ES2231221T3 - Tableta multicapa para la administracion de una combinacion fija de tramadol y de diclofenac. - Google Patents
Tableta multicapa para la administracion de una combinacion fija de tramadol y de diclofenac.Info
- Publication number
- ES2231221T3 ES2231221T3 ES00945739T ES00945739T ES2231221T3 ES 2231221 T3 ES2231221 T3 ES 2231221T3 ES 00945739 T ES00945739 T ES 00945739T ES 00945739 T ES00945739 T ES 00945739T ES 2231221 T3 ES2231221 T3 ES 2231221T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tramadol
- multilayer tablet
- tablet according
- diclofenac
- layer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 16
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 6
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 4
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 4
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 claims description 2
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 50
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Tableta multicapa que contiene, al menos una capa de tramadol y al menos una capa de diclofenac y/o respectivamente de sus sales fisiológicamente aceptables, estando dichos productos activos tramadol y diclofenac separados respectivamente entre sí por una capa de separación.
Description
Tableta multicapa para la administración de una
combinación fija de tramadol y de diclofenac.
La presente invención se refiere a una tableta
multicapa, que contiene los productos activos constituidos por
tramadol y diclofenac y/o respectivamente sus sales
fisiológicamente aceptables, estando separados entre sí dichos
productos activos por una capa de separación.
El Tramadol es un analgésico para el tratamiento
de dolores fuertes y moderadamente fuertes, cuyo principio de
actividad no se basa en un mecanismo opioide puro. El tramadol no
presenta los efectos secundarios característicos de un opioide. En
algunos casos se observan náuseas, como síntoma acompañante
indeseado.
Del mismo modo, analgésicos, no opioides,
adecuados para combatir dolores menos intensos, conocidos, son los
analgésicos no esteroidales tales como
diclofenac-Na, ácido acetilsalicílico o
ibuprofen.
Además, se recomienda por la Organización Mundial
de la Salud (WHO) la combinación de analgésicos opioides con
analgésicos no esteroidales para el tratamiento de dolores
moderados hasta fuertes, para mitigar con mayor eficacia el dolor y
reducir, en caso dado las cantidades necesarias.
La patente europea EP-B- 546 676
enseña, por ejemplo, que la combinación de
tramadol-HCl con agentes inibidores de la
inflamación exentos de esteroides tales como, por ejemplo, el
ibuprofen, en una composición desde 1:1 hasta 1:200, conduce a un
efecto analgésico reforzado sinérgicamente y reduce los síntomas
acompañantes indeseados. Sin embargo, el
tanadiol-HCl y el diclofenac-Na
forman un compuesto difícilmente soluble. Por consiguiente, es de
esperar que la biodisponibilidad de ambos productos activos se
reduzca y que sean necesarias dosificaciones sensiblemente mayores
para la compensación.
Se conoce por la publicación EP 0 788 790 una
tableta con liberación controlada en el tiempo de un producto
farmacéuticamente activo, que comprende un núcleo con 3 capas, que
está provisto, parcialmente, con un recubrimiento impermeable al
producto activo. La capa central, que contiene, en caso dado,
producto activo, sirve para la regulación de un intervalo de tiempo
entre la liberación de producto activo a partir de ambas capas
externas.
Una tableta multicapa conteniendo tramadol y
diclofenac, en el cual dichos productos activos están separados
entre sí por una capa de separación, no se describe en dicho estado
de la técnica.
Por consiguiente fue la tarea de la presente
invención, combinar ambos productos activos tramadol y diclofenac,
y/o respectivamente sus sales fisiológicamente aceptables en una
forma de administración conjunta, sin que debido a ello se produzca
un menoscabo de los perfiles de liberación de ambos productos
activos y una disminución de la biodisponibilidad.
De acuerdo con la invención esta tarea se
soluciona al proporcionar una tableta multicapa de administración
oral, el cual contiene tramadol y/o su sal fisiológicamente
aceptable en al menos una capa y diclofenac y/o su sal
fisiológicamente aceptable en al menos una capa adicional, estando
presente respectivamente una capa de separación entre las capas que
contienen producto activo.
Preferentemente la tableta se compone de siete
capas, de manera mas particularmente preferida de cinco capas y de
manera muy especialmente preferente de tres capas.
Como sales de tramadol fisiológicamente
aceptables se emplean preferentemente clorhidrato de tramadol,
bromhidrato de tramadol, sulfato de tramadol, fosfato de tramadol,
fumarato de tramadol, succinato de tramadol, maleato de tramadol,
nitrato de tramadol, acetato de tramadol, propionato de tramadol,
malonato de tramadol, citrato de tramadol, tartrato de tramadol,
benzoato de tramadol, salicilato de tramadol, ftalato de tramadol
y/o nicotinato de tramadol. En particular se emplea preferentemente
clorhidrato de tramadol.
Como sales de diclofenac fisiológicamente
aceptables se emplean preferentemente
diclofenac-sodio,
diclofenac-potasio,
diclofenac-calcio,
diclofenac-magnesio y/o
diclofenac-colestiramina. En particular se emplea
preferentemente diclofenac-sodio.
Preferentemente las capas con producto activo que
contienen tramadol y/o diclofenac de la tableta multicapa según la
invención tienen respectivamente un espesor de capa desde 0,05 mm
hasta 5 mm, preferentemente desde 0,1 mm hasta 4 mm y de forma
especialmente preferente desde 1 mm hasta 3 mm.
La tableta multicapa que se utiliza según la
invención puede contener los productos auxiliares y aditivos
usuales tanto en la capa que contiene tramadol como también en la
que contiene diclofenac.
Preferentemente la tableta multicapa a utilizar
contiene en una o varias capas respectivamente uno de ambos
productos activos en una matriz retardante, preferentemente
distribuidos de manera uniforme, mediante lo cual es posible
obtener valores de liberación óptimos individualmente adaptados.
Mediante la combinación con el producto activo de liberación
inmediata es posible lograr una dosis inicial para mitigar
rápidamente el dolor. La liberación lenta de la forma retardada
permite mantener los niveles de sangre terapéuticos durante un
período mas prolongado.
Las capas también pueden contener partículas con
liberación retardada del producto activo respectivo,
preferentemente granulados, microcápsulas y/o pellets, de manera
especialmente preferente pellets preparados mediante extrusión y/o
esferonización. En esto es particularmente preferible que la
liberación de producto activo o respectivamente los productos
activos se ajuste de manera que la tableta se tenga que administrar
como máximo dos veces, preferentemente solo una vez al día.
La proporción de ambos analgésicos con relación a
los productos auxiliares en la tableta multicapa se ajusta en
función del tiempo de liberación deseado y de la cantidad de los
analgésicos a ser liberada. Preferentemente el contenido de
tramadol es desde un 2 hasta un 60% en peso, de una manera más
preferentemente desde un 5 hasta un 45% en peso y de forma
especialmente preferente desde un 10 hasta un 35% en peso con
relación al peso total de la tableta multicapa. preferentemente la
proporción de diclofenac es desde un 2 hasta un 30% en peso, de
forma más preferente desde un 5 hasta un 25% en peso y de forma
especialmente preferente desde un 6 hasta un 20% en peso con
relación al peso total de la tableta multicapa. El experto conoce,
en virtud de la actividad de los analgésicos, en que proporciones
de mezcla se deberán emplear estos para que se logre el efecto
deseado de los productos activos.
Como materiales para la matriz es posible emplear
materiales hidrófilos fisiológicamente aceptables que son conocidos
por el experto. Preferentemente se emplean como materiales de
matriz hidrófilos polímeros, de manera especialmente preferente
éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas. De
manera muy especialmente preferente se emplean como materiales de la
matriz etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido
poli(met)acrílico y/o sus derivados, como sus sales,
amidas o ésteres.
Como material fisiológicamente aceptable para una
matriz retardante se emplea de manera especialmente preferente al
menos un éter de celulosa y/o un éster de celulosa cuya solución
acuosa al 2% en peso tiene, a 20ºC, una viscosidad desde 3.000
hasta 150.000 mPas, preferentemente desde 10.000 hasta 150.000 mPas,
en caso dado en combinación con una substancia de relleno no
hinchable en el medio acuoso como, por ejemplo, hidrogenofosfato de
calcio, o con una substancia de relleno insoluble hinchable en el
medio acuoso como, por ejemplo, celulosa microcristalina, o con una
substancia de relleno soluble en medios acuosos como, por ejemplo,
lactosa.
También se prefiere un material de matriz de
materiales hidrófobos como polímeros hidrófobos, ceras, grasas,
ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o ésteres o éteres
correspondientes o sus mezclas. Más preferentemente se emplean como
materiales hidrófobos mono y diglicéridos de ácidos grasos con 12 a
30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos con 12 a 30 átomos de
carbono y/o ceras o sus mezclas.
Como material de matriz pueden utilizarse
preferentemente también etilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, monoglicéridos y
diglicéridos de ácidos grasos con 12 a 30 átomos de carbono y/o
alcoholes grasos con 12 a 30 átomos de carbono o sus mezclas.
También es posible emplear mezclas de los
materiales hidrófilos e hidrófobos mencionados como material
retardante en la matriz.
Preferentemente la capa de separación de la
tableta multicapa según la invención tiene un espesor de capa de
0,05 mm a 10 mm, más preferentemente de 0,1 mm a 5 mm y de forma
especialmente preferente de 0,15 mm a 3 mm.
La capa de separación de la tableta multicapa
según la invención consiste preferentemente en material
fisiológicamente aceptable.
En una modalidad preferida la capa de separación
es también en contacto con fluidos acuosos corporales poco permeable
a ambos productos activos. Esta capa de separación está basada
preferentemente en un polímero, una cera, una grasa, un ácido
graso, un alcohol graso o un éter o éster correspondiente o una
mezcla y tiene un punto de fusión de \geq40ºC.
Como polímeros fisiológicamente aceptables se
emplean preferentemente acetato de celulosa, etilcelulosa, butirato
de celulosa, polietileno o copolímeros de
etileno-acetato de vinilo.
En otra modalidad preferida la capa de separación
es en contacto con los fluidos acuosos corporales ciertamente
permeable a ambos productos activos, pero su espesor de capa tiene
dimensiones tales que ambos productos activos no entran en contacto
mutuo durante la duración de la liberación.
Para este propósito una capa de separación
permeable de la tableta puede estar constituida por
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa
y/o hidroxipropilmetilcelulosa.
La capa permeable puede estar basada, además, en
éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas,
preferentemente en etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido
poli(met)acrílico y/o sus derivados, como sus sales,
amidas o ésteres.
Adicionalmente, la capa de separación al igual
que las capas que contienen producto activo pueden tener otros
productos auxiliares y aditivos. Estos pueden ser materiales de
relleno, preferentemente lactosa, celulosa microcristalina o
hidrógenofosfato de calcio, o agentes lubrificantes, agentes de
engrasado o bien reguladores de la fluencia y/o plastificantes,
preferentemente dióxido de silicio altamente disperso, talco,
estearato de magnesio y/o ácido esteárico.
Las capas individuales de la tableta multicapa
según la invención también pueden estar constituidas de manera que
se desprendan entre sí en contacto con fluidos acuosos corporales
y, de esta manera, liberan los productos activos espacialmente
separados entre sí. Como agentes desintegrantes fisiológicamente
aceptables, que desprenden entre sí las capas, en contacto con
fluidos acuosos corporales, es posible emplear crospovidona,
croscarmelosa, glicolato sódico de almidón, almidón y/o
hidroxipropilcelulosa poco substituida.
Así pues, un objeto de la invención está
constituido por las tabletas multicapa que comprenden al menos una
capa desintegradora que en contacto con fluidos acuosos corporales
provoca el desprendimiento de las diversas capas entre sí.
Del mismo modo es posible que las capas
permanezcan unidas una con otra en contacto con fluidos acuosos
corporales y los productos activos, separados por la capa de
separación, se liberen independientemente entre sí. En el caso de la
tableta multicapa según la invención también se puede lograr una
liberación controlada de ambos productos activos mediante un
recubrimiento, que permite una liberación controlada, por lo
general retardada del producto activo en un medio acuoso.
Recubrimientos con liberación retardada, adecuados, comprenden ceras
o polímeros no solubles en agua como, por ejemplo, resinas
acrílicas, preferentemente poli(met)acrilatos o
celulosas insolubles en agua, como etilcelulosa. Estos materiales se
conocen por el estado de la técnica, por ejemplo, Bauer, Lehmann,
Osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen",
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, página 69
y siguientes. Se introducen con esto como referencia.
Además de los polímeros, insolubles en agua, en
el recubrimiento es posible, en caso dado, también utilizar, de
manera concomitante, polímeros no retardantes, preferentemente
solubles en agua, para ajustar la tasa de liberación del producto
activo, en cantidades de hasta un 30% en peso, como
polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferentemente
hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o formadores de
poros solubles en agua como, por ejemplo, lactosa, NaCl, sacarosa,
y/o los plastificantes conocidos.
Además del recubrimiento retardante la tableta
multicapa según la invención puede estar provisto todavía con otros
recubrimientos de revestimiento. Un recubrimiento tal puede por
ejemplo disolverse en función del pH. De este modo se puede lograr,
que una cantidad determinada de producto activo pase por el tracto
gástrico sin disolverse y llegue a ser liberado primeramente en el
tracto intestinal.
La tableta multicapa según la invención puede
comprender, además, al menos una muesca de rotura que permite
dividir la dosis a ser ingerida, preferentemente dividirla a la
mitad. Esto permite una adecuación a las necesidades individuales
del paciente de acuerdo a la cantidad de analgésico a ser
administrada individualmente.
Otro objeto de la invención está constituido, por
consiguiente, por tabletas multicapa, que comprenden al menos una
muesca de rotura, que posibilita la división de la dosis,
preferentemente la división a la mitad.
La elaboración de las tabletas multicapa se lleva
a cabo según métodos conocidos como se describen, por ejemplo, en
la publicación de R. Voigt, "Lehrbuch der pharmazeutischen
Tecnologie", 6. edición, página 225 y siguientes. Estos se
incorporan aquí como referencia.
La elaboración de las tabletas multicapa se lleva
a cabo preferentemente, de manera que primeramente los componentes
de cada capa por separado se mezclan mediante homogenización de los
componentes individuales en una mezcladora y en caso dado
granulación. A continuación las diversas capas se comprimen
sucesivamente en una máquina de compresión, preferentemente una
máquina de compresión giratoria, para obtener una tableta, de
manera que mediante la capa de separación las capas que contienen
producto activo no entren en contacto una con otra.
Las tabletas multicapa según la invención pueden
tener las formas y tamaños usuales.
En el caso de que la tableta multicapa, según la
invención, contenga recubrimientos, éstos pueden ser aplicados de
acuerdo a los métodos usuales como, por ejemplo, grageado, rociado
con soluciones, dispersiones o suspensiones, mediante procesos de
fusión o mediante procesos de deposición de polvo.
En el caso de que la tableta multicapa según la
invención esté destinado a una administración dos veces al día, el
perfil de liberación del producto activo tramadol a partir de la
tableta multicapa según la invención se controla preferentemente de
manera que la cantidad de tramadol liberada en % con relación a la
cantidad total es desde un 2 hasta un 40%, preferentemente desde un
5 hasta un 30% al cabo de 30 minutos, desde un 5 hasta un 80%,
preferentemente desde 20 hasta un 60% al cabo de 120 minutos, desde
un 30 hasta un 90%, preferentemente desde un 35 hasta un 75% al
cabo de 240 minutos, desde un 50 hasta un 95%, preferentemente
desde un 60 hasta un 90% al cabo de 360 minutos, desde un 60 hasta
un 100%, preferentemente desde un 70 hasta un 100% al cabo de 480
minutos y desde un 70 hasta un 100%, preferentemente desde un 75
hasta un 100% al cabo de 600 minutos. El perfil de liberación del
producto activo para una única administración al día de la tableta
multicapa según la invención se controla preferentemente de manera
que la cantidad liberada de tramadol en % con relación a la
cantidad total es desde un 2 hasta un 40%, preferentemente desde un
5 hasta un 30% al cabo de 60 minutos, desde un 5 hasta un 80%,
preferentemente desde un 20 hasta un 60% al cabo de 240 minutos,
desde un 30 hasta un 90%, preferentemente desde un 35 hasta un 75%
al cabo de 480 minutos, desde un 50 hasta un 95%, preferentemente
desde un 60 hasta un 90% al cabo de 720 minutos, desde un 60 hasta
un 100%, preferentemente desde un 70 hasta un 100% al cabo de 960
minutos y desde un 70 hasta un 100%, preferentemente desde un 75
hasta un 100% al cabo de 1200 minutos.
El perfil de liberación del producto activo
diclofenac para una administración dos veces al día a partir de la
tableta multicapa según la invención se controla preferentemente de
manera que la cantidad liberada de diclofenac en % con relación a
la cantidad total es de 0% al cabo de 30 minutos, de \leq 5% al
cabo de 120 minutos, desde un 5 hasta un 50%, preferentemente
desde un 10 hasta un 35% al cabo de 240 minutos, desde un 30 hasta
un 95%, preferentemente desde un 35 hasta un 80% al cabo de 480
minutos y desde un 45 hasta un 100%, preferentemente desde un 60
hasta un 100% al cabo de 600 minutos.
El perfil de liberación del producto activo
diclofenac para una única administración al día a partir de la
tableta multicapa según la invención se controla preferentemente de
manera que la cantidad de diclofenac liberada en % con relación a
la cantidad total es de \leq 5% al cabo de 120 minutos, desde un
5 hasta un 40%, preferentemente desde un 10 hasta un 30% al cabo de
240 minutos, desde un 15 hasta un 60%, preferentemente desde un 15
hasta un 50% al cabo de 480 minutos, desde un 30 hasta un 80%,
preferentemente desde un 35 hasta un 80% al cabo de 720 minutos y
desde un 50 hasta un 100%, preferentemente desde un 60 hasta un
100% al cabo de 1200 minutos.
Por consiguiente, son objeto de la invención
tabletas multicapa, que se caracterizan porque al ser administrados
dos veces por día se liberan respectivamente en el transcurso de 8
horas \geq 70% del tramadol y \geq 60% del diclofenac.
Otro objeto de la invención está constituido,
también, por tabletas multicapa, que se caracterizan porque al ser
administrados una sola vez por día se liberan en el transcurso de
16 horas \geq 70% del tramadol y \geq 60% del diclofenac.
Los perfiles de liberación se determinaron de
acuerdo al método siguiente.
En el caso de tabletas resistentes a los jugos
gástricos se deberá adicionar además el intervalo de permanencia en
el estómago a los perfiles de liberación mencionados con respecto a
los tiempos del tramadol.
Los perfiles de liberación de las tabletas
multicapa según la invención se determinaron como sigue:
Las tabletas según la invención se dejaron 2
horas en 600 ml de jugo gástrico sintético sin enzimas (pH 1.2) en
un aparato de liberación con agitador de paletas según la
Pharmacopea Europea a una temperatura de 37ºC del medio de
liberación y a una velocidad de rotación del agitador de paletas de
75 min-1. A continuación las preparaciones se
dejaron otras 8 horas en 900 ml de jugo intestinal sintético sin
enzimas (pH 7,2). La cantidad del respectivo producto activo
tramadol o diclofenac liberada respectivamente en un momento del
tiempo se determina mediante cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC por sus siglas en inglés). Los valores y curvas
representados son los valores medios de 6 pruebas
respectivamente.
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
invención.
Las capas de la tableta multicapa, según la
invención, se elaboraron primeramente de manera individual. Para
este propósito la capa de producto activo, que contiene clorhidrato
de tramadol, se preparó mezclando clorhidrato de tramadol, celulosa
microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio
altamente disperso y estearato de magnesio en un mezclador cúbico.
La capa de separación se preparó mezclando celulosa
microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio
altamente disperso y estearato de magnesio en un mezclador cúbico.
La capa de producto activo que contiene
diclofenac-Na se preparó mezclando
diclofenac-Na micronizado, celulosa
microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio
altamente disperso y estearato de magnesio en un mezclador
cúbico.
A continuación ambas capas, que contienen
producto activo, se comprimieron con la capa de separación situada
entre ellas en una sola etapa de operación para formar una tableta
de 3 capas con un diámetro de 12 mm. Para este propósito se
comprimió ligeramente, sucesivamente, respectivamente la cantidad de
una capa en una matriz mediante una máquina de compresión
excéntrica, y a continuación se comprimió la totalidad de las capas.
La tableta presentó una dureza de 100 a 130 N según el aparato para
medir la resistencia a la fractura de la marca Erweka.
El perfil de liberación fue como sigue y está
representado en la figura 1:
La figura 2 muestra el perfil de liberación de
una tableta de matriz con un diámetro de 12 mm, el cual contiene
100 mg de tramadol y 50 mg de diclofenac tabletas conjuntamente en
una matriz hidrófila de hidroxipropilmetilcelulosa. Una comparación
de la figura 1 con la figura 2 demuestra, que la cantidad de los
productos activos tramadol y diclofenac liberada al cabo de 8 horas
de la tableta de 3 capas según la invención es notablemente mayor
que la liberación de lo que se conoce como tabletas de matriz
común.
La figura 3 muestra el perfil de liberación de
tabletas de matriz, retardadas, con un diámetro de 10 mm, que
contienen, como producto activo, solo 100 mg de tramadol en una
matriz hidrófila de hidroxipropilmetilcelulosa. Una comparación de
la figura 1 con la figura 3 demuestra, que las cantidades de
tramadol liberadas de la tableta de 3 capas, según la invención con
una proporción \geq 75% equivalen a la liberación de las tabletas
de tramadol con una proporción \geq 80%.
La preparación de las capas individuales se llevó
a cabo en forma análoga al ejemplo 1. A continuación ambas capas
que contienen producto activo se comprimieron de forma análoga con
la capa de separación situada entre ellas para obtener una tableta
de 3 capas con un diámetro de 16 mm.
El perfil de liberación fue como sigue:
De forma análoga a la del ejemplo 1, se mezclaron
clorhidrato de tranadiol y de diclofenac-Na
respectivamente con celulosa microcristalina,
hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio altamente disperso y
estearato de magnesio en una mezcladora adecuada y a continuación
se comprimieron en una máquina de compresión adecuada junto con una
capa intermedia exenta de producto activo compuesta por celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona transversalmente reticulada y
estearato de magnesio para formar tabletas de 3 capas con las
medidas 7 mm x 14 mm con una muesca de rotura. Las tabletas tienen
una dureza de 100-130 N.
El perfil de liberación se determinó de manera
análoga a la del ejemplo 1 y está indicado en la tabla siguiente,
desprendiéndose las capas individuales de la tableta entre sí
durante el transcurso de las primeras horas de la liberación y
después permaneciendo y liberando respectivamente como unidades
separadas en el aparato de liberación.
Claims (29)
1. Tableta multicapa que contiene, al menos una
capa de tramadol y al menos una capa de diclofenac y/o
respectivamente de sus sales fisiológicamente aceptables, estando
dichos productos activos tramadol y diclofenac separados
respectivamente entre sí por una capa de separación.
2. Tableta multicapa según la reivindicación 1,
caracterizada porque como sal fisiológicamente aceptable de
tramadol contiene clorhidrato de tramadol, bromhidrato de tramadol,
sulfato de tramadol, fosfato de tramadol, fumarato de tramadol,
succinato de tramadol, maleato de tramadol, nitrato de tramadol,
acetato de tramadol, propionato de tramadol, malonato de tramadol,
citrato de tramadol, tartrato de tramadol, benzoato de tramadol,
salicilato de tramadol, ftalato de tramadol y/o nicotinato de
tramadol, de forma especialmente preferente clorhidrato de
tramadol, y como sal fisiológicamente aceptable de diclofenac,
diclofenac-sodio,
diclofenac-potasio,
diclofenac-calcio, diclofenac- magnesio y/o
diclofenac-colestiramina, preferentemente
diclofenac-sodio.
3. Tableta multicapa según la reivindicación 1 ó
2, caracterizada porque esta constituida por siete capas,
preferentemente por cinco capas y de manera particularmente
preferente por tres capas.
4. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el contenido de
tramadol-HCl es de 2 a 60% en peso, preferentemente
de 5 a 45% en peso y de forma especialmente preferente de 10 a 35%
en peso con relación al peso total de la tableta multicapa.
5. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el contenido de
diclofenac-Na es de 2 a 30% en peso, preferentemente
de 5 a 25% en peso y de forma especialmente preferente de 6 a 20%
en peso, con relación al peso total de la tableta multicapa.
6. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la capa con
producto activo que contiene tramadol y/o diclofenac tiene
respectivamente un espesor de capa de 0,05 mm a 5 mm,
preferentemente de 0,1 mm a 4 mm y de manera muy especialmente
preferente de 1 mm a 3 mm.
7. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque al menos una de
las capas, que contiene el producto activo, presenta el producto
activo en una matriz retardante, preferentemente distribuido de
manera homogénea.
8. Tableta multicapa según la reivindicación 7,
caracterizada porque la matriz comprende, al menos, un
polímero, una cera, una grasa, un ácido graso, un alcohol graso o
un éster ó éter correspondiente.
9. Tableta multicapa según la reivindicación 8,
caracterizada porque como polímeros se emplean éteres de
celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas.
10. Tableta multicapa según la reivindicación 9,
caracterizada porque se emplean etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, ácidos poli(met)acrílicos y/o
sus derivados, como sus sales, amidas o ésteres.
11. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque como materiales
de la matriz se emplean etilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, monoglicéridos y
diglicéridos de ácidos grasos con 12 a 30 átomos de carbono y/o
alcoholes grasos con 12 a 30 átomos de carbono o mezclas de
éstos.
12. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque al menos una
capa contiene tramadol o diclofenac y/o sus sales fisiológicamente
aceptables correspondientes, en forma de partículas, con liberación
retardada, preferentemente como granulados, microcápsulas y/o
pellets, de manera especialmente preferente pellets preparados
mediante extrusión y/o esferonización.
13. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque la capa de
separación tiene un espesor de capa desde 0,05 mm hasta 10 mm,
preferentemente desde 0,1 mm hasta 5 mm y de manera muy
especialmente preferente desde 0,15 mm hasta 3 mm.
14. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la capa de
separación esta constituida por material fisiológicamente
aceptable.
15. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la capa de
separación está basada en un material fisiológicamente aceptable,
que no es permeable a los productos activos o que solo lo es en
pequeña proporción, preferentemente un polímero, una cera, una
grasa, un ácido graso, un alcohol graso o un éter ó éster
correspondiente, y que presenta un punto de fusión \geq 40ºC.
16. Tableta multicapa según la reivindicación 15,
caracterizada porque la capa de separación está basada en un
polímero fisiológicamente aceptable, preferentemente acetato de
celulosa, etilcelulosa, butirato de celulosa, polietileno o
copolímeros de etileno-acetato de vinilo.
17. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la capa de
separación esta constituida por material ciertamente en sí
permeable a los productos activos, pero el espesor de la capa tiene
dimensiones tales, que ambos productos activos no entran en contacto
mutuo durante la duración de la liberación.
18. Tableta multicapa según la reivindicación 17,
caracterizada porque la capa permeable está basada en éteres
de celulosa, en ésteres de celulosa y/o en resinas acrílicas,
preferentemente en etilcelulosa, en
hidroxipropil-celulosa, en hidroximetilcelulosa, en
hidroxipropilmetilcelulosa, en ácido
poli(met)acrílico y/o en sus derivados, como sus
sales, amidas o ésteres.
19. Tableta multicapa según la reivindicación 17,
caracterizada porque la capa permeable está constituida por
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa
y/o por hidroxipropilmetilcelulosa.
20. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque la capa de
separación y/o las capas que contienen producto activo, contienen
otros productos auxiliares como cargas, lubrificantes, agentes de
engrasado y reguladores de la fluencia.
21. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque está dotada
con al menos un recubrimiento.
22. Tableta multicapa según la reivindicación 21,
caracterizada porque el recubrimiento es retardante.
23. Tableta multicapa según la reivindicación 22,
caracterizada porque el recubrimiento está basado en un
polímero o en una cera insoluble en agua.
24. Tableta multicapa según la reivindicación 23,
caracterizada porque como polímero se emplea una resina
poliacrílica o un derivado de celulosa, preferentemente
alquilcelulosa.
25. Tableta multicapa según la reivindicación 24,
caracterizada porque se emplea etilcelulosa y/o un
poli(met)acrilato como polímero.
26. Tableta multicapa para ser administrada dos
veces al día, según una de las reivindicaciones 1 a 25,
caracterizada porque el tramadol o bien el diclofenac son
liberados respectivamente en una proporción \geq 70% en peso o
bien en una proporción \geq 60% en peso en el transcurso de 8
horas.
27. Tableta multicapa para ser administrada una
vez al día, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 26,
caracterizada porque el tramadol o bien el diclofenac son
liberados respectivamente en una proporción \geq 70% en peso o
bien en una proporción \geq 60% en peso en el transcurso de 16
horas.
28. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 27, caracterizada porque comprende, al
menos, una capa desintegradora, que provoca el desprendimiento de
las diversas capas entre sí, en contacto con fluidos acuosas
corporales.
29. Tableta multicapa según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 28, caracterizada porque la tableta
contiene, al menos, una muesca de rotura, que posibilita la
división de la dosis a ser administrada, preferentemente la
división a la mitad.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19927688A DE19927688A1 (de) | 1999-06-17 | 1999-06-17 | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
| DE19927688 | 1999-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2231221T3 true ES2231221T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
ID=7911585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00945739T Expired - Lifetime ES2231221T3 (es) | 1999-06-17 | 2000-06-13 | Tableta multicapa para la administracion de una combinacion fija de tramadol y de diclofenac. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6558701B2 (es) |
| EP (1) | EP1183015B1 (es) |
| JP (1) | JP4945041B2 (es) |
| AT (1) | ATE279915T1 (es) |
| AU (1) | AU770777B2 (es) |
| CA (1) | CA2377167C (es) |
| DE (2) | DE19927688A1 (es) |
| ES (1) | ES2231221T3 (es) |
| HU (1) | HUP0201686A3 (es) |
| MX (1) | MXPA01013047A (es) |
| PT (1) | PT1183015E (es) |
| WO (1) | WO2000078289A1 (es) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8173164B2 (en) * | 1999-06-17 | 2012-05-08 | Gruenenthal Gmbh | Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination |
| DE19940944B4 (de) * | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
| CN1202815C (zh) * | 1999-08-31 | 2005-05-25 | 格吕伦塔尔有限公司 | 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型 |
| US7045550B2 (en) | 2001-08-07 | 2006-05-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy |
| US20050027016A1 (en) | 2002-02-07 | 2005-02-03 | Fahl Kathleen L | Polyamine compounds and compositions for use in conjection with cancer therapy |
| AR040682A1 (es) | 2002-07-25 | 2005-04-13 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
| US20050226926A1 (en) * | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
| WO2004096201A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss |
| US20050013863A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California | Dual drug dosage forms with improved separation of drugs |
| US7314959B2 (en) | 2003-08-07 | 2008-01-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Amino thiol compounds and compositions for use in conjunction with cancer therapy |
| ES2602730T3 (es) * | 2003-09-24 | 2017-02-22 | Novartis Consumer Health S.A. | Comprimidos de diclofenaco revestidos |
| US8157788B2 (en) * | 2003-11-06 | 2012-04-17 | Paolo L. Manfredi | Multi-site drug delivery platform |
| US7838031B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-11-23 | Lawrence Solomon | Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet |
| US7622137B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-11-24 | Accu-Break Technologies, Inc. | Dosage forms contained within a capsule or sachet |
| US7318935B2 (en) * | 2004-05-21 | 2008-01-15 | Accu-Break Technologies, Inc. | Pharmaceutical tablets with active and inactive segments |
| US7713547B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-05-11 | Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering a partial dose of a segmented pharmaceutical tablet |
| US7329418B2 (en) * | 2004-05-21 | 2008-02-12 | Accu Break Technologies, Inc. | Pharmaceutical tablets having height greater than width |
| US7780985B2 (en) * | 2005-07-12 | 2010-08-24 | Accu-Break Technologies, Inc. | Tablets having a printed separation mark to guide breaking |
| US20060003000A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Lawrence Solomon | Adhesively bonded dosage form |
| AU2005245026B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-07-01 | Accu-Break Technologies, Inc. | Immediate release pharmaceutical tablets with height greater than width |
| JP4971159B2 (ja) * | 2004-08-13 | 2012-07-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | プラミペキソール又はその薬学的に許容しうる塩を含有する徐放性ペレット製剤、その製法及び使用 |
| CN101849921A (zh) * | 2004-08-13 | 2010-10-06 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂 |
| AR051950A1 (es) * | 2004-11-10 | 2007-02-21 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Comprimido multicapa con capas que se separan |
| KR100714616B1 (ko) * | 2005-06-23 | 2007-05-07 | 삼성전기주식회사 | 지수 함수 발생기 및 이를 이용한 가변 이득 증폭기 |
| KR20080039400A (ko) | 2005-07-07 | 2008-05-07 | 파남 컴퍼니스 인크. | 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물 |
| BRPI0615860B8 (pt) * | 2005-09-09 | 2021-05-25 | Labopharm Barbados Ltd | composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida |
| CN101351195A (zh) * | 2005-11-18 | 2009-01-21 | 阿库布莱克科技公司 | 分段的药物剂量形式 |
| US8691272B2 (en) * | 2005-12-30 | 2014-04-08 | Intelgenx Corp. | Multilayer tablet |
| WO2007090883A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Extended release formulation |
| CA2641665A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Modified release formulation |
| US20070237815A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Lawrence Solomon | Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone |
| US20090280171A1 (en) * | 2006-04-13 | 2009-11-12 | Accu-Break Technologies, Inc. | Method of treatment with predictably breakable pharmaceutical tablets |
| BRPI0602179A (pt) * | 2006-06-08 | 2008-01-22 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina e aceclofenaco em combinação |
| EP2029116A4 (en) * | 2006-06-19 | 2012-07-04 | Accu Break Technologies Inc | SECURE PHARMACEUTICAL FORMS |
| EP2049089A4 (en) * | 2006-08-08 | 2012-07-04 | Accu Break Technologies Inc | PHARMACEUTICAL TABLET CONTAINING A PLURALITY OF ACTIVE SEGMENTS |
| TWI609702B (zh) * | 2006-11-09 | 2018-01-01 | 歐瑞根治療有限公司 | 層狀醫藥調配物 |
| EP2083801A1 (en) * | 2006-11-30 | 2009-08-05 | Accu-Break Technologies, Inc. | Divisible osmotic dosage forms and methods of use |
| ES2337935T3 (es) * | 2007-11-09 | 2010-04-30 | Acino Pharma Ag | Comprimidos de accion retardada con hidromorfona. |
| MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
| EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
| US20100247586A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Andreas Hugerth | Multi-Portion Intra-Oral Dosage Form With Organoleptic Properties |
| EP2266948A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-29 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Salts of tramadol and diflunisal and their crystal form in the treatment of pain |
| EP2281558A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-09 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical compounds of O-Desmethyl-Tramadol and COX-inhibitors |
| EP2311446A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-20 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain |
| US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
| RU2616496C2 (ru) | 2010-01-11 | 2017-04-17 | Ориксиджен Терапьютикс, Инк. | Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты) |
| EP2353594A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising tramadol and the co-crystal of celecoxib and L-proline in the treatment of pain |
| JP2013535438A (ja) * | 2010-07-12 | 2013-09-12 | ユン シン ファーマシューティカル インダストリアル カンパニー，リミティド | トラマドールのジクロフェナク塩 |
| WO2012007159A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Grünenthal GmbH | Novel gastro-retentive dosage forms |
| US20120040008A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ashish Chatterji | Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists |
| WO2013184837A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of treating overweight and obesity |
| JP7174441B2 (ja) * | 2017-09-15 | 2022-11-17 | クリスタルジェノミクス・インコーポレイテッド | ポルマコキシブ及びトラマドールを含有する急性・慢性疼痛治療用薬剤学的組成物 |
| KR102631399B1 (ko) | 2018-03-30 | 2024-02-01 | 씨지인바이츠 주식회사 | 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
| US20210317086A1 (en) * | 2018-08-20 | 2021-10-14 | Mylan Laboratories Limited | Tramadol HBR-Celecoxib Co-Crystal |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| AU661723B2 (en) * | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
| JP3049483B2 (ja) * | 1996-05-02 | 2000-06-05 | 和夫 小笠原 | ストレッチ器具 |
| DE19710008A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
| DE19732928C2 (de) * | 1997-07-31 | 2000-05-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel |
| RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
| US6284273B1 (en) * | 1998-02-24 | 2001-09-04 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
-
1999
- 1999-06-17 DE DE19927688A patent/DE19927688A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-13 HU HU0201686A patent/HUP0201686A3/hu unknown
- 2000-06-13 DE DE50008336T patent/DE50008336D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 JP JP2001504354A patent/JP4945041B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 PT PT00945739T patent/PT1183015E/pt unknown
- 2000-06-13 EP EP00945739A patent/EP1183015B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 WO PCT/EP2000/005385 patent/WO2000078289A1/de active IP Right Grant
- 2000-06-13 AU AU59722/00A patent/AU770777B2/en not_active Ceased
- 2000-06-13 CA CA002377167A patent/CA2377167C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-13 ES ES00945739T patent/ES2231221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-13 MX MXPA01013047A patent/MXPA01013047A/es active IP Right Grant
- 2000-06-13 AT AT00945739T patent/ATE279915T1/de active
-
2001
- 2001-12-17 US US10/016,121 patent/US6558701B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50008336D1 (de) | 2004-11-25 |
| HUP0201686A3 (en) | 2005-07-28 |
| EP1183015B1 (de) | 2004-10-20 |
| WO2000078289A1 (de) | 2000-12-28 |
| US20020132850A1 (en) | 2002-09-19 |
| AU5972200A (en) | 2001-01-09 |
| US6558701B2 (en) | 2003-05-06 |
| HUP0201686A2 (en) | 2002-09-28 |
| ATE279915T1 (de) | 2004-11-15 |
| AU770777B2 (en) | 2004-03-04 |
| DE19927688A1 (de) | 2000-12-21 |
| JP4945041B2 (ja) | 2012-06-06 |
| CA2377167A1 (en) | 2000-12-28 |
| MXPA01013047A (es) | 2002-06-04 |
| EP1183015A1 (de) | 2002-03-06 |
| CA2377167C (en) | 2009-06-09 |
| PT1183015E (pt) | 2005-02-28 |
| JP2003502358A (ja) | 2003-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2231221T3 (es) | Tableta multicapa para la administracion de una combinacion fija de tramadol y de diclofenac. | |
| ES2229483T3 (es) | Composiciones farmaceuticas para la liberacion controlada de sustancias activas. | |
| EP1755561B1 (en) | Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs decongestants and non-sedating antihistamines | |
| US9492541B2 (en) | Phenylepherine containing dosage form | |
| US7569612B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
| ES2215680T3 (es) | Unidad unica de administracin que contiene una combinacion de tramadol y diclofenaco. | |
| US20050232987A1 (en) | Dosage form containing a morphine derivative and another drug | |
| US20050232993A1 (en) | Dosage form containing promethazine and another drug | |
| US20110313009A1 (en) | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use | |
| SK55896A3 (en) | Pharmaceutical composition containing the ace inhibitor ramipril and a dihydropyridine compound | |
| WO2006022996A2 (en) | Dosage form containing multiple drugs | |
| US9622979B2 (en) | Multilayered dosage form | |
| US20050281875A1 (en) | Promethazine containing dosage form | |
| KR101156054B1 (ko) | 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물 | |
| ES2604254T3 (es) | Combinaciones de flurbiprofeno de liberación controlada y relajante muscular | |
| ES2744495T3 (es) | Preparación farmacéutica sólida | |
| US20080292699A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage unit for alleviating symptoms of rhinorrhea | |
| US20060029664A1 (en) | Dosage form containing carbetapentane and another drug | |
| MXPA04009906A (es) | Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de carbipoda y levopoda. | |
| US10098856B2 (en) | Alternating sympathomimetic therapy for the treatment of respiratory ailments | |
| EP3359139B1 (en) | Modified release formulation of naproxen sodium | |
| WO2018154161A1 (es) | Composición farmacéutica que comprende ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro y procedimiento de fabricación correspondiente | |
| ES2285088T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de liberacion modificada. | |
| US20150224056A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
| WO2006077494A2 (en) | A process for preparing solid dosage forms for extended-release of biguanide and sulfonylurea |