CN115569125B - 盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸及其制剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸及其制剂和制备方法，涉及药物制剂领域，目前，正清风痛宁等系列产品、非甾体类药物、激素类药物、生物制剂和中成药能应用于风湿性疾病领域治疗，但都未能有效改善风湿病晨僵问题，本发明开发设计一种可以定时释放的微丸，以达到最佳疗效的释药剂型。微丸的结构由内至外依次是空白丸芯、膨胀层、药物层、迟释膜；本发明的微丸制剂是由多个小丸组成，属于多单位剂型，每一个小丸如一个小的扩散池，即便个别小丸出现突释或不释放现象，也不会对整体制剂的释药行为产生影响；本发明的微丸制剂迟释2‑4小时后，迟释膜破裂，在3‑4小时内主药脉冲释放，直至8h‑9h累积溶出约90％及以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，更具体的是涉及盐酸青藤碱口服制剂技术领域。
背景技术
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节炎症为主要特征的全身性自身免疫性疾病，主要导致关节损伤和功能丧失。晨僵是指晨起病变的关节在静止不动后出现较长时间僵硬，如胶黏着的感觉，在适当活动后逐渐减轻的现象，是RA的主要临床症状之一，它严重影响RA患者的日常生活、工作能力及精神状态。通过监测分析患者体内的血清促炎因子水平，发现其在晨间达到峰值，随着日间时间推移缓慢下降，在傍晚降至最低点，类风湿关节炎的发病时间与昼夜变化相吻合。
青藤碱(sinomenine，SIN)是从传统抗风湿中药防己科植物青藤或毛青藤的茎或根茎中提取的生物碱单体，其化学结构跟吗啡相似，药用盐酸盐即盐酸青藤碱。大量的实验研究表明，盐酸青藤碱具有抗急、慢性炎症、免疫抑制、抗关节炎、镇痛、镇静、抗氧化、改善微循环等多方面的药理作用。目前，正清风痛宁等系列产品、非甾体类药物、激素类药物、生物制剂和中成药能应用于风湿性疾病领域治疗，但都未能有效改善风湿病晨僵问题，本发明开发设计一种可以定时释放的微丸，它是一种根据疾病的昼夜节律特点，并遵循时辰药理学原理，在最佳时间释放药物，达到最佳疗效的释药剂型。
发明内容
本发明的目的在于：目前正清风痛宁等系列产品、非甾体类药物、激素类药物、生物制剂和中成药能应用于风湿性疾病领域治疗，但都未能有效改善风湿病晨僵问题，本发明提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸及其制剂和制备方法。
本发明为了实现上述目的具体采用以下技术方案：微丸的结构由内至外依次是空白丸芯、膨胀层、药物层、迟释膜，药物层包括盐酸青藤碱和黏合剂。
本申请的技术方案中，微丸的核心为空白丸芯，核外层包裹由黏合剂和崩解剂按不同比例组成的膨胀层，再利用液相层积技术将药物层包于膨胀层外层，药物层由黏合剂和盐酸青藤碱组成，最外层用不受pH影响的包衣材料即迟释材料Ⅰ作为迟释膜包衣，该脉冲微丸进入胃肠道之后，胃肠液能透过迟释膜缓慢地向制剂内部渗透，通过改变迟释膜的增重来控制时滞时间，本发明设计为延时2-3小时，保证在此期间内盐酸青藤碱极少释放(累积释放少于设定剂量的10％)，胃肠液最先接触到药物层但是没有外力推动药物释放，增加延迟释放时间，经一段时间后，胃肠液进入到膨胀层，高分子材料经过水合、溶胀、崩解，产生一定溶胀压，当溶胀压和膨胀体积足够大时，推着药物层往外释放，控释膜破裂，药物扩散脉冲释放，并在3-4小时内迅速释药完全(累积释放大于设定剂量的90％)，达到治疗效果；另一种微丸核心为空白丸芯，核外层包裹由黏合剂和崩解剂按不同比例组成的膨胀层，再利用液相层积技术将药物层包于膨胀层外层，药物层由黏合剂和盐酸青藤碱组成，最外层用肠溶型的包衣材料即迟释材料Ⅱ作为迟释膜包衣，通过改变迟释膜的增重来控制时滞时间，本发明设计为延时3-4小时，该脉冲微丸进入胃之后，体积形态没有变化，药物基本不释放，随后进入肠道中，肠溶型迟释膜开始溶解，水能透过迟释膜缓慢地向制剂内部渗透，高分子材料经过水合、溶胀、崩解，产生一定溶胀压，当溶胀压和膨胀体积足够大时，推着药物层往外释放，迟释膜破裂，药物扩散脉冲释放，并在3-4小时内迅速释药完全(累积释放大于设定剂量的90％)，达到治疗效果。本发明的盐酸青藤碱口服延迟脉冲微丸口服之后不立即释放，迟释时间2-4小时后，迟释膜破裂，在3-4小时内主药快速释放，直至8h-9h累积溶出约90％及以上，到达脉冲效果，应用于RA患者，则可以避免普通制剂起效需要的加大剂量或者夜间给药问题，也能够避免缓释制剂给药与受体长时间作用造成受体敏感性降低及耐药性产生的问题，从而达到智能化、人性化合理用药的目的。
本申请的技术方案中，药物层除了盐酸青藤碱，还可以是与风湿性病晨僵现象相似的其他疾病，如心房颤动、癫痫、脑血栓、2型糖尿病合并高血压、心肌梗塞等，也可以制备成迟释脉冲微丸及其制剂，包括但不限定于以下药物：非索他洛尔、非二氢吡啶类、美托洛尔、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮、丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、左乙拉西坦、奥卡西平、异戊巴比妥、利多卡因、氯氨酮、硫喷妥钠、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、华法林、卡托普利、依那普利、贝那普利、缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、氢氯噻嗪、吲达帕胺、特拉唑嗪、哌唑嗪、非洛地平、硝苯地平、氨地平等。
进一步的，空白丸芯包括蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯，空白丸芯的颗粒大小为500μm-850μm，优选的，空白丸芯的颗粒大小为710μm-850μm；盐酸青藤碱和黏合剂的总质量为空白丸芯质量的30％-60％，黏合剂和盐酸青藤碱的质量比为1:6.67-1:20，优选的，黏合剂和盐酸青藤碱的质量比为1:8.33-1:12.5。
进一步的，膨胀层包括黏合剂和崩解剂，黏合剂的质量为空白丸芯质量的10％-25％，崩解剂的质量为空白丸芯质量的10％-20％，崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种；优选的，黏合剂的质量为空白丸芯质量的12％-20％，崩解剂的质量为空白丸芯质量的12％-18％。
进一步的，黏合剂包括低取代羟丙纤维素、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、甲基纤维素的一种或多种。
进一步的，迟释膜包括迟释材料Ⅰ或迟释材料Ⅱ，还包括增塑剂和抗黏剂，迟释材料Ⅰ包括乙基纤维素(乙基纤维素固体粉末、乙基纤维素水分散体、乙基纤维素混悬液)、尤特奇RS-30D、尤特奇RL-30D、尤特奇NE-30D中的一种或者多种；迟释材料Ⅱ包括丙烯酸树脂L型、丙烯酸树脂S型、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素、琥珀酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种。其中，迟释材料Ⅰ为不受pH影响的迟释材料，迟释材料Ⅱ为肠溶型迟释材料；增塑剂包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、丙二醇中的一种或多种；抗黏剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；
更进一步的，迟释材料Ⅰ或迟释材料Ⅱ的质量为空白丸芯质量的10％-25.5％，增塑剂的质量为空白丸芯质量的0％-6％，抗黏剂的质量为空白丸芯质量的0.2％-1％，优选的，迟释材料Ⅰ或迟释材料Ⅱ的质量为空白丸芯质量的12％-18％，增塑剂的质量为空白丸芯质量的3％-5％，抗黏剂的质量为空白丸芯质量的0.3％-0.7％。
所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、按上述质量占比，将上述黏合剂和崩解剂加入水中，高速匀质搅拌(2800-3200r/min，均质8-12min)，制备成膨胀层包衣液，取空白丸芯置于流化床内，采用液相层积技术，将膨胀层包衣液喷于空白丸芯上，制得含膨胀层丸芯；
步骤2、将盐酸青藤碱和黏合剂加入水中，高速匀质搅拌(2800-3200r/min，均质8-12min)，制备成药物包衣溶液，采用液相层积技术，对含膨胀层丸芯进行包衣，制得含药物层的膨胀丸芯；
步骤3、将迟释材料Ⅰ或迟释材料Ⅱ、抗黏剂和/或增塑剂加入水中，形成水溶液或水分散体或混悬液，采用液相层积技术，对药物层的膨胀丸芯再包衣即得上述盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸。
盐酸青藤碱口服迟释脉冲释放制剂，盐酸青藤碱口服迟释脉冲释放制剂配方含有上述盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸。
进一步的，盐酸青藤碱口服迟释脉冲释放制剂为填充胃溶型胶囊、肠溶型胶囊或分装小管。
进一步的，每个胃溶型胶囊、肠溶型胶囊或分装小管中盐酸青藤碱的含量为60-120mg。
本发明的有益效果如下：
1、在剂型设计上，本发明所制备的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸制剂是根据类风湿性关节炎炎症因子的昼夜节律特点，并遵循时辰药理学原理在最佳时间释放药物而设计的，该释药系统不仅可以避免普通制剂起效需要的加大剂量或者夜间给药问题，也能够避免缓释制剂给药与受体长时间作用造成受体敏感性降低及耐药性产生的问题，从而达到智能化、人性化合理用药的目的；
2、在剂型特点上，本发明所制备的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸制剂是由多个小丸组成，属于多单位剂型。每一个小丸如一个小的扩散池，即便个别小丸出现突释或不释放现象，也不会对整体制剂的释药行为产生影响，因此脉冲微丸制剂的释药规律的稳定性、重现性优于普通制剂和缓释片；
3、在药物释放上，本发明制备的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸制剂的特点在于口服之后不立即释放，迟释时间为2-4小时，迟释之后在3-4小时内主药快速释放，直至8h-9h累积溶出约90％及以上，脉冲效果明显；
4、每个胶囊或分装小管中盐酸青藤碱的含量为60-120mg。
5、与风湿性病晨僵现象相似的其他疾病，如心房颤动、癫痫、脑血栓、2型糖尿病合并高血压、心肌梗塞等，也可以制备成迟释脉冲微丸及其制剂。
附图说明
图1为实施例2迟释脉冲微丸制剂释放曲线图；
图2为实施例4迟释脉冲微丸制剂释放曲线图；
图3为实施例8迟释脉冲微丸制剂释放曲线图；
图4为实施例10迟释脉冲微丸制剂释放曲线图；
图5为实施例13迟释脉冲微丸胃溶型胶囊剂释放曲线图；
图6为实施例15迟释脉冲微丸肠溶型胶囊剂释放曲线图；
图7为实施例19迟释脉冲微丸胃溶型胶囊剂释放曲线图；
图8为实施例21迟释脉冲微丸肠溶型胶囊剂释放曲线图；
图9为实施例13迟释脉冲微丸胃溶型胶囊剂与正清风痛宁缓释片释放曲线对比图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
下列实施例中测定样品的释放照《中国药典》2020年版附录相关规定：脉冲微丸释放测定条件：篮法、50转/分、37.0±0.5℃，900mL释放介质。
实施例1至实施例12批量为2000份，每份含盐酸青藤碱60mg计。
实施例1
本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将42g羧甲基纤维素、38g交联聚维酮加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中黏合剂羧甲基纤维素浓度5.25％、崩解剂交联聚维酮浓度4.75％。将300g平均粒径710μm-850μm微晶纤维素空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：风机频率30-35Hz，进风温度控制50℃-55℃，物料温度控制32℃-35℃，雾化压力0.20-0.24MPa，泵转速6rpm-20rpm。
2.药物层包衣
将10g甲基纤维素与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度甲基纤维素5％。通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至含膨胀层的丸芯表面。流化床的操作条件：风机频率28-32Hz，进风温度控制50℃-52℃，物料温度控制36℃-38℃，雾化压力0.20-0.24MPa，泵转速4rpm-12rpm。
3.迟释层包衣
将150mL乙基纤维素水分散体溶液、2g滑石粉加入到150mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min。将含膨胀层药物微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：风机频率32-38Hz，进风温度控制55℃-58℃，物料温度控制35℃-37℃，雾化压力0.20-0.24MPa，泵转速4rpm-16rpm。
实施例2
如图1所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将42g羟丙纤维素、30g羧甲淀粉钠、8g交联羧甲纤维素钠加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中黏合剂羟丙纤维素浓度5.25％、崩解剂羧甲淀粉钠浓度3.75％、交联羧甲纤维素钠浓度0.25％。将300g平均粒径710μm-850μm微晶纤维素空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将12g羟丙甲纤维素E5与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度甲基纤维素6％。通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至含膨胀层的丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将150mL乙基纤维素水分散体溶液、1g滑石粉加入到150mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000均质10min，迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中迟释膜包衣。如图1可知，实施例2制备的微丸0-12h的累积释放度(％)依次为0、1.03、2.56、7.83、30.45、60.26、80.42、90.62和96.62。
实施例3
本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将38g羟丙甲纤维素E3、30g交联聚维酮、12g低取代羟丙纤维素加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3200rpm均质8min，其中黏合剂羟丙甲纤维素E3浓度4.75％、崩解剂交联聚维酮浓度3.75％、低取代羟丙纤维素浓度1.50％。将300g平均粒径710μm-850μm淀粉空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将8g羧甲基纤维素与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3200rpm均质8min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度甲基纤维素4％。通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至膨胀层的丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将120mL尤特奇RS-30D溶液、30mL尤特奇RL-30D溶液、2g滑石粉加入到150mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3200rpm均质8min。将含膨胀层药物微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中迟释膜包衣。
实施例4
如图2所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将36g羟丙甲纤维素E5、20g交联聚维酮、24g交联聚维酮加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中黏合剂羟丙甲纤维素E3浓度4.75％、崩解剂交联聚维酮浓度3.75％、低取代羟丙纤维素浓度1.50％。将300g平均粒径710μm-850μm淀粉空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将8g羧甲基纤维素与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度甲基纤维素4％。通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至含膨胀层的丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将150mL尤特奇NE-30D溶液、2g滑石粉加入到150mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min。将含溶膨胀层药物微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中迟释膜包衣。如图2可知，实施例4制备的微丸0-12h的累积释放度(％)依次为0、2.11、3.49、7.29、30.14、64.82、82.57、93.35和96.30。
实施例5
本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸药和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将50g低取代羟丙纤维素、20g交联羧甲纤维素钠、24g羧甲淀粉钠加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3200rpm均质8min，其中黏合剂低取代羟丙纤维素10％、崩解剂交联羧甲纤维素钠浓度4.0％、羧甲淀粉钠4.8％。将220g平均粒径平均500μm-600μm微晶纤维素空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层溶液缓慢的喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将6g聚维酮K30与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣溶液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3200rpm均质8min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度聚维酮K303％。将含膨胀层丸芯置于流化床中，通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将185mL乙基纤维素混悬液、13.2g甘油三乙酸酯、2.2g硬脂酸加入到200mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3200rpm均质8min。将含药层微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：风机频率32-38Hz，进风温度控制52℃-55℃，物料温度控制35℃-38℃，雾化压力0.20-0.24MPa，泵转速4rpm-16rpm。
实施例6
本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将45g羧甲基纤维素、18g交联羧甲纤维素钠、28g交联聚维酮加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速2800rpm均质12min，其中黏合剂甲基纤维素浓度9.0％、崩解剂交联羧甲纤维素钠浓度3.6％、交联聚维酮浓度5.6％。将420g平均粒径600μm-710μm蔗糖空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层溶液缓慢的喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将18g羟丙甲纤维素与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣溶液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速2800rpm均质12min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度羟丙甲纤维素9％。将含膨胀层丸芯置于流化床中，通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将100mL尤特奇RL-30D、40mL尤特奇RS-30D、8.4g柠檬酸三乙酯、0.84g滑石粉加入到160mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速2800rpm均质12min。将含药层微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将控释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：风机频率32-38Hz，进风温度控制52℃-55℃，物料温度控制35℃-38℃，雾化压力0.20-0.24MPa，泵转速4rpm-16rpm。
实施例7
本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将40g羟丙甲纤维素、30g交联羧甲纤维素钠、8g羧甲淀粉钠加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3200rpm均质8min，其中黏合剂羟丙甲纤维素浓度5％。将300g平均粒径710μm-850μm蔗糖空白丸芯空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将8g羟丙甲纤维素E5与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3200rpm均质8min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂羟丙甲纤维素E5浓度4％。通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至含膨胀层的丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将45g尤特奇L100、2g滑石粉加入到300mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3200rpm均质8min。将含膨胀层药物微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中迟释膜包衣。
实施例8
如图3所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将40g羟丙甲纤维素、30g交联羧甲纤维素钠、8g交联聚维酮加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中黏合剂羟丙甲纤维素浓度5％，崩解剂交联羧甲纤维素钠浓度3.75％、交联聚维酮浓度1％。将300g平均粒径710μm-850μm蔗糖空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将10g聚乙烯吡咯酮k30与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度聚乙烯吡咯酮k30 5％。通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至含膨胀层的丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将30g尤特奇S100、1g滑石粉加入到150mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min。将含膨胀层药物微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中迟释膜包衣。如图3可知，实施例8制备的微丸0-12h的累积释放度(％)依次为0、0.52、1.25、2.45、10.59、30.76、80.23、90.25和94.25。
实施例9
本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将40g羟丙甲纤维素E3、20g交联羧甲纤维素钠、16g羧甲淀粉钠加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速2800rpm均质12min，其中黏合剂羟丙甲纤维素浓度E3 5％、崩解剂交联羧甲纤维素钠浓度2.5％、羧甲淀粉钠浓度2％。将300g平均粒径710μm-850μm蔗糖空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将10g羟丙甲纤维素E5与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速2800rpm均质8min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂羟丙甲纤维素E5浓度5％。通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至含膨胀层的丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将35g醋酸纤维素酞酸酯、2g滑石粉加入到150mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速2800rpm均质8min。将含膨胀层药物微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中迟释膜包衣。
实施例10
如图4所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将40g羟丙甲纤维素、30g交联羧甲纤维素钠、8g交联聚维酮加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中黏合剂羟丙甲纤维素浓度5％、崩解剂交联羧甲纤维素钠浓度3.75％、交联聚维酮浓度1％。将300g平均粒径710μm-850μm蔗糖空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将10g聚乙烯吡咯酮k30与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度聚乙烯吡咯酮k30 5％。通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至含膨胀层的丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将60g醋酸羟丙甲纤维素、2g滑石粉加入到350mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min。将含膨胀层药物微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中迟释膜包衣。如图4可知，实施例10制备的微丸0-12h的累积释放度(％)依次为0、0.52、0.98、1.37、8.35、28.42、78.34、86.42和95.65。
实施例11
本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸药和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将55g甲基纤维素、28g交联羧甲纤维素钠、16g交联聚维酮加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中黏合剂甲基纤维素浓度11％、崩解剂交联羧甲纤维素钠浓度5.6％、交联聚维酮浓度3.2％。将220g平均粒径500μm-600μm淀粉空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层溶液缓慢的喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将6g低取代羟丙纤维素与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣溶液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度低取代羟丙纤维素3％。将含膨胀层丸芯置于流化床中，通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将25g琥珀酸酯、13.2g丙二醇、2.2g硬脂酸加入到300mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min。将含药层微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：风机频率32-38Hz，进风温度控制52℃-55℃，物料温度控制35℃-38℃，雾化压力0.20-0.24MPa，泵转速4rpm-16rpm。
实施例12
本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸和其制备方法：
1.膨胀层包衣
将42g羧甲基纤维素、24g交联羧甲纤维素钠、20g羧甲淀粉钠加入到纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中黏合剂羧甲基纤维素浓度8.4％、崩解剂交联羧甲纤维素钠浓度4.8％、羧甲淀粉钠浓度4.0％。将420g平均粒径600μm-710μm微晶纤维素空白丸芯置于流化床中流化预热到36℃-38℃，通过液相层积技术，将膨胀层溶液缓慢的喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中膨胀层包衣。
2.药物层包衣
将18g甲基纤维素与120g盐酸青藤碱加入到纯净水中制成药物层包衣溶液，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min，其中盐酸青藤碱浓度0.6g/mL，黏合剂浓度甲基纤维素9％。将含膨胀层丸芯置于流化床中，通过液相层积技术，将药物层包衣液缓慢地喷至丸芯表面。流化床的操作条件：同实施例1中药物层包衣。
3.迟释膜包衣
将60g醋酸羟丙甲纤维素、0.84g滑石粉加入到320mL纯净水中，搅拌均匀后，采用高速分散均质机，转速3000rpm均质10min。将含药层微丸置于流化床中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至丸芯表面。流化床的操作条件：风机频率32-38Hz，进风温度控制52℃-55℃，物料温度控制35℃-38℃，雾化压力0.20-0.24MPa，泵转速4rpm-16rpm。
实施例13
如图5所示，采用紫外分光光度分析方法，测定实施例1所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每粒胃溶型硬胶囊含主药盐酸青藤碱60mg。如图5可知，实施例13制备的微胶囊0-12h的累积释放度(％)依次为0、2.24、4.46、10.35、30.87、54.22、88.46、93.21和97.93。
实施例14
采用紫外分光光度分析方法，测定实施例2所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每粒胃溶型硬胶囊含主药盐酸青藤碱120mg。
实施例15
如图6所示，采用紫外分光光度分析方法，测定实施例3所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每粒肠溶型硬胶囊含主药盐酸青藤碱60mg。如图6可知，实施例15制备的微胶囊0-12h的累积释放度(％)依次为0、0.43、1.45、6.34、12.57、21.47、81.83、93.52和94.56。
实施例16
采用紫外分光光度分析方法，测定实施例4所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每粒肠溶型硬胶囊含主药盐酸青藤碱120mg。
实施例17
采用紫外分光光度分析方法，测定实施例5所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每个分装小管中含主药盐酸青藤碱60mg。
实施例18
采用紫外分光光度分析方法，测定实施例6所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每个分装小管中含主药盐酸青藤碱120mg。
实施例19
如图7所示，采用紫外分光光度分析方法，测定实施例7所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每粒胃溶型硬胶囊含主药盐酸青藤碱60mg。如图7可知，实施例19制备的微胶囊0-12h的累积释放度(％)依次为0、0.48、1.65、4.53、12.45、29.73、78.56、85.35和92.47。
实施例20
采用紫外分光光度分析方法，测定实施例8所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每粒胃溶型硬胶囊含主药盐酸青藤碱120mg。
实施例21
如图8所示，采用紫外分光光度分析方法，测定实施例9所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每粒肠溶型硬胶囊含主药盐酸青藤碱60mg。如图8可知，实施例21制备的微胶囊0-12h的累积释放度(％)依次为0、0.43、1.08、4.67、8.67、21.47、84.38、94.46和95.38。
实施例22
采用紫外分光光度分析方法，测定实施例10所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每粒肠溶型硬胶囊含主药盐酸青藤碱120mg。
实施例23
采用紫外分光光度分析方法，测定实施例11所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每个分装小管中含主药盐酸青藤碱60mg。
实施例24
采用紫外分光光度分析方法，测定实施例12所得的盐酸青藤碱脉冲微丸中盐酸青藤碱的含量，定量每个分装小管中含主药盐酸青藤碱120mg。
本申请实施例13制得的盐酸青藤碱迟释脉冲微丸胃溶型胶囊剂与市售正清风痛宁缓释片的体外释放度比较研究：
根据《中国药典》2020年版附录相关规定：体外释放度测定条件：篮法、50转/分、37.0±0.5℃，900mL释放介质。盐酸青藤碱迟释脉冲微丸胃溶型胶囊剂(自制，实施例13)和市售正清风痛宁缓释片进行释放度对比测定。释放对比见图9。
上述实施例13-24中也可以采用液相色谱分析方法代替紫外分光光度分析方法来测定。
因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (12)
1.盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸，其特征在于，微丸的结构由内至外依次是空白丸芯、膨胀层、药物层、迟释膜，药物层包括盐酸青藤碱和黏合剂；
黏合剂和盐酸青藤碱的质量比为1:6.67-1:20；
膨胀层包括黏合剂和崩解剂，黏合剂的质量为空白丸芯质量的10%-25%，崩解剂的质量为空白丸芯质量的10%-20%；
迟释膜包括迟释材料Ⅰ或迟释材料Ⅱ，还包括增塑剂和抗黏剂，迟释材料Ⅰ包括乙基纤维素、尤特奇RS-30D、尤特奇RL-30D、尤特奇NE-30D中的一种或者多种；迟释材料Ⅱ包括丙烯酸树脂L型、丙烯酸树脂S型、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素、琥珀酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种；增塑剂包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、丙二醇中的一种或多种；抗黏剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸，其特征在于，空白丸芯包括蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯，空白丸芯的颗粒大小为500μm-850μm。
3.根据权利要求2所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸，其特征在于，黏合剂和盐酸青藤碱的质量比为1:8.33-1:12.5。
4.根据权利要求1所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸，其特征在于，崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸，其特征在于，黏合剂的质量为空白丸芯质量的12%-20%，崩解剂的质量为空白丸芯质量的12%-18%。
6.根据权利要求2或3所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸，其特征在于，黏合剂包括低取代羟丙纤维素、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、甲基纤维素的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸，其特征在于，迟释材料Ⅰ或迟释材料Ⅱ的质量为空白丸芯质量的10%-25.5%，增塑剂的质量为空白丸芯质量的0%-6%，抗黏剂的质量为空白丸芯质量的0.2%-1%。
8.根据权利要求7所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸，其特征在于，迟释材料Ⅰ或迟释材料Ⅱ的质量为空白丸芯质量的12%-18%，增塑剂的质量为空白丸芯质量的3%-5%，抗黏剂的质量为空白丸芯质量的0.3%-0.7%。
9.如权利要求1-8任一项所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、按上述质量占比，将上述黏合剂和崩解剂加入水中，高速匀质搅拌，制备成膨胀层包衣液，取空白丸芯置于流化床内，采用液相层积技术，将膨胀层包衣液喷于空白丸芯上，制得含膨胀层丸芯；
步骤2、将盐酸青藤碱和黏合剂加入水中，高速匀质搅拌，制备成药物包衣溶液，采用液相层积技术，对含膨胀层丸芯进行包衣，制得含药物层的膨胀丸芯；
步骤3、将迟释材料Ⅰ或迟释材料Ⅱ、抗黏剂和/或增塑剂加入水中，形成水溶液或水分散体或混悬液，采用液相层积技术，对药物层的膨胀丸芯再包衣即得上述盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸。
10.盐酸青藤碱口服迟释脉冲释放制剂，其特征在于，盐酸青藤碱口服迟释脉冲释放制剂含有权利要求1-8所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲微丸。
11.根据权利要求10所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲释放制剂，其特征在于，盐酸青藤碱口服迟释脉冲释放制剂为填充胃溶型胶囊或肠溶型胶囊。
12.根据权利要求11所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲释放制剂，其特征在于，每个胃溶型胶囊或肠溶型胶囊中盐酸青藤碱的含量为60-120mg。
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| 盐酸青藤碱延迟起释型缓释片释药的处方和工艺影响因素;耿燕娜;张瑜;;中成药(08);1328-1332 * |
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