CN104434848A - 一种择时释放的口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种扎来普隆择时释放制剂，由含药片芯或颗粒经包衣制成：其中，所述含药片芯或颗粒，以重量份计，其成分组成为：扎来普隆2～10份，填充剂25～35份，粘合剂0～5份，崩解剂4～5份，润滑剂0.4～0.8份，其中，所述包衣成分，以重量份计，其成分组成为：山嵛酸甘油酯20～30份，羟丙纤维素9～10份，遮光剂20～30份。

Description

一种择时释放的口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂的制备方法，具体地说，涉及一种以扎来普隆为主药的择时释放的口服固体制剂及制备方法。

技术背景

扎来普隆是镇静催眠药，化学名为N-[3-(3-氰基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。其分子式为：C₁₇H₁₅N₅O，分子量为305.34，结构式为：

扎来普隆为白色或类白色粉末；在乙醇或丙二醇中微溶，在水中几乎不溶，在正辛醇/水中的分配系数为1.23。

扎来普隆为镇静催眠药，适用于入睡困难的失眠症的短期治疗，其通过作用于体内γ氨基丁酸-苯二氮卓(GABA-BZ)受体复合物而发挥其药理作用。对于扎来普隆普通制剂，扎来普隆很快地被吸收，达峰时间大约为1小时，消除半衰期(t_1/2)大约为1小时，临床研究结果显示扎来普隆能缩短入睡时间，但未能增加睡眠时间和减少清醒次数。

传统的用药方案是将全天的剂量等分成几次服用，这种等分法是建立在机体的生理功能，病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内恒定不变的，而时辰药理学则是根据机体的节律性变化来确定最佳的给药时间与剂量，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。时辰药理学主要包括两方面：(1)充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；(2)探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。运用时辰药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。

失眠是由于情志、饮食内伤，或病后及年迈，禀赋不足，心虚胆怯等病因，引起心神失养或心神不安，从而导致经常不能获得正常睡眠为特征的一类病症。主要表现为睡眠时间深度的不足、以及不能消除疲劳、恢复体力与精力，轻者入睡困难，或寐而不酣，时寐时醒，或醒后不能再寐，重则彻夜不寐。失眠是临床常见病症之一，虽不属于危重疾病，但妨碍人们正常生活、工作、学习和健康，并能加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风病等病症。失眠按时间一般分为以下几种：发生在睡眠初期，表现为很难入睡，也是最常见的失眠症；表现为全夜时醒时睡；发生在睡眠终期，患者过早苏醒，不能再入睡。这些患者的异相睡眠都少，并易诱发脑电的唤醒反应。

在早期，失眠的治疗通常使用中枢神经系统药巴比妥类和苯二氮卓类镇静剂，但其具有公认的副作用，如嗜睡、抑郁、成瘾等。最近，失眠的治疗已经开始使用非苯二氮卓类化合物，Ambien^TM(唑吡坦)和Sonata^TM(扎来普隆)是批准的药品的实例。尽管可用的原料药取得了很大的进步，但是这类原料药的固有性质如半衰期短等将在很大程度上影响其有效性、副作用情况以及患者的认同感。该类药物的速释剂型通常是有效的，速释剂型提供了摄食后不久药物的快速释放，引起快速入睡；然而，短的药物半衰期导致短的睡眠持续时间或频繁的夜间的醒来事件，使得病人将在夜间需要服用另外的制剂来维持睡眠。

当大多数失眠患者不是抱怨难以入睡，而仅仅是短的睡眠时间和频繁的夜间醒来时间时，失眠患者尤其是失眠发生在睡眠终期、患者过早苏醒、不能再入睡患者，中老年失眠患者往往是这种表现形式，传统是采用中长效的安眠药，这种方式往往在患者不需要药物的情况下(睡眠初期)药物发挥最大药效，伴随而来的是毒副作用(症状诸如头痛、嗜睡、眩晕、恶心呕吐、乏力、记忆困难、多梦等不良反应)的机率增加，同时在睡眠中后期药物治疗作用的降低。

国内外上市扎来普隆为口服常释片和常释胶囊，规格有：5mg、10mg，晚上睡前服用，只起到导诱睡眠，而短的药物半衰期导致短的睡眠持续时间或频繁的夜间的醒来事件，且常释剂型释放速率过快易引起嗜睡、眩晕等毒副作用，要想达到理想疗效需要在凌晨服用另外的制剂来维持睡眠，不符合患者用药习惯，为患者带来不便。因此，需要一种新的剂型和规格能改善上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有扎来普隆的择时释放制剂及制备方法，该制剂采用时辰药理学的原理和方法，根据失眠患者失眠的昼夜节律而设计出的一种的扎来普隆择时释放制剂的药物组合物，能使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，较传统制剂更安全、方便和有效。

本发明的另一个目的是提供一种以扎来普隆为活性成分的新的处方组合，该组合适用于我们选定的挤压-包衣工艺中，能够提供一种工艺简单、药物稳定、重现性高的择时释放制剂。

本发明的扎来普隆择时释放制剂，所述择时释放是指：释放时间可控且不受pH的影响，延迟释放时间为给药后1～6小时，即在选定的择时释放点以前药物累积释放小于10％。

本发明所述的扎来普隆择时释放制剂，由含药片芯或颗粒经包衣制成：

其中，所述含药片芯或颗粒，以重量份计，其成分组成为：扎来普隆2～10份，填充剂25～35份，粘合剂0～5份，崩解剂4～5份，润滑剂0.4～0.8份。

其中，所述包衣成分，以重量份计，其成分组成为：山嵛酸甘油酯20～30份，羟丙纤维素9～10份，遮光剂20～30份。

所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；

所述填充剂选自：蔗糖、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、磷酸氢钙和壳聚糖中的任一种或一种以上；

所述粘合剂选自：欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的任一种或一种以上；

所述润滑剂选自：滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上；

所述遮光剂选自：二氧化钛、日落黄、胭脂红、靛蓝、氧化铁红、氧化铁黄中的任一种或一种以上。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

优选的，本发明的扎来普隆择时释放制剂，所述崩解剂为交联聚维酮；所述填充剂为乳糖和/或磷酸氢钙；所述粘合剂为聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁和/或微粉硅胶；所述遮光剂为二氧化钛。

优选的，本发明的扎来普隆择时释放制剂由扎来普隆2～10份，交联聚维酮4～5份，乳糖和/或磷酸氢钙25～35份，聚维酮2～3份，硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁和/或微粉硅胶0.4～0.8份，所述包衣成分，以重量份计，其成分组成为：山嵛酸甘油酯20～30份，羟丙纤维素9～10份，二氧化钛20～30份组成。

进一步优选的，本发明的扎来普隆择时释放制剂，由含药片芯或颗粒经包衣制成，含药片芯或颗粒由扎来普隆60g、填充剂780g、粘合剂62.5g、崩解剂108g、润滑剂12g组成，包衣成分由羟丙纤维素240g、山嵛酸甘油酯600g、遮光剂600g组成。其中，所述崩解剂为交联聚维酮；所述填充剂为乳糖和/或磷酸氢钙；所述粘合剂为聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁和/或微粉硅胶；所述遮光剂为二氧化钛。

本发明所述扎来普隆择时释放制剂中扎来普隆的单位用量为5～30mg，优选为5～20mg。

本发明还提供扎来普隆择时释放制剂的制备方法，包括以下步骤：

a、按照上述配比配制各种原料或各种原料和辅料，将药物、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒；

b、将山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加入乙醇溶液中，制备成包衣液，采用包衣锅或流化床包衣，形成包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得择时扎来普隆释放制剂。

其中，所述包衣液是山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加乙醇溶液混合制备而成，乙醇溶液为50-99％的乙醇，加乙醇体积量为山嵛酸甘油酯重量的5-100倍。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：

扎来普隆择时释放片的原辅料组成为扎来普隆60g、填充剂乳糖780g、粘合剂聚维酮62.5g、崩解剂交联聚维酮108g、润滑剂硬脂酸富马酸钠12g、羟丙纤维素240g、山嵛酸甘油酯600g、遮光剂为二氧化钛600g。

按照上述扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成配制各种原辅料，将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，混合后的上述物料倒入压片机料斗中，压片，即得含药片芯。

将处方量的羟丙纤维素加入处方量的乙醇溶液中溶解至澄清，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯和遮光剂，继续搅拌1小时，得包衣液,采用包衣锅或流化床包衣，形成包衣膜附着于含药片芯上，即得择时扎来普隆释放制剂。

本发明的扎来普隆择时释放制剂为固体制剂，包括颗粒剂、片剂等，优选为片剂。

本发明的扎来普隆择时释放制剂，延迟释放时间为给药后2～5小时，即在选定的择时释放点以前药物累积释放小于10％

本发明的积极有益效果：

1、本发明技术方案制备的扎来普隆择时释放制剂是采用时辰药理学的原理和方法，根据人体的节律性变化和失眠症状的昼夜节律而设计出的一种的扎来普隆择时释放制剂的药物组合物，能使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应。通过本发明技术方案制备的扎来普隆择时释放制剂用来治疗失眠，可以增加睡眠时间、减少清醒次数，从而提高患者的治疗效果。并且，通过本发明制备方法生产扎来普隆择时释放制剂，可以减少扎来普隆的毒副作用，改善用药的依从性。

2、本发明技术方案制备的扎来普隆择时释放制剂，是以周期性间隔给药即时释放(IR)剂型的给药方案，这种剂量方案通常引起脉冲式血浆特性，具有与它们有关的特殊药理学和治疗效应。例如，在峰之间活性成分的血浆浓度所提供的清洗期被认为是降低或预防患者对各类型药物耐受的贡献因素。其在临睡前服药，在午夜最易清醒的时候以脉冲形式药物释放出来，从而达到加睡眠时间、减少清醒次数的目的，较传统制剂更安全、方便和有效。

3、本发明提供了一种以扎来普隆、山嵛酸甘油酯和羟丙纤维素为主要原辅料，另外还可加入药学上可接受药用辅料的新的扎来普隆择时释放制剂的药物组合物配方，并提供了一种利用挤压-包衣的制备方法来生产本发明产品扎来普隆择时释放制剂。利用本发明技术方案制备的扎来普隆择时释放制剂给药后，在预定的时间点脉冲释放出药物，可以增强疗效，减少毒副作用。同时，制备工艺过程简单易行，采用压片机或干法制粒机挤压和包衣锅或流化床包衣工艺，产率达到90-100％，产效高，且符合大生产的要求。

4、利用本发明技术方案制备的扎来普隆择时释放制剂具有一定时间内的择时释放性能，该择时释放时间可调并且不受体内pH变化的影响，其择时释放原理主要为本发明制备的是脂性骨架外层包衣技术，所选用的辅料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性，特别是本发明优选的配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的配方，采用挤压制粒或制片和包衣，可实现择时释放剂型在体内良好的释放性能，并能同时制备不同规格的择时释放制剂适应不同的病患人群。

5、利用本发明技术方案制备的扎来普隆择时释放制剂的有效剂量在5-30mg之间，具有多个不同的规格，不同规格对应不同体重不同适应症的用药对象，当给药水平在0.03-0.6mg/kg时，体内实验表明不同规格的扎来普隆择时释放制剂的体内药动学的各个参数相同，符合择时释放效果以及病患治疗对血药浓度的需求。本发明的多种不同的规格的扎来普隆择时释放制剂片芯均为速释处方外包相同处方和工艺的择时释放层，其速释处方不会由于主药含量的改变而改变延迟效果，可减少申报更改药品剂量中的申报手续和资料。同时，不同规格的扎来普隆择时释放制剂之间体外释放度和体内药动学参数差异极小，不同释放条件下均F2大于80，提高了用药安全性。

6、利用本发明技术方案制备的扎来普隆择时释放制剂经加速稳定性试验考察，6个月内性状稳定、药物含量、有关物质均在可控范围内，适宜工业化生产。

本发明择时释放原理主要为本发明制备的是脂性骨架外层包衣技术，脂溶性骨架是水不溶性辅料，可以控制药物的释药速率，从而达到择时释放的效果。

本发明与现有择时释放制剂相比较，技术改进：采用脂溶性骨架包衣，从而控制药物的释放速率；本发明特点：采用脂溶性骨架包衣，可以保护药物在胃肠中不受pH的影响，控制药物的释放时间，使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，较传统制剂更安全、方便和有效。

本发明在研发过程中，是复杂而艰难的，特别是研发中我们发现，扎来普隆这种药物在胃肠中容易受pH的影响，进而影响到药物的释放时间，为解决这个难题，本发明采用脂溶性骨架作为包衣，确定合适的含量，可以保护药物不受pH的影响，且能很好控制释放时间。

附图说明

图1实施例1所得扎来普隆择时释放制剂三批的体外释放度曲线。

图2实施例1所得扎来普隆择时释放制剂人体内药动学曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围内。

实施例1：扎来普隆择时释放制剂及其制备方法

扎来普隆择时释放制剂的制备方法，该制备方法先按照配方采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒，由含药片芯或颗粒采用包衣锅或流化床包衣，包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得扎来普隆择时释放制剂；

扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成为：

扎来普隆60g、填充剂乳糖780g、粘合剂聚维酮62.5g、崩解剂交联聚维酮108g、润滑剂硬脂酸富马酸钠12g、羟丙纤维素240g、山嵛酸甘油酯600g、遮光剂为二氧化钛600g和95％乙醇10000ml。

按照上述扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成配制各种原辅料，将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，混合后的上述物料倒入压片机料斗中，调节片重和压力，使所压得片剂硬度保持在5～6kg/cm²，压片，即得含药扎来普隆片。

将处方量的羟丙纤维素加入处方量的乙醇溶液中溶解至澄清，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯和遮光剂，继续搅拌1小时，得延迟层包衣液。取全部上述含药扎来普隆片，调节物料温度至36℃、锅内负压为0.15kPa，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式6ml/min的流速泵入包衣锅内雾化包衣，雾化压力为1.0bar，逐步提高泵入速率到23ml/min至包衣液用完，提高物料温度到50℃，继续在包衣锅中干燥30分钟后取出，即得10000片扎来普隆择时释放片。每批次检测含量均匀度和溶出度，合格后装入避光密闭容器中，即得成品。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例2：扎来普隆择时释放制剂及其制备方法

扎来普隆择时释放制剂的制备方法，该制备方法先按照配方采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒，由含药片芯或颗粒采用包衣锅或流化床包衣，包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得扎来普隆择时释放制剂；

与实施例1基本相同，不同之处在于：

扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成为：

扎来普隆90g、填充剂磷酸氢钙840g、崩解剂交联聚维酮72g、润滑剂硬脂酸镁6g、润滑剂微粉硅胶6g、羟丙纤维素180g、山嵛酸甘油酯720g、遮光剂为二氧化钛360g和95％乙醇7200ml。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例3：扎来普隆择时释放制剂及其制备方法

扎来普隆择时释放制剂的制备方法，该制备方法先按照配方采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒，由含药片芯或颗粒采用包衣锅或流化床包衣，包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得扎来普隆择时释放制剂；

与实施例1基本相同，不同之处在于：

扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成为：

扎来普隆125g、填充剂甘露醇500g、崩解剂交联羧甲基纤维素钠115g、粘合剂羟丙甲纤维素62.5g、润滑剂硬脂酸镁12.5g、羟丙纤维素225g、山嵛酸甘油酯550g、遮光剂为二氧化钛250g和85％乙醇5000ml。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例4：扎来普隆择时释放制剂及其制备方法

扎来普隆择时释放制剂的制备方法，该制备方法先按照配方采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒，由含药片芯或颗粒采用包衣锅或流化床包衣，包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得扎来普隆择时释放制剂；

与实施例1基本相同，不同之处在于：

扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成为：

扎来普隆250g、崩解剂交联聚维酮62.5g、润滑剂硬脂酸镁4.5g、填充剂微晶纤维素800g、粘合剂聚维酮75g、羟丙纤维素150g、山嵛酸甘油酯450g和90％乙醇3000ml。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例5：扎来普隆择时释放制剂及其制备方法

扎来普隆择时释放制剂的制备方法，该制备方法先按照配方采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒，由含药片芯或颗粒采用包衣锅或流化床包衣，包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得扎来普隆择时释放制剂；

扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成为：

扎来普隆250g、填充剂乳糖762.5g、粘合剂羟丙基纤维素120g、崩解剂交联羧甲基纤维素钠145g、润滑剂硬脂酸富马酸钠12.5g、羟丙纤维素200g、山嵛酸甘油酯1000g和95％乙醇5000ml。

扎来普隆择时释放制剂的制备方法为：

按照上述扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成配制各种原辅料，将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，打开低温制冷机，温度控制在3～10℃，10min后将配制好的上述原辅料放进料槽中，选择垂直速度为12r/min，水平速度40r/min，压轴速度10r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药颗粒，过筛，取18～30目之间的颗粒，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的颗粒，即得载药颗粒；

将处方量的羟丙纤维素加入处方量的乙醇溶液中溶解至澄清，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯和遮光剂，继续搅拌1小时，得延迟层包衣液。取全部上述载药颗粒，调节流化温度至32℃、干燥空气流量75m³*h^-1，取所得延迟层包衣液，用蠕动泵以底喷方式5ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.4bar，逐步提高泵入速率到30ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取14～24目之间微丸，检查合格后即为择时释放颗粒；根据择时释放颗粒含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例6：扎来普隆择时释放制剂及其制备方法

扎来普隆择时释放制剂的制备方法，该制备方法先按照配方采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒，由含药片芯或颗粒采用包衣锅或流化床包衣，包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得扎来普隆择时释放制剂；

与实施例5基本相同，不同之处在于：

扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成为：

扎来普隆187.5g、填充剂乳糖625g、崩解剂交联聚维酮100g、润滑剂硬脂酸富马酸钠12.5g、羟丙纤维素225g、山嵛酸甘油酯625g、二氧化钛625g和95％乙醇12500ml。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例7：扎来普隆择时释放制剂及其制备方法

扎来普隆择时释放制剂的制备方法，该制备方法先按照配方采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒，由含药片芯或颗粒采用包衣锅或流化床包衣，包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得扎来普隆择时释放制剂；

与实施例5基本相同，不同之处在于：

扎来普隆择时释放制剂的原辅料组成为：

扎来普隆187.5g、崩解剂交联聚维酮50g、填充剂乳糖650g、粘合剂羟丙基纤维素95g、润滑剂硬脂酸富马酸钠10.5g、羟丙纤维素150g、山嵛酸甘油酯750g和85％乙醇7500ml。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发。

实验例8：释放度实验

以实施例1中所制得的扎来普隆择时释放制剂为测试样品，释放度实验方法如下：

取测试样品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度第二法装置，以pH6.8磷酸盐缓冲溶液900mL为释放介质，温度为37℃，转速为每分钟75转，依法操作，分别于60分钟、120分钟、150分钟、180分钟、210分钟、240分钟、300分钟和360分钟时，取溶液10mL滤过，并即时补加上述pH6.8磷酸盐缓冲溶液10mL，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在230nm波长处分别测定吸光度；另精密称取扎来普隆对照品适量，加pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶解并稀释制成每1mL中约含10μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，采用外标法计算不同时刻的释放量。

实验结果见附图说明中的附图1，其他实施例所得产品在相同的测试条件下，实验结果与实施例1相同，均符合要求。

实验例9：人体内药动学研究

以实施例1中所制得的扎来普隆择时释放制剂为测试样品，进行人体内药动学研究，实验方法如下：

仪器与色谱条件(LC-MS/MS法)：

色谱柱为BDS,HYPERSIL C18，(50*2.1，3μm,28102-052130)，乙腈：0.1％甲酸水，柱温40℃，梯度洗脱，梯度如下：0.01-0.50min,90％-90％(水相)；0.50min-1.00min，90％-10％(水相)；1.00-3.00min,10％-10％(水相)；3.00-3.50min，10％-90％(水相)，5.00stop。用LC-MS/MS进行测定，离子源为ESI源，正离子化方式检测，喷雾电压为4.0kV；加热毛细管温度为350℃；鞘气(N₂)压力为40Arb；辅助气(N₂)压力为15Arb；碰撞气(Ar)压力为1.5mTorr；碰撞诱导解离(CID)电压分别为27eV(扎来普隆)、31eV(地西泮)。扫描方式为选择性反应监测(SRM)，用于定量分析的离子反应分别为m/z 306.0→236.1(扎来普隆)和m/z 285.0→193.1(地西泮)。

测试样品：实施例1中制得的扎来普隆择时释放制剂

试验方法：6名志愿者，测试样品均由志愿者在进食后2.5h后用250ml水整个吞服以模拟晚餐后就寝时按剂量投药。于给药前取空白血，于给药后1h、2h、2.5h、3h、3.25h、3.5h、3.75h、4h、4.25h、4.5h、5h、6h、8h、10h取血2mL，于3000rpm离心5min，取血浆1mL，-70℃保存供测试

样品测定：取血浆样品200μL至Eppendorf管，混匀后加入600μL乙腈(内含地西泮100ng/ml)，涡旋振荡30s，12000r/min离心10min，取上清液5μL进样测定。计算血浆中药物的浓度。

实验结果见附图说明中的附图2.

实验例10、本发明配方筛选实验

本发明最优选的配方筛选如下：

(1)填充剂

为了增加片剂的重量、体积和生产方便，片剂的直径一般不小于6mm，片剂总重一般不小于l00mg，所以当药物的剂量小于l00mg时，常需加入填充剂，填充剂还可以减少体积的偏差。根据使用的药用辅料的不同，可以分为蔗糖、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、磷酸氢钙和壳聚糖。乳糖可溶于水，性质稳定，可与大多数药物配伍不发生化学反应；吸水性较弱，相对湿度稍低，吸湿量也较低。乳糖与药品压缩成型性较好，压成的片剂的表面光亮美观，片剂硬度较大，药物的溶出度较好。经过试验，能够满足我们对填充剂的需求，故我们选择乳糖。

(2)崩解剂

扎来普隆在乙醇或丙二醇中微溶，在水中几乎不溶，因此崩解剂与药物相容具有一定的困难。为解决这个问题，我们筛选了羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙的一种或一种以上作为崩解剂。其中交联聚维酮与大多数的无机或者有机药物制剂组分相容，是水不溶性的片剂崩解剂或溶出剂，直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用浓度为2％～5％，而且交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向，制成片剂后，偏激硬度大，崩解时限短，溶出率高，稳定性强，不会经时改变。交联聚维酮主要用作口服制剂的崩解剂，通常认为无毒、无刺激性。

我们对不同浓度的交联聚维酮进行筛选，其他参数值不变，择时片浓度为2.5％时，扎来普隆的释放效果最好。

(3)缓释剂

脂溶性骨架体系，工艺相对简单，工艺成熟，无需特殊设备，可以较好的控制药物的释放。山嵛酸甘油酯作为脂溶性包衣，不受胃肠中pH的影响，且控制药物在体内的释药速率，从而达到控释的目的。山嵛酸甘油酯包衣，使扎来普隆在临睡前服药，在午夜最易清醒的时候以脉冲形式药物释放出来，从而达到增加睡眠时间、减少清醒次数的目的，较传统制剂更安全、方便和有效。

我们对山嵛酸甘油酯的量进行筛选，采用相同的包衣参数，以延滞时间作为参考，试验结果表明：在相同的情况下，山嵛酸甘油酯比例为24.4％时，包衣层可以延滞延迟释放时间为给药后2～5小时，满足我们的要求。

(4)遮光剂

扎来普隆药片包衣过程中，为了防止紫外线的影响，需要加入一定的遮光剂。二氧化钛，作为药用辅料，用途广泛，人体不吸收，不积累，无致癌性。试验结果表明：在相同的情况下，加入24.4％的二氧化钛能达到较好的遮光效果。

Claims (10)

1.一种扎来普隆择时释放制剂，由含药片芯或颗粒经包衣制成：

其中，所述含药片芯或颗粒，以重量份计，其成分组成为：扎来普隆2～10份，填充剂25～35份，粘合剂0～5份，崩解剂4～5份，润滑剂0.4～0.8份，

其中，所述包衣成分，以重量份计，其成分组成为：山嵛酸甘油酯20～30份，羟丙纤维素9～10份，遮光剂20～30份。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；

所述填充剂选自：蔗糖、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、磷酸氢钙和壳聚糖中的任一种或一种以上；

所述粘合剂选自：欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的任一种或一种以上；

所述润滑剂选自：滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上；

所述遮光剂选自：二氧化钛、日落黄、胭脂红、靛蓝、氧化铁红、氧化铁黄中的任一种或一种以上。

3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮；所述填充剂为乳糖和/或磷酸氢钙；所述粘合剂为聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁和/或微粉硅胶；所述遮光剂为二氧化钛。

4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述含药片芯或颗粒，以重量份计，其成分组成为：扎来普隆2～10份，交联聚维酮4～5份，乳糖和/或磷酸氢钙25～35份，聚维酮2～3份，硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁和/或微粉硅胶0.4～0.8份，

所述包衣成分，以重量份计，其成分组成为：山嵛酸甘油酯20～30份，羟丙纤维素9～10份，二氧化钛20～30份组成。

5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂由含药片芯或颗粒经包衣制成，含药片芯或颗粒由扎来普隆60g、填充剂780g、粘合剂62.5g、崩解剂108g、润滑剂12g组成，包衣成分由羟丙纤维素240g、山嵛酸甘油酯600g、遮光剂600g组成，其中，所述崩解剂为交联聚维酮；所述填充剂为乳糖和/或磷酸氢钙；所述粘合剂为聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸富马酸钠和/或硬脂酸镁和/或微粉硅胶；所述遮光剂为二氧化钛。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂中扎来普隆的单位用量为5～30mg，优选为5～20mg。

7.根据权利要求1-5任一所述的制剂，其特征在于，该制剂为片剂。

8.权利要求1所述制剂的制备方法，包括以下步骤：

a、将药物、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，采用压片机或干法制粒机挤压制得含药片芯或颗粒；

b、将山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加入乙醇溶液中，制备成包衣液，采用包衣锅或流化床包衣，形成包衣膜附着于含药片芯或颗粒上，即得。

9.权利要求8所述制剂的制备方法，所述包衣液是山嵛酸甘油酯、羟丙纤维素和遮光剂加乙醇溶液混合制备而成，其中乙醇溶液为50-99％的乙醇，加乙醇体积量为山嵛酸甘油酯重量的5-100倍。

10.权利要求1所述制剂的制备方法，包括以下步骤：

扎来普隆择时释放片的原辅料组成为扎来普隆60g、填充剂乳糖780g、粘合剂聚维酮62.5g、崩解剂交联聚维酮108g、润滑剂硬脂酸富马酸钠12g、羟丙纤维素240g、山嵛酸甘油酯600g、遮光剂为二氧化钛600g，

将扎来普隆、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂置于搅拌混合机中混合均匀，混合后的上述物料倒入压片机料斗中，压片，即得含药片芯，

将处方量的羟丙纤维素加入处方量的乙醇溶液中溶解至澄清，然后加入处方量的山嵛酸甘油酯和遮光剂，继续搅拌得包衣液,采用包衣锅或流化床包衣，形成包衣膜附着于含药片芯上，即得。