CS268819B2

CS268819B2 - Method of particles production with effective substance's controlled loosening

Info

Publication number: CS268819B2
Application number: CS867294A
Authority: CS
Inventors: Lars-Erik D Dahlinder; Mats O Johansson; John A Sandberg; John A Sjogren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1986-10-09
Publication date: 1990-04-11
Also published as: FI881657L; SE8504720D0; US4927640A; HUT47843A; ES2003139A6; NZ217697A; JPS63501080A; EP0277127A1; ZA866861B; PL261801A1; PT83508B; DD266734A5; HU199677B; IS3152A7; PL148624B1; JP2560019B2; EP0277127B1; CN1025283C; DK287687D0; AU6529686A

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby částic s řízeným uvolňováním účinné látky.

Pod pojmem částice je třeba rozumět především kulovité částice, avšak tento pojem zahrnuje také perly, kuličky, korálky, zrna a další samovolně nebo umělé vytvořené tvary materiálu· Proto pod pojem částice je třeba zahrnout všechny svrchu zmíněné tvary i možné tvary další, pokud v tom kterém konkrétním případě není uvedeno jinak·

Při léčení různých onemocnění, například srdečních onemocnění, cévních chorob, onemocnění zažívacího traktu a při použití chemoterapie je výhodné udržet stálou koncentraci podávané účinné látky v krevním oběhu· Je tedy třeba zajistit řízené uvolňování účinné látky z farmaceutického prostředku·

Je důležité, aby prostředek s řízeným uvolňováním uvolňoval takové množství účinné látky, kterého je zapotřebí к udržení účinku v průběhu celého intervalu mezi podáním jednotlivých dávek· Obvykle to znamená, že účinná látka by měla být uvolňována stálou rychlostí, aby byla udržena i stálá koncentrace této látky v krevním oběhu, co je zvláště důležité u účinných látek s malým terapeutickým indexem, to znamená s malým rozdílem mezi účinnou a toxickou koncentrací· Dlouhodobé a stálé uvolňování účinné látky je důležité také v tom případě, že jde o látky, které mohou způsobit místní podráždění, takže vzniká potenciální riziko například vzniku žaludečních a střevních poruch v přítomnosti velké místní koncentrace nebo v případě účinných látek, které mají krátký biologický poločas vzhledem ke svému rychlému vylučování.

V tomto případě je možno dosáhnout méně častého podávání při použití prostředků e řízeným uvolňováním léků ve srovnání в běžnými lékovými formami, jak bylo uvedeno v publikaci Kayes R. В· a další, Clin· Pharm· Therap· (1977), 22, bít. 125 - 130.

Účinnou látku je možno podávat řízeným způsobem při jakékoliv cestě podání, avšak zvolené prostředky by měly mít některé společné vlastnosti, například by měly zajišťovat řízené a reprodukovatelné uvolňování účinné látky a přispívat tak к jejímu reprodukovatelnému vstřebávání, neměly by obsahovat toxické nebo dráždící složky a . mělo by být možné je použít také pro vysoké dávky účinných látek.

Příkladem podobných systému pro perorální podání jsou například tablety s pomalým uvolňováním účinných látek z nerozpustné matrice, například typu Durules nebo z osmoticky aktivní tablety Oroe.

Systém Oros je popsán v US patentovém spisu č. 4 036 227 a v doplňku к British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695 - 765 (Theeuwes F a další). Tato tableta sestává z jádra, které obsahuje jako hlavní složku účinnou látku a je obklopeno polopropustnou polymerní membránou в malým otvorem. V NSR patentovém spisu č. 2 030 501 je popsána výroba matrice, která obsahuje amorfní oxid křemičitý. Účinná látka se uvolňuje difusí matricí. Tyto příklady jsou příklady pro systémy s obsahem jediné jednotky, v níž je veškeré množství účinné látky koncentrováno. Způsob podle vynálezu se týká principu použití mnohonásobných jednotek.

Z britského patentového spisu č. 1 542 414 je znám prostředek, který obsahuje organický nosič, na nějž je fyzikálně nebo chemicky vázána účinná látka a skleněný materiál, který je ve styku s nosičem. Sklo obsahuje rozpustné kovové ionty. Uvolňování účinné látky je řízeno rozpouštěním kovových iontů ze skla na základě výměny iontů. Je zřejmé, Že sklo v tomto případě není možno považovat za inertní a nerozpustnou složku uvedeného prostředku.

CS 268 819 B2

V literatuře bylo dále popsáno několik úspěšných provedení prostředků в pomalým uvolňováním účinných látek, tyto prostředky sestávají z velkého množství malých jednotek· Je například možné dosáhnout reprodukovatolného vyprazdňování těchto jednotek ze žaludku do tenkého střeva v případě, že uvedené částice jeou menší než 1 až 2 mm, jak bylo popsáno v publikaci, Bogentoft C. a další, Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric coated dosage forma· Europ. J. Clin. Pharmacol· (1978), 14, 351 - 355· Disperse v průběhu velké oblasti žaludeční a střevní soustavy je možno dosáhnout reprodukovatelné celkové doby průchodu, což je výhodné pro vstřebávání, jak byle popsáno v publikaci Edgar В. a další. Cotnparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by motoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine· Biopharmaeeutice and Drug Disposition, (1984), 5, 251 - 260· Mimoto je i v případě mnohonásobných jednotek výhodnější, aby se celková dávka uvolňovala až ve střevě· Riziko místního podráždění a nahromadění několika dávek v důsledku smrštění některé části zažívací soustavy je v tomto případě nižší, jak bylo popsáno v publikaci McMahan F. G. a další: Upper gastrointestínal lesíonв after potaesium chloride supplements: A controlled clinical trial The Lancer, 13. listopadu, 1059 - 1061.

Další výhodou při použití prostředků в obsahem velkého počtu jednotek je skutečnost, že tyto prostředky je možno rozdělit na menší části, z nichž všechny mají stejné vlastnosti při vstřebávání· Tímto způsobem je možno snadno dosáhnout rozdělení větší léková formy jakékoliv množství účinné látky a také je snadno možno měnit rozměr lékové formy·

Vynález se týká způsobu výroby nového typu prostředku s řízeným uvolňováním jedné nebo většího počtu farmaceuticky účinných látek·

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby částic s řízeným uvolňováním účinné látky, umožňující dosažení vyrovnaná hladiny této účinné látky po dobu 24 hodin, při kterém se účinná látka nanáší na jednotlivá nosná jádra o velikosti od 0,1 do 2 mm a získané částice se dále povlékají polymerní membránou, který je vyznačen tím, že nosná jádra jsou vyrobena z nerozpustného materiálu·

Prostředek sestává z velkého množství malých nerozpustných částic, jader, které jsou povlečeny farmaceuticky účinnou látkou· Jádra mají rozměr 0,1 až 2 mm, в výhodou 0,1 až 0,5 mm, a sestávají z nerozpustného inertního materiálu· Nerozpustnost znamená, že materiál se nerozpouští ve vodě, fyziologických kapalinách a kapalinách, které se běžně používají pro nitrožilní podání· Příkladem nerozpustného inertního materiálu může být oxid křemičitý, sklo nebo částice plastické pryskyřice· Vhodným typem plastických materiálů jsou materiály, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, například polypropylen nebo polyethylen, s výhodou polypropylen. Jádra obvykle mají standardisovaný rozměr a tvar, s výhodou kulovitý tvar se stejnoměrným povrchem. Materiál jádra by také měl mít dostatečnou specifickou hmotnost, která by zajišťovala jeho vhodnost pro použití pro zpracování ve vířivé vrstvě. Dále je zapotřebí, aby materiál jádra byl vysoce čistý, zejména prostý jakýchkoli rozpustných nečistot.

Farmaceuticky účinná sloučenina se nanáší na materiál jádra postřikem při použití roztoku.

CS 268 819 32

Účinná látka vytvoří kompaktní vrstvu na nerozpustném jádru. Farmaceuticky účinné sloučeniny, které jsou určeny pro zamýšlené použití, jsou látky, které mají účinek na srdeční a cévní soustavu, na žaludeční a střevní systém a/nebo mají chemotěrapeutický účinek, přičemž zvláété se používají látky, které nacházejí použití v oblasti kardiovaskulární, žaludečního a střevního systému nebo oblasti chemcterapeutické, stejně jako jde o antibiotika nebo sloučeniny в blokujícím účinkem na adrenergní /5-receptory. Příkladem vhodných farmaceuticky účinnách látek, které je možné nanášet na svrchu uvedená jádra, jsou soli alprenololu, metoprololu, chinidinu a hořečnaté soli ampicilinu. Výsledné částice, в výhodou kulovitého tvaru, mají rozměr od 0,2 do 3,0 mm, 8 výhodou od 0,3 do 1,0 mm. Je však také možné vytvořit prostředek s řízeným uvolňováním účinné látky pro většinu látek, pro které by bylo zapotřebí takový prostředek získat za předpokladu, že je možné je rozpustit v rozpouštědle, které je možné odpařit v průběhu výroby povlaku· částice získané v průběhu výroby podle tohoto vynálezu jsou kompaktní, což znamená, že obsahují méně než 15 % pórů.

Jak je možné zjistit z přiloženého obr. 4, uvolňuje se při použití nového prostředku, vyrobeného způsobem podle tohoto vynálezu, alespoň 75 % metoprololu v průběhu 20 hodin a alespoň 50 % celkové dávky metoprololu se uvolňuje rychlostí 3 až 7 % hmotnostních za hodinu·

Metoprolol, který se užije při provádění způsobu podle tohoto vynálezu, může mít formu racemátu nebo může jít o některý z enanciomerů, zejména o S-isomer· Zvláště účelné má být koncentrace S-isoaeru alespoň 95 % a zbytek má tvořit R-forma.

Vhodnými rozpustnými solemi metoprololu jsou takové soli, jejichž rozpustnost je nižší než 600 mg/ml při teplotě 25 °C, в výhodou mezi 30 a 600 mg/ml při teplotě 25 °C· Příkladem vhodných solí mohou být soli s organickými karboxylovými kyselinami, s výhodou o nízké molekulové hmotnosti· Zvláště vhodnou solí je sukcinát, fumarát nebo benzoát racemického metoprololu a benzoát nebo sorbát S-enanciomeru metoprololu·

Velmi rozpustné soli, jako například tartrát nebo hydrochlorid, nejsou příliš vhodné pro použití při provádění způsobu podle tohoto vynálezu.

Částice se povlékají polymerní membránou, která modifikuje a řídí uvolňování účinné látky· Polymerní membrána může uvolňovat účinnou látku různým způsobem, například v závielosti na hodnotě pH, nezávisle na hodnotě pH, až v tenkém střevě, při použití období lag nebo bez něho.

Velmi důležité je zejména řízené uvolňování nezávisle na pH v rozmeží 1 až 8. Příkladem vhodných polymerních materiálů mohou být ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylftalát (například H? 55), acetátftalát celulózy, Eudragit RL nebo Eudragit RS. Ethylcelulózu je možno použít jako takovou nebo ve směsi například в ve vodě rozpustným polymerem jako je hydřexypropylmethylcelulóza к úpravě permeability pcvlaku.

Ethylcelulózy je možno získat в různou viskositou. V dále uvedených příkladech se užívá ethylcelulóza s viskositou 0,01, 0,05 nebo 0,1 Pas, je však možno užít také jiné typy celulózy.

CS 268 819 B2

Eudragit je obchodní název pro celou řadu filmotvorných látek na basi akrylové pryskyřice (Rdhm Pharma). Například Eudragit RS a RL jsou kopolymery, připravené z esterů akrylové a metakrylové kyseliny s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin· Moláraí poměr amoniových skupin к zbývajícím neutrálním skupinám esterů kyseliny akrylové a metakrylové je 1 : 20 pro Eudragit RL a 1 : 40.pro Eudragit RS, Čímž dochází к různé propustnosti· Další typy Eudragitu, které lze použít, jsou Eudragit L, Eudragit S, a Eudragit E.

К polymemímu roztoku je možno přidat pigmenty a/nebo zvláčňovadla ke zlepšeni technických vlastnosti membrány nebo к modifikaci způsobu uvolňováni účinné látky. Příkladem zvláčňovadel_f které je možno užit, jsou citrátové estery, acetylované monoglyceridy a glyceroltriacetát.

Nové prostředky mají celou řadu výhod, například částice obsahují vysoké množství účinné složky a nejsou znečištěny rozpustnými inertními sloučeninami, jak je tomu v případě, kdy jádra například z laktozy nebo cukru jsou povlékány účinnou látkou· To je zvláště důležité v tom případě, že farmaceutický prostředek je určen к použití pro parenterální podávání.

V případě, že se jako materiálu pro jádro užijí malé částice například oxidu křemičitého в vysokou specifickou hmotností, je možno získat vysocekoncentrcvané granule kulovitého tvaru s účinnou látkou, což je velmi výhodné v případě nutnosti podání vysokých dávek, například u chloridu hořečnatého.

Výhodou nového způsobu je také skutečnost, že je obvykle zapotřebí menší množství polymerního materiálu к dosažení zpomaleného uvolňování účinné látky, než je tomu v případě, že se užije rozpustných jader· Srovnání je provedeno na grafu, znázorněném na obr. 1. Prostředek vyrobený způsobem podle vynálezu je možno podávat různými cestami, například perorálně nebo parenterálně· Příkladem nitrožilního podávání může být podávání pomocí zařízení, popsaného v Evropském patentovém spisu č. 59 694.

V případě, že se povlékané kulovité částice účinné látky, vyrobené způsobem podle vynálezu používají pro pérorální podání, je možno je zpracovat na farmaceutický prostředek například naplněním do kapslí z tvrdé želatiny, naplněním do oplatek nebo zpracováním na tabletu, přičemž je stále uchována vlastnost těchto granul udržovat požadovanou koncentraci plasmy v intervalu mezi podáním dvou dávek.

V případě, že se malé kulovité částice zpracovávají na tablety, mísí se s pomocnými látkami, obsahujícími například mikrokryвteličkou celulózu (Avicel), čímž dojde ke zlepšení vlastností při tabletování а к usnadnění rozpadu tablety s následným uvolněním jednotlivých kulovitých částic.

Vynález umožňuje získat možnost snížené častosti podávání dávek se zachováním možnosti uchovat stálou koncentraci účinné látky v krevní plasmě v průběhu celého intervalu do následujícího podání.

Při podávání prostředků в obsahem kulovitých částic, vyrobených způsobem podle vynálezu často postačí podání jediné denní dávky.

CS 268 819 B2

Způsob výroby farmaceutických prostředků s obsahem kulovitých částic je možno uskutečnit tak, Že se farmaceuticky účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo ve vodě a získaný roztok se stříká na nerozpustná jádra v dražovacím bubnu nebo s výhodou ve vířivé vrstvě a současně se rozpouštědlo odpařuje. Takto získané malé částice kulovitého tvaru se tímto způsobem povlékají polymerní vrstvou. Polymerní směs se rozpustí v rozpouštědle, například v ethanolu, isopropylalkoholu a/nebo methylenchloridu. Postřik je opět možno provádět v dražovacím bubnu, avšak s výhodou se provádí ve vířivé vrstvě. Ethylcelulózy je rovněž možno nanášet ve formě vhodné disperze (latex) .

Kulovité částice, získané způsobem podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro použití v případě, že se požaduje řízené a stálé uvolňování účinné látky.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

Jádra kulovitých částic

Metoprololfumarét methylenchlorid ethanol 95% hmot. SiO₂ (0,15 až 0,25 mm)	1440 g 9618 g 3888 g 375 g
Polymerní vrstva ethylcelulóza 0,1 Pas hydroxypropyloethylcelulóza acetyltributylcitrát methylenchlorid isopropylalkohol	265,6 g 58,4 g 36,0 g 6141 g 1544 g

V granulačním zařízení e vířivou vrstvou se nanáší metoprololfumarét postřikem na jádra z oxidu křemičitého z roztoku v 95% hmot, ethanolu. 400 g takte získaných kulovitých částic (frakce o rozměru částic 0,4 až 0,63 mm) se povléká polymerním roztokem 8 obsahem celulózy s viskositou 0,01 Pas, hydroxypropylmethylcelulózy a acetyltributylcitrátu tak, že se roztok těchto látek v methylenchloridu a isopropylalkoholu nanáší na uvedená jádra. Takto povlečené kulovité částice se pak plní dc kapslí z tvrdé želatiny.

Příklady 2 a 3

Srovnávací příklad 1

Jádra kulovitých částic

CS 268 819 B2

Příklady

Složka	2	3	. Srovnávací
metoprololeukcinát	1440 g	1440 g	1440 g
methylenchlorid	9618 g	9618 g	9618 g
ethanol 95% hmet.	3888 g	3888 g	3888 g
SiO₂ (0,15 ai C,25 mm)	375 g	-	-
sklo (0,2 na)	-	375 g	-
WaCl (0,15 až 0,25 mm)	-	-	375 g

Polymemí vrstva '

400 g takte získaných granul (frakce o průměru 0,4 až 0,5 mm) se povléká pólyměrní vrstvou, sestávající z následujících složek:

ethylcelulóza 0,1 Pas 52,3 g acetyltributylcitrát 8,6 g methylenchlorid 1111 g isopropylalkohcl 218 g

Metoprololsukcinát se nanáší na jádra oxidu křemičitého, skla nebo chloridu sodného postřikem 2 roztoku v 95% hmot· ethanolu a methylenchloridu. Takto získané kulovité částice, se povlékají polymerním roztokem, který obsahuje ethylcelulózu в viskožitou 0,01 Pas a acetyltributylcitrát v roztoku ve směsi methylenchloridu a isopropylalkoholu rovněž postřikem· Na obr. 1 je znázorněno uvolňování metoprololsukcinátu v průběhu 20 hodin. Jak je z grafu zřejmé, bylo možno dosáhnout stálého uvolňování účinné látky v případě, že tato látka byla nanesena na jádra z oxidu křemičitého nebo skla, kdežto v případě nanesení na jádra z rozpustného chloridu sodného došlo к podstatně vyššímu uvolňování ihned po požití prostředku, jak je rovněž znázorněno na obr. 2, stejně jako tomu bylo v případě, že jako jádro byl užit chlorid draselný, který je rovněž rozpustný.

Srovnávací příklad 2

Jádra kulovitých částic

Metoprololsukcinát	2000 g
chlorid draselný (0,1 až 0,2 mm)	400 g
methylenchlorid	13360 g
ethanol 95% hmet.	7900 g

400 g granul, získaných způsobem podle srovnávacího příkladu 2 se povléká povlakem následujícího složení:

Pólyměrní vretva

Ethylcelulóza 0,1 Pas Eudragit RS acetyltributylcitrát methylenchlorid isopropylalkohcl

135,5 g

27,4 g

4469 g

661 g

CS 268 819 B2

Granula byla získána stejným způsobem jako v předchozích příkladech.

Příklady 4 až 6

Jádra kulovitých částic Příklad

5 6

Metoprololsukcinát	1440 g	1440 g	1440 g
methylenchlorid	9618 g	9618 g	9618	S
ethanol 95% hmot.	3888 g	3888 g	3888	g
SiO₂ (0,15 až 0,2 mm)	375 g	-	-
SiO₂ (0,25 až 0,3 mm)	-	375 g	-
SiO₂ (0,4 až 0,5 mm)	-	-	375	g

400 g granul, získaných způsobem podle příkladu 4 až 6 se pak povléká polymerní vrstvou následujícího složení:

Polymerní vrstva

Složka ethylceluloza 0,01 Pas hydroxypropylmethylceluloza acetyltributylcitrát methylenchlorid i sopropylalkohol granulát podle příkladu

56

187,2 g 144,0 g 92,2 g

46,8 g 36,0 g 23,0g

26,0 g 20,0 g 12,8g

4428 g 3408 g 2168g

1114 g 859 g 546g

Výsledný prostředek se získá svrchu uvedeným způsobem. V přiložené tabulce 1 je uvedeno uvolňování Metoprololsukcinátu z těchto prostředků v průběhu 20 hodin. Při použití- vdech prostředků bylo možno získat uvolňování účinné látky řízeným způsobem v průběhu dlouhého časového období·

Příklad 7

Jádra kulovitých částic hexahydrát chloridu hořečnatého ethanol 99,5% hmot.

oxid křemičitý (0,15 až 0,30 mm)

1100 g

6200 g

400 g

Polymerní vrstva ethylceluloza 0,05 Pas methylenchlorid ieopropylalkohol

533 g

14107 g

5481 g

Chlorid hořečnatý se nanéSí na jádra oxidu křemičitého ve formě pcstřiku roztokem v 99,5% hmot, ethanolem. 400 celulózou 8 viskositou 0,05 Pas g takto získaných kulovitých částic se pcvléká ethylz roztoku ve směsi methylenchloridu a iscprcpylalkcCS 268 819 B2 holu, Čímž se získají granule 8 obsahem 347 mg/g chloridu hořečnatého. Uvolňování účinné látky in vitro probíhalo do množství 38 % po 1 hodině, 58 % po 2 hodinách a 82 % po 6 hodinách.

Příklad 8

Jádra kulovitých částic Sodná sůl Ampicilinu ethanol 95% hmot, čištěná voda sklo (0,5 mm)

600 g

894 g

1020 g

500 g

Polymemí vrstva ethylcelulóza 0,1 Pas g

methylenchlorid

600 g isopropylalkohol

150 g

Sodná sůl ampicilinu byla nanesena na skleněná jádra z roztoku ve směsi ethanelu a vody. 500 g kulovitých částic s obsahem sodné soli ampicilinu se potom povléká roztokem ethylcelulosy s visko žitou 0,1 Pas z roztoku ve směsi methylenchloridu a isopropylalkoholu. Po 40 minutách bylo dosaženo in vitro 50% rozpuštění obsahu účinné látky z kulovitých částic.

Toto je příklad, jak se dá prostředek používat parenterálně pomocí zařízení prc podávání léčiva, mimo tělo. Parenterální užívání v externím systému je popsáno v již zmíněném evropském patentu č. 59 694.

Příklad 9

Jádro kulovitých částic

Metoprolol sukcinát methylenchlorid ethanol, 95% hmot, oxid křemičitý (0,15 až 0,25 mm)

1440 g

9618 g

3888 g

375 g

Polymerní vrstva ethylcelulóza N-10 hydroxypropylmethylcelulóza acety1tributyleitrét methylenchlorid isopropylalkohol

166,2 g

39,0 g

22,8 g

3889 g

978 g

Pomocné prostředky pro výrobu tablet mikrokrystalická celulóza kukuřičný škrob práškovaná laktosa

429,3 g

67,1 g

40,3 g

CS 268 819 B2 polyvinylpyrolidon čištěná voda stearan hořečnatý

55,5 g

314,7 g g

Směs pro povlékání tablet (12500 tablet) hydroxypropylmethylceluloza s viskositou 0,006 Pas 159,6 g polyethylenglykol 6000 39,9 g barevný oxid titaničitý 39,9 g Čištěná voda 1356 g parafin 1,6 g

Metoprololsukcinát se nanáší na jádra oxidu křemičitého postřikem stejně jako v předchozích příkladech. 400 g takto získaných kulovitách částic (frakce o průměru 0,4 až 0,63 mm) se povléká polymemí vrstvou svrchu uvedeného složení· Povlečené částice Metoprolol sukcinátu se smísí se stejným podílem pomocných látek a po přidání 0,1 % hmot, stearanu hořečnatého se suchá směs lisuje na tablety. Nakonec se tablety povlékají v dražovacím bubnu svrchu uvedeným roztokem polymerních látek.

Malé částice oxidu křemičitého s vysokou specifickou hmotností a s velikostí 0,15 až 0,25 mm, užité jako jádra přispívají к vysokému obsahu účinné látky к vytvoření částic kulovitého tvaru o průměru mezi 0,4 a 0,63 mm a tím к malým rozměrům výsledného prostředku.

Příklad 10

S-enanciomerní metoprolol sorbát ve formě komplexních kulovitých granul ve frakci 0,4 až 0,63 mm se použije к výrobě povlékaných kulovitých granul.

r g metoprolol sořbátu ve formě svrchu uvedených částic o rozměru vždy nižším než 0,63 mm společně в 360 g částic o velikosti 0,75 až 1,0 mm se povléká touto směsí :

Polymemí směs к povlékání granul

Ethylcelulosa 0,1 Pas	51,7 g
Hydroxypropylmethylcelulosa	11,3	g
Ac e ty 1 tri bu tyl ci trá t	7,0	g
Methylenchlorid	1194	g
Isopropylalkohol	300	g

Získaná povlékaná granula je možné zpracovávat na farmaceutické prostředky postupem, který je popsán svrchu.

V tabulce 1 je shrnuto uvolňování účinné látky z prostředků podle příkladů 1 až 6 a 9 a srovnávacích příkladů 1 a 2.

CS 268 819 B2

Biofarmaceutické zkoušky

Výsledky* získané při perorálním podání prostředků z příkladu 9 jsou znázorněny na obr· 3· Bylo použito tohoto prostředku в velkým počtem jednotek za tím účelem, aby bylo možné nalézt prostředek* který by bylo možno podávat jednou denně a přitom dosáhnout rovnoměrné koncentrace účinné látky v průběhu 24 hodin.

Jednotlivá dávka 190 mg metoprolol sukcinátu (ekvivalentní 200 mg metoprolol tartrátu) byla podána ve formě prostředku s řízeným uvolňováním účinné látky* vyrobeným způsobem podle vynálezu 10 zdravým dobrovolníkům (mužů). Koncentrace metoprololu v krevní plasmě u těchto lidí byla srovnávána s koncentrací po jednotlivé dávce tablety typu Durules s použitím nerozpustné matrice а в obsahem 200 mg metoprclol tartrátu. Jak je zřejmé* bylo možno získat při podání prostředku, který byl vyroben způsobem podle vynálezu téměř stálou koncentraci metoprololu v plasmě* kdežto při použití nerozpustné matrice došlo к nežádoucímu stoupnutí koncentrace v plasmě v prvních hodinách po podání.

Nejvýhodnější provedení je patrně uvedené v příkladu 9.

Tabulka 1

Kumulativní uvolňování metroprololu in vitro ve fosfátovém pufru o pH 6*8 Bylo použito zařízení č. II podle US lékopisu* míchání při 100 ot/min.

Příklad Obr.č. Materiál Koncentrace Uvolňování v % v čase (h)

čís.		jádra	metoprololu v kulovitých částicích mg/g	1	2	3	4	6	8	10	12	14	16	18	20
1		SiO₂	434	1	2	5	11	25	39	52	62	69	74	78	81
2	1	sío₂	703	9	15	22	27	38	47	56	64	71	78	84	66
3	1	sklo	688	12	20	28	34	45	55	63	71	77	84	78	92
8T0V.1	1	NaCl	686	5	32	51	65	81	89	93	96	98	99	100	100
erov.2	2	KC1	619	8	23	32	40	53	63	73	.79	84	87	90	92
4		SiO₂	513	1	2	3	8	21	34	48	61	72	80	84	88
5		sío₂	565	1	2	4	8	19	29	40	51	62	71	78	83
6		SiO₂	620	4	8	12	17	28	37	46	54	62	68	74	79
9	3	SiO₂	533	7	13	18	23	33	43	52	61	69	76	82	86

CS 268 819 B2

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1· Způsob výroby částic 8 řízeným uvolňováním účinné látky, umožňující dosažení vyrovnané hladiny po dobu 24 hodin, při kterém se účinné látka nanáší na jednotlivá nosná jádra o velikosti od 0,1 do 2 mm a získané částice se dále povlékají pólyměrní membránou řídicí uvolňování, vyznačující se tím, že nosné jádro je vyrobeno z nerozpustného materiálu·
2· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že rozměr nosného jádra povlečeného farmaceuticky přijatelnou látkou je 0,2 až 3,0 mm·
3· Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že materiál nosného jádra má rozměr 0,1 až 0,5 mm a tento materiál nosného jádra, povlečený farmaceuticky přijatelnou látkou má velikost 0,3 až 1,0 mm·
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že materiálem nosného jádra je oxid křemičitý.
5· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že materiálem nosného jádra jsou malé částice skla·
6· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že účinná látka je určena pro perorální nebo parenterální podání.
7· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že účinná látka se používá v oblasti kardiovaskulární, žaludečního a střevního systému nebo chemoterapetické·
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že účinnou látkou je sůl sloučeniny e blokujícím účinkem na adrenergní /3 -receptory·
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že účinnou látkou je antibiotikum.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že účinnou látkou je metoprolol·
11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že alespoň 50% dávky metoprololu se uvolní rychlostí 3 až 7 % hmotnostních za hodinu.
12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se užije metoprololu ve formě soli a rozpustností nižší než 600 mg/ml, s výhodou 30 až 600 mg/ml, ve vodě při teplotě 25 °C.
13· Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, xylovou kyselinou.
14. Způsob podle bodu 13, vyznačující se tím, fumarát racemického metoprololu.

že sůl je vytvořena organickou karboŽe solí metoprololu je sukcinát nebe
15. Způsob podle bodu 14, vyznačující se tím, Že solí metoprololu je benzoát nebo sorbát S-enanciotneru metoprololu.

CS 268 819 B2
16. Způsob podle bodu l_t vyznačující se tím, že polymemí membrána obsahuje ethylcelulózu.
17· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že polymerní membrána obsahuje ethylcelulózu společné s hydroxypropylmethylcelulózou.
18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že povlečené částice se plní do tvrdých želatinových kapslí.