CN103301091B - 一种天麻素两次脉冲释药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种天麻素两次脉冲释药制剂。该制剂由速释微丸与迟释微丸组成，速释微丸由含有天麻素的速释丸芯和速释层组成，迟释微丸由含有天麻素的迟释丸芯、溶胀层和时滞层组成。本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂，扩大了半衰期较短的水溶性药物天麻素在失眠症治疗领域中的应用范围，可实现在睡眠过程中最为关键的两个时间点定时脉冲释药，同时解决失眠患者入睡困难且易早醒的问题，保证其睡眠时间与质量。

Description

一种天麻素两次脉冲释药制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种天麻素两次脉冲释药制剂。

背景技术

随着当今社会生活节凑加快，精神压力增大，失眠成为人们普遍存在的痛苦之一，为除疼痛以外最常见的临床症状之一。长期睡眠不足会导致患者白天困乏，注意力下降，影响身心健康与生活质量，严重者甚至出现抑郁症。世界卫生组织的资料显示，全球有近1/4的人受到失眠困扰。中华医学会的调查资料显示，我国睡眠障碍患病率达42.7％，约有3亿中年人患有睡眠障碍。

失眠症的临床表现主要有三种：其一，入睡困难，也称“起点失眠”，多见于年轻人；其二，睡浅多梦，不能维持熟睡，称为“睡眠持续困难性失眠”，多由过度疲劳引起；其三，早醒，即夜间入睡并不十分困难，却在凌晨早早醒来，醒后仍想睡但不法再入睡，称为“终点失眠”，以老年人居多。特别的，对于许多工作压力较大的中年人常常会同时出现入睡困难且易早醒的失眠症状。

目前，对失眠的治疗手段主要采取药物治疗和非药物治疗：非药物治疗的首要原则是“睡眠卫生”，这对各种原因引起的失眠都是必要的；当失眠严重，非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。因此，催眠药市场近年来呈稳步增长态势。据专家估计，未来数年全球失眠治疗用药市场有望扩容近一倍，高达69亿美元。

催眠药一般都是在睡觉前服用，为保证睡眠过程中需要时体内有足够的药量发挥疗效，不同类型的失眠症所选择的治疗药物也有所不同。入睡困难型，常选用半衰期短(0.5～3h)的药物，如司可巴比妥、氯硝安定等；睡浅梦多型，可选用半衰期稍长(6～8h)的药物，如舒乐安定、唑吡酮等；对于早醒型，则需要选用半衰期长(12～15h)的药物，如硝基安定等。长期使用催眠药易出现不良反应，产生耐药性或成瘾性，特别是半衰期长的药物，存在更大的用药安全隐患。因此，目前临床上对于失眠症，特别是同时治疗入睡难、易早醒失眠症仍缺少理想的药物。

天麻素是名贵中药天麻的主要活性成分，化学名为4-羟基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，具有镇静、催眠、抗眩晕等药理作用，在临床上被广泛用于头痛、失眠、神经衰弱等病症的治疗。对于需要长期服药治疗的疾病，药物的安全性无疑至关重要。与同类药物相比，天麻素的优势是毒性低，消除快，不良反应小。因此，天麻素受到广大患者的青睐，在国内镇静催眠药市场份额中排名第四，约占10％，销售额年均增长率超过50％。但是，由于天麻素生物半衰期较短(t_1/2＝2.1h)，目前多用于入睡困难型失眠症的治疗。因此，提供一种天麻素两次脉冲释药制剂，同时应用于入睡难、易早醒型失眠症的治疗，具有较好的应用价值与市场前景。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种天麻素两次脉冲释药制剂。该制剂由速释微丸与迟释微丸组成，速释微丸由含有天麻素的速释丸芯和速释层组成，迟释微丸由含有天麻素的迟释丸芯、溶胀层和时滞层组成。本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂，扩大了半衰期较短的水溶性药物天麻素在失眠症治疗领域中的应用范围，可实现在睡眠过程中最为关键的两个时间点定时脉冲释药，同时解决失眠患者入睡困难且易早醒的问题，保证其睡眠时间与质量。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种天麻素两次脉冲释药制剂，其由速释微丸与迟释微丸组成；

速释微丸由速释丸芯和速释层组成，速释丸芯与速释层的质量比为1∶0.1～0.4；速释丸芯中天麻素与填充剂的质量比为1∶2～5；速释层由羟丙甲纤维素与增塑剂的混合物或欧巴代组成，羟丙甲纤维素与增塑剂的质量比为1∶0.1～0.3；

迟释微丸由迟释丸芯、溶胀层和时滞层组成，迟释丸芯、溶胀层与时滞层的质量比为1∶0.2～0.5∶0.1～0.4；迟释丸芯中天麻素与填充剂的质量比为1∶2～5；溶胀层由羟丙甲纤维素与溶胀材料组成，羟丙甲纤维素与溶胀材料的质量比为1∶1～5；时滞层由乙基纤维素与增塑剂的混合物或苏丽丝组成，乙基纤维素与增塑剂的质量比为1∶0.1～0.3；

速释微丸中的天麻素与迟释微丸中的天麻素的质量比为1～2∶2～1；

本发明为了提供天麻素两次脉冲释药制剂，分别制备速释微丸和迟释微丸。在含有天麻素的速释丸芯外包速释层，遇水即溶散，同时释放药物，天麻素为水溶性药物，能够很快发挥药效；在迟释微丸外包溶胀层，再包时滞层，水经时滞层缓慢渗入溶胀层，引起包衣膜的破裂而触发药物释放，可以延缓天麻素的释放，实现第二次脉冲释药。因此，本发明针对入睡难、易早醒型失眠症，通过制备天麻素两次脉冲释药制剂达到两次脉冲释药。

本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂在临睡前服用，给药后迅速释放速释微丸中的天麻素，能够帮助失眠症患者尽快入睡，解决入睡难的问题。为了达到较好的速释效果，速释微丸与速释层的质量比起着至关重要的作用。作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中，速释丸芯与速释层的质量比为1∶0.2～0.3，优选地，速释丸芯与速释层的质量比为1∶0.25。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中，速释层中，羟丙甲纤维素与增塑剂的质量比为1∶0.15～0.25。

为了延长迟释微丸中天麻素发挥药效的时间，使天麻素在适当的时间(临近易发生晨醒的时段)发挥药效，帮助失眠症患者解决易早醒的问题。迟释微丸与溶胀层、时滞层的质量比作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中，迟释丸芯、溶胀层与时滞层的质量比为1∶0.3～0.4∶0.2～0.3，优选地，迟释丸芯、溶胀层与时滞层的质量比为1∶0.3～0.4∶0.25。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中，溶胀层中，羟丙甲纤维素与溶胀材料的质量比为1∶2～4。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中，时滞层中，乙基纤维素与增塑剂的质量比为1∶0.15～0.25。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中，填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖或淀粉中的一种或两者以上的混合物。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中，增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯中的一种或两者以上的混合物。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中，溶胀材料为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲淀粉钠中的一种或两者以上的混合物。

本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂可采用常规的微丸制备方法制得速释微丸和迟释微丸后装入胶囊即得。

本发明还提供了一种天麻素两次脉冲释药制剂，包括如下步骤：

取天麻素与填充剂混合，加水制软材、制粒，制得湿颗粒，在50～60℃下干燥，过18～24目筛整粒，获得速释丸芯或迟释丸芯；所述速释丸芯或所述迟释丸芯中天麻素与填充剂的质量比分别为1∶2～5；

取速释丸芯包速释层获得速释微丸，速释丸芯与速释层的质量比为1∶0.1～0.4；速释层由羟丙甲纤维素与增塑剂的混合物或欧巴代组成，羟丙甲纤维素与增塑剂的质量比为1∶0.1～0.3；

取迟释微丸包溶胀层后，再包时滞层，迟释丸芯、溶胀层与时滞层的质量比为1∶0.2～0.5∶0.1～0.4；溶胀层由羟丙甲纤维素与溶胀材料组成，羟丙甲纤维素与溶胀材料的质量比为1∶1～5；时滞层由乙基纤维素与增塑剂的混合物或苏丽丝组成，乙基纤维素与所述增塑剂的质量比为1∶0.1～0.3；

按照速释微丸中天麻素与迟释微丸中天麻素的质量比为1～2∶2～1混合，即得。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂的制备方法中，速释丸芯与速释层的质量比为1∶0.2～0.3。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂的制备方法中，速释层中，羟丙甲纤维素与增塑剂的质量比为1∶0.15～0.25。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂的制备方法中，迟释丸芯、溶胀层与时滞层的质量比为1∶0.3～0.4∶0.2～0.3。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂的制备方法中，溶胀层中，羟丙甲纤维素与溶胀材料的质量比为1∶2～4。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中，时滞层中，乙基纤维素与增塑剂的质量比为1∶0.15～0.25。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂的制备方法中，填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖或淀粉中的一种或两者以上的混合物。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂的制备方法中，增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯中的一种或两者以上的混合物。

作为优选，本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂的制备方法中，溶胀材料为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲淀粉钠中的一种或两者以上的混合物。

本发明提供一种天麻素两次脉冲释药制剂。该制剂由速释微丸与迟释微丸组成，速释微丸由含有天麻素的速释丸芯和速释层组成，迟释微丸由含有天麻素的迟释丸芯、溶胀层和时滞层组成。本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂，扩大了半衰期较短的水溶性药物天麻素在失眠症治疗领域中的应用范围，可实现在睡眠过程中最为关键的两个时间点(服药后约0.25h、4h)定时脉冲释药，同时解决失眠患者入睡困难且易早醒的问题，保证其睡眠时间与质量。

附图说明

图1示实施例1、实施例2、实施例4提供的天麻素两次脉冲释药制剂的释放度曲线；其中，示实施例1提供的天麻素两次脉冲释药制剂的释放度曲线，示实施例2提供的天麻素两次脉冲释药制剂的释放度曲线，示实施例4提供的天麻素两次脉冲释药制剂的释放度曲线。

具体实施方式

本发明公开了一种天麻素两次脉冲释药制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的天麻素两次脉冲释药制剂中所用天麻素及药学上可接受的辅料均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1天麻素两次脉冲释药制剂的制备

丸芯处方：

天麻素              50g

乳糖                150g

速释微丸包衣液处方：

欧巴代              60g

水                  300ml

迟释微丸包衣液处方：

溶胀层：

交联羧甲基纤维素钠  80g

羟丙甲纤维素        20g

水                  8000ml

时滞层：

苏丽丝              150ml

水                  100ml

制法：取天麻素与乳糖细粉(过80目筛)混匀，加入适量水制成软材，经挤出机筛板(孔径0.8mm)挤成细条状，置滚圆机内，转速为1000rpm，滚圆时间4min，使颗粒完全滚圆，于60℃干燥，用20目筛整粒，即得丸芯。取载药丸芯采用流化床包衣，速释微丸包速释层(增重为丸芯重量的25％)，迟释微丸先包溶胀层(增重为丸芯的重量40％)，再包时滞层(增重为丸芯重量的25％)。包衣后分别检测两种微丸中天麻素含量，以所含天麻素质量比为1∶1将两种微丸混合在一起，填装入胶囊，每粒含天麻素100mg。

实施例2天麻素两次脉冲释药制剂的制备

丸芯处方：

天麻素              50g

微晶纤维素          100g

速释微丸包衣液处方：

羟丙甲纤维素        50g

癸二酸二丁酯        15g

乙醇                800ml

迟释微丸包衣液处方：

溶胀层：

低取代羟丙基纤维素  30g

羟丙甲纤维素        30g

水                  5000ml

时滞层：

乙基纤维素          20g

癸二酸二丁酯        5g

乙醇                400ml

制法：取天麻素与微晶纤维素细粉(过80目筛)混匀，加入适量水制成软材，经挤出机筛板(孔径0.8mm)挤成细条状，置滚圆机内，调节转速与滚圆时间，使颗粒完全滚圆，于60℃干燥，用18目筛整粒，即得丸芯。取载药丸芯采用流化床包衣，速释微丸包速释层(增重为丸芯重量的40％)，迟释微丸先包溶胀层(增重为丸芯重量的20％)，再包时滞层(增重为丸芯的重量10％)。包衣后分别检测两种微丸中天麻素含量，以所含天麻素质量比为2∶1将两种微丸混合在一起，填装入胶囊，每粒含天麻素150mg。

实施例3天麻素两次脉冲释药制剂的制备

丸芯处方：

天麻素        50g

乳糖          150g

微晶纤维素    100g

速释微丸包衣液处方：

羟丙甲纤维素  20g

邻苯二甲酸二乙酯    3g

乙醇                400ml

迟释微丸包衣液处方：

溶胀层：

羧甲淀粉钠          100g

羟丙甲纤维素        20g

水                  9000ml

时滞层：

乙基纤维素          50g

邻苯二甲酸二乙酯    5g

乙醇                800ml

制法：取天麻素、乳糖与微晶纤维素细粉(过80目筛)混匀，加入适量水制成软材，经挤出机筛板(孔径0.6mm)挤成细条状，置滚圆机内，调节转速与滚圆时间，使颗粒完全滚圆，于50℃干燥，用24目筛整粒，即得丸芯。取载药丸芯采用流化床包衣，速释微丸包速释层(增重为丸芯重量的10％)，迟释微丸先包溶胀层(增重为丸芯重量的50％)，再包时滞层(增重为丸芯重量的40％)。包衣后分别检测两种微丸中天麻素含量，以所含天麻素质量比为1∶2将两种微丸混合在一起，填装入胶囊，每粒含天麻素150mg。

实施例4天麻素两次脉冲释药制剂的制备

丸芯处方：

天麻素            50g

淀粉蔗糖空白丸芯  200g

乙醇              200ml

速释微丸包衣液处方：

羟丙甲纤维素      24g

柠檬酸三乙酯      5g

乙醇              400ml

迟释微丸包衣液处方：

溶胀层：

交联聚维酮    50g

羟丙甲纤维素  15g

水            6000ml

时滞层：

乙基纤维素    20g

柠檬酸三乙酯  5g

乙醇          400ml

制法：取天麻素乙醇溶液，经流化床包衣至淀粉蔗糖空白丸芯表面，得载药丸芯。取载药丸芯采用流化床包衣，速释微丸包速释层(增重为丸芯重量的25％)，迟释微丸先包溶胀层(增重为丸芯重量的30％)，再包时滞层(增重为丸芯重量的25％)。包衣后分别检测两种微丸中天麻素含量，以所含天麻素质量比为1∶1将两种微丸混合在一起，填装入胶囊，每粒含天麻素100mg。

实施例5天麻素两次脉冲释药制剂的制备

取实施例1、实施例2、实施例4制得的天麻素两次脉冲释药制剂，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)，以900ml水为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于0.25、0.5、1、2、3、3.5、4、4.5、5、6h取样5ml，同时补充等温等体积空白介质，样品经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液用紫外分光光度法，在221nm波长处测定天麻素的浓度，并计算各时间点的累积释放百分率。释放度曲线见图1，天麻素两次脉冲释药制剂分别在0.25h与4h呈现脉冲释药的特征。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种天麻素两次脉冲释药制剂，其特征在于，其由速释微丸与迟释微丸组成；

所述速释微丸由速释丸芯和速释层组成，所述速释丸芯与所述速释层的质量比为1:0.1～0.4；所述速释丸芯中天麻素与填充剂的质量比为1:2～5；所述速释层由羟丙甲纤维素与增塑剂的混合物或欧巴代组成，所述羟丙甲纤维素与所述增塑剂的质量比为1:0.1～0.3；

所述迟释微丸由迟释丸芯、溶胀层和时滞层组成，所述迟释丸芯、所述溶胀层与所述时滞层的质量比为1:0.2～0.5:0.1～0.4；所述迟释丸芯中天麻素与填充剂的质量比为1:2～5；所述溶胀层由羟丙甲纤维素与溶胀材料组成，所述羟丙甲纤维素与所述溶胀材料的质量比为1:1～5；所述时滞层由乙基纤维素与增塑剂的混合物或苏丽丝组成，所述乙基纤维素与所述增塑剂的质量比为1:0.1～0.3；

所述速释微丸中天麻素与所述迟释微丸中天麻素的质量比为1～2:2～1；

所述溶胀材料为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲淀粉钠中的一种或两者以上的混合物。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述速释丸芯与所述速释层的质量比为1:0.2～0.3。

3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述速释层中，所述羟丙甲纤维素与所述增塑剂的质量比为1:0.15～0.25。

4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述迟释丸芯、所述溶胀层与所述时滞层的质量比为1:0.3～0.4:0.2～0.3。

5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述溶胀层中，所述羟丙甲纤维素与所述溶胀材料的质量比为1:2～4。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述时滞层中，所述乙基纤维素与所述增塑剂的质量比为1:0.15～0.25。

7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖或淀粉中的一种或两者以上的混合物。

8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯中的一种或两者以上的混合物。

9.根据权利要求1至8中任一项所述天麻素两次脉冲释药制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

取天麻素与填充剂混合，加水制软材、制粒，制得湿颗粒，在50～60℃下干燥，过18～24目筛整粒，获得速释丸芯或迟释丸芯；所述速释丸芯或所述迟释丸芯中天麻素与填充剂的质量比分别为1:2～5；

取速释丸芯包速释层获得速释微丸，所述速释丸芯与所述速释层的质量比为1:0.1～0.4；所述速释层由羟丙甲纤维素与增塑剂的混合物或欧巴代组成，所述羟丙甲纤维素与所述增塑剂的质量比为1:0.1～0.3；

取迟释微丸包溶胀层后，再包时滞层，所述迟释丸芯、所述溶胀层与所述时滞层的质量比为1:0.2～0.5:0.1～0.4；所述溶胀层由羟丙甲纤维素与溶胀材料组成，所述羟丙甲纤维素与所述溶胀材料的质量比为1:1～5；所述时滞层由乙基纤维素与增塑剂的混合物或苏丽丝组成，所述乙基纤维素与所述增塑剂的质量比为1:0.1～0.3；

按照所述速释微丸中天麻素与所述迟释微丸中天麻素的质量比为1～2:2～1混合，即得。