FI88579C

FI88579C - Foerfarande foer framstaellning av en beredning med kontrollerad foersaettning av metoprolol

Info

Publication number: FI88579C
Application number: FI864108A
Authority: FI
Inventors: Ulf Erik Jonsson; John Anders Sandberg; John Albert Sjoegren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1986-10-10
Publication date: 1993-06-10
Also published as: DD259789A5; SE8504721L; KR870003778A; NZ217696A; CY1616A; UA26211A; LV5751A4; DK165939B; CN86106588A; LV5751B4; LV10913B; ZA869860B; RU2072840C1; GB2181348A; LV10913A; GR890300059T1; IS3151A7; DK478186A; LTIP1679A; PT83509B

Description

1 88579

Menetelmä metoprololia kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uuden farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka vapauttaa kontrolloidusti metoprololia. Tätä valmistetta voidaan käyttää sydänverisuonitautien hoitamiseksi.

Metoprololi, jolla on rakennekaava

OH

I ^"CH3

OCllyCU-CH NHCH

Φ^α.3 CH2CH2OCH3 tunnetaan esimerkiksi DE-patentista 2 106 209. Lääkettä, joka on β-adrenokeptorin vasta-aine, on käytetty edullisesti suolana, esim. tartraattina.

Metoprololi estää sydämen adrenergisen kiihotuksen ja pienen-- . tää täten sydänkudoksen hapen tarvetta. Tämä selittää ilmeisesti sen edulliset vaikutukset sydänkouristuksessa ja sydäntä suojelevan vaikutuksen sydänlihaksen salpautumisessa. Lisäksi metoprololi normaloi verenpaineen suurella osalla potilaita, joilla on verenpainetauti, joka johtuu todennäköisesti lisävaikutuksesta ääreisverenkierron vastuksen säätöön.

Potilailla, jotka kärsivät sydänverisuonitaudeista, on edullista pitää jatkuvaa nautitun lääkkeen pitoisuutta veressä. Näin ollen lääkkeen kontrolloitu vapautuminen pitkän ajanjakson kuluessa en toivottavaa. Yleisimmän hoidon mukaisesti potilaille määrätään yksi nopeasti liukeneva tabletti kahdesti päivässä. Tämä antaa lääkkeen vaihtelevan väkevyyden korkeine huippu- ja pöhja-arvoineen päivän aikana.

2 88579

Kerran päivässä otettavaa annosta varten metoprololia on lisätty liukenematonta matriisityyppiä oleviin, kontrolloidusti vapauttaviin tabletteihin, esim. DuruleJ^-tabletteihin. Lääkkeen vapautuminen matriisitabletista ei kuitenkaan ole tyydyttävää, koska noin 50 % annoksesta vapautuu muutamassa tunnissa nauttimisen jälkeen. Näin ollen on ollut vaatimuksena löytää keino saada lääkevalmiste, jolla on muuttumattomampi aktiivisen komponentin kontrolloitu vapautuminen noin 20-24 tunnin ajan, jolloin saadaan tasaisempi veren pitoisuus- ja vaikutusprofii-li koko annoksen kestoajalle.

Lääkkeen jakosysteemiä, jonka nimi on Oros^, voidaan käyttää esim. metoprololin kontrolloidun vapautumisen saamiseen kerran päivässä annettavalla annoksella. Systeemiä on kuvattu US- patentissa 4 036 227 ja täydennyksessä julkaisuun British

Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695-765, Theeuwes, (S\ F. et ai. Orosw on yhden yksikön systeemi, joka koostuu osmoottisesti aktiivisesta ytimestä, joka koostuu pääasiassa lääkeaineesta, jota ympäröi puoliläpäisevä membraani, jonka läpi on porattu yksi pieni aukko. Lääkkeen vapautuminen systeemistä pysyy vakiona niin kauan kuin vakio osmoottinen paine pysyy yllä membraanin poikki. 50-60 % lääkkeen kokonaissisällöstä vapautuu vakionopeudella.

Patentissa SE-A-8400085 on ehdotettu valmistettavaksi päällystetty suoleen annettava tuote, joka sisältää metoprololia ja joka vapauttaa aktiivista yhdistettä hitaasti paksusuolen lähellä. Tällainen valmiste ei anna muuttumatonta ja hidasta, pH -arvosta riippumatonta metoprololin vapautumista, jonka tämän keksinnön mukainen valmiste antaa.

Kestovalmisteita, jotka sisältävät suuren lukumäärän pienempiä yksikköjä, tunnetaan myös patentista EP 13263. Tässä patentissa kuvataan farmaseuttisesti tehottomia ytimiä, joita aktiivinen yhdiste peittää. Ytimet on valmistettu liukoisesta materiaalista, esim. laktoosista.

i 3 38579

Kestovalmisteella, joka sisältää suuren määrän pieniä yksiköitä, joista jokainen vapauttaa lääkettä kontrolloidulla nopeudella, on etuja verrattuna kestovalmisteeseen, joka koostuu yhdestä ainoasta yksiköstä, esim. matriisitablettiin tai tablettiin verrattuna, jota ympäröi päällyste, joka kontrolloi vapautumista. On esimerkiksi mahdollista saada aikaan yksiköiden toistettava tyhjeneminen mahalaukusta, kun käytetyt hiukkaset ovat pienempiä kuin 1-2 mm. Vrt. Bogentoft, C. et ai.: Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric-coated dosage forms, Europ. J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-355. Hajoaminen suurella alueella maha-suoli-kanavaa antaa toistettavamman läpikulkuajän, mistä on etua absorptiolle. Vrt. Edgar, B., Bogentoft, C. ja Lagerström, P.O.: Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine, Biopharmaceutics & Drug Disposition 1984, 5, 251-260. Lisäksi moniyksikköval-miste on etusijalla yhteen ainoaan lääkeyksikköön verrattuna, koska annos jakautuu suoleen. Paikallisen ärsytyksen ja useiden annosten kerääntymisen vaara johtuen kuroutumasta ravinto-kanavassa on myös huomattavasti pienempi.

Moniyksikkövalmisteen lisäetuna on, että se voidaan jakaa pienempiin annoksiin, joilla kaikilla on samat absorboitumisomi-naisuudet. Tämä tekee mahdolliseksi saada aikaan suuremman joustavuuden annoskoon valinnassa.

Tämä keksintö koskee menetelmää sellaisen metoprololia kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi, josta vapautuu aktiivista lääkeainetta jatkuvasti vähintään 15 tunnin aikana olennaisesti riippumatta maha-suoliseudun pH-arvosta, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että lukuisat palloset, jotka koostuvat ainakin 95 paino-%:sta metoprololisuolaa, jon-.···. ka liukoisuus on alle 600 mg/ml veteen 25°C:ssa, ruiskupääl- • lystetään kukin membraanin muodostavalla liuoksella sellaisen ·-·: polymeerimembraanin muodostamiseksi, joka sisältää selluloosa- johdannaisia ilman protolysoituvia ryhmiä, jolloin saadaan valmiste, josta pääosa lääkeaineesta vapautuu nopeudella 3-7 paino-%/h.

4 88579

Keksintö koskee myös menetelmää tällaista kontrolloidusti vapauttavaa valmistetta sisältävän valmisteen valmistamiseksi siten, että päällystetyt palloset täytetään koviin gelatiini-kapseleihin, tai siten, että päällystetyt palloset yhdessä farmaseuttisten lisäaineiden kanssa puristetaan tableteiksi, jotka hajoavat alunperin muodostetuiksi päällystetyiksi pallosiksi, kun tabletit saatetaan kosketukseen maha-suolinesteiden kanssa.

Keksinnön mukaisesti on näin ollen ollut mahdollista valmistaa sopiva annostusmuoto, jolla on kontrolloitu metoprololin va-pautumisnopeus, joka on olennaisesti riippumaton pH-arvosta, 16-24 tunnin ajan.

Palloset, jotka sisältävät metoprololia, ovat kooltaan 0,25-2 mm, edullisesti 0,35-1,0 mm.

Palloset voivat sisältää metoprololia pelkästään tai ne voivat koostua liukenemattomista ytimistä, jotka on päällystetty me-toprololilla. Pallosilla on erittäin suuri metoprololipitoi-suus eli 95-100 paino-% pallosten liukoisesta osasta. Liukenemattomien ytimien koko on 0,1-1,0 mm, edullisesti 0,15-0,3 mm. Esimerkkejä tämän keksinnön mukaisista liukenemattomista ytimistä ovat piidioksidi ja pienet lasihiukkaset.

Keksinnön mukaiset palloset ovat tiiviitä, mikä merkitsee, että niiden huokoisuus on alle 15 %.

Kuten kuvasta 1 voidaan nähdä, uudesta valmisteesta vapautuu vähintään 75 % metoprololista 20 tunnin kuluessa ja vähintään 50 % metoprololiannoksesta vapautuu nopeudella 3-7 paino-% tunnissa.

Valmisteessa käytetty metoprololisuola voi olla rasemaatin muodossa tai toisena enantiomeereista, nimittäin S-isomeerinä. (S-isomeerin pitoisuuden tulee edullisesti olla vähintään 95 % suhteessa R-muotoon.)

Liukoisten metoprololisuolojen liukoisuus on alle 600 mg/ml veteen 25°C:ssa, edullisesti 30-600 mg/ml veteen 25°C:ssa. Esimerkkejä sopivista suoloista ovat suolat, jotka on muodos- i 5 88579 tettu orgaanisista karboksyylihapoista, edullisesti pienen molekyylipainon hapoista. Erityisen edullisia ovat raseemisen metoprololin sukkinaatti, fumaraatti tai bentsoaatti ja meto-prololin S-enantiomeerin bentsoaatti tai sorbaatti.

Esimerkkejä sopivista polymeerimateriaaleista ovat etyylisel-luloosa tai etyyliselluloosan seos hydroksipropyylimetyylisel-luloosa, hydroksipropyyliselluloosan, Eudragit RL tai Eudragit RS -valmisteen kanssa.

Etyyliselluloosaa on saatavissa muunnoksina, joilla on eri viskositeettiluokkia. Tämän keksinnön mukaisesti on mahdollista käyttää etyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on välillä 10-50 mPa.s, mutta myös muita etyyliselluloosan tyyppejä voidaan käyttää.

Eudragit® on kauppanimi lukuisille kalvopäällystysaineille, jotka perustuvat akryylihartsiin ja joita valmistaa Röhm Pharma. Eurdagit RL ja RS ovat kopolymeereja, jotka on syntetisoitu akryyli- ja metakryylihappoestereistä ja joissa on pieni kvaternääristen ammoniumryhmien pitoisuus. Näiden ammoniumryh-mien ja jäljellä olevien neutraalien (met)-akryylihappoeste-. : : reiden välinen moolisuhde on 1:20 Eudragit RL -valmisteella ja 1:40 Eudragit RS -valmisteella, mikä johtaa erilaisiin läpäi-sevyysominaisuuksiin.

Pehmittimiä ja/tai pigmenttejä voidaan lisätä polymeerikerrok-seen kerroksen teknillisten ominaisuuksien parantamiseksi tai päällysteen läpäisevyyden muuttamiseksi. Esimerkkejä sopivista pehmittimistä ovat sitraattiesterit, asetyloidut monoglyseri-dit ja glyseriinitriasetaatti; erityisen edullinen on asetyy-litributyylisitraatti.

.··. Polymeerimembraani on valmistettu yhdestä tai useammasta polymee ristä ja sen antaa membraanin, jolla on olennaisesti pH-arvosta riippumattomat läpäisevyysominaisuudet pH-alueella 1,0-8,0.

Jokainen tämän keksinnön mukainen päällystetty metoprololipal-lonen muodostaa erillisen kontrolloidusti vapautuvan yksikön, 6 88579 joka vapauttaa lääkettä ennalta määrätyllä nopeudella. Tämän vuoksi tämän keksinnön mukaiset päällystetyt palloset tekevät mahdolliseksi valmistaa ja antaa valmistetta erilaisissa an-nostusmuodoissa. Ne voidaan täyttää koviin gelatiinikapselei-hin ja pusseihin tai puristaa tableteiksi ja yhä antaa haluttu plasman pitoisuusprofiili ja vaikutuksen kestoaika.

Kun metoprololin pienet päällystetyt hiukkaset tabletoidaan, ne sekoitetaan lisäaineisiin, esim. mikrokiteiseen selluloosaan, kuten Avicel®-valmisteeseen, joka parantaa tabletointi-ominaisuuksia ja helpottaa tablettien hajoamista, jolloin yksittäiset palloset vapautuvat.

Tämä keksintö tekee mahdolliseksi valmistaa farmaseuttisia annostusmuotoja, joita voidaan antaa kerran päivässä ja jotka silti tuottavat lähes muuttumattomia lääkepitoisuuksia vereen koko annoksen kestoajaksi, kunnes seuraava annos annetaan.

Valmistus

Metoprololia sisältävien pallosten alkuperäisen muodostuksen jälkeen saadut palloset päällystetään esimerkeissä kuvatulla polymeerikerroksella. Polymeeriseos liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, kuten etanoliin, isopropyylialkoholiin ja/tai me-tyleenikloridiin. Ruiskuttaminen voidaan suorittaa päällystys-myllyssä, mutta on edullista suorittaa leijukerroksissa. Etyy-liselluloosa voidaan levittää myös vesidispersiosta (lateksi).

Tämän keksinnön mukainen valmiste on erityisen edullinen sy-dänverisuonitautien hoidossa.

Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeissä:

Esimerkit Esimerkki 1

Metoprololifumaraatti 1440 g

Metyleenikloridi 9618 g

Etanoli 95 % 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g i 7 88579

Polymeerikerros

Etyyliselluloosa 10 mPa.s 265,6 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 58,4 g

Asetyylitributyylisitraatti 36,0 g

Metyleenikloridi 6141 q

Isopropyylialkoholi 1544 g

Metoprololifumaraattia ruiskutettiin leijukerrosgranulaatto-rissa piidioksidiytimille liuotettuna 95 %:seen etanoliin.

400 g näin muodostettuja pallosia (granulaatteja) (jae 0,4-0,63 mm) peitettiin polymeerikerroksella, joka sisälsi 10 mPa.s:n etyyliselluloosaa, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja asetyy-litributyylisitraattia, ruiskuttamalla mainittujen aineiden liuosta metyleenikloridissa ja isopropyylialkoholissa. Päällystetyt palloset täytettiin sitten koviin gelatiinikapseleihin.

Esimerkki 2

Metoprololisukkinaatti 1440 g

Metyleenikloridi 9618 g

Etanoli 95 % 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymeerikerros

Etyyliselluloosa 50 mPa.s 168,1 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 36,9 g

Asetyylitributyylisitraatti 22,8 g

Metyleenikloridi 4167 q

Isopropyylialkoholi 815 g

Tabletti lisäaineet

Mikrokiteinen selluloosa 470,3 g

Maissitärkkelys 117,6 g

Perunatärkkelys 10,6 g

Puhdistettu vesi 342,2 g

Magnesiumstearaatti 1,2 g 8 88579

Metoprololisukkinaattia ruiskutettiin piidioksidiytimille esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti. 400 g näin muodostettuja rakeita päällystettiin polymeerikalvolla, joka sisälsi 50 mPa.s:n etyyliselluloosaa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa ja asetyylitributyylisitraattia. Lisätablet-timassa valmistettiin märkärakeistamalla mikrokiteisen selluloosan ja maissitärkkelyksen kuivaa seosta perunatärkkelyksen vesiliuoksen kanssa planeettasekoittimessa. Yhtä suuriin määriin (600 g) aktiivisia ja lisärakeita sekoitettiin lopuksi 0,1 % Mg-stearaattia ja ne puristettiin tableteiksi.

Esimerkki 3 100 %:nen metoprololisukkinaatti tiiviiden pallomaisten rakeiden muodossa, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on 0,42 mm.

400 g yllä mainittuja metoprololisukkinaattirakeita, joiden hiukkaskoko oli alle 0,63 mm, päällystettiin seoksella, jossa oli

Etyyliselluloosaa, 10 mPa.s 177,1 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 38,9 g

Asetyylitributyylisitraattia 24,0 g

Metyleenikloridia 4094 g

Isopropyylialkoholia 1029 g

Saaduista pallosista muodostettiin farmaseuttisia valmisteita yllä kuvatulla tavalla.

Esimerkki 4

Metoprololisukkinaatti 1440 g

Metyleenikloridi 9618 g

Etanoli, 95 %:nen 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g 9 88579

Polymeerikerros

Etyyliselluloosa N-10 166,2 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 39,0 g

Asetyylitributyylisitraatti 22,8 g

Metyleenikloridi 3889 g

Isopropyylialkoholi 978 g

Tabletin lisäaineet

Mikrokiteinen selluloosa 429,3 g

Maissitärkkelys 67,1 g

Laktoosipulveri 40,3 g

Polyvidoni 55,5 g

Puhdistettu vesi 314,7 g

Magnesiumstearaatti 1,2 g

Tablettipäällyste (12500 tablettia) Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 159,6 g

Polyetyleeniglykoli 6000 39,9 g

Titaanidioksidipigmentti 39,9 g

Puhdistettu vesi 1356 g *: Erikoisparafiini 1,6 g

Metoprololisukkinaattia ruiskutettiin piidioksidiytimille yllä olevissa esimerkeissä 1 ja 2 kuvatun menetelmän mukaisesti. 400 g näin saatuja pallosia (jae 0,4-0,63 mm) päällystettiin myös yllä kuvatulla polymeeriseoksella. Saatuihin metoprololisukkinaatilla päällystettyihin pallosiin sekoitettiin lisäaineita yhtä suuret määrät ja 0,1 %:n Mg-stearaattimää-rän lisäyksen jälkeen kuiva seos puristettiin tableteiksi. Lopuksi tabletit päällystettiin päällystysmyllyssä yllä kuvatulla tablettipäällysteellä.

Esimerkki 5

Tiiviiden pallomaisten rakeiden muodossa oleva S-enantiomeeri-non metoproloiisorbaatti, jae 0,4-0,63 mm.

10 88579 40 g yllä mainittuja metoprololisorbaattirakeita, joiden hiukkaskoko oli alle 0,63 mm ja 360 g hioutumattomia rakeita, joiden hiukkaskoko oli välillä 0,75-1,0 mm, päällystettiin seoksella, jossa oli

Etyyliselluloosaa, 10 mPa.s 51,7 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 11,3 g

Asetyylitributyylisitraattia 7,0 g

Metyleenikloridia 1194 g

Isopropyylialkoholia 300 g

Biofarmaseuttiset tutkimukset

Metoprololin pitoisuudet plasmassa yhden annoksen jälkeen kontrolloidusti vapautuvaa valmistetta, joka sisälsi 190 mg kuvauksen esimerkin 4 mukaista metoprololisukkinaattia, ja /m pitoisuudet plasmassa yhden Durules^-annoksen jälkeen, joka sisälsi 200 mg metoprololitartraattia, on esitetty liitteenä olevassa kuvassa 2. 190 mg sukkinaattisuolaa vastaa 200 mg metoprololitartraattia. Vertailu on suoritettu lO kohteella. Jokainen piste edustaa keski tuloksia lO kohteesta. Kuten voidaan havaita tämän keksinnön mukainen valmiste antaa lähes muuttumattoman metoprololipitoisuuden yli 20 tunnin ajaksi, kun taas liukenematon matriisivalmiste antaa epämieluisan suuren pitoisuuden plasmaa ensimmäisten tuntien aikana nauttimisen jälkeen.

Sydämen lyöntinopeuden pienentäminen työskentelyssä 12 yksikölle annettiin tavallinen tabletti, joka sisälsi 100 mg metoprololitartraattia, kerran päivässä ja sydämen lyöntinopeuden pieneneminen työskentelyssä mi tatti in viidentenä hoitopäivänä ja sitä verrattiin sydämen lyöntinopeuden pienenemiseen voimistelussa viidentenä päivänä yksilöillä, joille annettiin keksinnön esimerkin 4 mukaista kontrolloidusti vapautuvaa valmistetta, joka sisälsi 95 mg metoprololisukkinaattia (vastaa 100 mg metoprololitartraattia). Sydämen lyöntinopeuden il S 8 5 7 9 pienenemistä on kuvattu kuvassa 3. Kuten voidaan nähdä, keksinnön mukainen valmiste antaa tasaisen farmakodynaamisen vaikutuksen 24 tunnin ajaksi.

Esimerkin 4 katsotaan tällä hetkellä olevan paras tapa keksinnön suorittamiseksi.

Taulukko 1 kuvaa metoprololin vapautumista in vitro esimerkkien 1-4 mukaisista seoksista. Kuten taulukosta voidaan nähdä, vähintään 50 % metoprololiannoksesta vapautuu nopeudella, joka vaihtelee välillä 3-7 paino-%/h.

12 88579 O rH VO O VO 00 CM 00 00 00 00 00

00 CO CM 'T (M I

i—i h- oo f" oo 00

' VO *3· VO Γ" VO O

vo ih p~ r" vo r~ oo

X

a ~ ·<« σν oo o crv i

C rH VO VO VO VO

•H •H

ρ 3 M CM CM σι CM rH r» ui rH vo tn in vo vo 3 a ‘H ·

-PE (tJ

-p a 3 ro P -pO cmO’Wcmi (0 -p rH in m m

Mh O 3 en O i—i O rH 3 vp λ; 03 C3 '-'OO σν O >- ro r~ <D<D £ ro ·μ· ro **

C O. I

•h O 1

E e e I

Φ co 1 c-T-vvoinovi^mi i

Cl) (0 (0 CM CM CM ro 1

ϋ rH I

3 0) -P 1

•h E 3 I

rH C 1

l:c0 p M· »H Γ' ΓΟ rH

O > P «H rH rH CM CM

rH p -H p

P P CO

O -H :o a x > > ro

M O. >00 LT) VO CM 00 I

3C rH rH i—I

rH -H

3 H

ro e m

H <D

CO CM CM i—I ΓΟ I

-H * rH rH

> e

•tH

•H 0)

P P

ro -h rH f—i i ro i ^ rH ro

3 rH

E I

3 Λ

C/3 O) -rH -H

D P -H p -h P -rl

C en rH P rH P rH

H -H <1> 0) 0) Φ 0) rH" E enrHU)rHCn 0:a) rH 0.,00443(1 rH e ro rororororo

OrH > 88 H 8C E-i 88

P CD

a p O 0) p e

0) 0) -H

P

0) o E ·· H C rH CM ro ^ in en w 13 88579 Förfarande för framställning av en beredning med kontrollerad frisättning av metoprolol Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av en ny farmaceutisk beredning med kontrollerad frisättning av metoprolol. Denna beredning kan användas vid behandling av kardiovaskulära sjukdomar.

Metoprolol, som har strukturformeln OH CH, i /

OCH~CH-CH~NHCH

Φ2 2 N

“· ch2ch2och3 är känd frän exempelvis DE-2 106 209. Läkemedlet, som är en β-adrenoceptorantagonist har företrädesvis använts som ett sait, t.ex. tartratet.

Metoprolol blockerar den adrenerga stimuleringen av hjärtat och minskar därmed syrebehovet för hjärtvävnaden. Uppenbarli-gen förklarar detta dess välgörande effekt pä angina pectoris och den hjärtskyddande verkan vid myokardisk infarkt. Dessutom normaliserar metoprolol blodtrycket hos ett stort antal av de patienter som har arteriellt högt blodtryck, vilket troligen beror pä en ytterligare verkan pä kontroll av det perifera . .: motständet tili blodflödet.

För patienter, som lider av kardiovaskulära sjukdomar, är det fördelaktigt att ha en konstant koncentration av det administ-rerade läkemedlet i blodet. Säledes är en kontrollerad fri-sättning av läkemedlet under en läng tidsperiod önskvärd. En-ligt den vanligaste behandlingen ordineras patienterna en snabblöslig tablett tvä gänger per dag. Detta ger en varierande koncentration av läkemedlet i toppar och vägdalar under dagen.

14 88579 För dosering en gäng per dag har metoprolol införlivats i tab-letter med kontrollerad frisättning av olöslig matristyp, t.ex. Durules®. Frisättning av läkemedlet frän matristabletter är emellertid ej tillfredsställande eftersom cirka 50 % av dosen frisätts inom nägra fä timmar efter administreringen.

Det har därför värit en önskan att hitta en väg för att erhäl-la en läkemedelsberedning som har en mer konstant kontrollerad frisättning av det aktiva ämnet under ungefär 20-24 timmar, varvid jämnare koncentration i blodet och en jämnare profil pä effekten kommer att erhällas under hela doseringsintervallet.

Ett läkemedelsdoseringssystem vid namn Oros® kan användas för att erhälla kontrollerad frisättning av t.ex. metoprolol för dosering en gäng per dag. Systemet beskrivs i US-4 036 227 och i ett supplement till British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695-765 av Theeuwes F. et ai. Oros® är ett endos-system bestäende av en osmotiskt aktiv kärna, vilken huvudsak-ligen bestär av läkemedelssubstansen omgiven av ett semiper-meabelt membran genom vilken en enda liten öppning är borrad. Frisättningen av läkemedlet frän systemet är konstant sä länge som ett stabilt osmotiskt tryck upprätthälles genom membranen. 50-60 % av det totala innehället av läkemedlet frisätts med en konstant hastighet.

I SE-A-8400085 har det föreslagits att framställa en magsaft-resistent dragerad produkt, innehällande t.ex. metoprolol, som har längsam frisättning av det aktiva ämnet närä tjocktarmen. En sädan beredning ger inte den konstanta och längsamma frisättningen av metoprolol oberoende av pH, vilket beredningen enligt denna uppfinning ger.

Depäberedningar som innehäller ett stort antal smä enheter är ocksä kända frän EP-13263. Detta patent beskriver farmaceu-tiskt indifferenta kärnor täckta med det aktiva ämnet. Kärnor-na är gjorda av lösligt material t.ex. laktos.

Det finns fördelar med en depäberedning som innehäller ett stort antal smä enheter, av vilka var och en frisätter läke- i 15 88579 medlet med en kontrollerad hastighet, i jämförelse med en de-päberedning som bestär av en enda enhet, t.ex. en matristab-lett eller en tablett omgiven av ett överdrag, som kontrolle-rar frisättningen. Det är t.ex. möjligt att fä en reproducer-bar tömning av enheter frän magen när de använda partiklarna är mindre än 1-2 mm. Jfr Bogentoft, C. et ai.: Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric -coated dosage forms. Europ. J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-355. Dispersion over en stor yta i magtarmkanalen ger en mer reproducerbar total tid för passagen, vilket är fördelaktigt för absorptionen. Jfr Edgar, B., Bogentoft, C. och Lagerström, P.0.: Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine. Biopharmaceutics & Drug Disposition, 1984, 5, 251-260. Dessutom är en beredning med multipelenheter att föredra framför en enda läkemedelsen-het, eftersom dosen sprids ut i tarmarna. Risken för lokal irritation och ackumulering av flera doser pä grund av samman-dragningar i matsmältningskanalen är ocksä betydligt lägre.

En ytterligare fördel med en beredning innehällande multipel-enheter är att den kan delas i mindre portioner som alla har samma absorptionsegenskaper. Detta gör det möjligt att fä en större flexibilitet när det gäller att väljä storleken pä do-sen.

: Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av en beredning med kontrollerad frisättning av metoprolol, vilken kontinuerligt frisätter det aktiva läkemed-let under en period av ätminstone 15 timmar i huvudsak obe- ..I roende av pH i magtarmkanalens omräde, vilket förfarande kän- netecknas av att ett antal korn bestäende av ätminstone 95 vikt-% av ett sait av metoprolol, vilket har en löslighet mindre än 600 mg/ml i vatten vid 25°C, vart och ett spray-drageras med en membranbildande lösning, vilken ger ett poly-' mermembran innehällande derivat av cellulosa utan protolyser-bara grupper varmed en beredning som frisätter huvuddelen av läkemedlet vid en hastighet av 3-7 vikt-%/h är uppnädd.

ie 8 8 579

Uppfinningen hänför sig även till ett förfarande för tillverk-ning av en farmaceutisk beredning innehällande en sädan bered-ning med kontrollerad frisättning, genom att de dragerade kor-nen fylls in i härda gelatinkapslar eller genom att de dragerade kornen tillsammans med farmaceutiska tillsatsmedel pres-sas tili tabletter, vilka sönderfaller tili de först formade dragerade kornen när tabletterna bringas i kontakt med väts-korna i magtarmkanalen.

Enligt uppfinningen har det säledes värit möjligt att fram-ställa en lämplig doseringsform som har en kontrollerad fri-sättningshastighet av metoprolol, praktiskt taget oberoende av pH, under 16-24 timmar.

De smä kornen innehällande metoprolol, har en storlek pä 0,25-2 mm, företrädesvis 0,35-1,0 mm.

Kornen kan innehälla metoprolol enbart eller kan bestä av olösliga kärnor täckta med metoprolol. Kornen har ett mycket högt innehäll av metoprolol, d.v.s. 95-100 vikt-% av den lös-liga delen av kornen. De olösliga kärnorna har en storlek pä 0,1-1,0 mm, företrädesvis 0,15-0,3 mm. Exempel pä olösliga kärnor enligt uppfinningen är kiseldioxid och smä glaspartiklar.

Kornen enligt uppfinningen är kompakta, vilket innebär att de-ras porositet är mindre än 15 %.

Säsom framgär av figur 1 frisätter den nya beredningen ätmins-tone 75 % av metoprololet inom 20 timmar och ätminstone 50 % av metoprololdosen frisätts med en hastighet av 3-7 vikt-%/h.

Metoprololsaltet, som används i beredningen, kan vara i form av racematet eller en av dess enantiomerer, nämligen S-isome-ren. (Koncentrationen av S-isomeren bör företrädesvis vara minst 95 % i förhällande tili R-formen.)

De lösliga salterna av metoprolol har en löslighet mindre än 600 mg/ml i vatten vid 25°C, företrädesvis 30-600 mg/ml i vat- i 17 88 579 ten vid 25°C. Exempel pä lämpliga salter är salter bildade av organiska karboxylsyror, företrädesvis av läg molekylvikt. Särskilt föredragna är succinatet, fumaratet eller bensoatet av racemisk metoprolol och bensoatet eller sorbatet av S-enan-tiomeren av metoprolol.

Exempel pä lämpliga polymermaterial är etylcellulosa eller en blandning av etylcellulosa med hydroxipropylmetylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, Eudragit RL eller Eudragit RS.

Etylcellulosa är tillgänglig i varianter, som har olika vis-kositetsgrad. Enligt uppfinningen är det lämpligt att använda etylcellulosa som har en viskositet mellan 10-50 mPa.s, men ocksä andra typer av etylcellulosa kan användas.

Eudragit® är handelsnamnet för ett antal substanser, som an-vänds för filmdragering, vilka är gjorda utgäende frän akryl-harts och framställs av Röhm Pharma. Eudragit RL och RS är sampolymerer som syntetiserats frän estrar av akryl- och met-akrylsyra med litet innehäll av kvaternära ammoniumgrupper.

Molförhällandet mellan dessa ammoniumgrupper och de äterstäen-. . den neutrala (met)akrylsyraestrarna är 1:20 för Eudragit RL

och 1:40 för Eudragit RS, vilket ger olika permeabilitets-egenskaper.

Mjukgörare och/eller pigment kan sättas tili polymerlagret för att förbättra de tekniska egenskaperna hos lagret eller förän-dra permeabiliteten hos överdraget. Exempel pä lämpliga mjukgörare är citratestrar, acetylerade monoglycerider och glyce-rintriacetat; särskilt föredragen är acetyltributylcitrat.

Polymermembranet är gjort av en eller flera polymerer och ger ett membran med i huvudsak pH-oberoende permeabilitetskaraktä-ristika inom pH-omrädet 1,0-8,0.

Varje dragerat metoprololkorn enligt denna uppfinning utgör en individuell enhet med kontrollerad frisättning, som frisätter läkemedlet med en förutbestämd hastighet. Därför, gör de täck- is 88579 ta kornen enligt denna uppfinning det möjligt att formulera och administrera beredningen i olika doseringsformer. Dessa kan fyllas i t.ex. härdgelatinkapslar eller päsar eller pres-sas tili tabletter och ändä ge den önskade plasmakoncentra-tionsprofilen och varaktigheten av effekten.

När de smä dragerade metoprololpartiklarna formas till tabletter blandas de med tillsatsämnen t.ex. mikrokristallin cellu-losa sctsom Avicel®, som förbättrar tabletteringsegenskaperna och underlättar sönderfallet av tabletten, varvid de indivi-duella kornen frigors.

Uppfinningen gör det möjligt att formulera farmaceutiska dose-ringsenheter, vilka kan ges en gäng per dag och ändä ge en nastan konstant koncentration av läkemedlet i blodet under hela doseringsintervallet till dess nästa dos administreras.

Framställnina

Efter det inledande formandet av kornen innehällande metopro-lol, drageras de erhällna kornen med polymerskiktet säsom be-skrivits i exemplen. Den polymera blandningen löses i ett or-ganiskt lösningsmedel säsom etanol, isopropylalkohol och/eller metylenklorid. Päsprutandet kan göras i en dragepanna, men görs företrädesvis i en fluidiserad bädd. Etylcellulosa kan ocksd päföras frän en vattendispersion (latex).

Beredningen enligt uppfinningen är särskilt fördelaktig vid behandling av kardiovaskulära sjukdomar.

Uppfinningen beskrivs i detalj i de följande exemplen:

Exempel Exempel 1

Metoprololfumarat 1440 g

Metylenklorid 9618 g

Etanol 95 % 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g 19 8 8 579

Polymerskikt

Etylcellulosa 10 mPa.s 265,5 g

Hydroxipropylmetylcellulosa 58,4 g

Acetyltributyleitrat 36,0 g

Metylenklorid 6141 g

Isopropylalkohol 1544 g I en fluidiserad bädd granulator sprayades metoprololfumarat i en lösning av 95 % etanol pd kärnor av kiseloxid. 400 g av de s& bildade (fraktion 0,4-0,63 mm) kornen (granulerna) täcktes med polymerskiktet innehällande etylcellulosa 10 mPa.s, hydroxipropylmetylcellulosa och acetyltributylcitrat, genom att en loaning av de nämnda substanserna i metylenklorid och isopropylalkohol sprayades pä. De dragerade kornen fylldes sedan i härdgelat inkapslar.

Exempel 2

Metoprololsuccinat 1440 g

Metylenklorid 9618 g

Etanol 95 % 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymerskikt

Etylcellulosa 50 mPa.s 168,1 g

Hydroxipropylmetylcellulosa 36,9 g

Acetyltributylcitrat 22,8 g

Metylenklorid 4167 g

Isopropylalkohol 815 g

Tabletthi älpmedel

Mikrokristallin cellulosa 470,3 g

Majsstärkelse 117,6 g

Potatisstarkelse 10,6 g

Renat vatten 342,2 g

Magnesiumstearat 1,2 g

Metoprololsuccinat sprayades pä kärnorna av kiseldioxid enligt den process, som beskrivs i exempel 1. 400 g av de sä. bildade 20 88579 granulerna täcktes med en polymerfilm innehällande etylcellu-losa 50 mPa.s, hydroxipropylmetylcellulosa och acetyltributyl-citrat. Ytterligare en tablettmassa gjordes genom vätgranule-ring av den torra blandningen av mikrokristallin cellulosa och majsstärkelse med potatisstärkelse-vattenlösningen i en planet -blandare. Lika mängder (600 g) av de aktiva och de ytterligare granulerna blandades slutligen med Mg-stearat 0,1 % och pressades till tabletter.

Exempel 3 100 %-igt metoprololsuccinat i form av kompakta sfäriska gra-nuler med en genomsnittlig partikelstorlek av 0,42 mm.

400 g av metoprololsuccinatgranulerna ovan med partiklar mind-re an 0,63 mm dragerades med:

Etylcellulosa 10 mPa.s 177,1 g

Hydroxipropylmetylcellulosa 38,9 g

Acetyltributylcitrat 24,0 g

Metylenklorid 4094 g

Isopropylalkohol 1029 g

De erhällna kornen formades till farmaceutiska beredningar säsom beskrivits ovan.

Exempel 4

Metoprololsuccinat 1440 g

Metylenklorid 9618 g

Etanol 95 % 3888 g

Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g

Polymerskikt

Etylcellulosa N-10 166,2 g

Hydroxipropylmetylcellulosa 39,0 g

Acetyltributylcitrat 22,8 g

Metylenklorid 3889 g

Isopropylalkohol 978 g 2i 88579

Tablettiin älpmedel

Mikrokristallin cellulosa 429,3 g

Majsstärkelse 67,1 g

Laktospulver 40,3 g

Polyvidon 55,5 g

Renat vatten 314,7 g

Magnesiumstearat 1,2 g

Tablettöverdrag (12500 tabletter)

Hydroxipropylmetylcellulosa 159,6 g

Polyetylenglykol 6000 39,9 g

Titandioxidpigment 39,9 g

Renat vatten 1356 g

Paraffin, special 1,6 g

Metoprololsuccinat sprayades pä käraor av kiseldioxid enligt den metod som beskrivits i exemplen 1 och 2 ovan. 400 g av de Sei erhällna kornen (fraktion 0,4-0,63 mm) dragerades med den ovan beskrivna polymerblandningen. De erhällna dragerade kornen av metoprololsuccinat blandades med hjälpmedel i lika de-lar och efter tillsats av Mg-stearat 0,1 % pressades den torra blandningen tili tabletter. Slutligen dragerades tabletterna i en dragekittel med det ovan beskrivna tablettöverdraget.

Exempel 5 S-enantiomeren av metoprololsorbat i form av kompakta sfäriska granuler av fraktionen 0,4-0,63 mm.

40 g av metoprololsorbatgranulema ovan, med partiklar mindre än 0,63 mm, tillsammans med 360 g av non-pareil granuler med partiklar mellan 0,75-1,0 mm täcktes med

Etylcellulosa 10 mPa.s 51,7 g r.,.: Hydroxipropylmetylcellulosa 11,3 g

Acetyltributylcitrat 7,0 g

Metylenklorid 1194 g

Isopropylalkohol 300 g 22 88579

De erhällna kornen formades tili farmaceutiska beredningar säsom beskrivits ovan.

Biofarmaceutiska studier

Plasmakoncentrationen av metoprolol efter en enda dos av be-redningen med kontrollerad frisättning enligt exempel 4 i be-skrivningen innehällande 190 mg metoprololsuccinat och plasmakoncentrationen efter en enda dos av Durules® innehällande 200 mg metoprololtartrat visas i bifogade figur 2. 190 mg av suc-cinatsaltet är likvärdigt med 200 mg av metoprololtartratet. Jämförelsen har utförts pä 10 personer. Varje punkt avser me-delvärdet frän de 10 personerna. Säsom kan ses ger beredningen enligt uppfinningen en nästan konstant koncentration av metoprolol under mer än 20 timmar, medan den olösliga matrisbered-ningen ger en icke önskvärd hög plasmakoncentration under de första timmarna efter administreringen.

Minskning av hiärtslaqsfrekvensen vid arbete 12 personer gavs en vanlig tablett innehällande 100 mg metoprololtartrat en gäng per dag och minskningen i hjärtslags-frekvensen vid arbete dag 5 av behandlingen mättes och jämför-des med minskningen i hjärtslagsfrekvens vid arbete pä dag 5 hos personer som fätt en beredning med kontrollerad frisättning enligt exempel 4 enligt uppfinningen, vilken innehöll 95 mg metoprololsuccinat (motsvarande 100 mg metoprololtartrat). Minskningen i hjärtslagsfrekvensen framgär av figur 3. Säsom kan ses ger beredningen enligt uppfinningen en jämn farmako-dynamisk effekt under 24 timmar.

Det bästa sättet att utföra uppfinningen anses för närvarande exempel 4 vara.

Tabell 1 illustrerar frisättningen av metoprolol in vitro frän beredningarna enligt exemplen 1-4. Säsom kan utläsas frän ta-bellen frisätts ätminstone 50 % av metoprololdosen med en has-tighet som varierar mellan 3-7 vikt-%/h.

23 88579

Oj H <X> O U) 00

(N 00 00 00 CD CO

00 00 CS Ί· (N I

H Γ-- 00 Γ~~ αο οο

CD CD τ}< CC Γ'- CO O

H C"' Γ“· CO C'· 00 « ft Ό O) en oo o en i

S H CO CD CD CD

iJ

G

O) uh es es en es h t"

MH H CD m in CD CD

3

-Q

4J

to ε μι ft o es o •s1 es co h h in in 'J1 tn O —

‘w o .G

o —

G H

<u G co en co f* ro e- Ό (1) ro ro ^ •HO) Ό ε -h

o JJ

M I—I

-»-> o> h co m en ^ ro < •h Ό 0) es es es ro > Ό Ό

rt C

G ft 3

•H

ei) 4-) «a· h en ro h -h Ό i-) h h h es es o G rt r-H ro co 0 -rl

- - - H μ <U M

ft 4J <4-1 rH OO ro in cd es ao

r—l 4-4 ^4 cÄP H H H

Q) a> rQ ε rt h

H > H

rt es es h e- ro

G H H

01 C G

-H 4-4 C rt m ^4 »O rt rH) H t" ro C'· ^ i—I ft ft ft ft rt ti > ft > en Οι

-H tD G

4-4 -H 4-4 4-4

(Ö·· G rH 4-4 rH 4-4 rH

rH Ό ϋ (1) <D <D <14 0)

30 0) 00 H OB H CQ

S 4-4 M ft Λ ft X) ft o ei) rt rt rt rt rt «S CQ «Εη«Εη«

- . I rH

o ·: ft ε g 0) G h es m «a· in

X

W

Claims

24 88579
1. Menetelmä sellaisen metoprololia kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi, josta vapautuu aktiivista lääkeainetta jatkuvasti vähintään 15 tunnin aikana olennaisesti riippumatta maha-suoliseudun pH-arvosta, tunnettu siitä, että lukuisat palloset, jotka koostuvat ainakin 95 paino-%:sta metoprololisuolaa, jonka liukoisuus on alle 600 mg/ml veteen 25°C:ssa, ruiskupäällystetään kukin membraanin muodostavalla liuoksella sellaisen polymeerimembraanin muodostamiseksi, joka sisältää selluloosajohdannaisia ilman protolysoituvia ryhmiä, jolloin saadaan valmiste, josta pääosa lääkeaineesta vapautuu nopeudella 3-7 paino-%/h.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pallosten koko on välillä 0,25-2 mm.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pallosten koko on välillä 0,35-1,0 mm.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pallosten huokoisuus on alle 15 %.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metoprololisuolan liukoisuus on 30-600 mg/ml.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suola on muodostettu orgaanisesta karboksyylihaposta.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metoprololisuola on raseemisen metoprololin sukkinaatti tai fumaraatti. Θ. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metoprololisuola on metoprololin S-enantiomeerin bentso-aatti tai sorbaatti. i 25 88579
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystämättömät palloset sisältävät metoprololisuolaa, joka on levitetty liukenemattomalle ytimelle.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukenemattomien ytimien koko on 0,1-1,0 mm, edullisesti 0,15-0,3 mm.
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liukenemattomien ytimien koko on 0,15-0,3 mm ja ne on päällystetty metoprololisuolalla niin, että saadaan pallosia, joiden koko on 0,35-1,0 mm ja jotka on päällystetty polymee-rimembraanilla.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystämättömät palloset, joiden koko on 0,35-1,0 mm, sisältävät metoprololisuolaa sellaisenaan, ja ne on päällystetty polymeerimembraanilla.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimembraani on etyyliselluloosaa.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimembraani on etyyliselluloosaa yhdessä hydroksi-propyylimetyyliselluloosan kanssa.
15. Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista kontrolloidusti vapautuvaa valmistetta, tunnettu siitä, että päällystetyt palloset täytetään koviin gelatiinikapseleihin.
16. Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää patenttivaatimuksen 1 mukaista kontrolloidusti vapautuvaa valmistetta, tunnettu siitä, että päällystetyt palloset yhdessä farmaseuttisten lisäaineiden kanssa puristetaan tableteiksi, jotka hajoavat alunperin muodostetuiksi päällystetyiksi pallosiksi, kun tabletit saatetaan kosketukseen maha-suolinesteiden kanssa. 26 8 8 579