ES2247320T3 - Medicamento a base de tramadol. - Google Patents
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Abstract
Medicamento que contiene racemato de tramadol en forma retardada y el enantiómero (+) de tramadol en forma no retardada.
Description
Medicamento a base de tramadol.
La presente invención se refiere a un medicamento
que contiene racemato de tramadol en forma retardada y el
enantiómero (+) de tramadol en forma no retardada.
El principio activo farmacéutico tramadol se
emplea habitualmente en forma de su racemato de tramadol (+), es
decir
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
y tramadol (-), es decir
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
para combatir dolores de intensidad de moderada a fuerte. Sin
embargo, cuando el dolor sobrepasa cierta intensidad, es frecuente
que la eficacia analgésica del tramadol ya no sea suficiente para
una terapia del dolor satisfactoria para el paciente.
La eficacia analgésica del tramadol se debe a una
complicada interacción de sus enantiómeros según un mecanismo que,
además de un componente activo opioide, incluye también un
componente activo no opioide. El componente activo opioide, que
contribuye de un modo esencial a la eficacia analgésica del
tramadol, puede atribuirse a su enantiómero (+), o bien al
metabolito correspondiente, el
(+)-O-desmetiltramadol.
Tanto la activación metabólica del tramadol (+)
como la del tramadol (-) se realizan mediante la enzima CYP2D6, de
la que el paciente no dispone de forma ilimitada. Por tanto, un
aumento de la dosis de tramadol racémico no permite mejorar lo
suficiente la eficacia analgésica del tramadol a partir de cierto
límite de dolor, o bien inmediatamente después de su administración
al paciente.
Por consiguiente, uno de los objetivos de la
presente invención era la puesta a disposición de un medicamento a
base de tramadol que también fuera adecuado para inhibir por
completo los dolores de gran intensidad, o como mínimo aliviarlos
claramente, especialmente en la fase inicial del tratamiento del
dolor.
Según la invención, este objetivo se logra
mediante la puesta a disposición de un medicamento que contiene el
racemato de tramadol en forma retardada y el enantiómero (+) del
tramadol en forma no retardada.
La preparación y, en caso dado la purificación
y/o el aislamiento del tramadol (+), puede realizarse según métodos
habituales ya conocidos por el técnico en la materia, por ejemplo
los descritos en Frankus y col., Arzneim.-Forschung. Drug Res. 28,
páginas 114-121, 1978, o en el documento EP 0 787715
B1. El racemato de tramadol puede adquirirse por lo general en el
mercado.
El medicamento según la invención puede contener
también como mínimo uno de dichos componentes de principio activo,
el racemato o el enantiómero (+) de tramadol, en forma de al menos
una sal correspondiente compatible desde el punto de vista
fisiológico.
Dichas sales compatibles desde el punto de vista
fisiológico se seleccionan preferentemente de entre el grupo formado
por: cloruros, bromuros, sulfatos, sulfonatos, fosfatos, tartratos,
teoclatos, embonatos, formiatos, acetatos, propionatos, benzoatos,
oxalatos, succinatos, citratos, diclofenacos, naproxenos,
salicilatos, acetilsalicilatos, glutamatos, fumaratos, aspartatos,
glutaratos, estearatos, butiratos, malonatos, lactatos, mesilatos,
sacarinas, ciclamatos y acesulfamatos; en especial de entre el
grupo formado por: cloruros, sulfatos, sacarinas, teoclatos,
embonatos, diclofenacos, naproxenos y salicilatos. Como sal del
componente de principio activo correspondiente se utiliza de forma
muy especialmente su cloruro.
Las sales compatibles desde el punto de vista
fisiológico o las sales de adición de ácidos pueden obtenerse
siguiendo los métodos habituales ya conocidos por el técnico en la
materia, por ejemplo mediante reacción de racemato de tramadol o de
tramadol (+) con el ácido correspondiente, preferentemente en
solución acuosa.
El medicamento según la invención contiene,
preferentemente, entre un 10 y un 75% en peso de tramadol (+) y
entre un 90 y un 25% en peso de tramadol racémico retardado, en
especial entre un 20 y un 50% en peso de tramadol (+) y entre un 80
y un 50% en peso de tramadol racémico retardado, cantidades que se
calculan, en cada caso, como principio activo y no como sal de
principio activo y que están en relación con la cantidad total de
principios
activos.
activos.
Preferentemente, el medicamento según la
invención es adecuado para su administración parenteral u oral, en
especial para su administración oral. Según la invención, por
medicamentos administrables por vía oral se entienden tanto aquellos
que se reabsorben en el área de la boca como los que se toman a
través de ella pero no se reabsorben hasta llegar al tracto
gastrointestinal.
En una forma de formulación preferente, el
medicamento según la invención se encuentra en forma de jarabe, de
sistemas terapéuticos transmucosa, sistemas terapéuticos
transdérmicos, de suspensiones, pastillas, comprimidos multicapa,
grageas, cápsulas, supositorios, preparados secos fácilmente
reconstituibles o polvo. En una forma de realización especialmente
preferente, el medicamento según la invención se encuentra en forma
de pastillas, comprimidos multicapa, cápsulas o en forma de
suspensión.
\newpage
En una forma de realización especialmente
preferente, el medicamento según la invención presenta el racemato
retardado de tramadol y el enantiómero (+) de tramadol en
subunidades formuladas por separado una de otra.
En el sentido de la presente invención, las
subunidades son formulaciones fijas que, además del componente de
principio activo respectivo, pueden contener también sustancias
auxiliares compatibles desde el punto de vista fisiológico.
Preferentemente, las subunidades del medicamento
según la invención se hallan en forma multiparticulada. Como
subunidades multiparticuladas son preferentes las micropastillas,
las microcápsulas, los granulados, los cristales de principio
activo o las pellas. Las subunidades multiparticuladas se hallan
preferentemente en forma de micropastillas, granulados o
pellas.
La formulación de las formas multiparticuladas
para obtener el medicamento según la invención puede obtenerse por
los métodos habituales ya conocidos por el técnico en la materia,
por ejemplo envasándolo en cápsulas o papelillos, mediante
compactación por presión para obtener pastillas o mediante
suspensión en un líquido hidrófilo o lipófilo.
Si el medicamento según la invención se halla en
forma de comprimido multicapa, las subunidades pueden formar las
distintas capas de un comprimido multicapa, preferentemente las
capas de un comprimido bicapa, o las subunidades multiparticuladas
pueden compactarse mediante presión para obtener dichas capas.
En otra forma de realización preferente de la
presente invención, el medicamento según la invención puede contener
el racemato retardado de tramadol formulado en subunidades que,
entre otras cosas, están dotadas con un revestimiento que contiene
el tramadol (+).
Además del revestimiento que contiene el
principio activo y, en caso dado el revestimiento retardante del
racemato, las subunidades pueden presentar, en caso dado, como
mínimo otro revestimiento no retardante aplicado como capa
protectora directamente sobre la superficie de las subunidades.
Si las subunidades multiparticuladas consisten en
granulados o pellas, éstos(as) presentan un tamaño preferente
de 0,1 a 3 mm, en especial de 0,5 a 2 mm.
Si las subunidades multiparticuladas se hallan en
forma de micropastillas, éstas tienen un diámetro preferente de 0,5
a 5 mm, en especial de 1 a 3 mm y en particular de 1 a 2 mm.
Si las subunidades multiparticuladas consisten en
cristales de principio activo o microcápsulas, éstos(as)
presentan un diámetro preferente de 10 \mum a 1 mm, en especial
de 15 \mum a 0,5 mm, en particular el diámetro es de entre 30
\mum y 200 \mum.
El medicamento según la invención puede contener
además como componentes adicionales, en función de la forma de
realización, sustancias auxiliares compatibles desde el punto de
vista fisiológico bien conocidas por el técnico en la materia.
Si el medicamento según la invención se halla en
forma de pastillas o micropastillas, éstas pueden contener, como
sustancias auxiliares adicionales compatibles desde el punto de
vista fisiológico, preferentemente celulosa microcristalina, éteres
de celulosa, lactosa, almidón, derivados de almidón, alcoholes
glucídicos y/o bifosfato cálcico, así como otros aglutinantes,
agentes de regulación de fluencia y/o lubricantes y, en caso dado,
agentes disgregantes conocidos por el técnico en la materia.
Si el medicamento según la invención se halla en
forma de pellas o granulados, éstos(as) pueden contener, como
sustancias auxiliares adicionales compatibles desde el punto de
vista fisiológico, preferentemente celulosa microcristalina, éteres
de celulosa, lactosa, almidón, derivados de almidón, alcoholes
glucídicos, bifosfato cálcico, alcoholes grasos, ésteres de
glicerina y/o ésteres de ácidos grasos.
Si el medicamento según la invención se halla en
forma de microcápsulas, éstas pueden contener, en función del
procedimiento empleado para su preparación, las sustancias
auxiliares compatibles desde el punto de vista fisiológico
habituales conocidas por el técnico en la materia.
Si el medicamento según la invención se halla en
forma de suspensión, ésta puede contener, además del medio de
suspensión compatible desde el punto de vista fisiológico, otras
sustancias auxiliares compatibles desde el punto de vista
fisiológico conocidas por el técnico en la materia, por ejemplo
reguladores de pH, reguladores para el ajuste de la osmolalidad,
compuestos tensioactivos, reguladores de viscosidad, sustancias
tampón y/o agentes conservantes.
La preparación de las distintas formas de
formulación del medicamento según la invención puede llevarse a cabo
según distintos métodos bien conocidos por el técnico en la
materia.
Si el medicamento según la invención se halla en
forma de pastillas, éstas pueden prepararse, por ejemplo,
compactando por presión el granulado del enantiómero preparado
mediante granulación en húmedo, granulación en seco o granulación
por fusión, y el granulado del racemato preparado análogamente y
retardado en la forma adecuada, en caso dado con otras sustancias
auxiliares compatibles desde el punto de vista fisiológico. Además,
las pastillas pueden prepararse compactando con presión pellas
multiparticuladas, en caso dado revestidas, cristales de principio
activo o microcápsulas retardantes para el componente racémico.
Las formulaciones en forma de pellas se preparan
preferentemente mediante extrusión y esferonización, pelletización
por acumulación o directa en un mezclador de alta velocidad o de
lecho fluidizado de rotor, con una retardación simultánea o
subsiguiente del componente racémico. En especial, las pellas se
preparan mediante extrusión de masas húmedas y subsiguiente
esferonización. El componente enantiómero se aplica preferentemente
en forma de revestimiento sobre la pella.
La preparación de microcápsulas se lleva a cabo
según los procedimientos de microencapsulación habituales, por
ejemplo mediante secado por pulverización, solidificación por
pulverización o coacervación, realizándose la retardación deseada
para el componente racémico.
En una forma de realización preferente del
medicamento según la invención, el efecto retardado del tramadol
racémico se basa en un revestimiento retardante, en la inclusión en
una matriz retardante, en la unión a una resina de intercambio
iónico o en una combinación de como mínimo dos de los métodos
retardantes antes mencionados.
Preferentemente, el revestimiento retardante se
basa en un polímero natural o sintético insoluble en agua, en caso
dado modificado, en una cera, grasa o alcohol graso natural,
semisintético(a) o sintético(a), o en una mezcla de
como mínimo dos de los citados componentes.
Para preparar un revestimiento retardante, como
polímeros insolubles en agua se emplean preferentemente
poli(met)acrilatos, en especial (met)acrilatos
de polialquilo(C_{1-4}),
(met)acrilatos de
polidialquilamino(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
y/o sus copolímeros, en particular copolímeros acrilato de
etilo/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros de
2:1, copolímeros acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloruro de
metacrilato de trimetilamoniometilo con una relación molar de
monómeros de 1:2:0,1, copolímeros acrilato de etilo/metacrilato de
metilo/cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo con una
relación molar de monómeros de 1:2:0,2 o una mezcla de como mínimo
dos de estos polímeros citados como material de revestimiento.
Estos materiales de revestimiento pueden
adquirirse en el mercado en forma de dispersiones de látex acuosas
al 30% en peso, con la denominación Eudragit RS30D®, Eudragit
NE30D® o Eudragit RL30D® y preferentemente se emplean tal cual como
materiales de revestimiento.
Como polímeros insolubles en agua para preparar
el revestimiento retardante, en el medicamento según la invención
pueden emplearse también preferentemente acetatos de polivinilo, en
caso dado en combinación con otras sustancias auxiliares. Éstos
pueden adquirirse en el mercado en forma de dispersión acuosa que
contiene un 27% en peso de acetato de polivinilo, un 2,5% en peso
de povidona y un 0,3% en peso de laurilsulfato de sodio (Kollicoat
SR 30 D®).
En otra forma de realización preferente, los
revestimientos retardantes de tramadol racémico se basan en
derivados de celulosa insolubles en agua, preferentemente celulosas
alílicas, por ejemplo etilcelulosa, o en ésteres de celulosa, por
ejemplo acetato de celulosa, como material de revestimiento. Los
revestimientos de etilcelulosa o de acetato de celulosa se aplican
preferentemente desde una dispersión acuosa de seudolátex. En el
mercado se venden dispersiones acuosas de seudolátex de etilcelulosa
en forma de dispersiones al 30% en peso (Aquacoat®) o en forma de
dispersiones al 25% en peso (Surelease®), que preferentemente se
emplean tal cual como materiales de revestimiento.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales,
semisintéticos(as) o sintéticos(as), el revestimiento
retardante de tramadol racémico puede basarse, preferentemente, en
cera de carnauba, cera de abeja, monoestearato de glicerina,
monobehenato de glicerina (Compritol ATO888®), ditripalmitoestearato
de glicerina (Precirol ATO5®), cera microcristalina, alcohol
cetílico, cetil estearil alcohol o una mezcla de como mínimo dos de
estos componentes.
Si el revestimiento retardante se basa en un
polímero natural y/o sintético insoluble en agua, en caso dado
modificado, la solución o dispersión de revestimiento puede
presentar, además del polímero correspondiente, un plastificante
compatible desde el punto de vista fisiológico habitual conocido por
el técnico en la materia, con el fin de reducir la temperatura de
película mínima necesaria.
Como plastificantes son adecuados, por ejemplo,
los diésteres lipófilos de ácidos dicarboxílicos alifáticos o
aromáticos de 6 a 40 carbonos y alcoholes alifáticos de 1 a 8
carbonos, por ejemplo ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo,
sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo, ésteres hidrófilos o
lipófilos de ácido cítrico, por ejemplo citrato de trietilo,
citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo o citrato de
acetiltrietilo, polialquilenglicoles, por ejemplo polietilenglicoles
o propilenglicoles, ésteres de glicerina, por ejemplo triacetina,
Myvacet® (monoglicéridos y diglicéridos acetilados,
C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos de
cadena media (Miglyol®), ácido oleico o mezclas de cómo mínimo dos
de los plastificantes citados.
Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y, en
caso dado, Eudragit RL® contienen preferentemente citrato de
trietilo como plastificante.
El revestimiento retardante contiene
preferentemente el o los plastificantes en cantidades entre un 5 y
un 50% en peso, en especial entre un 10 y un 40% en peso y en
particular entre un 10 y un 30% en peso, con respecto a la cantidad
de polímero empleado. En casos aislados, por ejemplo para el
acetato de celulosa, también pueden emplearse cantidades mayores de
plastificantes, preferentemente hasta un 110% en peso.
El revestimiento retardante puede presentar
además otras sustancias auxiliares habituales conocidas por el
técnico en la materia, por ejemplo lubricantes, preferentemente
talco o monoestearato de glicerina, pigmentos colorantes,
preferentemente óxidos de hierro o dióxido de titanio, o agentes
tensioactivos, por ejemplo Tween 80®.
El perfil de liberación del racemato de tramadol
retardado del medicamento según la invención puede ajustarse
mediante los métodos habituales conocidos por el técnico en la
materia, por ejemplo determinando el espesor del revestimiento o
empleando sustancias auxiliares adicionales como componentes del
revestimiento. Como sustancias auxiliares son adecuadas, por
ejemplo, agentes porógenos hidrófilos o dependientes del pH, como
sodio-carboximetilcelulosa, acetatoftalato de
celulosa, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa,
polietilenglicol o manitol o polímeros solubles en agua, por
ejemplo polivinilpirrolidona, o celulosas solubles en agua,
preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o
hidroxipropilcelulosa.
El revestimiento retardante también puede
contener sustancias auxiliares insolubles o lipófilas, por ejemplo
dióxido de silicio alquilado, que se vende en el mercado como
Aerosil R972® por ejemplo, o estearato de magnesio para intensificar
el efecto retardante.
El propio medicamento según la invención también
puede presentar al menos un revestimiento no retardante. Éste puede
ser, por ejemplo, un revestimiento para mejorar el sabor o un
revestimiento resistente a los jugos gástricos que se disuelva en
función del pH. Con un revestimiento resistente a los jugos
gástricos puede lograrse que la formulación correspondiente del
medicamento según la invención pase el tracto gástrico sin
disolverse y los componentes de principio activo no se liberen hasta
llegar al tracto intestinal. El revestimiento resistente a los
jugos gástricos se disuelve preferentemente a un pH entre 5 y
7,5.
El revestimiento resistente a los jugos gástricos
se basa preferentemente en copolímeros ácido
metacrílico/metacri-
lato de metilo con una relación molar de monómeros correspondientes de 1:1 (Eudragit L®), copolímeros ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros correspondientes de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros ácido metacrílico/acrilato de etilo con una relación molar de monómeros correspondientes de 1:1 (Eudragit L30D-55®), copolímeros ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros correspondientes de 7:3:1 (Eudragit FS®), goma laca, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa o una mezcla de como mínimo dos de estos componentes, que en caso dado también pueden emplearse combinados con los poli(met)acrilatos insolubles en agua arriba mencionados, preferentemente en combinación con Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
lato de metilo con una relación molar de monómeros correspondientes de 1:1 (Eudragit L®), copolímeros ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros correspondientes de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros ácido metacrílico/acrilato de etilo con una relación molar de monómeros correspondientes de 1:1 (Eudragit L30D-55®), copolímeros ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros correspondientes de 7:3:1 (Eudragit FS®), goma laca, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa o una mezcla de como mínimo dos de estos componentes, que en caso dado también pueden emplearse combinados con los poli(met)acrilatos insolubles en agua arriba mencionados, preferentemente en combinación con Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Los revestimientos retardantes y/o no retardantes
pueden aplicarse según los procedimientos habituales conocidos por
el técnico en la materia y adecuados para los respectivos
revestimientos, por ejemplo mediante pulverización de soluciones,
dispersiones o suspensiones, mediante técnicas de fusión o mediante
técnicas de aplicación en polvo. Las soluciones, dispersiones o
suspensiones pueden emplearse en forma de dispersiones o soluciones
acuosas u orgánicas. Preferentemente se emplean dispersiones
acuosas. Como disolventes orgánicos pueden utilizarse alcoholes,
por ejemplo etanol o isopropanol, cetonas, por ejemplo acetona,
ésteres, por ejemplo acetato de etilo, hidrocarburos clorados como
diclorometano, y entre éstos es preferente el empleo de alcoholes y
cetonas. También es posible emplear mezclas de como mínimo dos de
los disolventes mencionados.
Si el medicamento según la invención presenta el
racemato del tramadol en forma multiparticulada, el revestimiento
retardante se aplica preferentemente revistiendo las formas
multiparticuladas que contienen el tramadol racémico tras su
preparación con los polímeros retardantes correspondientes y, en
caso dado, junto con sustancias auxiliares compatibles desde el
punto de vista fisiológico compuestas de medios acuosos y/u
orgánicos, preferentemente de medios acuosos, con ayuda de técnicas
en lecho fluidizado y secado, si es necesario en caso dado
templado, del revestimiento, preferentemente al mismo tiempo, y a
las temperaturas habituales en lecho fluidizado y/o aplicando un
revestimiento de tramadol (+).
Para los revestimientos de
poli(met)acrilato, el secado del revestimiento se
realiza preferentemente a una temperatura de aire entrante de entre
30 y 50ºC, en especial entre 35 y 45ºC.
Para los revestimientos a base de celulosa, por
ejemplo etilcelulosa o acetato de celulosa, el secado se realiza
preferentemente a una temperatura de entre 50 y 80ºC, en especial
de entre 55 y 65ºC.
Los revestimientos de cera pueden aplicarse
mediante revestimiento por fusión en lecho fluidizado y enfriarse
tras el revestido a temperaturas por debajo del intervalo de fusión
respectivo para lograr la solidificación total. La aplicación de
los revestimientos de cera también puede realizarse mediante
pulverización de sus soluciones en disolventes orgánicos.
\newpage
Para modificar el perfil de liberación del
principio activo, el medicamento según la invención puede contener
el racemato de tramadol también en una matriz retardante,
preferentemente distribuido de modo uniforme.
Como materiales de matriz pueden utilizarse
materiales hidrófilos compatibles desde el punto de vista
fisiológico y conocidos por el técnico en la materia. Como
materiales de matriz hidrófilos se utilizan preferentemente
polímeros, en especial éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o
resinas acrílicas. En particular, como materiales de matriz se
emplea etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido
poli(met)acrílico y/o sus derivados, como sus sales,
amidas o ésteres.
También son preferentes los materiales de matriz
consistentes en materiales hidrófobos, como polímeros, ceras,
grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos
hidrófobos(as) o sus ésteres o éteres correspondientes o sus
mezclas. En especial, como materiales hidrófobos se emplean
monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de 12 a 30 carbonos
y/o alcoholes grasos de 12 a 30 carbonos y/o ceras o sus
mezclas.
También es posible emplear mezclas de los
materiales hidrófilos e hidrófobos arriba mencionados como material
de matriz retardante.
La preparación de un racemato de tramadol en una
matriz retardante puede realizarse según los métodos habituales
conocidos por el técnico en la materia, pudiendo realizarse la
formulación con tramadol (+) para obtener los medicamentos según la
invención según se ha indicado más arriba.
La cantidad total de principio activo de tramadol
retardado y no retardado que se ha de administrar a los pacientes
varía, por ejemplo, en función del peso del paciente, de la
indicación y de la gravedad de los dolores o de la enfermedad. La
cantidad de principio activo retardado y no retardado que se ha de
administrar, así como su liberación, se ajustan preferentemente de
modo que el medicamento se haya de administrar como mucho dos veces
al día, preferentemente sólo una vez, y al mismo tiempo tenga un
efecto inmediato y suficiente tras su administración.
Preferentemente, el medicamento según la
invención resulta adecuado para combatir dolores o para el
tratamiento de la incontinencia urinaria, tos, depresiones, diarrea
o enfermedades mentales. En especial, el medicamento según la
invención se emplea para combatir dolores agudos o crónicos.
El medicamento según la invención tiene la
ventaja de que permite combatir de un modo satisfactorio dolores muy
fuertes y, al mismo tiempo, sin aumentar o tan sólo aumentando
ligeramente la frecuencia o la intensidad de los efectos
secundarios no deseados del tramadol, que en caso dado pueden
presentarse, por ejemplo náuseas, vómitos, transpiración, sequedad
de boca, vértigos, calambres o somnolencia. El tramadol (+) está
disponible inmediatamente tras la administración del medicamento al
paciente para su activación metabólica por la enzima CYP2D6 en el
metabolito de gran efecto analgésico
(+)-O-desmetiltramadol, de modo que
el medicamento según la invención es también especialmente adecuado
para combatir dolores agudos muy fuertes.
En el tratamiento de dolores de intensidad
moderada y fuerte, la dosis total de principio activo de tramadol a
administrar a los pacientes puede reducirse en comparación con las
formulaciones tradicionales de tramadol, que además de racemato de
tramadol retardado contienen una dosis inicial de tramadol racémico,
sin que por ello se vea reducida la eficacia analgésica del
tramadol. Esto tiene la ventaja de que los efectos secundarios no
deseados del tramadol que, en caso dado, pueden darse, se presentan
con menor frecuencia o de forma atenuada.
Otra ventaja del medicamento según la invención
consiste en que se conserva el muy bajo potencial de adicción y
dependencia de las formulaciones de tramadol usuales, mientras que
se aumenta el aporte de componente activo opioide para combatir el
dolor.
La liberación de tramadol (+) y (-) del
medicamento según la invención se determinó como se explica a
continuación.
La formulación correspondiente del medicamento
según la invención se ensayó en un aparato de cesta giratoria o en
un aparato agitador de paletas planas según Pharm. Eur. a una
temperatura de medio de liberación de 37 \pm 0,5ºC, a una
velocidad de rotación de 100 rotaciones por minuto en caso de un
aparato de cesta giratoria o bien de 75 rotaciones por minuto en
caso de un aparato agitador de paletas planas, durante 2 horas, en
600 ml de jugo gástrico sintético a pH 1,2 y sin enzimas. A
continuación se ensayó la formulación durante otras 8 horas en 600
ml de jugo intestinal a un pH 7,2 y sin enzimas. La cantidad de
tramadol (+) y tramadol (-) liberada en cada caso y en un momento
dado se determinó mediante HPLC. Los valores representados son los
valores medios de 6 muestras en cada caso.
A continuación se explica la invención a base de
ejemplos. Estas explicaciones son únicamente a modo de ejemplo y no
limitan la idea general de la invención.
\newpage
Se prepararon pellas que contenían racemato de
tramadol con un contenido en principio activo del 55% en peso
mediante granulación acuosa con celulosa microcristalina e
hidroxipropilcelulosa poco sustituida y extrusión y esferonización
subsiguientes. Las pellas así obtenidas se secaron, se cribaron a
un tamaño de 800-1.250 \mum y a continuación se
les aplicó una película en lecho fluidizado, con una temperatura de
aire entrante de 60ºC, en primer lugar con un 3% en peso de
hidroxipropilmetilcelulosa y talco como revestimiento y a
continuación con un 11% en peso de Surelease®
E-7-7050 como revestimiento
retardante. Las capas de película se indican, en cada caso, en
porcentaje en peso con respecto al peso inicial de las pellas o
bien de las pellas revestidas.
Se prepararon pellas que contenían el enantiómero
(+) de tramadol con un contenido de principio activo del 55% en peso
mediante granulación acuosa con celulosa microcristalina e
hidroxipropilcelulosa poco sustituida y extrusión y esferonización
subsiguientes. Las pellas así obtenidas se secaron y cribaron a un
tamaño de 800 a 1.250 \mum. Estas pellas se revistieron a
continuación con un revestimiento no retardante de
hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry OY 29020 clear®).
En una máquina para rellenar cápsulas adecuada se
llenaron a continuación cápsulas de gelatina dura de tamaño 1 con
212 mg de pellas retardadas que contenían tramadol racémico
(correspondientes a 100 mg de clorhidrato de tramadol racémico) y
47 mg de las pellas no retardadas que contenían el enantiómero (+)
de tramadol (correspondientes a 25 mg de clorhidrato de tramadol
(+)).
| Composición por cápsula | |
| Pellas que contienen racemato de tramadol | 212,0 mg |
| clorhidrato de tramadol racémico | 100,0 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 105® de FMC) | 42,7 mg |
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (I-HPC LH 31® de ShinEtsu) | 40,8 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 4,8 mg |
| Opadry OY 29020 clear® (Colorcon) | |
| Talco | 1,6 mg |
| Etilcelulosa | 22,1 mg |
| Surelease E-7-7050® (Colorcon) | |
| Pellas que contienen el enantiómero (+) de tramadol | 47,0 mg |
| Clorhidrato de tramadol (+) | 25,0 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 105® de FMC) | 10,5 mg |
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (I-HPC LH 31® de ShinEtsu) | 10,0 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 1,2 mg |
| Opadry OY 29020 clear® (Colorcon) | |
| Talco | 0,3 mg |
El perfil de liberación se determinó según el
método arriba indicado en el aparato de cesta giratoria y se
reproduce en la Tabla 1 siguiente.
| Tiempo en | Partes de tramadol (+) | Partes de tramadol (-) |
| minutos | liberadas en mg | liberadas en mg |
| 30 | 25 | 0 |
| 120 | 28 | 4 |
| 240 | 40 | 15 |
| 360 | 55 | 31 |
| 480 | 65 | 41 |
| 600 | 74 | 49 |
Se prepararon y revistieron pellas que contenían
el racemato de tramadol y pellas que contenían el enantiómero (+) de
tramadol con las composiciones abajo indicadas de forma análoga al
Ejemplo 1.
En una máquina para rellenar cápsulas adecuada se
llenaron a continuación cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 con
212 mg de pellas retardadas que contenían tramadol racémico
(correspondientes a 100 mg de clorhidrato de tramadol racémico) y
94 mg de las pellas no retardadas que contenían el enantiómero (+)
de tramadol (correspondientes a 50 mg de clorhidrato de tramadol
(+)).
| Composición por cápsula | |
| Pellas que contienen racemato de tramadol: | 212,0 mg |
| Clorhidrato de tramadol racémico | 100,0 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 105® de FMC) | 42,7 mg |
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (I-HPC LH 32® de ShinEtsu) | 40,8 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 4,8 mg |
| Opadry OY 29020 clear® (Colorcon) | |
| Talco | 1,6 mg |
| Etilcelulosa | 22,1 mg |
| Surelease E-7-7050® (Colorcon) | |
| Pellas que contienen el enantiómero (+) de tramadol | 94,0 mg |
| Clorhidrato de tramadol (+) | 50,0 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 105® de FMC) | 21,0 mg |
| Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (I-HPC LH 32® de ShinEtsu) | 20,0 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 2,4 mg |
| Opadry OY 29020 clear® (Colorcon) | |
| Talco | 0,6 mg |
El perfil de liberación se determinó según el
método arriba indicado en el aparato de cesta giratoria y se
reproduce en la Tabla 2 siguiente.
| Tiempo en | Partes de tramadol (+) | Partes de tramadol (-) |
| minutos | liberadas en mg | liberadas en mg |
| 30 | 51 | 0 |
| 120 | 52 | 3 |
| 240 | 64 | 14 |
| 360 | 81 | 32 |
| 480 | 92 | 42 |
| 600 | 99 | 50 |
Se mezcló homogéneamente clorhidrato de tramadol
racémico con celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa,
dióxido de silicio altamente disperso y estearato de magnesio en un
mezclador de cubo.
Se mezcló homogéneamente clorhidrato de tramadol
(+) con celulosa microcristalina, dióxido de silicio altamente
disperso y estearato de magnesio en un mezclador de cubo. A
continuación se comprimieron ambas mezclas en una prensa para
comprimidos (Korsch EK0) Exzenter para obtener comprimidos bicapa
con un diámetro medio de 12 mm. Para ello se cargaron en el molde,
en primer lugar, los 250 mg de mezcla en polvo de la primera capa,
se comprimieron previamente mediante accionamiento manual y,
después de añadir los 100 mg de mezcla de la segunda capa, se
terminaron de compactar los comprimidos.
| 1ª capa | |
| Clorhidrato de tramadol racémico | 100,0 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 101® de FMC) | 82,0 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa tipo 2910, 100 000 mPas (Metolose 90 SH | |
| 100 000® ShinEtsu) | 63,0 mg |
| Dióxido de silicio altamente disperso (Aerosil®, Degussa) | 2,5 mg |
| Estearato de magnesio | 2,5 mg |
| Total (1ª capa) | 250 mg |
| 2ª capa | |
| Clorhidrato de tramadol (+) | 50,0 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 101® de FMC) | 48,0 mg |
| Dióxido de silicio altamente disperso (Aerosil®, Degussa) | 1,0 mg |
| Estearato de magnesio 1,0 mg | |
| Total (2ª capa) | 100 mg |
| Total (comprimido de dos capas) | 350 mg |
El perfil de liberación se determinó según el
método arriba indicado en el aparato de cesta giratoria y se
reproduce en la Tabla 3 siguiente. A diferencia del método
indicado, se ensayó durante 10 horas en jugo intestinal
sintético.
| Tiempo en | Partes de tramadol (+) | Partes de tramadol (-) |
| minutos | liberadas en mg | liberadas en mg |
| 30 | 57 | 10 |
| 60 | 67 | 17 |
| 120 | 79 | 27 |
| 180 | 83 | 33 |
| 240 | 85 | 37 |
| 360 | 92 | 42 |
| 480 | 96 | 44 |
| 600 | 97 | 48 |
| 720 | 97 | 49 |
Claims (33)
1. Medicamento que contiene racemato de tramadol
en forma retardada y el enantiómero (+) de tramadol en forma no
retardada.
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como mínimo uno de los dos componentes
de principio activo se halla en forma de al menos una de sus sales
compatibles desde el punto de vista fisiológico
correspondientes.
3. Medicamento según la reivindicación 2,
caracterizado porque la sal compatible desde el punto de
vista fisiológico se selecciona de entre el grupo formado por:
cloruros, bromuros, sulfatos, sulfonatos, fosfatos, tartratos,
teoclatos, embonatos, formiatos, acetatos, propionatos, benzoatos,
oxalatos, succinatos, citratos, diclofenacos, naproxenos,
salicilatos, acetilsalicilatos, glutamatos, fumaratos, aspartatos,
glutaratos, estearatos, butiratos, malonatos, lactatos, mesilatos,
sacarinas, ciclamatos y acesulfamatos, preferentemente de entre el
grupo formado por: cloruros, sulfatos, sacarinas, teoclatos,
embonatos, diclofenacos, naproxenos y salicilatos, y en especial
cloruros.
4. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizado porque contiene entre un 10 y un 75% en
peso de tramadol (+) y entre un 90 y un 25% en peso de tramadol
racémico retardado, preferentemente entre un 20 y un 50% en peso de
tramadol (+) y entre un 80 y un 50% en peso de tramadol racémico
retardado, calculado en cada caso como principio activo libre y con
respecto a la cantidad total de principios activos.
5. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 4 para la administración oral o parenteral, preferentemente
para la administración oral.
6. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque presenta los dos componentes de
principio activo en subunidades formuladas por separado una de
otra.
7. Medicamento según la reivindicación 6,
caracterizado porque las subunidades son distintas capas de
un comprimido multicapa, preferentemente las capas de un comprimido
bicapa.
8. Medicamento según la reivindicación 6,
caracterizado porque las subunidades se hallan en forma
multiparticulada, preferentemente en forma de micropastillas,
microcápsulas, granulados, cristales de principio activo o
pellas.
9. Medicamento según la reivindicación 7 u 8,
caracterizado porque presenta el racemato en subunidades
retardadas, que están dotadas de un revestimiento que contiene el
enantiómero (+).
10. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizado porque la retardación del racemato se
realiza mediante un revestimiento retardante, mediante la inclusión
en una matriz retardante, mediante la unión a una resina de
intercambio iónico o mediante una combinación de como mínimo dos de
estos métodos de retardo.
11. Medicamento según la reivindicación 10,
caracterizado porque el revestimiento retardante se basa en
un polímero natural o sintético insoluble en agua, en caso dado
modificado, o en una cera o una grasa o un alcohol graso natural,
semisintético(a) o sintético(a) o en una mezcla de
como mínimo dos de estos componentes.
12. Medicamento según la reivindicación 11,
caracterizado porque como polímeros insolubles en agua se
emplean poli(met)acrilatos, preferentemente
(met)acrilatos de
polialquil(C_{1-4}), (met)acrilatos
de
polidialquilamino(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})
y/o sus copolímeros, en especial copolímeros acrilato de
etilo/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros de
2:1, copolímeros acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloruro de
metacrilato de trimetilamoniometilo con una relación molar de
monómeros de 1:2:0,1, copolímeros acrilato de etilo/metacrilato de
metilo/cloruro de metacrilato de trimetilamoniometilo con una
relación molar de monómeros de 1:2:0,2 o una mezcla de como mínimo
dos de estos polímeros mencionados como material de
revestimiento.
13. Medicamento según la reivindicación 11,
caracterizado porque como polímeros insolubles en agua se
emplean derivados de celulosa, preferentemente alquilcelulosa, en
especial etilcelulosa, o ésteres de celulosa, preferentemente
acetato de celulosa, como material de revestimiento.
14. Medicamento según la reivindicación 12 ó 13,
caracterizado porque los polímeros se han aplicado desde un
medio acuoso, preferentemente desde látex acuoso o dispersiones de
seudolátex.
15. Medicamento según la reivindicación 11,
caracterizado porque como polímero de revestimiento se ha
empleado una mezcla de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona,
preferentemente en forma de dispersiones acuosas de seudolátex.
16. Medicamento según la reivindicación 11,
caracterizado porque como cera se ha empleado cera de
carnauba, cera de abeja, monoestearato de glicerina, monobehenato de
glicerina, ditripalmitoestearato de glicerina, cera microcristalina
o una mezcla de como mínimo dos de estas ceras como material de
revestimiento.
\newpage
17. Medicamento según una de las reivindicaciones
11 a 16, caracterizado porque los polímeros se han empleado
en combinación con como mínimo un plastificante usual.
18. Medicamento según la reivindicación 17,
caracterizado porque como plastificante se han empleado
diésteres lipófilos de ácidos dicarboxílicos alifáticos o
aromáticos de 6 a 40 carbonos y alcoholes alifáticos de 1 a 8
carbonos, ésteres hidrófilos o lipófilos de ácido cítrico,
polialquilenglicoles, ésteres de glicerina, monoglicéridos y/o
diglicéridos acetilados, triglicéridos de cadena media, ácido oleico
o una mezcla de como mínimo dos de estos plastificantes.
19. Medicamento según una de las reivindicaciones
17 ó 18, caracterizado porque el plastificante se ha
empleado en cantidades de un 5 a un 50% en peso, preferentemente de
un 10 a un 40% en peso, en especial de un 10 a un 30% en peso, con
respecto al material de revestimiento polímero.
20. Medicamento según la reivindicación 10,
caracterizado porque la matriz retardante se basa en un
material hidrófilo de matriz, preferentemente polímeros hidrófilos,
en especial en éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas
acrílicas, en particular en etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus
sales, amidas y/o ésteres, o en una mezcla de como mínimo dos de
estos materiales hidrófilos de matriz.
21. Medicamento según la reivindicación 10,
caracterizado porque la matriz se basa en un material
hidrófobo de matriz, preferentemente polímeros, ceras, grasas,
ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos
hidrófobos(as) o sus ésteres o éteres correspondientes o sus
mezclas, en especial en monoglicéridos o diglicéridos de ácidos
grasos de 12 a 30 carbonos y/o alcoholes grasos de 12 a 30 carbonos
y/o ceras, o en una mezcla de como mínimo dos de estos materiales
hidrófobos de matriz.
22. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 21, caracterizado porque presenta al menos un
revestimiento protector.
23. Medicamento según la reivindicación 22,
caracterizado porque el revestimiento protector sirve para
mejorar el sabor.
24. Medicamento según la reivindicación 22,
caracterizado porque el revestimiento protector es
resistente a los jugos gástricos.
25. Medicamento según la reivindicación 24,
caracterizado porque el revestimiento resistente a los jugos
gástricos está compuesto de copolímeros de ácido
metacrílico/metacrilato de metilo con una relación molar de
monómeros de 1:1, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de
metilo con una relación molar de monómeros de 1:2, copolímeros de
ácido metacrílico/acrilato de etilo con una relación molar de
monómeros de 1:1, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de
metilo/metacrilato de metilo con una relación molar de monómeros de
7:3:1, goma laca, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetatoftalato de celulosa o una mezcla de como mínimo dos de estos
componentes, en caso dado también en combinación con
poli(met)acrilatos.
26. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 25 para combatir dolores.
27. Medicamento según la reivindicación 26 para
combatir dolores agudos.
28. Medicamento según la reivindicación 26 para
combatir dolores crónicos.
29. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 25 para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
30. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 25 para el tratamiento de la tos.
31. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 25 para el tratamiento de depresiones.
32. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 25 para el tratamiento de la diarrea.
33. Medicamento según una de las reivindicaciones
1 a 25 para el tratamiento de enfermedades mentales.
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