JPS63501080A - 活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性化合物の放出を制御する新規な製剤、その製造法およびその新規な製剤の使 用本発明の分野 本発明は放出が制御された薬学的に活性な化合物を含む新規な薬学的製剤、その ような製剤の製造法および薬学的に活性な化合物の放出を制御する方法に関する 。

本発明の背景 たとえば心臓血管、胃腸管および化学療法の分野において種々の疾患を治療する 場合、投与された薬物を血液中で一定濃度に保持することは有利である。従って 薬学的製剤からの薬物の放出を制御することが望まれる。

放出制御製剤が治療上の投与間隔の間ずっと適度で−は重要である。このことは 通常薬物を一定速度で放出して投与された薬物の血中濃度を一定に保つことを意 味し、そのことは小さい治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　１ｎｄｅｘ）を有 する、すなわち有効濃度と毒性濃度の差が小さいような薬物に対して特に重要で ある。また局所的に高濃度で存在する場合に胃腸障害を引き起こす危険性のある 局所刺激性薬物に対して、そしてまた消失半減期が短い薬物に対して薬剤の放出 を遅くし且つ一定にすることが重要であろう。後者の場合には、通常の投薬形態 を用いた場合と比較して制御放出製剤（放出が制御された製剤）を用いた場合の 方が一層投与回数を少なくし、従って患者を一層よく服用指示に従わせることが できる〔ヘイニス　アール　ビー氏ら著［クリソ　ファーム　テラプＪ　（Ｈａ ｙｅｓ氏らｒｃＩｉｎ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｔｈｅｒａｐ、Ｊ）第２２巻第１２５ 〜１３０頁（１９７７年）を参照〕。

薬物は任意の投与経路により制御された方法で放出させることができるが、製剤 はいくつかの共通した特徴を有するのが好ましい。たとえば製剤は制御されｆコ 再現性のある方法で薬物を放出し、再現性のある吸収に寄与し、毒性または刺激 性成分を含まず、そしてまた高投与量の薬剤に対しても適当であることが好まし い。

薬物の制御放出を伴った経口的に使用するためのドラッグデリバリ−システムの 例はたとえば不溶性マトリックス型の徐放性錠剤たとえばドウルレス（Ｄｕｒｕ ｌｅｓ■）、および浸透作用上活性な錠剤、０ＲＯＳ■である。０ＲＯ３■シス テムは米国特許第４，０３６，２２７号およびテユーズエフ氏ら著「ブリティッ シュジャーナルオブクリニカルファーマコロジー、補遺Ｊ　（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ 　Ｆ、氏ら［Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｔｏ　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ ｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ　）第１９巻第６９５〜７ ６５頁（１９８５年）に記載されている。それは主成分としての薬物が錠剤の核 を構成し、その核は小さな穴があけである半透過性重合体状の膜で包まれている 。ドイツ特許出願第２０３０５０１号明細書には無定形の二酸化けい素を含むマ トリックス型の製剤が記載されている。活性化合物は拡散によりマトリックスを 通して放出される。上記の例はすべての薬物が１単位に濃縮されているような単 一単位系であるのに対し、本発明は複合単位原理に基づいている。

活性化合物が物理的にかまたは化学的に結合している有機の支持物質および上記 の支持物質と接触しているガラス物質を含有する組成物が英国特許出願第１５４ ２４１４号明細書から知られている。そのガラスは可溶性の金属イオンを含有し ている。薬物の放出はイオン交換の方法によりそのガラス物質から金属イオンが 溶解することにより支配される。明らかにそのガラスは組成物の不活性な不溶性 化合物ではない。

多数の小さな単位を含むデボ−製剤がいくつかの利点を有することは文献に記載 されている。たとえば粒子が１〜２朋よりも小さい場合には、°再現性のある方 法そその単位を胃から小腸に移行させることができる〔ボゲントフト　シー氏ら 著「ユアラツプゼイ　クリンファーマコロＪ（Ｂｏｇｅｎｔｏｆｔ　Ｃ，氏らｒ Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ第１４巻第３５１〜 ３５５頁（１９７８年）の「腸溶剤皮でコーティングされた投薬形態からのアセ チルサリチル酸の吸収に及ぼす食物の影響」を参照されたい〕。胃腸管の広い範 囲に分散することにより一層再現性のある全体の通過時間が得られ、そのことは 吸収過程に対して有利である〔エドガー　ビー氏ら著「パイオフアーマシューテ ィックスアンド　ドラッグディスポジションＪ　（Ｅｄｇａｒ　Ｂ、氏らｒＢｉ ｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　＆　Ｄｒｕｇ　ＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎＪ）第 ５巻第２５１〜２６０頁（１９８４年）の「サリチル酸およびその代謝物の血漿 中および尿中における定常状態レベルを監視することによる２種の腸溶剤皮でコ ーティングされたアセチルサリチル酸製剤の比較」を参照されたい〕。

さらに複合単位製剤は投与した薬物が小腸で拡散するので単一薬物単位よりも好 ましい。局所刺激の危険性および消化管の収縮による数回投与した場合の蓄積も また低減すると考えられる〔マクマハンエフ　ジー氏ら著「ザランセットＪ　（ ＭｃＭａｈａｍ、　Ｆ、　Ｇ、氏らｒ　ＴＨｅ　ＬａｎｃｅｔＪ）　９月１３日 号第１０５９〜１０６１頁の「塩化カリウム投与後の上部胃腸管の病変二制御さ れた臨床的試み」を参照〕。

複合単位製剤を用いた場合のもう一つの利点はすべてが同様の吸収特性を有する 、より小さい部分に分割できることである。このことにより投与サイズを選択す る際により大きい柔軟性を得ることができる。

本発明の概略 本発明は１種または数種の薬学的に活性な化合物の放出を制御するための新規な 型の製剤に関する。その製剤は薬学的に活性な化合物で被覆されている多数の小 さい不溶性の粒子である核（コアー）を含む。核は０．１〜２Ｍ好ましくは０． １〜０．５朋のサイズを有し、そして不溶性の不活性な物質を含む。「不溶性」 とはその物質が水、生理学的液体または一般的に静脈内注入のために使用される 液体に溶解しないことを意味する。不活性な不溶性物質の例は二酸化けい素、ガ ラスまたはプラスチック樹脂の粒子である。適当な型のプラスチック物質は薬学 的に許容しうるプラスチックたとえばポリプロピレンまたはポリエチレン好まし くはポリプロピレンである。核物質は標準化されたサイズと形を有し、好ましく はなめらかな表面を有する球形である。好ましくは核物質は流動床法を適用する のに適当なほど充分に高い密度を有する。

さらに核物質は高度の純度を有する、すなわち可溶性の汚染化合物を含まないこ とが重要である。

薬学的に活性な化合物は好ましくは溶液として噴霧することにより核物質に適用 される。従って活性化合物は可溶性の核の表面に緻密な層を形成する。使用され る薬学的に活性な化合物は心臓血管または胃腸管に作用するものまたは化学療法 作用を有するもの、特にアドレナリン作用性のβ−遮断剤および抗生物質である 。核物質に適用することができる適当な薬学的に活性な化合物の例はアルプレノ ロール、メトプロロール、キニジン、マグネシウム、およびアンピシリンである 。生成する粒子すなわちビーズは０．２〜０ＪＦＪ好ましくは０．３〜１．０朋 のサイズを有する。しかしながら製造過程で乾燥除去することができる溶媒に薬 物を溶解することができるならば、放出制御製剤が所望されているような大抵の 薬物に対して、上記の方法により放出制御製剤を生成することが可能である。

本発明によるビーズは緻密である。このことは多孔度が１５％以下であることを 意味する。

それらのビーズは薬物の放出を変更し且つ制御する重合体状の膜で被覆されてい る。その重合体状の膜は種々の放出プロフィールにより、たとえばｐＨに依存し てか、腸溶剤皮によるか、ＰＨに無関係でか、または時間のずれを伴ってかまた は伴わずに薬物を放出することができる。

ｐＨ１〜８の範囲内においてＩ）Ｈ依存性の制御放出を使用するのが最も重要で ある。適当な重合体物質の例はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタレー ト（たとえばＨＰ５５）、セルロースアセテートフタレート、ユードラギットＲ Ｌ　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ■）、ユードラギット■Ｒ３である。エチルセルロース はコーティ°ング層の透過性を調節するために単独でか、またはたとえば水溶性 の重合体たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わせて使用する ことができる。

エチルセルロースは種々の等級の粘度を有するものが入手可能である。下記の実 施例においては粘度１０．５０または１００ｃｐｓの品質を有するエチルセルロ ースが使用されるが、他の型のエチルセルロースも適当である。

ユードラギット■はレーム　ファーマ社（Ｒ５ｈｍ　Ｐｈａｒｍａ。

Ｅ、ｇ、）により製造されたアクリル樹脂基剤にフィルムコーティングするため の多数の物質に対する商標であり、たとえばユードラギットＲＬおよびＲ３はア クリル酸およびメタクリル酸のエステルから合成された少量の第四級アンモニウ ム基を含有する共重合体である。これらアンモニウム基の残りの中性（メタ）ア クリル酸エステルに対するモル比はユードラギット■ＲＬの場合ｌ：２０であり 、そしてユードラギットＯＲＳの場合ｌ：４０であり、その結果具なった透過性 が得られる。使用することができる他のユードラギットはユードラギットＬ１ユ ードラギットＳおよびユードラギットＥである。

膜の技術的性質を改善するためかまたは放出特性を変更するために、その重合体 溶液に色素および／または可塑剤を加えることができる。使用することができる 可塑剤の例はクエン酸エステル、アセチル化されたモノグリセリド゛、およびグ リセリントリアセテートである。

新規な製剤はいくつかの利点を有する。たとえばそれらの粒子は高い割合で活性 成分を含有し、そして不活性な可溶化化合物で汚染されていない。そのようなこ とはたとえば乳糖または砂糖である核が治療上活性な化合物で被覆されている場 合に問題になる。このことは製剤が非経口的投与のために使用される場合に特に 重要である。

核物質としてたとえば二酸化けい素を含む小さな高密度粒子を使用することによ り活性化合物を高濃度で含むビーズ（顆粒）を得ることができる。このことは投 与量の大きい製剤（たとえば塩化マグネシウムの製剤）の場合に有利である。

新規な製剤の利点は一般的に可溶性の核物質を有する製剤が被覆されている場合 と比較して、活性化合物を適用された不溶性の核が被覆されている場合には、薬 物の放出を遅くするために必要な重合体物質の量がさらに少なくてよいというこ とである（第１図を参照）。本発明による製剤は種々の経路によりたとえば経口 的にかまたは非経口的に投与することができる。静脈内投与の例はヨーロッパ特 許第Ｂ１−５９６９４号明細書に記載された薬物投与装置を用いて行われる。

本発明による経口適用のための活性化合物を含む被覆されたビーズを使用する場 合には、顆粒剤としての製剤を処方して硬質ゼラチンカプセルに充填するか、シ ャシエイ（ｓａｃｈｅｔｓ　）につめるか、または錠剤にすることができ、そし てなお所望の血漿濃度プロフィールおよび投与後の作用持続が得られる。

上記の小ビーズを錠剤にする場合にはそれらをたとえば打錠特性を改善し、そし て個々のビーズを遊離させて錠剤の崩壊を促進するような微品性セルロースたと えばアビセル（Ａｖｉｃｅｌ■）を含有する添加剤と混合する。

本発明により投与回数を減らすことができ、なおかつ次に薬物を投与するまでの 全期間にわたって血漿中の薬物濃度をほぼ一定に保つことができる。この新規な 製剤を用いた場合にはしばしば１日に１回投与するだけで充分である。

放出制御製剤の製造法は本発明のもう一つの特徴を表わす。薬学的に活性な化合 物を適当な溶媒たとえばメチレンクロリド、エタノール、イソプロピルアルコー ルまたは水に溶解し、コーティングパンまたは好ましくは流動床中で不溶性の核 物質に噴霧し、そして溶媒を乾燥除去する。つぎに得られたビーズを上記の重合 体の層で被覆する。その重合体混合物は溶媒たとえばエタノール、イソプロピル アルコールおよび／またはメチルシクロリドに溶解する。噴霧はコーティングパ ン中で行うことができるが、好ましくは流動床中で行われる。また水性分散物（ ラテックス）としてエチルセルロースを適用することもできる。

本発明による製剤は治療上活性な化合物の制御された一定の放出が望まれる場合 に特に有利である。治療上活性な化合物の放出を制御する方法は本発明のもう一 つの特徴である。

本発明はつぎの例において詳細に記載される。

実施例 実施例　ｌ 核 メトブロロールフマール酸塩　１４４０ｇメチレンクロライド　９６１８９ エタノール　９５％　３８８８９ Ｓｔｏｗ（０，１５〜０．２５ｉリ　３７５ｇ重合体の層 エチルセルロース１０ｃｐｓ　２６５．６ｇヒドロキシプロピルメチルセルロー ス　５８．４９アセチルトリブチルサイトレート　３６．０９メチレンクロライ ド　６１４１９ イソプロピルアルコール　１５４４９ 流動床型造粒器中でメトブロロールフマール酸塩を９５％エタノール溶液として 二酸化けい素の核上に噴霧する。そのようにして生成したビーズ４００９（０， ４〜０．６３ｕのフラクション）をメチレンクロライドおよびイソプロピルアル コアル中上記重合体物質の溶液を噴霧することにより、エチルセルロース１０ｃ ｐｓ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアセチルトリブチルサイトレ ートを含有する重合体溶液で被覆する。つぎに被覆されたビーズを硬質ゼラチン カプセルに充填する。

実施例２〜３および参照例１ 核 実施例２　実施例３　側艮鯉１ メトプロロールこはく酸塩　１４４０９１４４０９１４４０９メチレンクロライ ド　９６１８９　９６１８ｇ９６１８９工タノール９５％　３８８８９３８８８ ４？　３８８８９ＳｉＯｚ（０，１５〜０．２５Ｍ＞　３１５９ガラス（０，２ ｕ）　３’１５９ 塩化ナトリウム（０，１５〜０．２５ｗ１）　３７５Ｌｉ重合体の層 上記の顆粒（フラクション０．４〜０．５ｍ）４００９を下記の成分からなる組 成物で被覆する。

エチルセルロース１０ｃｐｓ　５２．３ｇアセチルトリブチルサイトレート　８ ．６ｇメチレンクロライド　１１１１９ イソプロピルアルコール　２１８ｇ メトプロロールこはく酸塩を９５％エタノールおよびメチレンクロライドの溶液 として二酸化けい素、ガラスおよび塩化ナトリウムからなる核にそれぞれ噴霧す る。

そのようにして生成したビーズをメチレンクロライドおよびイソプロピルアルコ ールに溶解したエチルセルロース１ｅａｐｓおよびアセチルトリブチルサイトレ ートの重合体溶液で噴霧により被覆する。第１図に”はメトプロロールこはく酸 塩の累積放出が２０時間にわたって示されている。その図かられかるように活性 化合物を二酸化はい素またはガラスに適用した場合には、活性化合物の制御され たほぼ一定の放出が得られるが、可溶性の塩化ナトリウムを核に用いｈ場合には 初期の放出速度がかなり速照例２）、その場合には可溶性の塩化カリウムが核物 質として使用されている。

参照例　２ 核 メトプロロールこはく酸塩　２０００９塩化カリウム（０，１〜０．２朋）　４ ００９メチレンクロライド　１３３６０９ 工タノール９５％　７９００ｇ 参照例２による顆粒４００ｇを以下の成分からなる組成物で被覆する。

重合体の層 エチルセルロース１０ｃｐｓ　１３５．３ｇユードラギット■Ｒ３２７，４９ アセチルトリブチルサイトレート　２７．４９メチレンクロライド　４４６９？ イソブａビルアルコール　６６１ｇ 前記の実施例に記載されたようにして顆粒を処方する。

実施例　４〜６ 核 実施例４　Ｘ籠匹ｉ　実施例６ メトプロロールこはく酸塩　１４４０９１４４０ｇ１４４０ｇメチレンクロライ ド　９６１８１？　９６１８１？　９６１８９工タノール９５％　３８８８９　 ３８８８ｇ３８８８ｇＳｉＯｚ（０，１５〜０．２Ｈ）　３１５９ＳｉＯｔＣ０ ，２５〜０．３１１ｊｌ）　３７５９ＳｘＯｔＣ０，４〜０１泊’）　３７５９ 実施例４〜６による顆粒４００９を以下の成分からなる組成物で被覆する。

重合体の層 エチルセルロース１０ｃｐｓ　１８７．２９１４４．０！Ｆ　９２．２ｇヒドロ キシプロピルメチルセルロース４６．ｈ　３６．ｈ　２３．ｈアセチルトリブチ ルサイトレート　２６，０９　２０．０９　１２．８９メチレンクロライド　４ ４２８９　３４０８９　２１６８ｇイソプロピルアルコール　１１１４９８５８ ｇ５４６９製剤は上記と同様にして処方される。添付されている表１には２０時 間にわたってメトプロロールこはく酸塩の放出が示される。すべての製剤は長時 間にわたって薬物の制御放出を与える。

実施例　７ 核 塩化マグネシウム６水和物　１１００ｇエタノール９９．５％　６２００ｇ 二酸化けい素（０，１５〜０．３０ｍ）　４００　’ｉ重合体の層 エチルセルロース５０ｃｐｓ　’　５３３９メチレンクロライド　１４１０７ｇ イソプロピルアルコール　５４８１ｙ 塩化マグネシウム（ＭｇＣ（ｌｔ）を９９．５％エタノール溶液として二酸化け い素の核に噴霧する。そのようにして生成したビーズ４００９をエチルセルロー ス５０ｃｐｓのメチレンクロライドおよびイソプロピルアルコール溶液で被覆す ると塩化マグネシウム（ＭｇＣ１２ｔ）　３４７　ｙｒ９／　ｇを含有する顆粒 が得られる。薬物の試験管内放出は１時間後に３８％、２時間後に５８％、そし て６時間後に８２％であった。

実施例　８ 核 アンピシリンナトリウム　６００ｇ エタノール　９５％　８９４９ 精製水　１０２０９ ガラス（０，５ｍｍ）　５００ｇ 重合体の層 エチルセルロース１００ｃｐｓ　１５９メチレンクロライド　６００ｇ イソプロピルアルコール　１５０９ アンピシリンナトリウムをエタノール／水の溶液としてガラスの核に噴霧する。

つぎにアンピシリンナトリウムのビーズ５００ｇをメチレンクロライド／インプ ロピルアルコール中にエチルセルロース１００Ｃｐｓを含む重合体溶液で被覆す る。試験管内で５０％の薬物が４０分後にビーズから放出された。

実施例　９ 核 メトプロロールこはく酸塩　１４４０ｇメチレンクロライド　９６１８ｇ エタノール９５％　３．８８８９ ＳｉＯ＊（０，１５〜０．２５ｍ）　３７５ｇ重合体の層 エチルセルロースＮ−１０１６６，２９ヒドロキシプロピルメチルセルロース　 ３９．０ｇアセチルトリブチルサイトレート　２２．８９メチレンクロライド　 ３８．８９９ イソプロピルアルコール　９７８９ 錠剤の添加剤 微品性セルロース　４２９．３９ とうもろこし澱粉　６７．１９ 乳糖粉末　４０．３９ ポリビドン　５５．Ｆ）ｇ 精　製　水　３１４．７９ ステアリン酸マグネシウム　１．２ｇ 錠剤のコーティング（１２，５００錠）ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ ｃｐｓ　１５９．６９ポリエチレングリコール６（１００３９，９９二酸化チタ ン色素　３９．９ｇ 精　製　水　１３５６９ パラフイン　ｔ、ｅｇ 前記の実施例に記載された方法によりメトプロロールこはく酸塩を二酸化けい素 の核に噴霧する。そのようにして得られたビーズ（フラクション０．４〜０．６ ３ｘｚ）４００９を上記の重合体溶液で被覆する。メトプロロールこはく酸塩の 被覆されたビーズを同量の添加剤と混合し、ステアリン酸マグネシウム０．１％ を加えたのちその乾燥した混合物を圧縮して錠剤にする。最後に上記の重合体溶 液を用いてコーティングパン中でそれらの錠剤を被覆する。

核物質として使用された緻密な二酸化けい素の粒子が極めて小さい（０，１５〜 ０．２５Ｈ）ので、生成した小さいビーズ（０，４〜Ｄ、６３ｕ）の薬物含量は 高くなり、従って最終的な製剤のサイズを小さくすることができる。

表１には、実施例１〜６および９および参照例１および２の組成物に対する薬物 放出データが要約して示される。

生物薬剤学的研究 本発明の経口的適用（実施例９）は第３図に示される。

１日１回の投与で２４時間にわたって平坦な血漿濃度プロフィールを有する製剤 を見い出すために、メトプロロールこはく酸塩に対して複合単位系が適用された 。

メトプロロールこはく酸塩１９０９（メトプロロール酒石酸塩２００　ｍｇに等 しい）を本発明による放出制御製剤として１０人の健康な男性に１回投与した。

メトプロロールの血漿濃度をメトプロロール酒石酸塩２００１１ｇを含有する不 溶性マトリックス成分をベースにした徐放性錠剤（ドウルレス、Ｄｕｒｕｌｅｓ ［Ｆ］）を１回投与したのちの血漿濃度と比較した。明らかに本発明による製剤 はメトプロロールに関してほぼ一定の血漿濃度プロフィールを示したが、他方上 記のマトリックス錠剤は投与後最初の数時間の間に望ましくないほど高い血漿濃 度のピークを示した。

現在本発明を実施する際の最良の形態は例９であると考えられる。

累積放出　（Ｚ） 累積放出　Ｚ 「つ　き　σ　ω　０ ０　．０　０　０　０　０　″ 血漿中度圧（ｎｒｎｏｌ／、り 国際調査報告　ｐＣ”ｒ／＜ＰＲＩｓ１０ｎＡｎｎ１１Ｎ＃ｌ′１耐１６嶋−ム 帥１ｉｃ自、、、ＰＣＴ／ＳεＢ６１００４００

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．緻密な不溶性の核物質の表面に適用された１種または数種の薬学的に活性な 化合物を含有し、活性化合物は不溶性の核の表面に緻密な層を形成しており、そ してこの緻密な層はさらに放出を制御する重合体状の膜で被覆されていることを 特徴とする、薬物の放出を制御する膜で被覆された放出制御ビーズ。
2. ２．核物質の粒子サイズが０．１〜２ｍｍであり、そして薬学的に活性な化合物 で被覆された核のサイズが０．２〜３．０ｍｍであることを特徴とする、請求の 範囲第１項記載のビーズ。
3. ３．核物質が０．１〜０．５ｍｍのサイズであり、そして薬学的に活性な化合物 で被覆されたその核物質は０．３〜１．０ｍｍのサイズであることを特徴とする 、請求の範囲第２項記載のビーズ。
4. ４．上記の核物質が二酸化珪素であることを特徴とする、請求の範囲第１項記載 のビーズ。
5. ５．その核物質がガラスの小粒子であることを特徴とする、請求の範囲第１項記 載のビーズ。
6. ６．薬物の即時放出が望まれないような薬学的に活性な化合物を含有することを 特徴とする、請求の範囲第１項記載のビーズ。
7. ７．薬学的に活性な化合物が経口的にかまたは非経口的に投与されることを特徴 とする、請求の範囲第１項記載のビーズ。
8. ８．薬学的に活性な化合物が心臓血管、胃腸管、または化学療法の分野で使用さ れることを特徴とする、請求の範囲第１項記載のビーズ。
9. ９．薬学的に活性な化合物がアドレナリン作用性のベータ遮断剤の塩であること を特徴とする、請求の範囲第１項記載のビーズ。
10. １０．薬学的に活性な化合物が抗生物質であることを特徴とする、請求の範囲第 １項記載のビーズ。
11. １１．溶媒に溶解した薬学的に活性な化合物をサイズ０．１〜２ｍｍの不溶性核 物質に加え、溶媒を除去して乾燥すると活性化合物の緻密な層で被覆されたサイ ズ０．２〜３．０ｍｍのビーズを得、そのあとで得られたビーズをさらに放出を 制御する重合体状の膜で被覆することを特徴とする、放出制御生成物を生成する ためのビーズの製造法。
12. １２．請求の範囲第１項記載の組成物を上記の治療上活性な化合物の制御放出を 必要とする患者に投与することを特徴とする、治療上活性な化合物の制御放出を 得る方法。