FI97686C

FI97686C - Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita

Info

Publication number: FI97686C
Application number: FI881657A
Authority: FI
Inventors: John Anders Sandberg; John Albert Sjoegren; Lars-Erik David Dahlinder; Mats Ove Johansson
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1988-04-08
Publication date: 1997-02-10
Also published as: HUT47843A; US4927640A; JPS63501080A; CS268819B2; ES2003139A6; FI881657A; FI97686B; SE450087B; HU199677B; DK287687A; SE8504720D0; PT83508B; CY1764A; PH24739A; JP2560019B2; DD266734A5; PL261801A1; CN86106651A; GR862526B; FI881657A0

Description

97686

Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita - Förfarande för framställning av korn för tillverkning av produkter med kontrollerad fri-sättning Tämä keksintö koskee menetelmää helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita.

Erilaisten tautien lääkehoidossa, esim. sydänverisuoni-, ma-hasuolitautien ja kemoterapeuttisella alalla on edullista saada aikaan annetun lääkkeen vakiopitoisuus vereen. Näin ollen lääkkeen hallittua vapautumista farmaseuttisesta valmisteesta halutaan.

On tärkeää, että hallitusti vapautuva valmiste luovuttaa sen määrän lääkettä, joka tarvitaan riittävän ja tasaisen vaikutuksen ylläpitämiseen koko terapeuttisen annosväliajan ajan. Tämä tarkoittaa tavallisesti, että lääkettä on annettava vakionopeudella annetun lääkkeen tasaisen pitoisuuden antamiseksi vereen, millä on erityisen suuri merkitys lääkkeillä, joilla on pieni terapeuttinen indeksi, ts. pieni ero tehokkaan ja myrkyllisen pitoisuuden välillä. Lääkkeen viivytetyllä ja muuttumattomalla vapautumisella on myös suuri merkitys paikallisesti ärsyttävillä lääkkeillä, joilla on potentiaalinen vaara aiheuttaa maha-suolialueen häiriöitä, kun niitä on läsnä suuria paikallisia pitoisuuksia, tai lääkkeillä, joilla on lyhyt poistumispuoliintumisaika. Jälkimmäisessä tapauksessa voidaan saavuttaa harvemmin tapahtuva lääkkeen antaminen ja näin ollen potilaiden parempi mukautuvuus (vrt. Hayes R.B. et ai., Clin. Pharm. Therap. (1977), 22, sivut 125-130) hallitusti vapautuvilla valmisteilla kuin tavanomaisilla annostusmuodoilla.

Lääkettä voidaan luovuttaa hallitulla tavalla millä tahansa antamiskeinolla, mutta valmisteilla tulee olla edullisesti joitakin yhteisiä piirteitä, esim. niiden tulee antaa lääkkeen 2 97686 hallittu ja toivottava vapautuminen ja myötävaikuttaa toivottavaan absorptioon, niissä ei saa olla myrkyllisiä tai ärsyttäviä aineosia ja niiden tulee olla sopivia myös suurten annosten lääkkeisiin.

Esimerkkejä oraaliseen käyttöön tarkoitetuista lääkkeiden luo-vutussysteemeistä, joilla on lääkkeen hallittu vapautuminen, ovat liukenemattoman matriisityypin viivytetysti vapautuvat tabletit, kuten Durule^, ja osmoottisesti aktiivinen tabletti Oro$, Oro^'-sy steemiä on kuvattu US-patentissa 4 036 227 ja täydennysosassa julkaisuun British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695-765, Theeuwes F. et ai. Se koostuu pääaineosana olevan lääkeaineen tablettiytimestä, jota ympäröi puoliläpäisevä polymeerinen membraani, jonka läpi on porattu pieni aukko. Patentissa DE-A-2030501 kuvataan matriisityyppistä valmistetta, joka sisältää amorfista piidioksidia. Aktiivinen yhdiste vapautuu diffundoitumalla matriisin läpi. Edellä mainitut esimerkit ovat yhden yksikön systeemejä, joissa kaikki lääkeaine on keskittynyt yhteen yksikköön, kun taas tämä keksintö edustaa moni-yksikköperiaatetta.

Patentista GB-A-1 542 414 tunnetaan seos, joka sisältää orgaanista tukimateriaalia, johon aktiivinen yhdiste on fysikaalisesti tai kemiallisesti sidottu, ja lasimateriaalia kosketuksessa sanottuun tukimateriaaliin. Lasi sisältää liukoisia metalli-ioneja. Lääkkeen vapautumista hallitsee metalli-ionien liukeneminen lasimateriaalista, mikä johtuu ioninvaihtoprosessista. On selvää, että lasi ei ole seoksen liukenematon inertti yhdiste.

Kirjallisuudessa on kuvattu useita sellaisten varastovalmisteiden etuja, jotka sisältävät suuren määrän pieniä yksikköjä. On esimerkiksi mahdollista saada aikaan yksiköiden toistettava tyhjennys mahalaukusta suoleen, kun hiukkaset ovat alle 1-2 mm (vrt. Bogentoft C. et ai.: Influence of food on the absorption of asetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms. Europ. J. Clin. Pharmacol. (1978), 14, 351-355). Leviäminen maha-suolikanavan laajalle alueelle voi antaa toistettavamman läpi- 3 97686 kulun kokonaisajan, mistä on etua absorptioprosessille (vrt. Edgar B. et ai: Comparison of two enteric-coated acetylsali-cylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine. Bio-. pharmaceutics & Drug Disposition (1984), 5, 251-260). Lisäk si moniyksikkövalmiste on etusijalla yksittäislääkeyksikköön nähden, koska annos leviää suoleen. Paikallisen ärsytyksen ja useiden annosten kerääntymisen vaaran, joka johtuu ruoansulatuskanavan kokoonvetäytymisestä, katsotaan myös olevan pienempi (vrt. McMahan F.G. et ai.,* Upper gastrointestinal lesions after potassium chloride supplements; A controlled clinical trial, The Lancet, 13. marraskuuta 1059-1061).

Moniyksikkövalmisteen lisäetuna on, että se voidaan jakaa pienemmiksi annoksiksi, joilla kaikilla on samat absorptio-ominaisuudet. Tämä tekee mahdolliseksi saavuttaa suuremman joustavuuden annoksen koon valinnassa.

Tämä keksintö koskee menetelmää uuden valmistetyypin valmistamiseksi, joka antaa yhden tai useamman farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen hallitun vapautumisen.

Keksintö koskee näin ollen menetelmää helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että liuottimeen liuotettua farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä levitetään tiiviille, liukenemattomalle ydinmateriaalille, jonka huokoisuus on alle 15 % ja jonka koko on 0,1-2 mm, liuotin kuivataan pois ja saadaan helmiä, jotka on päällystetty aktiivisen yhdisteen tiiviillä kerroksella ja joiden koko on 0,2- 3,0 mm, minkä jälkeen saadut helmet päällystetään edelleen vapautumista säätävällä polymeerimembraanilla. Ydinmateriaalin koko on edullisesti 0,1-0,5 mm ja se koostuu liukenemattomasta inertistä materiaalista. Liukenematon tarkoittaa, että materiaali ei ole liukeneva veteen, fysiologisiin nesteisiin tai yleisiin nesteisiin, joita käytetään suonensisäiseen infuusioon. Esimerkkejä liukenemattomasta inertistä materiaalista ovat piidioksidi, lasi tai muovihartsihiukka- 4 97686 kaset. Sopivia muovimateriaalien tyyppejä ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät muovit, kuten polypropeeni tai poly-eteeni, edullisesti polypropeeni. Ydinmateriaalilla tulee olla standardoitu koko ja muoto, edullisesti pallomainen tasaisella pinnalla. Ydinmateriaalilla tulee edullisesti olla riittävän suuri tiheys, joka tekee sen sopivaksi leijuker-rosprosessiin. Lisäksi on tärkeää, että ydinmateriaalilla on suuri puhtausaste, ts., että se on vapaa liukoisista saastuttavista yhdisteistä.

Farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste levitetään ydinmateriaalille edullisesti ruiskuttamalla liuoksesta. Aktiivinen yhdiste muodostaa tällöin tiiviin kerroksen liukenemattomalle ytimelle. Käytetyt farmaseuttisesti aktiiviset yhdisteet ovat sellaisia, joilla on sydänverisuoni- ja maha-suolialu-een tai kemoterapeuttinen vaikutus, erityisesti adrenaliinin eritystä edistäviä beta-salpaajia ja antibiootteja. Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti aktiivisista yhdisteistä, joita voidaan levittää ydinmateriaalille, ovat alprenololin, metoprololin, quinidiinin, magnesiumin ja ampisilliinin suolat. Tuloksena olevien hiukkasten tai helmien koko on 0,2- 3,0 mm, edullisesti 0,3-1,0 mm. On kuitenkin mahdollista muodostaa hallitusti vapautuvia valmisteita edellä esitetyn menetelmän mukaisesti useimmilla lääkkeillä, joille tällaisia valmisteita halutaan edellyttäen, että ne voidaan liuottaa liuottimeen, joka voidaan kuivata pois prosessin aikana.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut helmet ovat tiiviitä, mikä merkitsee, että huokoisuus on alle 15 %.

Helmet päällystetään polymeerimembraanilla, joka modifioi ja hillitsee lääkkeen vapautumista. Polymeerimembraani voi vapauttaa lääkettä erilaisten vapautumisprofiilien mukaisesti, esim. pH-arvosta riippuen, suolistopohjustuksella, pH-arvos-ta riippumatta, viipymisajalla tai ilman sitä. Tärkein käyttö on pH-arvosta riippumaton, hallittu vapautuminen pH-alueella 1-8. Esimerkkejä sopivista polymeerisistä materiaaleista ovat etyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylisellu- iti.L mu; i,; x ui s 5 97686 loosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylif-talaatti (esim. HP 55), selluloosa-asetaattiftalaatti, Eud-ragit® RL, Eudragit® RS. Etyyliselluloosaa voidaan käyttää yksin tai yhdessä esim. vesiliukoisen polymeerin, kuten hyd-roksipropyylimetyyliselluloosan, kanssa päällystekerroksen läpäisevyyden säätämiseksi.

Etyyliselluloosaa on saatavissa laatuina, joilla on eri viskositeetit. Seuraavassa esitetyissä esimerkeissä käytetään etyyliselluloosalaatuja, joiden viskositeetit ovat 10, 50 tai 100 mPa.s, mutta myös muut etyyliselluloosatyypit ovat sopivia.

Eudragit® on kauppanimi useille kalvopäällystysaineille, jotka perustuvat akryylihartsiin ja joita valmistaa Röhm Pharma. Esimerkiksi Eudragit RL ja RS ovat kopolymeereja, jotka on syntetisoitu akryyli- ja metakryylihappoestereistä, joissa on pieni kvaternääristen ammoniumryhmien pitoisuus. Näiden ammoniumryhmien moolisuhde jäljellä oleviin neutraa-leihin (met)akryylihappoestereihin on 1:20 Eudragit® RL-tuotteella ja 1:40 Eudragit® RS-tuotteella, mikä johtaa erilaisiin läpäisevyysominaisuuksiin. Muita Eudragit-muunnoksia, joita voidaan käytttää, ovat Eudragit L, Eudragit S ja Eudragit E.

Pigmenttejä ja/tai pehmittimiä voidaan lisätä polymeeriliu-okseen membraanin teknillisten ominaisuuksien parantamiseksi tai vapautumisominaisuuksien muuttamiseksi. Esimerkkejä peh-mittimistä, joita voidaan käyttää, ovat sitraattiesterit, asetyloidut monoglyseridit ja glyseriinitriasetaatti.

Uudella valmisteella on useita etuja, esimerkiksi hiukkaset sisältävät suuren prosenttimäärän aktiivista aineosaa eivätkä ole liukoisten inerttien yhdisteiden saastuttamia, kuten on asianlaita, kun esimerkiksi laktoosi- tai sokeriytimiä päällystetään terapeuttisesti aktiivisella yhdisteellä. Tämä on erityisen tärkeää, kun valmistetta käytetään ruoansulatuskanavan ulkopuolisella antamistavalla.

6 97686 Käyttämällä esimerkiksi piidioksidia olevia pieniä tiiviitä hiukkasia on mahdollista saada erittäin kosentroituja aktiivisen yhdisteen helmiä (rakeita), mikä on etu suurille an-nosvalmisteille, esim. magnesiumkloridille.

Tämän uuden valmisteen etuna on, että yleensä tarvitaan vähemmän polymeerimateriaalia viivytetyn lääkkeen vapautumisen saamiseen, kun liukenemattomia ytimiä päällystetään levittämällä niille aktiivista yhdistettä, verrattuna siihen, kun päällystetään valmisteita, joissa on liukoinen ydinmateriaali (vrt. kuva 1).

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettua valmistetta voidaan antaa eri reittejä, esim. oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Esimerkki suonensisäisestä antamistavas-ta on patentissa EP-Bl-59694 kuvattu lääkkeenantolaite.

Käytettäessä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja, aktiivisella yhdisteellä päällystettyjä helmiä oraalisella antamistavalla on mahdollista muodostaa valmisteesta rakeita, joilla täytetään kovia gelatiinikapseleita, paperitai-toksia tai joista muodostetaan tabletteja, ja saada silti haluttu plasmapitoisuusprofiili ja vaikutuksen kestoaika lääkkeen antamisen jälkeen.

Kun pienet helmet tabletoidaan, niihin sekoitetaan lisäaineita, jotka sisältävät esimerkiksi mikrokiteistä selluloosaa, kuten Avicel®-valmistetta, joka parantaa tabletoin-tiominaisuuksia ja helpottaa tabletin hajoamista vapauttaen yksittäisiä helmiä.

Tämä keksintö tekee mahdolliseksi saada aikaan pienennetyn annostustaajuuden ja silti lääkkeen lähes muuttumattoman pitoisuuden plasmaan koko jakson ajaksi, kunnes seuraava annos annetaan. Yksi annos päivässä on usein riittävä tällä uudella valmisteella.

;l U:L ai· 11 : : 7 97686

Helmien valmistuksessa farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste liuotetaan sopivaan liuottimeen, esim. metyleenikloridiin, etanoliin, isopropyylialkoholiin tai veteen ja ruiskutetaan liukenemattomalle ydinmateriaalille päällystysastiassa tai edullisesti leijukerroksessa ja liuotin kuivataan pois. Saadut helmet päällystetään sitten edellä kuvatulla polymeeri-kerroksella. Polymeeriseos liuotetaan luottimeen, kuten etanoliin, isopropyylialkoholiin ja/tai metyleenikloridiin. Ruiskutus voidaan suorittaa päällystysastiassa, mutta on se edullista suorittaa leijukerroksessa. Etyyliselluloosa voidaan levittää myös vesidispersiosta (lateksi).

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu valmiste on erityisen edullinen, kun halutaan saada terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen hallittu ja muuttumaton vapautuminen.

Tätä keksinöä kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeissä:

Esimerkit Esimerkki 1 Ytimet

Metoprololifumaraatti 1440 g

Metyleenikloridi 9618 g

Etanoli 95 % 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymeerikerros

Etyyliselluloosa, 10 mPa.s 265,6 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 58,4 g

Asetyylitributyylisitraatti 36,0 g

Metyleenikloridi 6141 g

Isopropyylialkoholi 1544 g

Leijukerrosrakeistimessa metopropolifurnaraattia ruiskutettiin piidioksidiytimille 95-%:isen etanolin liuoksesta. 400 g näin muodostettuja helmiä (jae 0,4-0,60 mm) päällystettiin po-lymeeriliuoksella, joka sisälsi etyyliselluloosaa, 10 mPa.s, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja asetyylitributyylisit-raattia ruiskuttamalla mainittujen aineiden liuosta metylee-nikloridissa ja isopropyylialkoholissa. Päällystetyillä helmillä täytettiin sitten kovia gelatiinikapseleita.

97686 8

Esimerkit 2-3 ja Vertailu 1

Ytimet 2 3 Vertailu 1

Metoprololisukkinaatti 1440 g 1440 g 1440 g

Metyleenikloridi 9618 g 9618 g 9618 g

Etanoli, 95 % 3888 g 3888 g 3888 g S1O2 (0,15-0,25 mm) 375 g

Lasi (0,2 mm) 375 g

NaCl (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymeerikerros 400 g edellä kuvattuja rakeita (jae 0,4-0,5 mm) päällystettiin seoksella, joka sisälsi:

Etyyliselluloosaa, 10 mPa.s 52,3 g

Asetyylitributyylisitraattia 8,6 g

Metyleenikloridia 1111 g

Isopropyylialkoholia 218 g

Metoprololisukkinaattia ruiskutettiin piidioksidi-, lasi- ja natriumkloridytimille 95 %:sen etanolin ja metyleenikloridin liuoksesta. Näin muodostetut helmet päällystettiin polymeeriliuok-sella, joka sisälsi 10 mPa.s:n etyyliselluloosaa ja asetyylitri-butyylisitraattia liuotettuna metyleenikloridiin ja isopropyyli-alkoholiin, ruiskuttamalla. Kuva 1 esittää metoprololisukkinaa-tin kumulatiivista vapautumista 20 tunnin aikana. Kuten kuvasta voidaan nähdä, saatiin hallittu ja lähes muuttumaton aktiivisen yhdisteen vapautuminen, kun aktiivinen yhdiste levitettiin piidioksidille tai lasille, kun taas liukoista natriumkloridia oleva ydin johti huomattavasti suurempaan alkuvapautumisnopeuteen, mita'myos on kuvattu kuvassa 2 (vertailu 2 alla), jossa ydinmateriaalina käytettiin liukoista kaliumkloridia.

Vertailu 2 Ytimet

Metoprololisukkinaatti 2000 g KC1 (0,1-0,2 mm) 400 g

Metyleenikloridi 13360 g

Etanoli 95 % 7900 g 9 97686 400 g vertailuesimerkin 2 mukaisia rakeita päällystettiin kokoonpanolla, joka sisälsi:

Polymeerikerros

Etyyliselluloosaa, 10 mPa.s 135,3 g

Eudragit® RS 27,4 g

Asetyylitributyylisitraattia 27,4 g

Metyleenikloridia 4469 g

Isopropyylialkoholia 661 g

Rakeet muodostettiin edellisissä esimerkeissä kuvatulla tavalla.

Esimerkit 4-6

Ytimet Esimerkki 4 5 6

Metoprololisukkinaatti 1440 g 1440 g 1440 g

Metyleenikloridi 9618 g 9618 g 9618 g

Etanoli 95 % 3888 g 3888 g 3888 g

Si02 (0,15-0,2 mm) 375 g

Si02 (0,25-0,3 mm) 375 g

Si02 (0,4-0,5 mm) 375 g 400 g esimerkkien 4-6 mukaisia rakeita päällystettiin kokoonpanolla, joka sisälsi:

Polymeerikerros

Esimerkin mukainen rae 4 5 6

Etyyliselluloosa, 10 mPa.s 187,2 g 144,0 g 92,2 g

Hydroksipropyylimetyylisellu- loosa 46,8 g 36,0 g 23,0 g

Asetyylitributyylisitraatti 26,0 g 20,0 g 12,8 g

Metyleenikloridi 4428 g 3408 g 2168 g

Isopropyylialkoholi 1114 g 858 g 546 g

Valmisteet muodostettiin edellä kuvatulla tavalla. Liitteenä olevassa taulukossa 1 esitetään metoprololisukkinaatin vapautu- 10 97686 minen 20 tunnin aikana. Kaikilla valmisteilla oli lääkkeen hallittu vapautuminen pitkän ajanjakson ajan.

Esimerkki 7 Ytimet

Magnesiumkloridi, heksahydraatti 1100 g

Etanoli 99,5 % 6200 g

Piidioksidi (0,15-0,30 mm) 400 g

Polymeerikerros

Etyyliselluloosa 50 mPa.s 533 g

Metyleenikloridi 14107 g

Isopropyylialkoholi 5481 g

Magnesiumkloridia (MgC^) ruiskutettiin piidioksidiytimille 99,5 %:sen etanolin liuoksesta. 400 g näin muodostettuja helmiä päällystettiin 50 mPa.srn etyyliselluloosalla metyleenikloridin ja isopropyylialkoholin liuoksesta, jolloin saatiin rakeita, jotka sisälsivät 347 mg/g magnesiumkloridia (MgC^)· Lääkkeen in vitro-vapautuminen oli 38 % 1 tunnin kuluttua, 58 % 2 tunnin kuluttua ja 82 % 6 tunnin kuluttua.

Esimerkki 8 Ytimet

Na-ampisilliini 600 g

Etanoli 95 % 894 g

Puhdistettu vesi 1020 g

Lasi (0,5 mm) 500 g

Polymeerikerros

Etyyliselluloosa, 100 mPa.s 15 g

Metyleenikloridi 600 g

Isopropyylialkoholi 150 g

Na-ampisilliinia ruiskutettiin lasiytimille etanoli/vesiliuokses-ta. 500 g Na-ampisilliinihelmiä päällystettiin sitten 100 mPa.s etyyliselluloosan polymeeriliuoksella metyleenikloridi/ 11 97686 isopropyylialkoholissa. 40 minuutin in vitro-liuotuksen jälkeen 50 % lääkesisällöstä oli vapautunut helmistä.

Esimerkki 9 Ytimet

Metoprololisukkinaatti 1440 g

Metyleenikloridi 9618 g

Etanoli 95 % 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymeerikerros

Etyyliselluloosa N-10 166,2 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 39,0 g

Asetyylitributyylisitraatti 22,8 g

Metyleenikloridi 3889 g

Isopropyylialkoholi 978 g

Tablettilisäaineet

Mikrokiteinen selluloosa 429,3 g

Maissitärkkelys 67,1 g

Laktoosipulveri 40,3 g

Polyvidoni 55,5 g

Puhdistettu vesi 314,7 g

Magnesiumstearaatti 1,2 g

Tablettipäällyste (12500 tablettia)

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 6 mPa.s 159,6 g

Polyetyleeniglykoli 6000 39,9 g Väri, titaanidioksidi 39,9 g

Puhdistettu vesi 1356 g

Parafiini 1,6 g

Metoprololisukkinaatti ruiskutettiin piidioksidiytimille edellisissä esimerkeissä kuvatun prosessin mukaisesti. 400 g näin saatuja helmiä (jae 0,4-0,63 mm) päällystettiin edellä kuvatulla polymeeriliuoksella. Metoprololisukkinaatilla päällystetyt helmet sekoitettiin yhtä suuriin määriin lisäaineita ja 0,1 %:n

Mg-stearaattimäärän lisäyksen jälkeen kuiva seos puristettiin tableteiksi. Lopuksi tabletit päällystettiin päällystysastiassa edellä kuvatulla polymeeriliucksella.

12 97686

Ydinmateriaalina käytetyn tiiviin SiO^n hyvin pienet hiukkaset( 0,15-0,25 mm myötävaikuttavat lääkkeen suureen pitoisuuteen muodostetuissa pienissä helmissä (0,4-0,63 mm) ja näin ollen lopullisen valmisteen pienentyneeseen kokoon.

Taulukkoon 1 on koottu lääkkeen vapautumistulokset esimerkkien 1-6 ja 9 ja vertailuesimerkkien 1 ja 2 mukaisille seoksille.

Biofarmaseuttiset tutkimukset Tämän keksinnön oraalista muunnosta (esimerkki 9) on kuvattu kuvassa 3. Moniyksikkösysteemiä sovellettiin metoprololisukkinaa-tille valmisteen löytämiseksi kerran päivässä tapahtuvalle annostukselle, jolla saadaan tasainen plasmaväkevyysprofiili 24 tunniksi.

Yksi 190 mg:n annos metoprololisukkinaattia (vastaa 200 mg meto-prololitartraattia) tämän keksinnön mukaisessa hallitusti vapautuvassa valmisteessa annettiin I0:lle terveelle mieshenkilölle. Metoprololin plasmapitoisuuksia verrattiin plasmapitoisuuksiin hitaasti vapautuvan tabletin (Durulei^) yksittäisannoksen jälkeen, joka perustui liukenemattoman matriisin periaatteeseen ja joka sisälsi 200 mg metoprololitartraattia. Kuten voidaan nähdä tämän keksinnön mukainen valmiste antoi lähes muuttumattoman metoprololin plasmapitoisuusprofiilin, kun taas matriisitabletti antoi epämieluisan korkean piikin plasmapitoisuuteen ensimmäisten tuntien aikana lääkkeen antamisen jälkeen.

Tämän keksinnön parhaan toteutustavan katsotaan tällä hetkellä olevan esimerkki 9.

13 97686 o

o <— COOJOCMCOrOCTlVO

(M oOCOO^'-O'QOQOr^OO

• o 03 eoaovO'OO'TOO^-csj ^ ^-r»»cooo — atoor^f^oo n) h »o *rao*TO\r>.c>r-cD*£> 0 t— r^t^ooo'oooor^vor*» > u ro 1 "2 «r σ>·— r^coTr<Njcvi(N)CTi x ^ vor^-r^ovcor-^vovovo

Lii ro rt $ — \o&>— ~*r·— .¾ a>»~ vo vo i— οί r-» vo vo vo vo U 3 3 _v · 3 W£ O cvjvoonromooovofvj 3 0. voiovoc7vr^*T«y«rin

a. o S

•H rO

O O

ti 2 rooo <nr>.vocTio-)*rcnr^ n .H ηττνηοοΌΐΌοοηττ «-I rO -o tn .—· -p

0 rH C

im qj aj vo vo oo vr> .— m.— cr> co ro Ό «3 cm oo rr co vo rvj .— cvj ro c 3 o g & ^ •ho w «r ·— r^^rmooooor»-c*> = c g >— cm m »o «s- — cm JU -.-4 3 aa, o ο,-ρ O**' toosaa»— f\jm<j-(\jco rotn Q- Ovi rvj vo n ,— ,— > 10 1 :r0 > O >

P-H Ovi CNJLOOrVjrOOVJOvJCOOO

" :θ - tss n tst - > >.

a .5 <— — CT\ C\J VO CD .— .— Ti-r~^ M ’

C M

<D

C O

H C

> C -h •H ·—<

•H Q) O W

jj 4J 1—I a (rt

10 -H O 3 W

•h ro ηί2ί2 ^roocovocTimvoom S1 o e m S2 0 00 4:0 ·” *— o (vj m

§ ^ M3 US vo VO VO VO VO

St m <u <0 cr

n Σ a C E

•S

c-H · · r—I

o :rt ro ^-1 E ro

1V1 «VI CM . .H o— «VJ CM CVI «M

o, 4-1 ca> 00 to <_> — o o o o o 0) -HU ·*“·»- rO «O O -f- ·«- «- -1- 4-> e Ό ro Wi vt

(I UI >< E

Σ Σ

r—I

O ro O

y> az — «m ro 3 ^

rt 1- (N

0-1 -fl λ: 3 3

y; .—4 ·—T

a -4 -r-4 ei n rt rt E ” — «M 03 jj j_j TT VO VO (Tl •S z v, u

Ti ei ry ω : · 14 97686 Förfarande för framstäilning av korn för tillverkning av produkter med kontrollerad frisättning Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av korn för tillverkning av produkter med kontrollerad frisättning.

Vid medicinsk behandling av olika sjukdomar, t ex i det kar-diovaskulära, gastrointestinala och kemoterapeutiska omrä-det, är det en fördel att ha konstant koncentration av det administrerade läkemedlet i blodet. En kontrollerad frisättning av läkemedlet frän den farmaceutiska beredningen är säledes önskvärd.

Det är viktigt att beredningen med kontrollerad frisättning frigör den mängd läkemedel, som är nödvändig för att upp-rätthälla en tillräcklig och jämn effekt under hela det te-rapeutiska dosintervallet. Detta innebär vanligen att läkemedlet bör frisättas med konstant hastighet för att ge en jämn koncentration av det administrerade läkemedlet i blodet, vilket är av speciell betydelse för läkemedel med litet terapeutiskt index, dvs en liten skillnad mellan den verk-samma och toxiska koncentrationen. En fördröjd och konstant frisättning av läkemedlet är ocksd betydelsefull för läkemedel som irriterar lokalt och säledes innebär en potentiell risk för att orsaka gastrointestinala störningar, när de är närvarande i höga lokala koncentrationer eller för läkemedel som pä kort tid har elimininerats till halften. I det sena-re fallet kan mindre tät administrering och därmed bättre fördragbarhet hos patienten (jfr Hayes R. B. et ai., Clin. Pharm. Therap. (1977), 22, p. 125-130) erhällas med bered-ningar som har kontrollerad frisättning, i jämförelse med konventionella doseringsformer.

Ett läkemedel kan frisättas pä kontrollerat sätt via vilken administreringsväg som heist, men beredningarna bör företrä-desvis ha nägra gemensamma egenskaper, t ex ge en kontrolle- 15 97686 rad och reproducerbar frisättning av läkemedlet och bidraga till en reproducerbar absorption, inte innehälla nigra gif-tiga eller irriterande beständsdelar och ocksä vara lämpliga för läkemedel som ges i stora doser.

•

Exempel pi avgivningssystem för läkemedel som anvinds oralt och ger kontrollerad frisättning av läkemedlet är tabletter av olöslig matristyp som ger fördröjd frisättning, sisom Durules®, och den osmotiskt verksamma tabletten, Oros®. Oros®-systemet beskrivs i US-4036227 och i ett supplement till British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695-765 av Theeuwes F. et ai. Det bestir av en tablettkärna som innehäller läkemedelssubstans som huvudbestandsdel, vilken är omgiven av ett semipermeabelt polymermembran genom vilket en liten öppning borrats. DE-A 2030501 beskriver en beredning av matristyp, som innehäller amorf kiseldioxid.

Den aktiva föreningen frisätts genom diffusion genom matri-sen. Exemplen ovan är enkel-enhet system, dir ali läkeme-delssubstans koncentrerats i en enda enhet, medan förelig-gande uppfinning bygger pi multipel-enhet principen.

Frän GB-A-1542414 är en beredning kind som innehäller ett organiskt bärarmaterial tili vilket en aktiv förening är fysikaliskt eller kemiskt bunden samt ett glasmaterial i kontakt med nämnda bärarmaterial. Glaset innehäller lösliga metalljoner. Frisättningen av läkemedlet är reglerat genom upplösningen av metalljoner frän glasmaterialet tili följd av en jonutbytesprocess. Uppenbarligen är glaset inte en olöslig inert komponent av beredningen.

Ätskilliga fördelar hos depäberedningar, som innehäller ett stort antal smä enheter, har beskrivits i litteraturen. Det är t ex möjligt att erhälla en reproducerbar tömning av en-heterna frän magen tili tunntarmen när partiklarna är mindre än 1-2 mm (jfr Bogentoft C. et ai: Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms. Burop. J. Clin. Pharmacol. (1978, 14, 351-355). Dispersion över en stor yta i magtarmkanalen kan ge en mer 16 97686 reproducerbar total tid för passagen, vilket är fördelaktigt för absorptionsprocessen (jfr Edgar B. et al: Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by mo-notoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine. Biopharmaceutics & Drug Disposition, (1984), 5, 251-260). Dessutom är en beredning med multipelenheter att föredra framför en enda läkemedelsenhet eftersom dosen sprids ut i tarmarna. Risken för lokal irritation och ackumulering av flera doser pä grund av samman-dragningar i matsmältningskanalen anses ocksä att vara läg-re, (jfr McMahan F.G. et al: Upper gastrointestinal lesions after potassium chloride supplements: A controlled clinical trial, The Lancet, Nov 13, 1059-1061).

En ytterligare fördel med en beredning innehällande multipelenheter är att den kan indelas i mindre portioner som alia har samma absorptionsegenskaper. Detta gör det möjligt att fä en större flexibilitet när det gäller att väljä stor-leken pä dosen.

Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av en ny typ av beredning som ger kontrollerad frisättning av en eller flera farmaceutiskt aktiva förenin-gar.

Uppfinningen avser säledes ett förfarande för framställning av korn för tillverkning av produkter med kontrollerad frisättning, vilket förfarande kännetecknas av att en farmaceutiskt aktiv förening upplöst i ett lösningsmedel applice-ras pä ett kompakt, olösligt kärnmaterial med en porositet av mindre än 15 % och med en storlek av 0,1-2 mm, lösnings-medlet torkas bort och korn belagda med ett kompakt skikt av den aktiva föreningen och uppvisande en storlek av 0,2-3,0 mm erhälls, varefter de erhällna kornen ytterligare belägges med ett polymermembran som kontrollerar frisättningen. Kärn-materialet har företrädesvis en storlek av 0,1-0,5 mm och bestär av olösligt inert material. Olösligt innebär att materialet inte är lösligt i vatten, fysiologiska vätskor 17 97686 eller i vanliga vätskor som används för intravenos infusion. Exempel pä olösliga inerta material är kiseldioxid, glas eller plasthartspartiklar. Lämpliga typer av plastmaterial är farmaceutiskt acceptabla plaster säsom polypropen eller polyeten, företrädesvis polypropen. Kärnmaterialet bor ha en standardiserad storlek och utformning, sfärisk med en jämn yta är att föredra. Företrädesvis bör kärnmaterialet ha en tillräckligt hög densitet, vilket gör det lämpligt för en fluidiserad bäddprocess. Vidare är det viktigt att kärnmaterialet har en hög renhetsgrad, dvs är fritt frän lösliga förorenande f öreningar.

Den farmaceutiskt aktiva föreningen anbringas pä kärnmaterialet företrädesvis genom att en lösning sprutas pä. Den aktiva föreningen bildar därmed ett kompakt skikt pä den olösliga kärnan. Farmaceutiskt aktiva föreningar, som används är sädana som har kardiovaskulär, gastrointestinal eller kemoterapeutisk verkan, i synnerhet adrenergiska beta-blockerare och antibiotika. Exempel pä lämpliga farmaceu-tiska föreningar som kan päföras kärnmaterialet är salter av alprenolol, metoprolol, kinidin, magnesium och ampicillin.

De resulterande partiklarna eller kornen har en storlek pä 0,2-3,0 mm, företrädesvis 0,3-1,0 mm. Det är emellertid möjligt att göra beredningar med kontrollerad frisättning enligt förfarandet ovan för de fiesta läkemedel för vilka sädana beredningar är önskvärda, under förutsättning att läkemedlen kan lösas upp i ett lösningsmedel, som kan av-dunstas under framställningen.

De enligt uppfinningen framstäiIda kornen är kompakta, vilket innebär att porositeten är mindre än 15 %.

Kornen belägges med ett polymermembran som modifierar och kontrollerar frisättningen av läkemedlet. Polymermembranet kan frisätta läkemedel enligt olika frisättningsprofiler, t ex pH-beroende, magsaftresistent dragering, pH-oberoende med eller utan fördröjning. Den mest betydelsefulla använd-ningen är pH-oberoende kontrollerad frisättning i pH-inter- 18 97686 vallet 1-8. Exempel pä lämpliga polymermaterial är etylcel-lulosa, hydroxipropylmetylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxipropylmetylftaiat (t ex HP 55), cellulosaacetatftaiat, Eudragit® RL, Eudragit® RS. Etylcellulosa kan användas ensamt eller i kombination med t ex en vattenlöslig polymer säsom hydroxipropylmetylcellulosa för att justera permeabi-liteten av det täckande skiktet.

Etylcellulosa finns i varianter som har olika viskositet.

I de nedan angivna exemplen används etylcellulosakvaliteter med en viskositet av 10,50 eller 100 mPas, men ocksa andra sorters etylcellulosa är användbara.

Eudragit® är handelsnamnet för ett antal substanser, som används för filmdragering, vilka är gjorda utgäende frän ak-rylharts och framställs av Röhm Pharma. T ex är Eudragit RL och RS sampolymerer som syntetiserats av estrar av akryl-och metakrylsyra med litet innehäll av kvarternära ammonium -grupper. Molförhällandet mellan dessa ammoniumgrupper och de äterstäende neutrala (met)akrylsyraestrarna är 1:20 för Eudragit® RL och 1:40 för Eudragit® RS, vilket ger olika permeabilitetsegenskaper. Andra varianter av Eudragit, som kan användas är Eudragit L, Eudragit S och Eudragit E.

Pigment och/eller mjukgörare kan sättas till polymerlösnin-gen för att förbättra de tekniska egenskaperna hos membranet eller förändra frisättningsprofilen. Exempel pä mjukgörare som kan användas är citratestrar, acetylerade monoglycerider och glycerintriacetat.

Den nya beredningen har ätskilliga fördelar, t ex innehäller partiklarna en hög procentsats aktivt ämne och är inte föro-renade med lösliga inerta föreningar, vilket är fallet när kärnor av t ex laktos eller socker täcks med en terapeutiskt aktivt förening. Detta är speciellt viktigt när beredningen används för parenteral administrering.

: ay i nm i n a : 19 97686

Genom att använda smä tätä partiklar av t ex kiseldioxid som kärnmaterial är det möjligt att erhälla korn (granuler) som innehäller en hög koncentration av den aktiva föreningen, vilket är en fördel för beredningar som ges i Stora doser, t ex magnesiumklorid.

En fördel med den nya beredningen är att det i allmänhet behövs mindre mängd polymermaterial för att erhälla fördröjd frisättning av läkemedlet, när de olösliga kärnorna belägges genom att pä dessa applicera en aktiv förening i jämförelse med när beredningar som har ett lösligt kärnmaterial belägges (jfr Figur 1) .

Beredningen framställd enligt uppfinningen kan administreras via skilda vägar t ex oralt eller parenteralt. Ett exempel pä intravenös administrering är via läkemedelsadministre-ringsanordningen, som beskrivs i EP-B1-59694.

När man använder de enligt uppfinningen framställda kornen överdragna med en aktiv förening för oral administrering är det möjligt att forma -beredningen som granuler, vilka fylls i härdgelatinkapslar, eller smä päsar, eller forma dem tili tabletter och ändä erhälla den önskade plasmakoncentrations-profilen och längden av effekten efter administreringen.

När de smä kornen formas till tabletter blandas de med till-satsmedel innehällande t ex mikrokristallin cellulosa, säsom Avicel® som förbättrar tabletterinasegenskaperna och under-lättar sönderfallet av tabletten, varvid de individuella kornen frisätts.

Uppfinningen gör det möjligt att erhälla en minskad dose-ringsfrekvens och ändä ha en nästan konstant koncentration av läkemedlet i plasma under hela perioden fram tili nasta dos administreras. En enda dosering per dag är ofta till-räcklig med den nya beredningen.

20 97686

Vid framställning av kornen upplöses den farmaceutiskt akti-va föreningen i ett lämpligt lösningsmedel t ex metylenklorid, etanol, isopropylalkohol eller vatten och sprayas pä det olösliga kärnmaterialet i en dragekittel eller företrä-desvis i en fluidiserad bädd och lösningsmedlet torkas bort. De erhällna kornen belägges sedan med ett skikt av en polymer säsom beskrivits ovan. Den polymera blandningen loses upp i ett lösningsmedel sasom etanol, isopropylalkohol och/eller metylenklorid. Sprayningen kan utföras i en dragekittel men sker företrädesvis i en fluidiserad bädd. Etylcellulosa kan ocksä päföras frän en vattenhaltig dispersion (latex).

Den enligt uppfinningen framställda beredningen är särskilt fördelaktig när en kontrollerad och konstant frisättning av en terapeutiskt aktiv förening är önskvärd.

Uppfinningen beskrivs i detalj i följande exempel:

Exempel Exempel 1 Kärnor

Metoprololfumarat 1440 g

Metylenklorid 9618 g

Etanol 95% 3888g

Si02 ( 0,15 - 0,25 mm) 375 g

Polymerskikt

Etylcellulosa 10 mPas 265,6 g

Hydroxipropylmetylcellulosa 58,4 g

Acetyltributylcitrat 36,0 g

Metylenklorid 6141 g

Isopropylalkohol 1544 g I en fluidiserad bädd granulator sprayades metoprololfumarat frän en lösning av 95 % etanol pd kärnor av kiseldioxid. 400 g av de sä bildade kornen (fraktion 0,4-0,60 mm) täcktes med polymerlösningen innehdllande etylcellulosa 10 mPas, hydr- · : UiiUE i 21 97686 oxipropylmetylcellulosa och acetyltributylcitrat genom att en lösning av de nämnda substanserna i metylenklorid och isopropylalkohol sprayades pä. De dragerade kornen fylldes sedan i härdgelatinkapalar.

Exempel 2-3 och Referens 1 Kärnor 2 3 Ref 1

Metoproloisuccinat 1440 g 1440 g 1440 g

Metylenklorid 9618 g 9618 g 9618 g

Etanol 95 % 3888 g 3888 g 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g

Glas (0,2 mm) 375 g

NaCl (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymerskikt 400 g av granulerna (fraktion 0,4-0,5 mm) ovan täcktes med en beredning innehällande

Etylcellulosa 10 mPas 52,3 g

Acetyltributylcitrat 8,6 g

Metylenklorid 1111 g

Isopropylalkohol 218 g

Metoproloisuccinat sprayades pä kärnorna av kiseldioxid re-spektive glas och natriumklorid frän en lösning av 95 % etanol och metylenklorid. De sä formade kornen dragerades genom sprayning med en polymerlösning innehällande etylcellulosa mPas och acetyltributylcitrat upplöst i metylenklorid och isopropylalkohol. Figur 1 visar den ackumulerade fri-sättningen av metoproloisuccinat under 20 timmar. Säsom kan ses frän figuren erhölls kontrollerad och nastan konstant frisättning av den aktiva föreningen när den aktiva förenin-gen päfördes kiseldioxid eller glas, medan en kärna av lös-ligt natriumklorid resulterade i en avsevärt högre initial frisättningshastighet, vilket ocksä illustreras i Figur 2 (Referens 2 nedan) där lösligt kaliumklorid användes som kärnmaterial.

22 97686

Referens 2 Kärnor

Metoprololsuccinat 2000 g KC1 (0,1-0,2 ram) 400 g

Metylenklorid 13360 g

Etanol 95 7900 g 400 g av granulerna enligt Referens 2 täcktes med en bered-ning innehällande

Polvmerskikt

Etylcellulosa 10 mPas 135,3 g

Eudragit® RS 27,4 g

Acetyltributylcitrat 27,4 g

Metylenklorid 4469 g

Isopropylalkohol 661 g

Granulerna formades säsom beskrivits i tidigare exempel.

Exempel 4-6 Kärnor Exempel 4 5 6

Metoprololsuccinat 1440 g 1440 g 1440 g

Metylenklorid 9618 g 9618 g 9618 g

Etanol 95 % 3888 g 3888 g 3888 g

Si02 (0,15-0,2 mm) 375 g

Si02 ( 0,25 - 0,3 mm) 375 g

Si02 (0,4-0,5 mm) 375 g 400 g av granulerna enligt exempel 4-6 täcktes med en bered-ning innehällande

Polymerskikt granulat enligt Exempel 4 5 6

Etylcellulosa 10 mPas 187,2 g 144,0 g 92,2 g

Hydroxipropylmetylcellulosa 46,8 g 36,0 g 23,0 g

Acetyltributylcitrat 26,0 g 20,0 g 12,8 g

Metylenklorid 4428 g 3408 g 2168 g

Isopropylalkohol 1114 g 858 g 546 g 23 97686

Beredningarna framställdes säsom beskrivits ovan. I bifo-gade Tabell 1 anges frisattningen av metoprololsuccinat 25 under 20 timxnar. Alla beredningar gav en kontrollerad fri-sättning av läkemedlet under en läng tidsperiod.

Exempel 7 Kärnor

Magnesiumklorid, hexahydrat 1100 g

Etanol 99,5 % 6200 g

Kiseldioxid (0,15-0,30 mm) 400 g

Polymerskikt

Etylcellulosa 50 mPas 533 g

Metylenklorid 14107 g

Isopropylalkohol 5481 g

Magnesiumklorid (MgCl2) sprayades pä kärnor av kiseldioxid frän en lösning av 99,5 % etanol. 400 g av de sä bildade kornen dragerades med etylcellulosa 50 mPas frän en loaning i metylenklorid och isopropylalkohol, varvid granuler inne-hällande 347 mg/g av magnesiumklorid (MgCl2) erhölls. Fri-sättningen in vitro av läkemedlet var 38 % efter l timme, 58 % efter 2 timmar och 82 % efter 6 timmar.

Exempel 8 Kärnor

Ampicillin-Na 600 g

Etanol 95 % 894 g

Renat vatten 1020 g

Glas (0,5 mm) 500 g

Polymerskikt

Etylcellulosa 100 mPas 15 g

Metylenklorid 600 g

Isopropylalkohol 150 g

Ampicillin-Na sprayades pä kärnor av glas frän en lösning i etanol/vatten. 500 g av ampicillin-Na-kornen dragerades med 24 97686 en polymerlösning av etylcellulosa 100 mPas i metylenklo-rid/isopropylalkohol. Efter upplösning i 40 minuter in vitro hade 50 % av läkemedelsinnehället frisatts frän kornen.

Exempel 9 Kärnor

Metoprololsuccinat 1440 g

Metylenklorid 9618 g

Etanol 95 % 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymerskikt

Etylcellulosa N-10 166,2 g

Hydroxipropylmetylcellulosa 39,0 g

Acetyltributylcitrat 22,8 g

Metylenklorid 3889 g

Isopropylalkohol 978 g

Tablettiin älpmedel

Mikrokristallin cellulosa 429,3 g

Majsstärkelse 67,1 g

Laktospulver 40,3 g

Polyvidon 55,5 g

Renat vatten 314,7 g

Magnesiumstearat 1,2 g

Tab1e115verdraa (12500 tabletter)

Hydroxipropylmetylcellulosa 6 mPas 159,6 g

Polyetylenglykol 6000 39,9 g Färgämne, titaniumdioxid 39,9 g

Renat vatten 1356 g

Paraffin 1,6 g

Metoprololsuccinat sprayades pä kärnor av kiseldioxid enligt den metod som beskrivits i foregäende exempel. 400 g av de sä erhällna kornen (fraktionen 0,4-0,63 mm) täcktes den ovan beskrivna polymerlösningen. De dragerade kornen av metoprololsuccinat blandades med tillsatsämnen i lika delar it , au mu i.t * m - ·- 25 97686 och efter tillsats av Mg-stearat 0,1 % pressades den torra blandningen till tabletter. Slutligen dragerades tabletter-na i en dragekittel med den ovan beskrivna polymerlösningen.

De mycket smd partiklarna, 0,15-0,25 mm av tät Si02 som an-vdnds som kdrmaterial bidrar till en hög halt lakemedel i de smd korn som bildats (0,4-0,63 mn) och bidrar pd sa satt till en minskad storlek hos den slutgiltiga berednin-gen.

Tabell 1 sammanfattar frisattningsdata av lakemedel för be-redningarna enligt exemplen 1-6 och 9 samt referensexemplen 1 och 2.

Biofarmaceutiska studier

En tilldmpning för oralt bruk av föreliggande uppfinning (Exempel 9) askddliggörs i Figur 3. Multipelenhetssystemet tilldmpades pd metoprololsuccinat för att hitta en beredning för dosering i gdng per dag med en jamn plasmakoncentra-tionsprofil under 24 timmar.

En enda dos av 190 mg metoprololsuccinat (motsvarande 200 mg metoprololtartrat) i en beredning med kontrollerad frisatt-ning enligt föreliggande uppfinning administrerades till 10 friska män. Plasmakoncentrationerna av metoprolol jamfördes med plasmakoncentrationerna efter en enda dos av en tablett med fördröjd frisattning (Durules® baserad pa principen med olöslig matris, som innehöll 200 mg metoprololtartrat. Sd-som kan ses gav beredningen enligt uppfinningen en nastan konstant plasmakoncentrationsprofil av metoprolol, medan matristabletten gav en oönskad hög uppgdng i plasmakoncent-rationen under de första timmarna efter administreringen.

Det bdsta sdttet att utföra uppfinningen anses för narvaran-de vara enligt exempel 9.

26 97686 oo

~ O

£ <U

TS

Pi P'— r^r»«ooa>eooor^vor^ Φ m p ιρ Φ — rri^· © — t^- ao tj- CM CNJ CM © ^ »er».r>.cT»oor>»\o^*o P 3 to I4_l tj CM N ^ lO 71 - ,— *J- —- co· C *“ löONoifsiöinmifl 0 £ ·Ρ p a £ ~ M ϋ ° go :« ·“ o to

H r- -H

P T3 C

Q) iti Q> * '~!!^!?cnCDtX300r^ro E O; υ «— cm en vo _ c\,

O

> Q> P

10 'S P" ^ ^^ap '-cvjro^-cNjco „ g cm cm tn n ,— ,_

O f0 P P

p d) _

ri 4J iH ^ ^ ^ O CM ΓΟ CvJ fSJ CO CO

>0 o * csj ro «\j U Ή

C O

HP <D C

c s ε ω P c

-P P · P

:<ϋ to υ o to p g h •h n) OtT-22<»ig <T»coir>opo p a, w-he SSiS02'~r_u:,cv'rri liHg «r»-*to\ovo tnin\ou-> fÖ Ό

(Ö Pi I—I

PCI to

()D -H

r—I I p P ·· C 01 CM CM tO £\ι λι *,

Β'Ό pp OOfO O — OOOO

ä O -fö ft! "*T rH U (J ·»· *f- .f- ΛίΡ WE ^«Λ&ιΖ>**/ΐ<Λ</Τί/1 u ai <c n T- tn · H p •—i & i S »*” — cm n a;

Xl r- (M

fO

EH ·—I ·

Φ «P H

Claims

97686

1. Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita, tunnettu siitä, että liuottimeen liuotettua farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä levitetään tiiviille, liukenemattomalle ydinmateriaalille, jonka huokoisuus on alle 15 % ja jonka koko on 0,1-2 mm, liuotin kuivataan pois ja saadaan helmiä, jotka on päällystetty aktiivisen yhdisteen tiiviillä kerroksella ja joiden koko on 0,2-3,0 mm, minkä jälkeen saadut helmet päällystetään edelleen vapautumista säätävällä polymeerimembraanilla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ydinmateriaalin koko on 0,1-0,5 mm ja farmaseuttisesti aktiivisella yhdisteellä päällystetyn ydinmateriaalin koko on 0,3-1,0 mm.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ydinmateriaali on piidioksidi .

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ydinmateriaalina ovat pienet lasihiukkaset.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmet sisältävät farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä, jolle halutaan viivytettyä lääkkeen vapautumista.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmien sisältämää farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä on määrä antaa oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmien sisältämää farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä käytetään sydänverisuoni- tai mahasuolitautien tai kemoterapeuttisella alalla. 97686

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmien sisältämä farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on adrenergisen beta-sai-pausaineen suola.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmien sisältämä farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on antibiootti.