TABLETA MULTICAPA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE UNA COMBINACIÓN FIJA DE TRAMADOL Y DICLOFENAC
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una tableta multicapa la cual contiene los principios activos tramadol y diclofenac y/o sus sales en cada caso fisiológicamente tolerables, siendo que estos principios activos se separan mediante una capa de separación. El tramadol es un analgésico para el tratamiento de dolores fuertes y moderadamente fuertes cuyo principio de actividad no se basa en un mecanismo opioide puro. El tramadol no tiene los efectos secundarios característicos de un opioide. En algunos casos se observan náuseas como síntoma concomitante indeseado. Los analgésicos adecuados no opioides, también conocidos, para combatir dolores menos intensivos son los sedantes no esteroides como diclofenac-Na, ácido acetilsalicilico o ibuprofen. Además la Organización Mundial de la Salud (WHO por sus siglas en inglés) recomienda combinar sedantes opioides con sedantes no esteroides para el tratamiento de dolores moderados hasta fuertes para mitigar con mayor efectividad el dolor y opcionalmente reducir las cantidades necesarias.
La patente europea EP-B- 546 676 enseña, por ejemplo, que la combinación de clorhidrato de tramadol con medios inibidores de la inflamación exentos de esteroide como, por ejemplo, ibuprofen en una composición de 1:1 hasta 1:200 conduce a un efecto analgésico sinérgico reforzado y reduce los síntomas concomitantes indeseados . Sin embargo el clorhidrato de tramadol y diclofenac-Na conforman un compuesto dificilmente soluble. Por consiguiente es de esperarse que la biodisponibilidad de ambos principios activos se reduce y que serán necesarias dosificaciones sustancialmente mayores para compensar. Por consiguiente es la tarea de la presente invención combinar ambos principios activos tramadol y diclofenac, o respectivamente sus sales fisiológicamente tolerables en una forma de administración conjunta sin que debido a ello se produzca un menoscabo de los perfiles de liberación de ambos principios activos y una disminución de la biodisponibilidad. De conformidad con la invención esta tarea se soluciona al proporcionar una tableta multicapa de administración oral la cual en al menos una capa contiene tramadol y/o su sal fisiológicamente tolerable y en al menos una capa adicional de diclofenac y/o su sal fisiológicamente tolerable, siendo que entre las capas que contienen principio activo existe en cada caso una capa de separación. Preferiblemente la tableta se compone de siete capas, de manera mas particularmente preferida de cinco capas y de manera muy particularmente preferida de tres capas. Como sales fisiológicamente tolerables del tramadol se usan preferiblemente clorhidrato de tramadol, bromhidrato de tramadol, sulfato de tramadol, fosfato de tramadol, fumarato de tramadol, succinato de tramadol, maleato de tramadol, nitrato de tramadol, acetato de tramadol, propionato de tramadol, malonato de tramadol, citrato de tramadol, tartrato de tramadol, benzoato de tramadol, salicilato de tramadol, ftalato de tramadol y/o nicotinato de tramadol. Se prefiere particularmente usar clorhidrato de tramadol. Como sales fisiológicamente tolerables del diclofenac se usan preferiblemente diclofenac-sodio, diclofenac-potasio, diclofenac-calcio, diclofenac-magnesio y/o diclofenac-colestiramina. Se prefiere particularmente usar diclofenac-sodio. La tableta multicapa que se aplica de conformidad con la invención puede contener los coadyuvantes y aditivos usuales tanto en la capa que contiene tramadol como también en la que contiene diclofenac. Preferiblemente la tableta multicapa que se aplica contiene en una o varias capas en cada caso uno de ambos principios activos en una matriz retardadora, preferiblemente distribuidos de manera uniforme, mediante lo cual es posible obtener valores de liberación óptimos individualmente adaptados. Mediante la combinación con el principio activo de liberación inmediata es posible lograr una dosis inicial para mitigar rápidamente el dolor. La liberación lenta de la forma retardada permite mantener los niveles de sangre terapéuticos durante un periodo mas prolongado. Las capas también pueden contener una forma retardada en forma de partículas del principio activo respectivo, preferiblemente granulados y/o aglomerados, de manera particularmente preferida aglomerados elaborados mediante extrusión y/o esferonización. En esto es particularmente preferible que la liberación de principio activo o respectivamente los principios activos se ajuste de manera que la tableta se tenga que administrar como máximo dos veces, preferiblemente solo una vez al día. La proporción de ambos analgésicos en relación a los coadyuvantes en la tableta multicapa se ajusta en función del tiempo de liberación deseado y de la cantidad de los analgésicos a ser liberada. Preferiblemente el contenido de tramadol es de 2 a 60 % en peso, mas preferiblemente de 5 a 45 % en peso y muy preferiblemente de 10 a 35 % en peso con relación al peso total de la tableta multicapa. Preferiblemente la proporción de diclofenac es de 2 a 30 % en peso, mas preferiblemente de 5 a 25 % en peso y muy preferiblemente de 6 a 20 % en peso con relación al peso total de la tableta multicapa. El experto conoce en virtud de la actividad de los analgésicos en que proporciones de mezcla se deberán emplear estos para que se logre el efecto deseado de los principios activos. Como materiales de la matriz es posible usar materiales hidrófilos fisiológicamente tolerables que son conocidos por el experto. Preferiblemente se usan como materiales de matriz hidrófilos polímeros, de manera particularmente preferida éteres de celulosa, esteres de celulosa y/o resinas acrílicas. De manera muy particularmente preferida se usan como materiales de la matriz etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli (met) acrílico y/o sus derivados, como sus sales, amidas o esteres. Como material fisiológicamente tolerable para una matriz retardadora se usa de manera particularmente preferida al menos un éter de celulosa y/o un éster de celulosa cuya solución acuosa al 2 % en peso tiene a 20°C una viscosidad de 3000 a 150000 mPas, preferiblemente de 10000 a 150000 mPas, opcionalmente en combinación con una sustancia de relleno no esponjable en el medio acuoso como, por ejemplo, calcio hipofosfato, o con una sustancia de relleno insoluble esponjable en el medio acuoso como, por ejemplo, celulosa microcristalina, o con una sustancia de relleno soluble en medios acuosos como, por ejemplo, lactosa. También se prefiere un material de matriz de materiales hidrófobos como polímeros, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos hidrófobos, o esteres o éteres correspondientes o sus mezclas. Se prefieren particularmente como materiales hidrófobos mono y diglicéridos de ácidos grasos con 12-30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos con 12-30 átomos de carbono y/o ceras o sus mezclas. También es posible usar mezclas de los materiales hidrófilos e hidrófobos mencionados como material de la matriz retardadora. En una modalidad preferida la capa de separación también es poco permeable para ambos principios activos al contacto con fluidos corporales acuosos. Esta capa de separación se basa preferiblemente en un polímero, una cera, una grasa, un ácido graso, un alcohol graso o un éter o éster correspondiente o una mezcla y tiene un punto de fusión de >40°C. Como polímeros fisiológicamente tolerables se usa preferiblemente acetato de celulosa, etilcelulosa, butirato de celulosa, polietileno o copolímeros de etileno acetato de vinilo. En otra modalidad preferida en la que la capa de separación es bien permeable para ambos principios activos al contacto con los fluidos corporales acuosos su grosor de capa se deberá entonces calcular de manera que durante la duración de la liberación no entren en contacto uno con otro ambos principios activos. Para este propósito una capa de separación permeable de la tableta puede estar constituida por hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa. Adicionalmente la capa de separación al igual que las capas que contienen principio activo pueden tener otros coadyuvantes y aditivos. Estos pueden ser materiales de relleno, preferiblemente lactosa, celulosa microcristalina o hipofosfato de calcio, o agentes lubrificantes, lubricantes o bien reguladores de flujo y/o plastificantes, preferiblemente dióxido de silicio altamente disperso, talco, estearato de magnesio y/o ácido esteárico. Las capas individuales de la tableta multicapa de conformidad con la invención también pueden estar constituidas de manera que se desprenden una de otra al contacto con fluidos corporales acuosos y de esta manera liberan los principios activos espacialmente separados uno de otro. Como agentes de dispersión fisiológicamente tolerables que desprenden las capas una de otra al contacto con fluidos corporales acuosos es posible usar crospovidona, croscarmelosa, glicolato de almidón de sodio, almidón y/o hidroxipropilcelulosa sustituida inferior. Un objeto de la invención son por consiguiente las tabletas multicapa que comprenden al menos una capa dispersora que al contacto con fluidos corporales acuosos tiene por efecto un desprendimiento una de otra de las diversas capas. Pero también es posible que las capas permanezcan unidas una con otra al contacto con fluidos corporales acuosos y los principios activos se liberen independientes uno de otro separados por la capa de separación. En el caso de la tableta multicapa de conformidad con la invención también se puede lograr una liberación controlada de ambos principios activos mediante un revestimiento que permite una liberación controlada, por lo general retardada del principio activo en un medio acuoso. Los revestimientos de retardo adecuados comprenden ceras o polímeros no solubles en agua como, por ejemplo, resinas acrílicas, preferiblemente poli (met) acrilatos y celulosas insolubles en agua, como etilcelulosa. Estos materiales se conocen por el estado de la técnica, por ejemplo, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, página 69 y siguientes. Se introducen con esto como referencia . Además de los polímeros insolubles en agua en el revestimiento es posible opcionalmente también usar concurrentemente para ajustar la tasa de liberación del principio activo polímeros no retardados, preferiblemente solubles en agua en cantidades de hasta 30 % en peso, como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroximetilcelulosa, o formadores de poros solubles en agua como, por ejemplo, lactosa, NaCl, sacarrosa, y/o los plastificantes conocidos. La tableta multicapa de conformidad con la invención se puede dotar además de otros revestimientos adicionales además del revestimiento retardador. Un revestimiento de esa índole se puede disolver, por ejemplo, en función del pH. De esta manera es posible lograr que una determinada cantidad de principio activo pase por el tracto estomacal sin haberse disuelto y solo llegue a ser liberado en el tracto intestinal. La tableta multicapa de conformidad con la invención puede además comprender al menos una muesca de quebradura que permite dividir la dosis a ser ingerida, preferiblemente dividirla a la mitad. Esto permite una adecuación a las necesidades individuales del paciente de acuerdo a la cantidad de analgésico a ser administrada individualmente . Otro objeto de la invención son por consiguiente tabletas multicapa que comprenden al menos una muesca de quebradura que permite la división de la dosis, preferiblemente dividirla en dos partes iguales. La elaboración de las tabletas multicapa se lleva a cabo según métodos conocidos como se describen, por ejemplo, en R. Voigt, "Lehrbuch der pharmazeutischen Tecnologie", 6. edición, página 225 y siguientes. Se introducen con esto como referencia. La elaboración de las tabletas multicapa se lleva a cabo preferiblemente al mezclar primero los componentes de las capas individuales por separado mediante la mixtura de los componentes individuales en una mezcladora con eventual granulación. A continuación las diversas capas se comprimen sucesivamente en una prensa de tabletear, preferiblemente una prensa de tabletas multicapa giratoria, para obtener una tableta de manera que mediante la capa de separación no entren en contacto una con otra las capas que contienen principio activo. Las tabletas multicapa de conformidad con la invención pueden tener las formas y tamaños usuales.
En cuanto la tableta multicapa de conformidad con la invención contiene revestimientos, estos se pueden aplicar de acuerdo a los métodos usuales como, por ejemplo, grageado, rociado con soluciones, dispersiones o suspensiones, mediante procesos de fusión o mediante procesos de deposición de polvo. En cuanto la tableta multicapa de conformidad con la invención esté destinada para una aplicación de dos veces por día el perfil de liberación para el principio activo tramadol de la tableta multicapa de acuerdo a la invención se controla preferiblemente de manera que la cantidad de tramadol liberada en % con relación a la cantidad total es de 2 a 40 %, preferiblemente 5 a 30 % después de 30 minutos, de 5 a 80 %, preferiblemente 20 a 60 % después de 120 minutos, de 30 a 90 %, preferiblemente 35 a 75 % después de 240 minutos, de 50 a 95 %, preferiblemente 60 a 90 % después de 360 minutos, de 60 a 100 %, preferiblemente 70 a 100 % después de 480 minutos y de 70 a 100 %, preferiblemente 75 a 100 % después de 600 minutos. El perfil de liberación para el principio activo para una aplicación única por día de la tableta multicapa de conformidad con la invención se controla preferiblemente de manera que la cantidad liberada de tramadol en % con relación a la cantidad total es de 2 a 40 %, preferiblemente 5 a 30 % después de 60 minutos, de 5 a 80 %, preferiblemente 20 a 60 % después de 240 minutos, de 30 a 90 %, preferiblemente 35 a 75 % después de 480 minutos, de 50 a 95 %, preferiblemente 60 a 90 % después de 720 minutos, de 60 a 100 %, preferiblemente 70 a 100 % después de 960 minutos y de 70 a 100 %, preferiblemente 75 a 100 % después de 1200 minutos. El perfil de duración para el principio activo diclofenac para una aplicación de dos veces al día de la tableta multicapa de conformidad con la invención se controla preferiblemente de manera que la cantidad liberada de diclofenac en % con relación a la cantidad total es de 0 % después de 30 minutos, de < 5 % después de 120 minutos, de 5 a 50 %, preferiblemente 10 a 35 % después de 240 minutos, de 30 a 95 %, preferiblemente 35 a 80% después de 480 minutos y de 45 a 100 %, preferiblemente 60 a 100 % después de 600 minutos." El perfil de liberación para el principio activo diclofenac para una aplicación única al día de la tableta multicapa de conformidad con la invención se controla preferiblemente de manera que la cantidad de diclofenac liberada en % con relación a la cantidad total es de < 5 % después de 120 minutos, de 5 a 40 %, preferiblemente 10 a 30 % después de 240 minutos, de 15 a 60 %, preferiblemente 15 a 50 % después de 480 minutos, de 30 a 80 %, preferiblemente 35 a 80 % después de 720 minutos y de 50 a 100 %, preferiblemente 60 a 100 % después de 1200 minutos. Por consiguiente son objeto de la invención las tabletas multicapa que se caracterizan en que al ser aplicadas dos veces por día se liberan en cada caso dentro de 8 horas > 70 % del tramadol y > 60 % del diclofenac. Otro objeto de la invención son también las tabletas multicapa que se caracterizan en que al ser aplicadas una sola vez por dia se liberan dentro de 16 horas > 70 % del tramadol y > 60 % del diclofenac. Los perfiles de liberación se determinaron de acuerdo al método siguiente. En el caso de las tabletas resistentes a los jugos gástricos se deberá adicionar el intervalo de permanencia en el estómago a los perfiles de liberación mencionados con respecto a los tiempos del tramadol. Los perfiles de liberación de las tabletas multicapa de conformidad con la invención se determinó como sigue: Las tabletas de conformidad con la invención se dejaron 2 horas en 600 ml de jugo gástrico sintético sin enzimas (pH 1.2) en un aparato de liberación con agitador de paletas según la Pharmacopea Europea a una temperatura de 37 °C del agente de liberación y una velocidad de rotación del agitador de paletas de 75 min-1. A continuación las preparaciones se dejaron otras 8 horas en 900 ml de jugo intestinal sintético sin enzimas (pH 7.2) . La cantidad del respectivo principio activo tramadol o diclofenac liberada en cada caso en un momento del tiempo se determina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC por sus siglas en inglés) . Los valores y curvas que se representan son los valores medios de respectivamente 6 pruebas. Los ejemplos siguientes sirven para explicar la invención mas no limitan la idea general de la invención. Ejemplo 1: Las capas de la tableta multicapa de conformidad con la invención se elaboraron primero de manera individual. Para este propósito la capa de principio activo que contiene clorhidrato de tramadol se preparó mezclando clorhidrato de tramadol, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio altamente disperso y estearato de magnesio en un mezclador cúbico. La capa de separación se preparó mezclando celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio altamente disperso y estearato de magnesio en un mezclador cúbico. La capa de principio activo que contiene diclofenac-Na se preparó mezclando diclofenac-Na, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio altamente disperso y estearato de magnesio en un mezclador cúbico.
A continuación ambas capas que contienen principio activo se comprimieron con la capa de separación entre ellas en una sola etapa de operación para formar una tableta de 3 capas con un diámetro de 12 mm. Para este propósito se comprimió ligeramente, sucesivamente, en cada caso la cantidad de una capa en una matriz mediante una prensa de tableteado excéntrica, y a continuación se comprimió la totalidad de las capas. La tableta tuvo una dureza de 100 a 130 N de acuerdo al aparato probador de resistencia al rompimiento de la marca Erweka. Composición de la tableta de 3 capas Clorhidrato de tramadol 100.00 mg Celulosa microcristalina 82.00 mg (Avcel PH 101; FMC) Hidroxipropilmetilcelulosa 63.00 mg 100000 mPa • s (Metolose 90 SH 100000, ShinEtsu) Dióxido de silicio altamente 2.50 mg disperso (Aerosil, Degussa) Estearato de magnesio 2.50 mg l.capa: 250 mg
Celulosa microcristalina 71.00 mg (Avcel PH 101; FMC) Hidroxipropilmetilcelulosa 27.00 mg 100000 mPa - s (Metolose 90 SH 100000, ShinEtsu) Dióxido de silicio altamente 1.00 mg disperso (Aerosil, Degussa) Estearato de magnesio 1.00 mg Capa separación 100 mg Diclofenac-Na micronizado 50.00 mg Celulosa microcristalina 132.00 mg (Avcel PH 101; FMC) Hidroxipropilmetilcelulosa 63.00 mg 100000 mPa • s (Metolose 90 SH 100000, ShinEtsu) Dióxido de silicio altamente 2.50 mg disperso (Aerosil, Degussa) Estearato de magnesio 2.50 mg 3. capa : 250 mg
Total 600.00 mg La liberación fue como sigue y se representa en la figura 1:
La figura 2 muestra el perfil de liberación de una tableta de matriz con un diámetro de 12 mm, la cual contiene 100 mg de tramadol y 50 mg de diclofenac comprimidos conjuntamente en una matriz hidrófila de hidroxipropilmetilcelulosa. Una comparación de la figura 1 con la figura 2 demuestra que la cantidad de los principios activos tramadol y diclofenac liberada de la tableta de 3 capas de conformidad con la invención es notablemente mayor después de 8 horas que la liberación de lo que se conoce como tabletas de matriz conjuntadas. La figura 3 muestra el perfil de liberación de tabletas de matriz retardadas con un diámetro de 10 mm que contienen como principio activo solo 100 mg de tramadol en una matriz hidrófila de hidroxipropilmetilcelulosa. Una comparación de la figura 1 con la figura 3 demuestra que las cantidades de tramadol liberadas de la tableta de 3 capas de conformidad con la invención equivale con > 75 % a la liberación de > 80 % de las tabletas de tramadol. Ejemplo 2 La preparación de las capas individuales se llevó a cabo en forma análoga al ejemplo 1. A continuación ambas capas que contienen principio activo con la capa de separación que se encuentra entre ellas se comprimieron en forma análoga para obtener una tableta de 3 capas con un diámetro de 16 mm.
Composición de la tableta de 3 capas Clorhidrato de tramadol 100.00 mg Celulosa microcristalina 82.00 mg (Avcel PH 101; FMC) Hidroxipropilmetilcelulosa 63.00 mg 100Q00 mPa • s (Metolose 90 SH 100000, ShinEtsu) Dióxido de silicio altamente 2.50 mg disperso (Aerosil, Degussa) Estearato de magnesio 2.50 mg l.capa: 250 mg
Celulosa microcristalina 94.00 mg (Avcel PH 101; FMC) Polivinilpirrolidona trans. 5.00 mg reticulada (Kollidon CL, BASF; Estearato de magnesio 1.00 mg capa separen.100 mg
Diclofenac-Na micronizado 50.00 mg Celulosa microcristalina 132.00 mg (Avcel PH 101; FMC) Hidroxipropilmetilcelulosa 63.00 mg 100000 mPa • s (Metolose 90 SH 100000, ShinEtsu) Dióxido de silicio altamente 2.50 mg disperso (Aerosil, Degussa) Estearato de magnesio 2.50 mg 3. capa : 250 mg Total 600.00 mg La liberación fue como sigue:
Ejemplo 3 En forma análoga al ejemplo 1 se mezclaron clorhidrato de tramadol y diclofenac-Na en cada caso con celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de silicio altamente disperso y estearato de-magnesio en un mezclador adecuado y a continuación se comprimieron en una prensa de tabletas adecuada junto con una capa intermedia exenta de principio activo compuesta por celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona transversalmente reticulada y estearato de magnesio para formar tabletas de 3 capas con las medidas 7 mm x 14 mm con una muesca de quebradura. Las tabletas tienen una dureza de 100-130 N.
Composición de la tableta de 3 capas Clorhidrato de tramadol 100.00 mg Celulosa microcristalina 82.00 mg (Avcel PH 101; FMC) Hidroxipropilmetilcelulosa 63.00 mg 100000 mPa • s (Metolose 90 SH 100000, ShinEtsu) Dióxido de silicio altamente 2.50 mg disperso (Aerosil, Degussa) Estearato de magnesio 2.50 mg l.capa: 250 mg
Celulosa microcristalina 94.00 mg (Avcel PH 101; FMC) Polivinilpirrolidona trans. 5.00 mg reticulada (Kollidon CL, BASF) Estearato de magnesio 1.00 mg capa separen. lOOmg
Diclofenac-Na micronizado 50.00 mg Celulosa microcrístalina 132.00 mg (Avcel PH 101; FMC) Hidroxipropilmetilcelulosa 63.00 mg 100000 mPa • s (Metolose 90 SH 100000, ShinEtsu) Dióxido de silicio altamente 2.50 mg disperso (Aerosil, Degussa) Estearato de magnesio 2.50 mg 3. capa: 250 mg Total 600.00 mg El perfil de liberación se determinó de manera análoga al ejemplo 1 y se indica en la tabla siguiente, siendo que las capas individuales de la tableta se desprenden una de otra durante el transcurso de las primeras horas de la liberación y después existen y son liberadas en cada caso como unidades por separado en el aparato de liberación.