LT3951B - Pharmaceutical preparation - Google Patents

Pharmaceutical preparation Download PDF

Info

Publication number
LT3951B
LT3951B LTIP1679A LTIP1679A LT3951B LT 3951 B LT3951 B LT 3951B LT IP1679 A LTIP1679 A LT IP1679A LT IP1679 A LTIP1679 A LT IP1679A LT 3951 B LT3951 B LT 3951B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
metoprolol
beads
salt
coated
preparation
Prior art date
Application number
LTIP1679A
Other languages
English (en)
Inventor
John Albert Sjoegren
John Anders Sandberg
Ulf Erik Jonsson
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20361706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT3951(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of LTIP1679A publication Critical patent/LTIP1679A/xx
Publication of LT3951B publication Critical patent/LT3951B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas yra apie naują vaistinį preparatą, pasižymintį prolonguotu metoprololio veikimu, apie šio preparato gamybos būdą ir apie preparatą, skirtą širdies ir kraujagyslių sistemos susirgimų gydymui, naudojant šį naują vaistinį preparatą.
Metoprololis, kurio struktūrinė formulė
OH
žinomas, pavyzdžiui, iš DE-2 106 209. Vaistas, kuris yra βadrenoceptoriaus antagonistas, dažniausiai buvo naudojamas kaip druska, pvz., tartratas.
Metoprololis blokuoja širdies adrenerginę stimuliaciją ir tokiu būdu sumažina deguonies poreikį širdies audiniui. Tai, matyt, paaiškina šio preparato teigiamą poveikį stenokardijos atveju ir miokardo infarkto metu. Be to, metoprololis normalizuoja kraujospūdį daugumai ligonių, turinčių padidėjusį arterinį kaujospūdį, kaip manoma, papildomai paveikdamas periferinį kraujagyslių pasipriešinimą.
Yra žymiai geriau, kuomet ligonių, sergančių širdies ir kraujagyslių susirgimais, kraujyje panaudoto vaisto koncentracija yra pastovi. Tam tikslui reikalingas prolonguoto veikimo vaistas. Pagal įprastą gydymo schemą ligoniams skiriama po vieną greitai tirpstančią tabletę du kartus per dieną. Tuomet vaisto koncentracija dienos bėgyje labai varijuoja, svyruodama nuo aukščiausios iki žemos.
Dozuotoje vaistų formoje, skirtoje vartojimui vieną kartą per dieną, metoprololis įterpiamas į netirpios matricos tipo, pvz., Durules ®, prolonguoto veikimo tabletes. Tačiau vaisto išsiskyrimas iš tokio tipo tablečių nėra patenkinamas, kadangi apie 50% dozės išsiskiria jau po keletos valandų po vaisto pavartojimo. Todėl prireikė pagaminti vaistinį preparatą, pasižymintį pastovesniu aktyvaus komponento prolonguotu veikimu, ištęstu maždaug iki 20-24 vai., išlaikant tolygesnę koncentraciją kraujyje ir vaisto poveikį per visą dozinį intervalą.
Vaisto teikimo sistema, pavadinta Oros ® gali būti panaudota ruošiant metoprololio dozuotą vaisto formą, skirtą vartojimui vieną kartą per dieną. Ši sistema aprašyta JAV Patente Nr. 4 036 227 ir žurnalo British Journal of Clinical Pharmacology priede 1985, 19, 695-765 autorių Theeuwes F. ir kt. Oros ® - tai vieno vieneto sistema, susidedanti iš osmotiškai aktyvios šerdinės dalies, sudarytos iš veiklios medžiagos, apsuptos pusiau pralaidžia membrana, kurioje padaryta maža skylutė. Vaisto išsiskyrimas iš šios sistemos vyksta pastoviai tiek laiko, kol per membraną išsilaiko pastovus osmotinis spaudimas. 50-60% viso veiklios medžiagos kiekio išskiriama pastoviu greičiu.
SE-A-8400085 pasiūlyta paruošti apvilktą enterine tirpia membrana vaisto formą, turinčią, pvz., metoprololį, kurios veiklioji medžiaga lėtai išsiskiria netoli gaubtinės žarnos. Toks preparatas nepasižymi pastoviu ir lėtu nuo pH-nepriklausomu metoprololio išsiskyrimu, kuo pasižymi preparatas, pateiktas šiame išradime.
Iš EP13263 žinomos preparatų sankaupos /depo/, susidedančios iš didelio mažesnių vienetų skaičiaus. Šis patentas aprašo farmaciniu požiūriu indiferentiškas šerdis, padengtas veikliąja medžiaga. Šerdys pagamintos iš tirpios medžiagos, pvz. laktozės.
Preparato sankaupa /depo/, susidedanti iš didelio mažų vienetų skaičiaus, kurių kiekvienas išskiria veikliąją medžiagą tam tikru pastoviu greičiu, pranašesnė už preparato sankaupą, susidedančią iš vieno vieneto, pvz., matricos tabletę arba tabletę, apvilktą apvalkalu, kontroliuojančiu išsisikyrimą. Pavyzdžiui, įmanoma pasiekti veikliosios medžiagos resorbciją iš skrandžio, kuomet panaudotos dalelės yra mažesnės nei 1-2 mm. Cf. Bogentoft C ir kt.: Maisto įtaka acetilsalicilo rūgšties absorbcijai iš enteriniu apvalkalu dengtų vaistų formų. Europ.J.CIin. Pharmacol. 1978, 14, 351-355. Dispersija didesniame virškinimo trakto plote pagerina resorbciją per visą slinkties laiką. Cf.Edgar B, Bogentoft C ir Lagerstrom P O: Dviejų enteriniu apvalkalu padengtų acetilsalicilo rūgšties preparatų palyginimas pagal salicilo rūgšties ir jos metabolitų pastovaus kiekio kraujo plazmoje ir šlapime rodiklius. Biopharmaceutics & Drug Disposition 1984, 5, 251-260. Be to, preparatas, sudarytas iš daugelio vienetų, pranašesnis už preparatą, sudarytą iš vieno vieneto, tuo, kad šiuo atveju dozė išsklaidoma po žarnyną. Taip pat yra ir žymiai mažesnė vietinio sudirginimo ir kelių dozių susikaupimo virškinamo trakto susiaurėjimo vietoje rizika.
Kitas preparato, sudaryto iš daugelio vienetų, privalumas yra tai, kad jį galima padalinti į mažesnes porcijas, išlaikant tas pačias absorbcijos savybes. Tokiu būdu galima lanksčiau dozuoti preparatą.
Šis išradimas liečia preparatą, turintį metoprololį kaip veikliąją medžiagą ir pasižymintį mažiausiai 15 vai. trunkačiu prolonguotu vaisto veikimu. Pagaminus preparatą, susidedantį iš didelio skaičiaus mažų kompaktiškų dalelių, sudarytų iš metaprololio druskos kaip pagrindinio tirpaus komponento ir padengtų polimerine membrana, turinčia celiuliozės darinius be protolizinių grupių, galima buvo paruošti tinkamą dozuotą vaisto formą, pasižyminčią prolonguotu metoprololio veikimu, faktiškai nepriklausančiu nuo pH 16-24 vai. laikotarpiu.
Mažos dalelės, rutuliukai, turintys metoprololį, yra 0,25-2 mm dydžio, tinkamiausi yra 0,35-1,00 mm.
Rutuliukai gali būti sudaryti vien tik iš metoprololio arba iš netirpių šerdžių, padengtų metoprololiu. Rutuliukai turi aukštą metoprololio koncentraciją, apie 95-100 masės % rutuliuko tirpiosios dalies. Netirpios šerdinės dalys yra 0,1-1,0 mm dydžio, geriausiai, kai jos būna 0,15-0,3 mm. Pagal išradimą netirpių šerdžių pavyzdžiais gali būti salicilio dioksidas arba stiklo mažos dalelės.
Rutuliukai pagal išradimą yra kompaktiški, o tai reiškia, kad jų poringumas yra mažesnis negu 15%.
Kaip matyti iš fig 1. naujas preparatas pasižymi tuo, kad mažiausiai 75% metoprololio išsiskiria per 20 vai. ir mažiausiai 50% metoprololio dozės išsiskiria 3-7 masės % per valandą greičiu.
Metoprololis, naudojamas preparato gamybai, gali būti racemato forma arba kaip vienas iš enantiomerų, pavyzdžiui, S-izomeras. Geriau, kai palyginus su R-forma, S-izomeras sudaro ne mažiau 95%.
Tinkamos tirpios metoprololio druskos pasižymi tirpumu mažesniu negu 600 mg/ml vandens 25°C temperatūroje, geriausiai 30 - 600 mg/ml vandens 25°C temperatūroje. Tinkamų tirpių druskų pavyzdžiais gali būti druskos, kurias sudaro organinės karboksi-rūgštys, geriausiai mažos molekulinės masės. Ypač tinkami racematinio metoprololio sukcinatai, fumaratai arba benzoatai, o taip pat metoprololio S-enantiomero benzoatas arba sorbatas.
Labai tirpios druskos, tokios kaip tartratas, hidrochloridas, mažiau tinkamos gaminant preparatą pagal šį išradimą.
Tinkamų polimerinių junginių pavyzdžiu gali būti etilceliuliozė arba etilceliuliozės ir hidroksipropilmetilceliuliozės mišinys, hidroksipropilceliuliozė, Eudragit RL arba Eudragit RS.
Galima naudoti įvairius etilceliuliozės variantus, turinčius skirtingus klampumo laipsnius. Pagal išradimą tinkamos naudojimui etilceliuliozės klampumas tarp 10-15 cps, bet taip pat galima panaudoti ir kitokio tipo etilceliuliozę.
Eudragit ® - prekės vardas daugelio plėvele dengiančių medžiagų, pagamintų akrilinės dervos pagrindu, gaminamų Rohm Pharma firmoje. Eudragit RL ir RS yra kopolimerai, susintetinti iš akrilinės ir metakrilinės rūgšties esterių, turinčių mažai ketvirtinių amonio grupių. Šių amonio grupių moliarinis santykis su likusiais neutraliais metakrilo rūgšties esteriais yre 1:20 Eudragitui RL ir 1:40 Eudragitui RS, ir tai sąlygoja skirtingas pralaidumo charakteristikas.
Suteikiančios formą medžiagos (plastifikatoriai) ir /arba pigmentai gali būti pridėti į polimerinį sluoksnį tam, kad pagerėtų sluoksnio techninės savybės arba pasikeistų apvalkalo pralaidumas. Tinkamų suteikiančią formą medžiagų pavyzdžiais gali būti citrinos rūgšties esteriai, acetilinti monogliceridai ir glicerintriacetatas, o tinkamiausias yra acetiltributilcitratas.
Polimerinė membrana, padaryta iš vieno arba daugiau polimerų, pasižymi faktiškai nuo pH-nepriklausomu pralaidumu, pH ribose nuo 1,0 iki 8,0.
Kiekvienas padengtas metoprololio rutuliukas pagal šį išradimą sudaro individualų kontroliuojamo išskyrimo vienetą, išskiriantį vaistą tam tikru nustatytu greičiu. Todėl padengti rutuliukai pgal šį išradimą suteikia galimybę paruošti skirtingas preparato dozuotas vaisto formas. Jie gali būti įterpti į kietos želatinos kapsules arba maišelius, arba suspaudžiami į tabletes tam, kad suteiktų norimą koncentraciją plazmoje ir poveikio trukmę.
Kuomet mažos padengtos metoprololio dalelės tabletuojamos, jos sumaišomos su priedais, pavyzdžiui, mikrokristalinė celiulioze, tokia kaip Avicel ®, pagerinančia tabletavimo savybes ir palengvinančia tabletės dezintegraciją, kurios metu išsilaisvina atskiri rutuliukai.
Išradimas įgalina pagaminti tokias dozuotas vaisto formas, kurias galima vartoti kartą per dieną, išlaikant beveik pastovią vaisto koncentraciją kraujyje viso dozinio intervalo metu, kol sekanti dozė bus pavartota.
Gamyba
Prolonguoto veikimo preparato gamybos procesas sudaro sekantį išradimo aspektą.
Po to, kai paruošiami rutuliukai, turintys metoprololį, jie yra padengiami polimeriniu sluoksniu, aprašytu pavyzdžiuose. Polimerinis mišinys ištirpinamas organiniuose tirpikliuose, kai antai: etanolyje, izopropilo alkoholyje ir/arba metileno chloride. Purkšti galima dengimo inde, tačiau geriau tai atlikti judančiame sluoksnyje. Etilceliuliozę galima panaudoti vandeninės dispersijos (latekso) pavidalu.
Preparatas pagal išradimą yra ypač efektyvus gydant širdies ir kraujagyslių sistemos susirgimus.
Išradimas aprašomas detaliai sekančiuose pavyzdžiuose:
PAVYZDŽIAI pavyzdys
Metoprololio fumaratas 1140 g
Metileno chloridas 9618 g
Etanolis 95% 3888 g
SiO2(0,15-0,25 mm) 375 g
Polimerinis sluoksnis
Etilceliuliozė 10 cps 256,6 g
Hidroksipropilmetilceliuliozė 58,4 g
Acetiltributilcitratas 36,0 g
Metileno chloridas 6141 g
Izopropilo alkoholis 1544 g
Judančio sluoksnio granuliatoriuje metoprololio fumaratas purškiamas ant šerdžių, pagamintų iš silicio dioksido ir esančių 95% etanolio tirpale. Tokiu būdu paruoštų rutuliukų (granulių) 400 g (0,4 - 0,63 mm frakcija) padengiami polimeriniu sluoksniu, turinčiu 10cps etilceliuliozę, hidroksipropilmetilceliuliozę ir acetiltributilcitratą, išpurškiant šias medžiagas metilenchlorido ir izopropilo alkoholio tirpale. Padengti rutuliukai įterpiami į kietos želatinos kapsules.
pavyzdys
Metoprololio sukcinatas Metileno chloridas
1440 g 9618 g
Etanolis 95% 3888 g
SiO2(0,15-0,25 mm) 375 g
Polimerinis sluoksnis
Etilceliuliozė 50 cps 168,1 g
Hidroksipropilmetilceliuliozė 36,9 g
Acetiltributilcitratas 22,8 g
Metileno chloridas 4167 g
Izopropilo alkoholis 815 g
Tablečių priedai
Mikrokristalinė celiuliozė 470,3 g
Kukurūzų krakmolas 117,6 g
Bulvių krakmolas 10,6 g
Išvalytas vanduo 342,2 g
Magnio stearatas 1,2 g
Metoprololio sukcinatas purškiamas ant silicio dioksido šerdžių taip, kap tai aprašyta 1 pavyzdyje. Taip paruoštų 400 g granulių dengiamos polimerine plėvele, turinčia etilceliuliozę 50 cps, hidroksipropilmetilceliuliozę ir acetiltributilcitratą. Tablečių priedų masė ruošiama šlapiai granuliuojant mišinį iš mikrokristalinės celiuliozės ir kukurūzų krakmolo su bulvių krakmolo vandeniniu tirpalu erdviniame mikseryje. Veiklios medžiagos ir tabletinių priedų granulės sumaišomos lygiomis dalimis (600 g), po to sumaišomos su 0,1 % Mg-stearatu ir suspaudžiamos [tabletes.
pavyzdys
100 % metoprololio sukcinatas kompaktinių sferinių granulių pavidalu, vidutinis dalelių dydis 0,42 mm.
400 g metoprololio sukcinato granulių, aukščiau nurodytų, kartu su dalelėmis, mažesnėmis už 0,63 mm dengiamos:
Etilceliulioze 10 cps 177,1 g
Hidroksipropilmetilceliuliozė 38,9 g
Acetiltributilcitratu 24,0 g
Metileno chloridu 4094 g
Izopropilo alkoholiu 1029 g
Gauti rutuliukai ruošiami toliau iki vaistinio preparato kaip aprašyta aukščiau.
4 pavyzdys
Metoprololio sukcinatas Metileno chloridas Etanolis 95% SiO2(0,15-0,25 mm) 1440 g 9618 g 3888 g 375 g
Polimerinis sluoksnis
Etilceliuliozė N-10 Hidroksipropilmetilceliuliozė Acetiltributilcitratas Metileno chloridas Izopropilo alkoholis 166,2 g 39,0 g 22,8 g 3889 g 978 g
Tablečių priedai
Mikrokristalinė celiuliozė Kukurūzų krakmolas Laktozės milteliai Polividonas Išvalytas vanduo Magnio stearatas 429,3 g 67,1 g 40,3 g 55,5 g 314,7 g 1,2 g
Tablečių apvalkalas (12500 tablečių)
Hidroksipropilmetilceliuliozė Polietilenglikolis Titano dioksidas spalvinis Išvalytas vanduo Specialus parafinas 159,6 g 39,9 g 39,9 g 1356 g 1,6 g
Metoprololio sukcinatas purškiamas ant silicio dioksido šerdžių taip, kaip tai aprašyta aukščiau 1 ir 2 pavyzdžiuose. 400 g tokiu būdu paruoštų rutuliukų (0,4 - 0,63 mm frakcija) dengiami polimeriniu mišiniu kaip tai nurodyta aukščiau. Padengti metoprololio sukcinato rutuliukai sumaišomi su tablečių priedais lygiomis dalimis, po to pridedama 0,1 % Mg - stearato ir sausas mišinys spaudžiamas į tabletes. Galiausiai tabletės dengiamos dengimo inde apvalkalu kaip tai aprašyta aukščiau.
pavyzdys
S-enantiomerinis metoprololio sorbatas kompaktinių sferinių granulių pavidalu, 0,4 - 0,63 mm frakcija.
g metoprololio sorbato granulių kartu su dalelėmis,mažesnėmis už 0,63 mm, kartu su 360 g granulių su dalelėmis tarp 0,75 - 1,0 mm dydžio dengiamos:
Etilceliulioze 10 cps Hidroksipropilmetilceliulioze Acetiltributilcitratu Metileno chloridu Izopropilo alkoholiu
51,7 g 11,3 g 7,0 g 1194 g 300 g
Gauti rutuliukai ruošiami toliau iki vaistinio preparato kai aprašyta aukščiau.
Biofarmaciniai tyrimai
Metoprololio koncentracija plazmoje vienkartiniai panaudojus prolonguoto veikimo preparatą, turintį 190 mg metoprololio sukcinato pagal 4 pavyzdį, ir koncentracija plazmoje vienkartiniai panaudojus Durules ®, turintį 200 mg metoprololio tartrato, parodytos fig.2. 190 mg sukcinato druskos ekvivalentiška 200 mg metoprololio tartrato. Palyginimas atliktas ištyrus 10 asmenų. Kiekvienas taškas - tai vidurkis, gautas ištyrus 10 asmenų. Kaip matyti, preparatas pagal išradimą 20 vai. bėgyje duoda beveik pastovią metoprololio koncentraciją, o tuo tarpu netirpus matricos preparatas duoda nepageidaujamą aukštą koncentraciją pirmomis valandomis po panaudojimo.
Širdies susitraukimų suretėjimas asmenų gavo 100 mg metoprololio turinčią įprastą tabletę vieną kartą per dieną ir po 5 dienų išmatuotas širdies susitraukimų sumažėjimas ir palygintas su kitų asmenų, gavusių prolonguoto veikimo vaistinį preparatą, susitraukimų sumažėjimu. Pastarasis preparatas paruoštas pagal 4 pavyzdį ir turėjo 95 mg metoprololio sukcinato (ekvivalentiško 100 mg metoprololio tartrato). Širdies susitraukimų skaičius parodytas fig. 3. Iš jo matyti, kad preparatas pagal išradimą pasižymi farmakodinaminiu veikimu net 24 vai.
Geriausias paruošimo būdas pagal išradimą pateikatas 4 pavyzdyje.
lentelė iliustruoja in vitro metoprololio išsiskyrimą iš preparatų, paruoštų pagal 1-4 pavyzdžius. Kaip matyti iš lentelės, mažiausiai 50% metoprololio dozės išsiskiria nuo 3 iki 7 masės % per valandą greičiu.
lentelė.
Metoprololio komuliatyvus i n vitro tirpimas fosfatiniame buferyje pH 6.8. Metodas: Aparatas USP Nr.11, 100 apsisukimų/min
Pvz.
Nr.
Preparatas kapsulė tabletė kapsulė tabletė kapsulė tn L. ω ro
7
Išsiskyręs kiekis/ % / laiko bėgyje/ vai /
2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20
2 5 11 25 39 52 62 69 74 78 81
11 16 19 29 40 50 59 68 76 82 86
7 12 17 27 37 44 52 60 67 74 80
13 18 23 33 43 52 61 69 76 82 86
- - 21 - 47 - 67 - 80 - 88

Claims (19)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Prolonguoto veikimo preparatas, susidedantis iš metoprololio druskos, besiskiriantis tuo, kad preparatas sudarytas iš daugelio rutuliukų, pagamintų iš metoprololio druskos kaip pagrindinio tirpaus komponento, ir kad šie minėti rutuliukai padengti polimerine membrana, sudaryta iš celiuliozės, neturinčios protolizinių grupių, darinių, ir todėl mažiausiai 75% visos metoprololio dozės išsiskiria 20 valandų bėgyje, faktiškai nepriklausomai nuo pH 1-8 intervale.
  2. 2. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad rutuliukai yra 0,25 - 2 mm dydžio.
  3. 3. Preparatas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad rutuliukai yra 0,35 -1,0 mm dydžio.
  4. 4. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažiausiai 50 % metoprololio dozės išsiskiria 3-7 masės % per valandą greičiu.
  5. 5. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame esančios metoprololio druskos tirpumas yra mažesnis negu 600 mg/ml 25°C temperatūros vandenyje,tinkamiausias tirpumas - 30 - 600 mg/ml.
  6. 6. Preparatas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad druska sudaryta iš organinės karboksirūgšties.
  7. 7. Preparatas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad metoprololio druska yra raceminio metoprololio sukcinatas arba fumaratas.
  8. 8. Preparatas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad metoprololio druska yra S-enantiomerinio metoprololio benzoatas arba sorbatas.
  9. 9. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad mažiausiai 95% nepadengtų rutuliukų masės sudaro metoprololis.
  10. 10. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nepadengti rutuliukai susideda iš metoprololio druskos, dengiančios netirpias šerdis.
  11. 11. Preparatas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad netirpios šerdys yra 0,1 - 1,0 mm dydžio, tinkamiausios - 0,15 - 0,3 mm.
  12. 12. Preparatas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad netirpios šerdys yra 0,15 - 0,3 mm dydžio ir yra padengtos metoprololio druska tuo būdu gaunant 0,35 - 1,0 mm dydžio rutuliukus, kurie apvilkti polimerine membrana.
  13. 13. Preparatas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad nepadengti rutuliukai yra 0,35 -1,0 mm dydžio ir susideda iš metoprololio druskos ir yra padengti polimerine membrana.
  14. 14. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad polimerinė membrana savo sudėtyje turi etilceliulozės.
  15. 15. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad polimerinė membrana savo sudėtyje turi etilceliuliozės kartu su hidroksipropilmetilceliulioze.
  16. 16. Vaistinis preparatas, turintis prolonguoto veikimo preparatą pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad padengti rutuliukai įterpti į kietos želatinos kapsules.
  17. 17. Vaistinis preparatas, turintis prolonguoto veikimo preparatą pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad padengti rutuliukai kartu su farmaciniais priedais suspausti į tabletes, kurios dezintegruotos į pirminius dengtus rutuliukus, kada tabletės atsiduria sąlytyje su virškinimo trakto skysčiais.
  18. 18. Preparato pagal 1 punktą gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad rutuliukus, susidedančius iš metoprololio druskos kaip pagrindinio tirpaus komponento padengia purškiant membraną sudarančiu celiuliozės darinių tirpalu.
  19. 19. Preparatas, gautas pagal 18 punktą, skirtas panaudoti širdies ir kraujagyslių sistemos susirgimų gydymui terapiškai efektyviu kiekiu.
LTIP1679A 1985-10-11 1993-12-28 Pharmaceutical preparation LT3951B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8504721A SE455836B (sv) 1985-10-11 1985-10-11 Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1679A LTIP1679A (en) 1995-07-25
LT3951B true LT3951B (en) 1996-05-27

Family

ID=20361706

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1680A LTIP1680A (en) 1985-10-11 1993-12-28 Pharmaceutical preparation
LTIP1679A LT3951B (en) 1985-10-11 1993-12-28 Pharmaceutical preparation

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1680A LTIP1680A (en) 1985-10-11 1993-12-28 Pharmaceutical preparation

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4957745A (lt)
EP (1) EP0220143B1 (lt)
JP (1) JPH0759506B2 (lt)
KR (1) KR940000100B1 (lt)
CN (1) CN1023293C (lt)
AT (1) ATE65391T1 (lt)
AU (1) AU588630B2 (lt)
CY (1) CY1616A (lt)
DD (1) DD259789A5 (lt)
DE (2) DE220143T1 (lt)
DK (1) DK165939C (lt)
DZ (1) DZ994A1 (lt)
ES (1) ES2003863B3 (lt)
FI (1) FI88579C (lt)
GB (1) GB2181348B (lt)
GR (2) GR890300059T1 (lt)
HK (1) HK101791A (lt)
HU (1) HU197839B (lt)
IE (1) IE59053B1 (lt)
IS (1) IS1529B (lt)
LT (2) LTIP1680A (lt)
LV (3) LV10913B (lt)
NO (1) NO172276C (lt)
NZ (1) NZ217696A (lt)
PH (1) PH22277A (lt)
PL (1) PL261802A1 (lt)
PT (1) PT83509B (lt)
RU (1) RU2072840C1 (lt)
SE (1) SE455836B (lt)
SG (1) SG95291G (lt)
SU (1) SU1760969A3 (lt)
UA (2) UA26211A (lt)
ZA (1) ZA869860B (lt)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4892739A (en) * 1988-04-25 1990-01-09 Ciba-Geigy Corporation Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a pharmaceutically acceptable active agent having a improved core membrane adhesion properties
US5268182A (en) * 1988-06-24 1993-12-07 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units of terazosin
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
US5084287A (en) * 1990-03-15 1992-01-28 Warner-Lambert Company Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat
DE69107461T2 (de) * 1990-08-07 1995-06-22 Pfizer Verwendung von interfacial polymerisierten membranen in abgabevorrichtungen.
DE69212646T2 (de) * 1991-03-18 1997-03-13 Sepracor Inc Zubereitung und verfahren enthaltend optisch reines s-metoprolol
DK0585355T3 (da) * 1991-05-20 1995-06-06 Tanabe Seiyaku Co Flerlagspræparat med reguleret frigivelse
IT1252185B (it) * 1991-12-11 1995-06-05 Therapicon Srl Preparazioni farmaceutiche a liberazione programmata
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5399358A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
SE9702338D0 (sv) * 1997-06-18 1997-06-18 Astra Ab An analytical method and industrial process including the same
SE9802537D0 (sv) * 1998-07-13 1998-07-13 Astra Ab Method for controlling a coating process
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
EP2266542A3 (en) * 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
DE19848651C1 (de) * 1998-10-22 2000-01-27 Porsche Ag Tülle für ein Kabelbündel
CA2360655C (en) * 1999-01-29 2007-03-20 Losan Pharma Gmbh Pharmaceutical compositions
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
GB0025208D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
US20040105886A1 (en) * 2001-02-16 2004-06-03 Chih-Ming Chen Divalproex sodium tablets
SE0100824D0 (sv) * 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method III to obtain microparticles
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
WO2003051340A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Astrazeneca Ab New film coating
ATE464880T1 (de) 2002-02-04 2010-05-15 Elan Pharma Int Ltd Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator
AU2003230805A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release metoprolol formulations
SE0201110D0 (sv) * 2002-04-12 2002-04-12 Astrazeneca Ab New film coating
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7217300B2 (en) 2003-06-27 2007-05-15 Delphi Technologies, Inc. Method and apparatus for gasketing a fuel cell
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
US20050032879A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-10 Temple Okarter Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases
AU2005212005A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Athpharma Limited Chronotherapeutic compositions and methods of their use
US20060105044A1 (en) 2004-05-20 2006-05-18 Singh Bramah N Sustained release formulations of sotalol
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
MX2007004741A (es) 2004-10-21 2007-09-07 Eurand Pharmaceuticals Ltd Composiciones farmaceuticas con sabor enmascarado con formadores de poro gastrosolubles.
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
WO2007036952A2 (en) 2005-07-01 2007-04-05 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel sustained release dosage form
US20070009589A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Kandarapu Raghupathi Extended release compositions
WO2007010501A2 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited A pharmaceutical composition comprising a combination of beta blocker and an ace inhibitor
US20070053983A1 (en) * 2005-09-06 2007-03-08 Girish Jain Extended release compositions of metoprolol succinate
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
DE102005060393A1 (de) * 2005-12-16 2007-06-21 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
ATE536864T1 (de) * 2006-02-24 2011-12-15 Teva Pharma Metoprololsuccinat tabletten mit verlängerter freisetzung und verfahren für deren herstellung
US20090068260A1 (en) * 2006-02-24 2009-03-12 Tomer Gold Beta-1-selective adrenoceptor blocking agent compositions and methods for their preparation
NZ574427A (en) * 2006-07-28 2011-11-25 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S A Extended release pharmaceutical formulation of metoprolol and process for its preparation
US20080107726A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Pramod Kharwade Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics
US20080187579A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Pavan Bhat Extended-release dosage form
CN103919753A (zh) * 2007-02-23 2014-07-16 格拉特气体技术公司 确定待施用的包衣的重量以形成控释剂型的方法
ATE533475T1 (de) * 2009-04-03 2011-12-15 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmazeutische zusammensetzung mit verlängerter freisetzung mit metoprololsuccinat
TWI471146B (zh) 2009-12-02 2015-02-01 Aptalis Pharma Ltd 菲索特芬那定（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）微膠囊及包含其之組合物
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
CN102670539A (zh) * 2011-03-14 2012-09-19 北京天衡药物研究院 琥珀酸美托洛尔渗透泵控释片
US20150366825A1 (en) 2013-02-13 2015-12-24 Evonik Roehm Gmbh Multiparticulate pharmaceutical composition comprising a multitude of two kinds of pellets
WO2014140867A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Cape Spear Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for administration to subjects with dysphagia

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036227A (en) 1973-04-25 1977-07-19 Alza Corporation Osmotic releasing device having a plurality of release rate patterns
SE8400085L (sv) 1984-01-10 1985-07-11 Lejus Medical Ab Farmaceutisk komposition (ii)

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH532038A (de) * 1970-05-25 1972-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
US4123382A (en) * 1973-05-25 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method of microencapsulation
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
SE418247B (sv) * 1975-11-17 1981-05-18 Haessle Ab Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent
US4291016A (en) * 1976-07-27 1981-09-22 Sandoz Ltd. Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate
GB1542414A (en) * 1976-08-19 1979-03-21 Standard Telephones Cables Ltd Arrangements for the controlled release of biologically active materials
DE2642032C2 (de) * 1976-09-18 1987-04-30 Rupprecht, Herbert, Prof. Dr., 8400 Regensburg Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien und eine siliciumdioxidhaltige Zubereitung
GB1576376A (en) * 1977-03-30 1980-10-08 Benzon As Alfred Multiple-unit drug dose
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
SE426548B (sv) * 1978-12-05 1983-01-31 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer
US4309406A (en) * 1979-07-10 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
CH655658B (lt) * 1980-09-18 1986-05-15
US4439195A (en) * 1980-10-14 1984-03-27 Alza Corporation Theophylline therapy
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
IT1144911B (it) * 1981-03-19 1986-10-29 Pharmatec Spa Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen
GB2098867B (en) * 1981-05-21 1984-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Sustained release pharmaceutical composition
US4484921A (en) * 1982-02-01 1984-11-27 Alza Corporation Theophylline therapy utilizing osmotic delivery
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4642233A (en) * 1982-03-22 1987-02-10 Alza Corporation Gastrointestinal drug delivery system comprising a hydrogel reservoir containing a plurality of tiny pills
US4449983A (en) * 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
US4649043A (en) * 1982-03-22 1987-03-10 Alza Corporation Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
AU1873783A (en) * 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
PH18946A (en) * 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
EP0147437A4 (en) * 1983-05-31 1987-03-05 Choong-Gook Jang DRY COMPOSITIONS WITH DIRECT COMPRESSION FOR DOSAGE FORMS WITH CONTROLLED ADMINISTRATION.
GB2146531B (en) * 1983-09-15 1987-04-29 Stc Plc Controlled release system
DE3586600T2 (de) * 1984-02-10 1993-02-18 Benzon Pharma As Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
GB2159715B (en) * 1984-06-04 1988-05-05 Sterwin Ag Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036227A (en) 1973-04-25 1977-07-19 Alza Corporation Osmotic releasing device having a plurality of release rate patterns
SE8400085L (sv) 1984-01-10 1985-07-11 Lejus Medical Ab Farmaceutisk komposition (ii)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. EDGAR, C. BOGENTOFT ANDP.-O. LAGERSTRÖM: "Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine", BIOPHARMACEUTICS & DRUG DISPOSITION, 1984, pages 251 - 260
C. BOGENTOFTAFFILIATED WITHRESEARCH LABORATOR: "Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric-coated dosage forms", EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, 1978, pages 351 - 355, XP008172312, DOI: doi:10.1007/BF00611905

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6296420A (ja) 1987-05-02
ES2003863B3 (es) 1992-01-16
LV10913A (lv) 1995-12-20
EP0220143B1 (en) 1991-07-24
GB2181348B (en) 1989-09-13
FI864108A (fi) 1987-04-12
GR3002571T3 (en) 1993-01-25
SE8504721D0 (sv) 1985-10-11
LTIP1679A (en) 1995-07-25
RU2072840C1 (ru) 1997-02-10
SU1760969A3 (ru) 1992-09-07
GR890300059T1 (en) 1989-06-22
KR940000100B1 (ko) 1994-01-05
LTIP1680A (en) 1995-07-25
FI88579C (fi) 1993-06-10
DK165939C (da) 1993-07-05
HK101791A (en) 1991-12-20
HUT42324A (en) 1987-07-28
SE8504721L (sv) 1987-04-12
NO863997L (no) 1987-04-13
PT83509A (en) 1986-11-01
NO863997D0 (no) 1986-10-07
PH22277A (en) 1988-07-14
GB2181348A (en) 1987-04-23
SG95291G (en) 1992-01-17
NZ217696A (en) 1989-05-29
US4957745A (en) 1990-09-18
EP0220143A1 (en) 1987-04-29
DK478186A (da) 1987-04-12
IS1529B (is) 1993-02-23
KR870003778A (ko) 1987-05-04
DK478186D0 (da) 1986-10-07
CN86106588A (zh) 1987-04-08
LV5751B4 (lv) 1997-06-20
FI864108A0 (fi) 1986-10-10
AU588630B2 (en) 1989-09-21
IS3151A7 (is) 1987-04-12
CN1023293C (zh) 1993-12-29
LV10914A (lv) 1995-12-20
CY1616A (en) 1992-07-10
DE220143T1 (de) 1989-01-26
GB8623048D0 (en) 1986-10-29
LV10913B (en) 1996-08-20
ZA869860B (en) 1987-05-27
IE59053B1 (en) 1993-12-15
AU6317186A (en) 1987-04-16
PL261802A1 (en) 1987-08-10
DK165939B (da) 1993-02-15
DZ994A1 (fr) 2004-09-13
ES2003863A4 (es) 1988-12-01
ATE65391T1 (de) 1991-08-15
SE455836B (sv) 1988-08-15
IE862492L (en) 1987-04-11
FI88579B (fi) 1993-02-26
HU197839B (en) 1989-06-28
JPH0759506B2 (ja) 1995-06-28
DD259789A5 (de) 1988-09-07
DE3680450D1 (de) 1991-08-29
NO172276B (no) 1993-03-22
NO172276C (no) 1993-06-30
UA39162C2 (uk) 2001-06-15
LV5751A4 (lv) 1996-12-20
PT83509B (pt) 1989-05-31
UA26211A (uk) 1999-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3951B (en) Pharmaceutical preparation
US4927640A (en) Controlled release beads having glass or silicon dioxide core
US5246714A (en) Drug preparation
US4904476A (en) Formulations providing three distinct releases
ES2226886T3 (es) Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
US4728512A (en) Formulations providing three distinct releases
US20160015642A1 (en) Controlled dose drug delivery system
US6620439B1 (en) Chrono delivery formulations and method of use thereof
ES2247320T3 (es) Medicamento a base de tramadol.
PT642335E (pt) Preparacao de um sal de morfina de libertacao controlada
IE58401B1 (en) Controlled absorption pharmaceutical composition
JP2003503341A (ja) 少なくとも一つの適時パルスを生ずる制御された放出用の医薬投与形態
MX2008014455A (es) Sistema de suministro de farmaco de dosis controlada.
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
JP2009542669A (ja) ピペリジノアルカノールと充血除去剤の組み合わせを含んで成る医薬組成物
US6984402B2 (en) Chrono delivery formulations and method of treating atrial fibrillation
CA1293449C (en) Controlled release drug preparation
HRP920590A2 (en) New pharmaceutical preparation
SI8710339A8 (en) Process for obtaining pharmaceutical composition of metoprolol with controlled release

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20131228