ES2215680T3 - Unidad unica de administracin que contiene una combinacion de tramadol y diclofenaco. - Google Patents

Unidad unica de administracin que contiene una combinacion de tramadol y diclofenaco.

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ES2215680T3 ES00942052T ES00942052T ES2215680T3 ES 2215680 T3 ES2215680 T3 ES 2215680T3 ES 00942052 T ES00942052 T ES 00942052T ES 00942052 T ES00942052 T ES 00942052T ES 2215680 T3 ES2215680 T3 ES 2215680T3
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Abstract

Unidad de administración oral que contiene los principios activos tramadol y diclofenaco y/o sus sales correspondientes fisiológicamente compatibles, caracterizada porque los dos principios activos se encuentran en subunidades formuladas individualmente en la misma unidad de administración.

Description

Unidad única de administración que contiene una combinación de tramadol y diclofenaco.
La presente invención se refiere a una unidad de administración oral que contiene los principios activos tramadol y diclofenaco y/o sus correspondientes sales fisiológicamente compatibles, encontrándose los dos principios activos en subunidades formuladas individualmente en la misma unidad de administración.
El tramadol es un analgésico para el tratamiento de dolores fuertes a moderados, cuyo principio de acción no se basa en un mecanismo de opioide puro. El tramadol tampoco muestra los efectos secundarios característicos de los opioides. En algunos casos, como fenómeno concomitante no deseado se observa la aparición de náuseas.
Otros analgésicos no opioides conocidos, adecuados para combatir dolores de intensidad moderada, son los analgésicos no esteroideos como el diclofenaco sódico, el ácido acetilsalicílico o el ibuprofeno.
Además, para el tratamiento de dolores de intensidad moderada a fuerte, la OMS recomienda combinar analgésicos opioides con analgésicos no esteroideos con el fin de conseguir una mitigación del dolor más eficaz y, en caso dado, permitir una reducción de las dosis necesarias para ello.
Por ejemplo la patente europea EP-B-0 546 676 muestra que la combinación de tramadol-HCl con productos antiinflamatorios no esteroideos, como por ejemplo ibuprofeno, en una proporción de 1:1 a 1:200 produce un efecto analgésico sinérgicamente reforzado. Sin embargo, el tramadol-HCl y el diclofenaco sodico forman un compuesto difícilmente soluble. Por consiguiente, es de esperar que la biodisponibilidad de los dos principios activos sea reducida y sean necesarias dosis mayores para compensar este factor.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consiste en combinar ambos principios activos, tramadol y diclofenaco, o sus sales correspondientes fisiológicamente compatibles, en una unidad de administración común sin que ello influya negativamente en los perfiles de liberación de los dos principios activos y sin que se pueda producir una menor biodisponibilidad.
Este objetivo se resuelve según la invención, poniendo a disposición una unidad de administración oral que contiene ambos principios activos, tramadol y diclofenaco, y/o sus sales correspondientes fisiológicamente compatibles, de forma que cada uno de los dos principios activos está contenido en una subunidad formulada por separado en la misma unidad de administración.
Preferentemente, las subunidades contienen como sales de tramadol fisiológicamente compatibles clorhidrato de tramadol, bromhidrato de tramadol, sulfato de tramadol, fosfato de tramadol, fumarato de tramadol, succinato de tramadol, maleato de tramadol, nitrato de tramadol, acetato de tramadol, propionato de tramadol, malonato de tramadol, citrato de tramadol, tartrato de tramadol, benzoato de tramadol, salicilato de tramadol, ftalato de tramadol y/o nicotinato de tramadol. De forma especialmente preferente, las subunidades contienen clorhidrato de tramadol.
Preferentemente, las subunidades contienen como sales de diclofenaco fisiológicamente compatibles diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, diclofenaco de calcio, diclofenaco de magnesio y/o diclofenaco de colestiramina. De forma especialmente preferente, las subunidades contienen diclofenaco sódico.
Preferentemente, la unidad de administración oral contiene los principios activos tramadol y diclofenaco en una proporción cuantitativa de \leq1:4 a 4:\leq1, de forma especialmente preferente en una proporción cuantitativa de 0,5:1 a 3:1 y de forma totalmente preferente en una proporción cuantitativa de 1:1 a 2,5:1.
Las subunidades en el contexto de la invención consisten en formulaciones medicinales sólidas que, además del principio activo correspondiente y/o su correspondiente sal fisiológicamente compatible, contienen las sustancias auxiliares y aditivos habituales.
Preferentemente, las subunidades se encuentran en forma multipartícula, por ejemplo como microtabletas, microcápsulas, resinatos intercambiadores de iones, granulados, cristales de principio activo o pellas. De forma especialmente preferente, las subunidades se encuentran en forma de granulados, cristales de principio activo o pellas. De forma totalmente preferente la forma de las subunidades incluye pellas producidas por extrusión y/o esferonización o pellas compuestas.
La unidad de administración oral también puede contener como mínimo uno de los dos principios activos en su forma de acción retardada, si es el caso multipartícula, preferentemente los dos principios activos se liberan de forma retardada, dado el caso en multipartícula.
La unidad de administración oral también puede contener como mínimo uno de los principios activos tanto en forma retardada como además en forma no retardada. Mediante la combinación con el principio activo de liberación inmediata se puede lograr una rápida mitigación del dolor y la liberación lenta de la forma retardada permite mantener niveles terapéuticos en sangre durante más tiempo. De forma especialmente preferente, la liberación de los principios activos se ajustará de tal modo que la unidad de administración oral sólo deba ser administrada como máximo dos veces al día, preferiblemente sólo una vez al día. Los especialistas saben por el efecto de los analgésicos en qué proporciones de mezcla se han de utilizar éstos para lograr el efecto deseado.
El perfil de liberación de las unidades de administración oral se ha de controlar de tal modo que, en caso de dos administraciones al día, el tramadol y el diclofenaco sean liberados en una proporción \geq 70% en peso o \geq 60% en peso respectivamente, en un plazo de 8 horas preferentemente.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en unidades de administración oral para dos administraciones al día, caracterizadas porque el tramadol y el diclofenaco se liberan en una porporción \geq 70% en peso o \geq 60% en peso, respectivamente, en un plazo de 8 horas.
En caso de una única administración al día, el perfil de liberación se ha de controlar de tal modo que el tramadol y el diclofenaco sean liberados en una proporción \geq 70% en peso o \geq 60% en peso, respectivamente, en un plazo de 16 horas preferentemente.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en unidades de administración oral para una única administración al día, caracterizadas porque el tramadol y el diclofenaco se liberan en una porpoción \geq 70% en peso o \geq 60% en peso, respectivamente, en un plazo de 16 horas.
En caso de unidades de administración oral que contienen subunidades multipartícula con revestimientos resistentes a los jugos gástricos, o que ellas mismas presentan revestimientos resistentes a los jugos gástricos, a los perfiles de liberación mencionados con respecto al tramadol hay que añadirles además el tiempo de permanencia en el estómago.
El efecto retardado de los principios activos en las subunidades correspondientes puede conseguirse, preferentemente, mediante un revestimiento retardador, por fijación a una resina intercambiadora de iones, mediante inclusión en una matriz retardante o por una combinación de tales formas.
Preferentemente, el efecto retardado se logra con revestimientos retardadores. Los revestimientos retardadores adecuados incluyen ceras o polímeros insolubles en agua, como por ejemplo resinas acrílicas, preferentemente poli(met)acrilatos, o celulosas insolubles en agua, preferentemente etilcelulosa. Estos materiales se conocen en el estado actual de la técnica, véase por ejemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, páginas 69 y siguientes. Estos materiales se incorporan aquí como referencia.
En caso dado, para ajustar la velocidad de liberación del principio activo, los revestimientos retardadores pueden contener, además de los polímeros insolubles en agua, polímeros no retardadores, preferentemente solubles en agua, y preferiblemente en cantidades de hasta un 30% en peso, tales como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, y/o formadores de poros, como sacarosa, cloruro sódico o manitol y/o los plastificantes conocidos.
Además, las subunidades multipartícula pueden presentar otros revestimientos. También se pueden emplear revestimientos que se disuelven en función del pH. De este modo se puede lograr que las subunidades pasen el tracto gástrico sin disolverse y que la liberación no tenga lugar hasta alcanzar el tracto intestinal. También se pueden utilizar revestimientos que sirvan para mejorar el sabor.
Otro procedimiento habitual para conseguir un efecto retardado consiste en la fijación de los principios activos en resinas intercambiadoras de iones. Como resina intercambiadora de iones aniónica para el retardo del principio activo diclofenaco se utiliza preferentemente colestiramina. Como resina intercambiadora de iones catiónica para el retardo del principio activo tramadol se utilizan preferentemente sulfonatos de poliestireno.
Para conseguir este efecto retardado, los principios activos de las subunidades también se pueden encontrar en una matriz retardadora, preferentemente distribuidos de modo uniforme. Como materiales de matriz se pueden utilizar aquellos materiales hidrófilos fisiológicamente compatibles conocidos por los expertos. Preferentemente, como materiales de matriz hidrófilos se emplean polímeros, especialmente éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas. De forma totalmente preferente, como materiales de matriz se utilizan etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o sus derivados, como sales, amidas o ésteres.
Como materiales de matriz también son preferentes materiales hidrófobos, como polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o los ésteres o éteres correspondientes o sus mezclas. De forma especialmente preferente, como materiales hidrófobos se utilizan monoglicéridos o diglicéridos de ácidos grasos de 12 a 30 carbonos y/o alcoholes grasos de 12 a 30 carbonos y/o ceras, o mezclas de los mismos.
Como material de matriz retardadora también se pueden utilizar mezclas de los materiales hidrófilos e hidrófobos mencionados.
La presentación de la unidad de administración oral según la invención consiste, preferentemente, en sobres, cápsulas o tabletas, de forma especialmente preferente cápsulas o tabletas. Preferiblemente, la tableta es una tableta de pellas, la cual, de forma especialmente preferente, se descompone con rapidez.
Al entrar en contacto con medios acuosos, la tableta se puede descomponer en sus subunidades para que los principios activos sean liberados en lugares distintos. Como sustancias responsables de la separación de las subunidades unas de otras al contacto con medios acuosos se pueden utilizar crospovidona, croscarmelosa, almidón y/o hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Preferentemente, la unidad de administración oral según la invención en forma de tableta presenta como mínimo una entalladura de rotura, que permite dividir de la dosis, preferiblemente por la mitad. Esto posibilita una adaptación a las necesidades individuales del paciente, y por tanto a la cantidad de analgésico que se haya de administrar en cada caso.
La producción de las subunidades multipartícula y de la unidad de administración oral según la invención puede llevarse a cabo de acuerdo con los diferentes métodos conocidos por los especialistas. Estos métodos son conocidos en el estado actual de la técnica, véase por ejemplo "Phamaceutical Pelletization Technology", Drugs and the Pharmaceutical Sciences Vol. 37, Ed. Marcel Dekker. Estos métodos se incorporan aquí como referencia. Siempre que la unidad de administración oral según la invención, por ejemplo la tableta, presente revestimientos, éstos se pueden aplicar mediante los procedimientos habituales, tales como por ejemplo elaboración de grageas, pulverización de soluciones, materiales licuados, dispersiones o suspensiones, mediante procedimientos de fusión o mediante procedimientos de aplicación de polvo.
Estos revestimientos pueden ser retardantes o no retardantes. Los revestimientos retardantes son los materiales arriba mencionados. Además del revestimiento retardante, la unidad de administración oral según la invención puede presentar como mínimo otro revestimiento. Dicho revestimiento se puede disolver en función del pH por ejemplo. De este modo se puede lograr que la unidad de administración oral pase el tracto gástrico sin disolverse y que la liberación no tenga lugar hasta alcanzar el tracto intestinal. Otro revestimiento también puede servir para mejorar el sabor.
El perfil de liberación de los preparados según la invención producidos de acuerdo con los ejemplos se determinó de la siguiente manera:
Los preparados se trataron durante 2 horas en 600 ml de jugos gástricos sintéticos sin enzimas (pH 1,2) bien en un aparato de cestas giratorias (Ejemplos 1 y 3) o bien en un aparato equipado con agitador de paletas (Ejemplos 2 y 4) de acuerdo con la Farmacopea Europea, a una temperatura de 37ºC y con una velocidad de rotación de 100 min^{-1} (Ejemplos 1 y 3) o 50 min^{-1} (Ejemplos 2 y 4). A continuación, los preparados se trataron durante otras 8 horas (Ejemplo 3: otras 6 horas) en 900 ml de jugo intestinal sintético sin enzimas (pH 7,2). Este valor pH se mantuvo hasta el examen. La cantidad del principio activo correspondiente, tramadol o diclofenaco, liberada hasta un momento concreto se determinó mediante HPLC. Los valores y curvas representados son los valores medios de 6 muestras en cada caso.
Los siguientes ejemplos sirven para aclarar la invención.
Ejemplo 1
Se elaboraron pellas de tramadol con un 55% en peso de principio activo mediante granulación acuosa con celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y posterior extrusión/esferonización. Las pellas, con un tamaño de 800-1250 \mum, se secaron y, a continuación, se revistieron en lecho fluidizado, a una temperatura de aire entrante de 60ºC, primero con un 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y talco como capa interna y después con un 11% en peso de Surelease® E-7-7050 como revestimiento retardante. Las películas aplicadas se indican en porcentaje en peso con respecto al peso inicial de las pellas o de las pellas más la capa interna.
Las pellas de diclofenaco, con un 37% en peso de principio activo, se elaboraron mediante granulación acuosa con celulosa microcristalina y monohidrato de lactosa, y posterior extrusión/esferonización. Las pellas, con un tamaño de 800-1250 \mum, se secaron y, a continuación, se revistieron en lecho fluidizado, a una temperatura de aire entrante de 60ºC, primero con un 1% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa como capa inferior y después con un 13% en peso de Surelease® E-7-7050 como revestimiento retardante. Las películas aplicadas se indican en porcentaje en peso con respecto al peso inicial de las pellas o de las pellas más la capa inferior. A continuación, las pellas de diclofenaco con retardante se secaron y se sometieron a tratamiento térmico en un recipiente de secado a 60ºC durante 2 horas.
Con una máquina encapsuladora adecuada se rellenaron cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 con 160 mg de las pellas de tramadol con retardante descritas (= 75 mg de tramadol-HCl) y 160 mg de las pellas de diclofenaco con retardante descritas (= 50 mg de diclofenaco sódico).
Composición de una cápsula de tramadol-diclofenaco con efecto retardado 75/50 mg:
1
Se obtuvo el siguiente perfil de liberación representado en la Figura 1:
2
La Figura 2 muestra el perfil de liberación de una tableta de matriz con un diámetro de 12 mm, que contiene 75 mg de tramadol-HCl y 50 mg de diclofenaco sódico comprimidos en una matriz hidrófila común de hidroxipropilmetilcelulosa. La comparación de la Figura 1 con la Figura 2 muestra que la cantidad liberada de los principios activos tramadol y diclofenaco de la unidad de administración oral según la invención después de 8 horas es claramente mayor que la liberación de las, así llamadas, tabletas de matriz comunes.
La Figura 3 muestra la liberación de diclofenaco en pellas de diclofenaco con efecto retardado, pellas que están revestidas con un 1% en peso de una capa inferior de hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry® OY 29020, análogamente al Ejemplo 1) y un 13% en peso de un revestimiento de Surelease® 7-7050. La Figura 4 muestra la liberación de tramadol en pellas de tramadol con efecto retardado, con un 3% en peso de una capa inferior de hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry® OY 29020, análogamente al Ejemplo 1) y talco, y un 11% en peso de un revestimiento Surelease® 7-7050.
La comparación de la Figura 1 con las Figuras 3 y 4 muestra que las cantidades liberadas y el perfil de liberación de tramadol y diclofenaco de las unidades de administración oral según la invención corresponden a las cantidades y los perfiles de liberación de las formas que contienen sólo tramadol o sólo diclofenaco, respectivamente.
Ejemplo 2
Se elaboraron pellas de tramadol con efecto retardado y pellas de diclofenaco con efecto retardado análogamente al Ejemplo 1. Las pellas con la dosis inicial de tramadol se elaboraron análogamente a las pellas de tramadol con retardante, pero no se revistieron con el revestimiento Surelease® E-7-7050, sino únicamente con un 3% de una capa inferior de Opadry® OY 29020 clear y talco. Los tres tipos de pellas se mezclaron entre sí durante 10 minutos en un recipiente mezclador Bohle.
368 mg de pellas, correspondientes a una dosis de 100 mg de clorhidrato de tramadol y 50 mg de diclofenaco sódico, se mezclaron primero con 30 mg de crospovidona y después con 330,6 mg de Cellactose® y 7,4 mg de estearato de magnesio, y se comprimieron en tabletas de 7 x 14 mm con entalladura de rotura y un peso de 736 mg. En un medio acuoso, las tabletas se descomponen de nuevo en las pellas individuales.
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(Tabla pasa página siguiente)
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El perfil de liberación fue el siguiente:
4
Ejemplo 3
Se elaboraron pellas de tramadol con un 55% en peso de principio activo mediante granulación acuosa con celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa poco sustituida, y posterior extrusión/esferonización. Las pellas, con un tamaño de 800-1250 \mum, se secaron y a continuación se revistieron en lecho fluidizado, a una temperatura de aire entrante de 60ºC, con un 15% en peso, con respecto al peso inicial de las películas, de revestimiento retardante. A continuación, las pellas de tramadol con retardantesecas se introdujeron en un recipiente de secado durante 2 h más a 60ºC para ajustar el perfil de liberación, antes de revestirlas con una capa superior formada por un 0,6% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, porcentaje medido con respecto al peso inicial de las pellas con revestimiento retardante. Las pellas de diclofenaco con un 37% en peso de principio activo se elaboraron mediante granulación acuosa con celulosa microcristalina y monohidrato de lactosa, y posterior extrusión/esferonización. Las pellas secas, con un tamaño de 800-1250 \mum, se revistieron en lecho fluidizado, a una temperatura de aire entrante de 60ºC, con un 16% en peso de revestimiento retardante, porcentaje medido con respecto al peso inicial de las pellas. A continuación, las pellas de diclofenaco con retardante secas se sometieron a tratamiento térmico en un recipiente de secado a 60ºC durante 24 horas.
Unas cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 se rellenaron con 216 mg de pellas de tramadol con retardante (= 100 mg de tramadol-HCl) y 162 mg de pellas de diclofenaco con retardante (= 50 mg de diclofenaco sódico).
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(Tabla pasa página siguiente)
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El perfil de liberación fue el siguiente:
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Ejemplo 4
Se granularon clorhidrato de tramadol y celulosa microcristalina con una solución acuosa de Povidon® K30 y el granulado se secó, tamizó y, después de mezclarlo con estearato de magnesio, se comprimió en microtabletas con un peso de 15,0 mg y un diámetro de 3 mm.
Las microtabletas se revistieron a una temperatura de aire entrante de 60ºC primero con un 2% en peso de capa inferior de Opadry® OY 29020 clear, medido con respecto al peso de los núcleos de las tabletas, y a continuación con un 8% en peso de revestimiento retardante, porcentaje medido con respecto al peso de las tabletas más la capa inferior. El peso final de la microtableta era de 16,6 mg.
Composición de una microtableta de tramadol con retardante:
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Se prepararon tabletas de diclofenaco ánalogamente a las microtabletas de tramadol y también se comprimieron en microtabletas con un peso de 15 mg y un diámetro de 3 mm. Las microtabletas se dotaron de un revestimiento resistente a los jugos gástricos que contenía un 8% de una dispersión de poliacrilato.
Composición de una microtableta de diclofenaco resistente a los jugos gástricos:
8
10 microtabletas de tramadol con retardante y 5 microtabletas de diclofenaco con revestimiento resistente a los jugos gástricos se cargaron en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0.
El perfil de liberación fue el siguiente:
9

Claims (21)

1. Unidad de administración oral que contiene los principios activos tramadol y diclofenaco y/o sus sales correspondientes fisiológicamente compatibles, caracterizada porque los dos principios activos se encuentran en subunidades formuladas individualmente en la misma unidad de administración.
2. Unidad de administración oral según la reivindicación 1, caracterizada porque como sal de tramadol fisiológicamente compatible contiene clorhidrato de tramadol, bromhidrato de tramadol, sulfato de tramadol, fosfato de tramadol, fumarato de tramadol, succinato de tramadol, maleato de tramadol, nitrato de tramadol, acetato de tramadol, propionato de tramadol, malonato de tramadol, citrato de tramadol, tartrato de tramadol, benzoato de tramadol, salicilato de tramadol, ftalato de tramadol y/o nicotinato de tramadol, preferentemente clorhidrato de tramadol, y como sales de diclofenaco fisiológicamente compatibles contiene diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, diclofenaco cálcico, diclofenaco de magnesio y/o diclofenaco de colestiramina, preferentemente diclofenaco sódico.
3. Unidad de administración oral según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene los principios activos tramadol y diclofenaco en una proporción cuantitativa de \leq1:4 a 4:\leq1, preferentemente en una proporción cuantitativa de 0,5:1 a 3:1 y de forma especialmente preferente en una proporción cuantitativa de 1:1 a 2,5:1.
4. Unidad de administración oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las subunidades se encuentran en forma de multipartículas iguales o diferentes.
5. Unidad de administración oral según la reivindicación 4, caracterizada porque las subunidades se encuentran en forma de microtabletas, microcápsulas, resinatos intercambiadores de iones, granulados, cristales de principio activo o pellas.
6. Unidad de administración oral según la reivindicación 5, caracterizada porque las subunidades se encuentran en forma de pellas elaboradas por extrusión y/o esferonización o como pellas compuestas.
7. Unidad de administración oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque como mínimo uno de los dos principios activos se encuentra en forma multipartícula retardada, preferentemente los dos principios activos se encuentran en forma multipartícula retardada.
8. Unidad de administración oral según la reivindicación 7, caracterizada porque el retardo se logra mediante un revestimiento retardante, por fijación a una resina intercambiadora de iones, mediante inclusión en una matriz retardante o una combinación de éstos.
9. Unidad de administración oral según la reivindicación 8, caracterizada porque el revestimiento se basa en un polímero insoluble en agua o cera.
10. Unidad de administración oral según la reivindicación 9, caracterizada porque como polímero insoluble en agua se utiliza una resina poliacrílica o un derivado de celulosa, preferentemente alquilcelulosa.
11. Unidad de administración oral según la reivindicación 10, caracterizada porque como polímero se utiliza etilcelulosa y/o un poli(met)acrilato.
12. Unidad de administración oral según la reivindicación 7, caracterizada porque el efecto retardado de las formas micropartícula se logra mediante inclusión en una matriz retardante.
13. Unidad de administración oral según una o más de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizada porque, además de la forma retardada de los principios activos, como mínimo uno de los principios activos también se encuentra en una forma no retardada.
14. Unidad de administración oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque se encuentra en forma de sobre, cápsula o tableta.
15. Unidad de administración oral según una o más de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque se encuentra en forma de cápsula o tableta de pellas.
16. Unidad de administración oral según la reivindicación 14 ó 15, caracterizada porque la tableta es una tableta de descomposición rápida.
17. Unidad de administración oral según una o más de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizada porque presenta como mínimo una capa reactiva que, al contacto con líquidos corporales acuosos, provoca la separación de las subunidades entre sí.
18. Unidad de administración oral según una de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada porque la tableta presenta una entalladura de rotura.
19. Unidad de administración oral según una de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizada porque la tableta presenta un revestimiento resistente a los jugos gástricos.
20. Unidad de administración oral para dos administraciones al día según una o más de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque el tramadol y el diclofenaco son liberados en una porporción \geq 70% en peso o \geq 60% en peso, respectivamente, en un plazo de 8 horas.
21. Unidad de administración oral para una sola administración al día según una o más de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque el tramadol y el diclofenaco son liberados en una proporción \geq 70% en peso o \geq 60% en peso, respectivamente, en un plazo de 16 horas.
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