度之前，血浆浓度在给药之后3小时到达极小值，其中两次血浆药物浓度峰值的浓度相近；该制剂第二次脉冲释放第二个最大血浆药物浓度，该脉冲释药不受不同病人pH变化的影响，能够延长睡眠持续时间。

本发明所述的扎来普隆双释放胶囊，该胶囊的内容物由速释片和择时释放片组成，

速释片，以重量份计，由以下成分组成：

扎来普隆50～200份，填充剂220～880份，粘合剂10～40份，崩解剂15～60份和润滑剂5～20份，

择时释放片由含药片芯经包衣制成，

其中，含药片芯，以重量份计，由扎来普隆125～500份、填充剂168～675份、粘合剂0～100份、崩解剂50～200份、润滑剂6～26份组成，

其中，包衣成分，以重量份计，由羟丙纤维素125～500份、山嵛酸甘油酯437～1750份和遮光剂187～750份组成。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

本发明所述的胶囊，其每粒胶囊内包括1～5片速释片和1～5片择时释放片，速释片和择时释放片二者所占的重量百分含量分别为20～70％和80～30％。

本发明所述速释片直径为1～6mm，该择时释放片直径为1～6mm。

本发明所述扎来普隆双释放胶囊能够产生两次非pH依赖性脉冲释放效果，其体外释放曲线为30分钟40～60％，150分钟40～60％，240分钟85％以上。

本发明所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；

本发明所述填充剂为蔗糖、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、磷酸氢钙和壳聚糖中的任一种或一种以上；

本发明所述粘合剂为欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的任一种或一种以上；

本发明所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上；

本发明所述遮光剂为二氧化钛、日落黄、胭脂红、靛蓝、氧化铁红、氧化铁黄中的任一种或一种以上。

优选的，本发明所述的胶囊，该胶囊内容物由速释片和择时释放片组成，

速释片，以重量份计，由以下成分组成：

扎来普隆50～150份，填充剂400～500份，粘合剂10～30份，崩解剂20～40份和润滑剂5～20份，

择时释放片由含药片芯经包衣制成，

其中，含药片芯，以重量份计，由扎来普隆200～300份、填充剂300～400份、粘合剂40～60份、崩解剂50～200份、润滑剂10～20份组成，

其中，包衣成分，以重量份计，由羟丙纤维素200～300份、山嵛酸甘油酯800～900份和遮光剂300～400份组成。

本发明所述胶囊，每粒胶囊内包括1～3片速释片和1～3片择时释放片，速释片和择时释放片二者所占的重量百分含量分别为40～60％和60～40％。优选的，速释片和择时释放片二者所占的重量百分比为50％：50％。

本发明所述速释片直径为3～5mm，择时释放片直径为3～5mm；

进一步优选的，本发明所述的胶囊，胶囊内容物由速释片和择时释放片组成，

速释片由扎来普隆100g，填充剂440g，粘合剂20g，崩解剂30g，润滑剂10g组成，

择时释放片由含药片芯经包衣制成，其中含药片芯由扎来普隆250g、填充剂337.5g、粘合剂50g、崩解剂100g和润滑剂13g组成，包衣成分由羟丙纤维素250g、山嵛酸甘油酯875g和遮光剂375g组成，

每粒胶囊中，速释片和择时释放片中所含活性成分的重量比为1：1。

更进一步优选的，本发明所述的胶囊，胶囊内容物由速释片和择时释放片组成，每粒胶囊中速释片和择时释放片中所含活性成分的重量比为1:1，

速释片组成为：扎来普隆100g，乳糖440g，聚维酮20g，交联聚维酮30g，硬脂酸镁10g，

择时释放片由含药片芯经包衣制成：其中含药片芯由扎来普隆250g、乳糖337.5g、聚维酮50g、交联聚维酮100g和硬脂酸富马酸钠13g组成，包衣成分由羟丙纤维素250g、山嵛酸甘油酯875g和二氧化钛375g组成。

本发明还提供扎来普隆双释放胶囊的制备方法，包括以下步骤：

a、按照药剂学常用的技术和方法，采用压片机压制速释片；

b、按照上述的择时释放片的原料配比，将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，采用压片机制得含药片芯；将山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加入乙醇溶液中，制备成包衣液，采用包衣锅包衣，形成包衣膜附着于含药片芯上，即得择时释放片；

c、按照上述的速释片和择时释放片的配比把上述步骤制得的速释片和择时释放片装入胶囊中，即得扎来普隆双释放胶囊。

其中，所述包衣液是山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加乙醇溶液混合制备而成，乙醇溶液为50-99％的乙醇，加乙醇体积量为山嵛酸甘油酯重量的5-100倍。

优选的，本发明所述胶囊的制备方法，包括以下步骤：

胶囊内容物由速释片和择时释放片组成，

速释片组成为：扎来普隆100g，乳糖440g，聚维酮20g，交联聚维酮30g，硬脂酸镁10g，

择时释放片由含药片芯经包衣制成：其中含药片芯由扎来普隆250g、乳糖337.5g、聚维酮50g、交联聚维酮100g和硬脂酸富马酸钠13g组成，包衣成分由羟丙纤维素250g、山嵛酸甘油酯875g和二氧化钛375g组成；

(1)、速释片的制备：

按上述比例称取原辅料，混合机混合均匀后，加入压片机中进行压片，即得10000片速释片，

(2)、择时释放片的制备：

按照上述比例称取原辅料，将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，混合后的上述物料倒入压片机料斗中，压片，即得25000片含药片芯，

将处方量的羟丙纤维素加入处方量的乙醇溶液中溶解至澄清，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯和遮光剂，继续搅拌1小时，得延迟层包衣液，取上述含药片芯，采用包衣锅包衣，形成包衣膜附着于含药片芯上，即得择时释放片，

(3)、双脉冲释放胶囊的制备：

将上述制得的速释片和择时释放片各一片装入胶囊，即得。

根据上述的扎来普隆双释放胶囊，所述扎来普隆双释放胶囊中扎来普隆单位用量为10～30mg，优选为10～20mg。

根据上述的扎来普隆双释放胶囊，该速释片直径为4mm；该择时释放片直径为4mm；所述扎来普隆双释放胶囊能够产生两次非pH依赖性脉冲释放效果，其体外释放曲线为30分钟40～60％，150分钟40～60％，240分钟85％以上。

本发明的积极有益效果：

1、本发明技术方案制备的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊，其在体内提供脉冲式释放分布，借此一旦给药，其中速释部分在短时间内产生释放，在给药后1小时时提供最大血浆药物浓度，该部分起到导诱睡眠，使病人能够快速入睡；此后，在4小时的第二次脉冲释放第二个最大血浆药物浓度之前，血浆浓度在给药之后3小时到达极小值，其中两次血浆药物浓度峰值的浓度相近；本发明技术方案制备的制剂第二次脉冲释放第二个最大血浆药物浓度，该脉冲释药不受不同病人pH变化的影响，能够延长睡眠持续时间，避免频繁的夜间的醒来事件，最终，在睡眠终点时刻(约8小时)，剩余不超过第二次血浆峰值药物浓度5％的血浆药物浓度。

2、本发明技术方案制备的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊是采用时辰药理学的原理和方法，根据人体的节律性变化和失眠症状的昼夜节律而设计出的一种的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊的药物组合物，能使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应。通过本发明技术方案制备的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊用来治疗失眠，能够导诱病人快速入睡、增加睡眠时间、减少清醒次数，从而提高患者的治疗效果。并且，通过本发明制备方法生产扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊，可以减少扎来普隆的毒副作用，改善用药的依从性。

3、按照本发明技术方案制备的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊有效剂量进行服用(有效剂量优选10-30mg)，每服用一次即可保证病人快速入睡和整晚睡眠时间8小时体内有效药物浓度，并能减少普通制剂所带来的血药浓度峰值偏高引起的中枢神经副反应。其人体内试验表明每服用一次扎来普隆双释放制剂可产生两次药物释放，其治疗效果明显优于每次服用同剂量普通制剂，并且能稳定控制血浆药物浓度峰值，减少药物带来的副作用和成瘾性，提高药物的生物利用度以保证疗效。

4、利用本发明技术方案制备的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊具有一定时间内的择时释放性能，该择时释放时间可调并且不受体内pH变化的影响，其择时释放原理主要为本发明制备的是脂性骨架外层包衣技术，所选用的辅料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性，特别是本发明优选的配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的配方，采用压片和包衣，可实现择时释放剂型在体内良好的释放性能，并能同时制备不同规格的非pH依赖性双脉冲释放胶囊适应不同的病患人群。

5、本发明技术方案制备的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊，是以周期性间隔给药即时释放(IR)剂型的给药方案，这种剂量方案通常引起脉冲式血浆特性，具有与它们有关的特殊药理学和治疗效应。例如，在峰之间活性成分的血浆浓度所提供的清洗期被认为是降低或预防患者对各类型药物耐受的贡献因素。其在临睡前服药，在睡眠初期第一次以脉冲形式药物释放出来导诱病人快速入睡，在午夜最易清醒的时候第二次以脉冲形式药物释放出来增加睡眠时间，从而达到快速入睡、增加睡眠时间、减少清醒次数的目的，较传统制剂更安全、方便和有效。

6、利用本发明技术方案制备的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊的有效剂量在10-30mg之间，具有多个不同的规格，不同规格对应不同体重不同适应症的用药对象，当给药水平在0.03-0.6mg/kg时，体内实验表明不同规格的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊的体内药动学的各个参数相同，符合择时释放效果以及病患治疗对血药浓度的需求。本发明的多种不同的规格的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊择时释放片片芯均为速释处方外包相同处方和工艺的择时释放层，其速释处方不会由于主药含量的改变而改变延迟效果，可减少申报更改药品剂量中的申报手续和资料。同时，不同规格的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊之间体外释放度和体内药动学参数差异极小，不同释放条件下均F2大于80，提高了用药安全性。

7、利用本发明技术方案制备的扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊经加速稳定性试验考察，6个月内性状稳定、药物含量、有关物质均在可控范围内，适宜工业化生产。

本发明与现有的双释放胶囊相比较，有哪些优点和技术改进：

(1)扎来普隆非pH依赖性双脉冲释放胶囊采用脉冲式释放分布，其中两次血浆药物浓度峰值的浓度相近，该脉冲释药不受不同病人pH变化的影响，其治疗效果明显优于每次服用同剂量普通制剂，并且能稳定控制血浆药物浓度峰值，减少药物带来的副作用和成瘾性，提高药物的生物利用度以保证疗效。

(2)速释片和择时片一起服用。药物释放被设计为是时间依赖性和非pH依赖性，从而确保位置特异性程度高。采用缓释辅料和包衣来克服迅速溶解和pH依赖性问题。

附图说明

图1实施例1所得扎来普隆双脉冲释放胶囊三批的体外释放度曲线。

图2实施例1所得扎来普隆双脉冲释放胶囊人体内药动学曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围内。

实施例1：非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法

本发明扎来普隆双脉冲释放胶囊，包括速释片和择时释放片，所述速释片和择时释放片中所含活性成分扎来普隆重量比为1：1，

扎来普隆双脉冲释放胶囊的制备方法，该制备方法先按照药剂学常用的技术和方法，采用压片机压制速释片；按照配方采用压片机压制得含药片芯，由含药片芯采用包衣锅包衣，包衣膜附着于含药片芯上，即得择时释放片；把上述制得的速释片和择时释放片装入胶囊中，即得扎来普隆双脉冲释放胶囊。

(1)、速释片的制备：

速释片的原辅料组成为：扎来普隆100g，乳糖440g，聚维酮20g，交联聚维酮30g，硬脂酸镁10g。

制备过程：按上述比例称取原辅料，混合机混合均匀后，加入压片机中进行压片，即得10000片速释片。每批次检测含量均匀度和溶出度，合格后，即得。

(2)、择时释放片的制备：

择时释放片的原辅料组成为：扎来普隆250g、填充剂乳糖337.5g、粘合剂聚维酮50g、崩解剂交联聚维酮100g、润滑剂硬脂酸富马酸钠13g、羟丙纤维素250g、山嵛酸甘油酯875g、遮光剂为二氧化钛375g和95％乙醇15000ml。

制备过程：按照上述择时释放片的原辅料组成配制各种原辅料，将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，混合后的上述物料倒入压片机料斗中，调节片重和压力，使所压得片剂硬度保持在5～6kg/cm²，压片，即得25000片含药片芯。

将处方量的羟丙纤维素加入处方量的乙醇溶液中溶解至澄清，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯和遮光剂，继续搅拌1小时，得延迟层包衣液。取含药片芯，调节物料温度至36℃、锅内负压为0.15kPa，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式6ml/min的流速泵入包衣锅内雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐步提高泵入速率到23ml/min至包衣液用完，提高物料温度到50℃，继续在包衣锅中干燥30分钟后取出，即得择时释放片。每批次检测含量均匀度和释放度，合格后即得。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

(3)、双脉冲释放胶囊的制备：

将上述制得的速释片和择时释放片各一片装入0#胶囊，即得成品扎来普隆双脉冲释放胶囊。

实施例2：非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法

本发明扎来普隆双脉冲释放胶囊，所述速释片和择时释放片中所含活性成分扎来普隆重量比为1：1，

扎来普隆双脉冲释放胶囊的制备方法，该制备方法先按照药剂学常用的技术和方法，采用压片机压制速释片；按照配方采用压片机压制得含药片芯，由含药片芯采用包衣锅包衣，包衣膜附着于含药片芯上，即得择时释放片；把上述制得的速释片和择时释放片装入胶囊中，即得扎来普隆双脉冲释放胶囊。

与实施例1基本相同，不同之处在于：

择时释放片的原辅料组成为：扎来普隆125g、填充剂微晶纤维素512.5g、崩解剂交联聚维酮100g、润滑剂硬脂酸镁10g、羟丙纤维素200g、山嵛酸甘油酯750g和90％乙醇12000ml。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例3：非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法

本发明扎来普隆双脉冲释放胶囊，包括速释片和择时释放片，所述速释片和择时释放片中所含活性成分扎来普隆重量比为1：1，

扎来普隆双脉冲释放胶囊的制备方法，该制备方法先按照药剂学常用的技术和方法，采用压片机压制速释片；按照配方采用压片机压制得含药片芯，由含药片芯采用包衣锅包衣，包衣膜附着于含药片芯上，即得择时释放片；把上述制得的速释片和择时释放片装入胶囊中，即得扎来普隆双脉冲释放胶囊。

与实施例1基本相同，不同之处在于：

双脉冲释放胶囊的制备：

将上述制得的合格速释片2片和择时释放片2片装入0#胶囊，即得成品扎来普隆双脉冲释放胶囊。

实施例4：非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法

本发明扎来普隆双脉冲释放胶囊，包括速释片和择时释放片，所述速释片和择时释放片二者所占的重量百分含量分别为60％和40％，即速释片和择时释放片二者之间的重量比为3:2；

扎来普隆双脉冲释放胶囊的制备方法，该制备方法先按照药剂学常用的技术和方法，采用压片机压制速释片；按照配方采用压片机压制得含药片芯，由含药片芯采用包衣锅包衣，包衣膜附着于含药片芯上，即得择时释放片；把上述制得的速释片和择时释放片装入胶囊中，即得扎来普隆双脉冲释放胶囊。

(1)、速释片的制备：

速释片的原辅料组成为：扎来普隆50g，乳糖440g，羟丙基纤维素25g，交联羧甲基纤维素钠20g，硬脂酸富马酸钠15g。

制备过程：按上述比例称取原辅料，混合机混合均匀后，加入压片机中进行压片，即得速释片。每批次检测含量均匀度和溶出度，合格后，即得。

(2)、择时释放片的制备：

择时释放片的原辅料组成为：

扎来普隆125g、填充剂乳糖562.5g、粘合剂羟丙基纤维素100g、崩解剂交联羧甲基纤维素钠150g、润滑剂硬脂酸富马酸钠12.5g、羟丙纤维素375g、山嵛酸甘油酯12000g、遮光剂为二氧化钛450g和85％乙醇20000ml。

制备过程：将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，混合后的上述物料倒入压片机料斗中，调节片重和压力，使所压得片剂硬度保持在5～6kg/cm²，压片，即得含药片芯。

将处方量的羟丙纤维素加入处方量的乙醇溶液中溶解至澄清，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯和遮光剂，继续搅拌1小时，得延迟层包衣液。取含药片芯，调节物料温度至36℃、锅内负压为0.15kPa，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式6ml/min的流速泵入包衣锅内雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐步提高泵入速率到23ml/min至包衣液用完，提高物料温度到50℃，继续在包衣锅中干燥30分钟后取出，即得择时释放片。每批次检测含量均匀度和释放度，合格后即得。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

(3)、双脉冲释放胶囊的制备：

将上述制得的合格速释片3片和择时释放片2片装入0#胶囊，即得成品扎来普隆双脉冲释放胶囊。

实施例5：非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法

本发明扎来普隆双脉冲释放胶囊，包括速释片和择时释放片，所述速释片和择时释放片二者所占的重量百分含量分别为50％和50％，即速释片和择时释放片二者之间的重量比为1:1；

扎来普隆双脉冲释放胶囊的制备方法，该制备方法先按照药剂学常用的技术和方法，采用压片机压制速释片；按照配方采用压片机压制得含药片芯，由含药片芯采用包衣锅包衣，包衣膜附着于含药片芯上，即得择时释放片；把上述制得的速释片和择时释放片装入胶囊中，即得扎来普隆双脉冲释放胶囊。

与实施例4基本相同，不同之处在于：

双脉冲释放胶囊的制备：

将上述制得的合格速释片1片和择时释放片1片装入0#胶囊，即得成品扎来普隆双脉冲释放胶囊。

实施例6：非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法

本发明扎来普隆双脉冲释放胶囊，包括速释颗粒和择时释放颗粒，所述速释颗粒和择时释放颗粒二者所占的重量百分含量分别为50％和50％，即速释颗粒和择时释放颗粒二者之间的重量比为1:1；

扎来普隆双脉冲释放胶囊的制备方法，该制备方法先采用干法制粒机挤压制得含药颗粒芯，由含药颗粒芯采用流化床包衣，包衣膜附着于含药颗粒芯上，即得择时释放颗粒；把上述制得的含药颗粒芯和择时释放颗粒装入胶囊中，即得扎来普隆双脉冲释放胶囊。

(1)、含药颗粒芯和择时释放颗粒的制备：

择时释放颗粒的原辅料组成为：

扎来普隆250g、羟丙纤维素200g、山嵛酸甘油酯1000g和95％乙醇5000ml。

制备过程：将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，打开低温制冷机，温度控制在3～10℃，10min后将配制好的上述原辅料放进料槽中，选择垂直速度为12r/min，水平速度40r/min，压轴速度10r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药颗粒，过筛，取18～30目之间的颗粒，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的颗粒，即得含药颗粒芯。

将处方量的羟丙纤维素加入处方量的乙醇溶液中溶解至澄清，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯和遮光剂，继续搅拌1小时，得延迟层包衣液。取含药颗粒，调节流化温度至32℃、干燥空气流量75m³*h^-1，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式5ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.4bar，逐步提高泵入速率到30ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～24目之间颗粒，检查合格后即为择时释放颗粒；

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

(2)、双脉冲释放胶囊的制备：

根据含药扎来普隆颗粒和择时释放颗粒含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即得成品扎来普隆双脉冲释放胶囊。

实施例7：非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法

本发明扎来普隆双脉冲释放胶囊，包括速释颗粒和择时释放颗粒，所述速释颗粒和择时释放颗粒二者所占的重量百分含量分别为50％和50％，即速释颗粒和择时释放颗粒二者之间的重量比为1:1；

扎来普隆双脉冲释放胶囊的制备方法，该制备方法先采用干法制粒机挤压制得扎来普隆含药颗粒芯，由含药颗粒芯采用流化床包衣，包衣膜附着于含药颗粒芯上，即得扎来普隆择时释放颗粒；把上述制得的含药颗粒芯和择时释放颗粒装入胶囊中，即得扎来普隆双脉冲释放胶囊。

与实施例6基本相同，不同之处在于：

扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成为：

扎来普隆187.5g、填充剂乳糖625g、崩解剂交联聚维酮100g、羟丙纤维素225g、山嵛酸甘油酯625g、二氧化钛625g和95％乙醇12500ml。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例8：非pH依赖性的扎来普隆双脉冲释放胶囊及其制备方法

本发明扎来普隆双脉冲释放胶囊，包括速释颗粒和择时释放颗粒，所述速释颗粒和择时释放颗粒二者所占的重量百分含量分别为40％和60％，即速释颗粒和择时释放颗粒二者之间的重量比为2:3；

扎来普隆双脉冲释放胶囊的制备方法，该制备方法先采用干法制粒机挤压制得扎来普隆含药颗粒芯，由含药颗粒芯采用流化床包衣，包衣膜附着于含药颗粒芯上，即得扎来普隆择时释放颗粒；把上述制得的含药颗粒芯和择时释放颗粒装入胶囊中，即得扎来普隆双脉冲释放胶囊。

与实施例6基本相同，不同之处在于：

双脉冲释放胶囊的制备：

根据含药扎来普隆颗粒和择时释放颗粒含量，根据速释颗粒和择时释放颗粒二者之间的重量比为2:3计算出各自装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即得成品扎来普隆双脉冲释放胶囊。

实验例9：释放度实验

以实施例1中所制得的扎来普隆双脉冲释放胶囊为测试样品，释放度实验方法如下：

取测试样品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度第二法装置，以pH6.8磷酸盐缓冲溶液900mL为释放介质，温度为37℃，转速为每分钟75转，依法操作，分别于15分钟、30分钟、60分钟、120分钟、150分钟、180分钟、210分钟、240分钟、300分钟和360分钟时，取溶液10mL滤过，并即时补加上述pH6.8磷酸盐缓冲溶液10mL，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在230nm波长处分别测定吸光度；另精密称取扎来普隆对照品适量，加pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶解并稀释制成每1mL中约含10μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，采用外标法计算不同时刻的释放量。

实验结果见附图说明中的附图1，其他实施例所得产品在相同的测试条件下，实验结果与实施例1相同，均符合要求。

实验例10：人体内药动学研究

以实施例1中所制得的扎来普隆双脉冲释放胶囊为测试样品，进行人体内药动学研究，实验方法如下：

仪器与色谱条件(LC-MS/MS法)：

色谱柱为BDS,HYPERSIL C18，(50*2.1，3μm,28102-052130)，乙腈：0.1％甲酸水，柱温40℃，梯度洗脱，梯度如下：0.01-0.50min,90％-90％(水相)；0.50min-1.00min，90％-10％(水相)；1.00-3.00min,10％-10％(水相)；3.00-3.50min，10％-90％(水相)，5.00stop。用LC-MS/MS进行测定，离子源为ESI源，正离子化方式检测，喷雾电压为4.0kV；加热毛细管温度为350℃；鞘气(N₂)压力为40Arb；辅助气(N₂)压力为15Arb；碰撞气(Ar)压力为1.5mTorr；碰撞诱导解离(CID)电压分别为27eV(扎来普隆)、31eV(地西泮)。扫描方式为选择性反应监测(SRM)，用于定量分析的离子反应分别为m/z306.0→236.1(扎来普隆)和m/z285.0→193.1(地西泮)。

测试样品：实施例1中制得的扎来普隆双脉冲释放胶囊

试验方法：6名志愿者，测试样品均由志愿者在进食后2.5h后用250ml水整个吞服以模拟晚餐后就寝时按剂量投药。于给药前取空白血，于给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、6h、8h、10h取血2mL，于3000rpm离心5min，取血浆1mL，-70℃保存供测试样品测定：取血浆样品200μL至Eppendorf管，混匀后加入600μL乙腈(内含地西泮100ng/ml)，涡旋振荡30s，12000r/min离心10min，取上清液5μL进样测定。计算血浆中药物的浓度。

实验结果见附图说明中的附图2。

本发明其他实施例所得产品在相同的测试条件下，实验结果与实施例1几乎相同。实施例11、配方筛选过程

本发明最优选的配方筛选如下：

(1)填充剂

为了增加片剂的重量、体积和生产方便，片剂的直径一般不小于6mm，片剂总重一般不小于l00mg，所以当药物的剂量小于l00mg时，常需加入填充剂，填充剂还可以减少体积的偏差。根据使用的药用辅料的不同，可以分为蔗糖、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、磷酸氢钙和壳聚糖。乳糖可溶于水，性质稳定，可与大多数药物配伍不发生化学反应；吸水性较弱，相对湿度稍低，吸湿量也较低。乳糖与药品压缩成型性较好，压成的片剂的表面光亮美观，片剂硬度较大，药物的溶出度较好。经过试验，能够满足我们对填充剂的需求，故我们选择乳糖。

(2)崩解剂

扎来普隆在乙醇或丙二醇中微溶，在水中几乎不溶，因此崩解剂与药物相容具有一定的困难。为解决这个问题，我们筛选了羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙的一种或一种以上作为崩解剂。其中交联聚维酮与大多数的无机或者有机药物制剂组分相容，是水不溶性的片剂崩解剂或溶出剂，直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用浓度为2％～5％，而且交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向，制成片剂后，偏激硬度大，崩解时限短，溶出率高，稳定性强，不会经时改变。交联聚维酮主要用作口服制剂的崩解剂，通常认为无毒、无刺激性。

我们对不同浓度的交联聚维酮进行筛选，其他参数值不变，速释片采用浓度为5％，择时片则采用浓度为4.4％，满足我们对扎来普隆释放的要求。

(3)缓释剂

亲水凝胶骨架体系是现代口服缓控体系最常用的，工艺相对简单，工艺成熟，无需特殊设备，可以较好的控制药物的释放。羟丙纤维素与胃液接触后，表面水化为凝胶，通过凝胶的溶解和药物分子在凝胶空隙的扩散，达到药物分子缓慢释放的目的，患者在睡前服用脉冲制剂，扎来普隆经预定的滞后时间释放，可以有效的延长睡眠时间，减少药物可能引发的不良反应，而且羟丙纤维素的水溶液在pH6.0～8.0非常稳定，可以使药物不受pH的影响。

我们对羟丙纤维素的量进行筛选，采用相同的包衣参数，以延滞时间作为参考，试验结果表明：在相同的情况下，羟丙纤维素比例为11.1％时，包衣层可以延滞4小时后进行第二次脉冲释放，满足我们的要求。

(4)遮光剂

由于扎来普隆药片芯包衣过程中，使用的是羟丙纤维素，紫外线也可使羟丙纤维素降解，故需要加入一定的遮光剂。二氧化钛，作为药用辅料，用途广泛，人体不吸收，不积累，无致癌性。试验结果表明：在相同的情况下，加入16.7％的二氧化钛能达到较好的遮光效果。

Claims (10)

1.一种扎来普隆双释放胶囊，该胶囊的内容物由速释片和择时释放片组成，

速释片，以重量份计，由以下成分组成：

扎来普隆50～200份，填充剂220～880份，粘合剂10～40份，崩解剂15～60份和润滑剂5～20份，

择时释放片由含药片芯经包衣制成，

其中，含药片芯，以重量份计，由扎来普隆125～500份、填充剂168～675份、粘合剂0～100份、崩解剂50～200份、润滑剂6～26份组成，

其中，包衣成分，以重量份计，由羟丙纤维素125～500份、山嵛酸甘油酯437～1750份和遮光剂187～750份组成，

每粒胶囊内容物由1～5片速释片和1～5片择时释放片组成。

2.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于，该胶囊内容物由速释片和择时释放片组成，

速释片，以重量份计，由以下成分组成：

扎来普隆50～150份，填充剂400～500份，粘合剂10～30份，崩解剂20～40份和润滑剂5～20份，

择时释放片由含药片芯经包衣制成，

其中，含药片芯，以重量份计，由扎来普隆200～300份、填充剂300～400份、粘合剂40～60份、崩解剂50～200份、润滑剂10～20份组成，

其中，包衣成分，以重量份计，由羟丙纤维素200～300份、山嵛酸甘油酯800～900份和遮光剂300～400份组成。

3.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；

所述填充剂为蔗糖、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、磷酸氢钙和壳聚糖中的任一种或一种以上；

所述粘合剂为欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的任一种或一种以上；

所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上；

所述遮光剂为二氧化钛、日落黄、胭脂红、靛蓝、氧化铁红、氧化铁黄中的任一种或一种以上。

4.根据权利要求1-3任一所述的胶囊，其特征在于，该速释片直径为1～6mm，该择时释放片直径为1～6mm；所述扎来普隆双释放胶囊能够产生两次非pH依赖性脉冲释放效果，其体外释放曲线为30分钟40～60％，150分钟40～60％，240分钟85％以上。

5.根据权利要求1-3任一所述的胶囊，其特征在于，每粒胶囊内容物由1～3片速释片和1～3片择时释放片组成，该速释片直径为3～5mm，该择时释放片直径为3～5mm；所述速释片和择时释放片二者所占的重量百分含量分别为40～60％和60～40％。

6.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于，胶囊内容物由速释片和择时释放片组成，速释片由扎来普隆100g，填充剂440g，粘合剂20g，崩解剂30g，润滑剂10g组成，

择时释放片由含药片芯经包衣制成，其中含药片芯由扎来普隆250g、填充剂337.5g、粘合剂50g、崩解剂100g和润滑剂13g组成，包衣成分由羟丙纤维素250g、山嵛酸甘油酯875g和遮光剂375g组成。

7.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于，胶囊内容物由速释片和择时释放片组成，每粒胶囊中，速释片和择时释放片中所含活性成分的重量比为1：1，

速释片组成为：扎来普隆100g，乳糖440g，聚维酮20g，交联聚维酮30g，硬脂酸镁10g，

择时释放片由含药片芯经包衣制成：其中含药片芯由扎来普隆250g、乳糖337.5g、聚维酮50g、交联聚维酮100g和硬脂酸富马酸钠13g组成，包衣成分由羟丙纤维素250g、山嵛酸甘油酯875g和二氧化钛375g组成。

8.根据权利要求1所述的胶囊，其特征在于，胶囊内容物由速释片和择时释放片组成，

速释片组成为：扎来普隆100g，乳糖440g，聚维酮20g，交联聚维酮30g，硬脂酸镁10g，

择时释放片由含药片芯经包衣制成：其中含药片芯由扎来普隆250g、乳糖337.5g、聚维酮50g、交联聚维酮100g和硬脂酸富马酸钠13g组成，包衣成分由羟丙纤维素250g、山嵛酸甘油酯875g和二氧化钛375g组成；

(1)、速释片的制备：

按上述比例称取原辅料，混合机混合均匀后，加入压片机中进行压片，即得10000片速释片，

(2)、择时释放片的制备：

按照上述比例称取原辅料，将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，混合后的上述物料倒入压片机料斗中，压片，即得25000片含药片芯，

将处方量的羟丙纤维素加入处方量的乙醇溶液中溶解至澄清，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯和遮光剂，继续搅拌1小时，得延迟层包衣液，取上述含药片芯，采用包衣锅包衣，形成包衣膜附着于含药片芯上，即得择时释放片，

(3)、双脉冲释放胶囊的制备：

将上述制得的速释片和择时释放片各一片装入胶囊，即得。

9.权利要求1所述的胶囊的制备方法，包括以下步骤：

a、按照药剂学常用的技术和方法，采用压片机压制速释片；

b、将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，采用压片机制得含药片芯；将山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加入乙醇溶液中，制备成包衣液，采用包衣锅包衣，形成包衣膜附着于含药片芯上，即得择时释放片；

c、按照上述的速释片和择时释放片的配比把上述步骤制得的速释片和择时释放片装入胶囊中，即得扎来普隆双释放胶囊。

10.根据权利要求9所述的胶囊的制备方法，其特征在于，所述包衣液是山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加乙醇溶液混合制备而成，乙醇溶液为50-99％的乙醇，加乙醇体积量为山嵛酸甘油酯重量的5-100倍。