ES2337935T3 - Comprimidos de accion retardada con hidromorfona. - Google Patents

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Abstract

Comprimido con un núcleo de comprimido de varios gránulos que contienen principio activo y uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente aceptables y al menos un recubrimiento aplicado sobre el núcleo del comprimido, conteniendo los gránulos que contienen principio activo hidromorfona o una sal o solvato de la misma como principio activo y presentando la siguiente configuración: a) un núcleo inerte, b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte, c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de la liberación del principio activo.

Description

Comprimidos de acción retardada con hidromorfona.
La presente invención se refiere a comprimidos con un núcleo de comprimido de varios gránulos que contienen principio activo, denominados comprimidos "MUPS", así como a gránulos que son particularmente adecuados para la preparación de dichos comprimidos MUPS. Los medicamentos según la invención contienen como principio activo hidromorfona y se caracterizan particularmente porque los gránulos son gránulos de acción retardada en los que el retardo se realiza mediante una capa aplicada sobre la capa de principio activo, aplicándose sobre esta capa retardante otro recubrimiento que contiene principio activo de liberación rápida.
Los medicamentos con el principio activo hidromorfona son ya conocidos desde hace mucho tiempo. Es igualmente conocido administrar hidromorfona mediante formulaciones de acción retardada en las que el principio activo se libera lentamente durante un largo periodo con un perfil de liberación determinado. Dichos medicamentos se describen, por ejemplo, en el documento EP-A 271.193. Esta publicación da a conocer por ejemplo comprimidos en los que se formula clorhidrato de hidromorfona en una matriz retardante. La publicación da a conocer de forma general igualmente que el medicamento puede presentarse en forma esferoide que está dotada con un recubrimiento de película controlador de la liberación. El recubrimiento de película se elige de modo que se consiga un perfil de liberación in vivo determinado. A este respecto, no se encuentra en esta publicación ninguna exposición de que los gránulos se compriman con coadyuvantes habituales hasta comprimidos MUPS.
El documento EP-A 548.448 da a conocer que en formulaciones de acción retardada en las que el principio activo se presenta como recubrimiento sobre un núcleo inerte, pueden aparecer frecuentemente problemas de estabilidad cuando el recubrimiento se aplica a partir de un sistema acuoso. Como ejemplos de dichas formulaciones de acción retardada, se dan también formulaciones con el principio activo hidromorfona, particularmente la mayoría de ejemplos de la publicación se refieren a la hidromorfona. Para resolver estos problemas de estabilidad, la publicación propone someter a los gránulos a una reacción de endurecimiento especial. Los problemas que pueden aparecer en la fabricación de comprimidos MUPS no se describen en el documento EP-A 548.448.
Es conocido en formulaciones de acción retardada poner a disposición un componente de liberación rápida para conseguir una captación rápida del principio activo. Si la formulación de acción retardada se presenta en forma de gránulos, esto hace por ejemplo que junto con los gránulos retardantes se formulen gránulos liberadores rápidos del principio activo. Es también conocido proporcionar al principio activo un recubrimiento de liberación rápida, por ejemplo mediante una matriz de acción retardada que contiene el principio activo, para garantizar una captación rápida del principio activo. Puede remitirse al respecto, por ejemplo, a Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 2000, página 904 y Robinson: "Drugs and the Pharmaceutical Sciences", volumen 6: "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", 1978, página 139.
En caso del principio activo hidromorfona, no es conocida hasta ahora ninguna formulación en la que se proporcione una proporción de liberación rápida además de una formulación retardante. Es evidente para la obtención del perfil de liberación deseado en el estado de la técnica, como se describe por ejemplo en el documento EP-A 271.193, que dicho componente de liberación rápida es innecesario y/o indeseable.
Si se ensayan gránulos con el principio activo hidromorfona en los que se aplica una capa de principio activo sobre un núcleo inerte y se efectúa el retardo mediante una capa retardante sobre la capa de principio activo para formular comprimidos MUPS, o sea, comprimir junto con coadyuvantes y aditivos habituales hasta comprimidos, aparecen problemas. Como se describe en muchos derechos de protección del estado de la técnica, existe en este procedimiento el peligro de que el recubrimiento funcional del gránulo, es decir en el presente caso el recubrimiento de acción retardada, se dañe, lo que conduce a una modificación incontrolada e irreproducible del perfil de liberación y por tanto lleva consigo riesgos elevados para los pacientes.
La presente invención se basa en el objetivo de poner a disposición gránulos y los comprimidos MUPS preparados a partir de los mismos que no presenten los problemas citados y además pongan a disposición un comportamiento de liberación ventajoso y una buena estabilidad.
Este objetivo se consigue según la invención mediante un comprimido MUPS, o sea un comprimido con un núcleo de comprimido de varios gránulos que contienen principio activo y uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente compatibles y al menos un recubrimiento aplicado sobre el núcleo de comprimido, conteniendo los gránulos que contienen principio activo hidromorfona como principio activo y presentando la siguiente configuración:
a) un núcleo inerte,
b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte,
c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y
d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de liberación del principio activo.
La invención pone a disposición igualmente los correspondientes gránulos que contienen principio activo, es decir, gránulos que contienen principio activo con el principio activo hidromorfona, que presentan la siguiente configuración:
a) un núcleo inerte,
b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte,
c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y
d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de liberación del principio activo.
Los gránulos según la invención y por tanto también los comprimidos según la invención contienen hidromorfona como principio activo. Se prefiere hidromorfona como principio activo único, que está presente en los gránulos según la invención y en los comprimidos según la invención. El principio activo está contenido en los comprimidos preferiblemente a una concentración en el intervalo de 0,5 a 25% en peso, particularmente en el intervalo de 0,5% en peso a 15% en peso, referido al peso total del comprimido. Preferiblemente un comprimido según la invención contiene hidromorfona en el intervalo de 1 a 100 mg, particularmente en el intervalo de 2 a 50 mg, más preferiblemente en el intervalo de 2 a 40 mg, por ejemplo en el intervalo de 4 mg a 30 mg, lo más preferiblemente en el intervalo de 4 mg a 24 mg.
El principio activo se presenta preferiblemente como clorhidrato, pero puede presentarse también como base libre, otra sal o solvato o solvato de una sal. Cuando en el marco de esta solicitud se habla del contenido de principio activo, se refiere siempre al peso de la sal o solvato, en el caso de utilizar una sal o solvato. Se entiende por un solvato del principio activo también un solvato de la sal del principio activo.
Los gránulos según la invención presentan un núcleo inerte. Dichos núcleos inertes son conocidos en el estado de la técnica y se comercializan por ejemplo como Non-Pareil en distintos tamaños. Como ejemplo, se pueden citar aquí el producto Non-Pareil 18-20 (de malla). En general, dichos núcleos inertes presentan un diámetro en el intervalo de 0,2 mm a 2,5 mm, particularmente en el intervalo de 0,2 mm a 1,5 mm. Son también conocidos con la referencia "núcleos neutros". Frecuentemente, se usan núcleos de azúcar o núcleos de celulosa microcristalina como núcleos neutros, pero también son conocidos otros núcleos neutros en el campo profesional.
Según la invención, se encuentra sobre el núcleo inerte una capa de principio activo en la que el principio activo, es decir la hidromorfona, se aplica con uno o varios aglutinantes como recubrimiento sobre el núcleo inerte. Este recubrimiento es preferiblemente no retardante, es decir, la hidromorfona se libera de él rápidamente, es decir, al menos un 90% durante 15 minutos, determinado según el procedimiento de paletas de la Farmacopea de EE.UU. (100 rpm en 900 ml de tampón acuoso, pH en el intervalo de 1,6 y 7,2 a 37ºC). A menos que se diga otra cosa, todos los datos de liberación citados en esta solicitud se refieren a liberaciones in vitro que se obtienen según este procedimiento de la Farmacopea de EE.UU.
Esta capa de principio activo que se encuentra sobre el núcleo inerte se designa en el marco de esta solicitud como capa de principio activo "interna". La capa de principio activo interna contiene generalmente un aglutinante y el principio activo y puede contener además del aglutinante y el principio activo también otros coadyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles habituales. Dichas sustancias son conocidas por el experto. Son aglutinantes adecuados, por ejemplo, polímeros hidrosolubles de baja viscosidad, particularmente hidroxialquilcelulosas inferiores hidrosolubles como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, etc. Son otros aglutinantes adecuados copolímeros de aminoalquilo-metacrilato, gelatina, goma arábiga, goma guar, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, goma de tragacanto, polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico), así como geles inorgánicos, pero también dextrina, alginato de sodio, pectina, etc.
La capa de principio activo interna puede contener igualmente, por ejemplo, colorantes, plastificantes como citrato de trietilo, polietilenglicol u otros coadyuvantes.
Sobre la capa de principio activo interna se encuentra la capa que controla la liberación. Dichas capas que controlan la liberación de principio activo son conocidas en el estado de la técnica y puede remitirse, por ejemplo, al documento EP-A 271.193 o EP-A 553.392. Generalmente, esta capa presenta una mezcla de un polímero no hidrosoluble y un polímero hidrosoluble. Como polímero hidrosoluble, se tienen en consideración en principio todos los polímeros hidrosolubles que se citan anteriormente como aglutinantes para la capa de principio activo interna. Se usa con especial preferencia como material hidrosoluble, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa u otra celulosa hidrosoluble o polivinilpirrolidona o un material similar. Como polímero no hidrosoluble, puede usarse por ejemplo una cera sola o en mezcla con un alcohol graso, celulosas no hidrosolubles, particularmente etilcelulosa, o un polimetacrilato, por ejemplo, un producto de la serie Eudragit. Dichos materiales son conocidos y se describen, además de en las publicaciones anteriormente citadas, también en el documento EP-A 722.730. También el mezclado del polímero no hidrosoluble con el polímero hidrosoluble se realiza como es conocido en el estado de la técnica. El recubrimiento de acción retardada aplicado sobre la capa de principio activo puede contener como la capa de principio activo interna otros coadyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles habituales como colorantes y plastificantes como citrato de trietilo, etc.
En caso de que los gránulos no se deban comprimir hasta comprimidos MUPS sino que se rellenen por ejemplo en cápsulas, son ya utilizables los gránulos anteriormente descritos con un núcleo inerte, una capa de principio activo interna y un recubrimiento retardante, no es necesario dotarles de otro recubrimiento. Con estos gránulos, puede alcanzarse ya un perfil de liberación ventajoso y una liberación ventajosa de la hidromorfona cuando se rellena en cápsulas, sobres, etc. y se administra.
Si los gránulos deben comprimirse hasta formulaciones MUPS, se ha apuntado sin embargo como sorprendentemente ventajoso según la invención dotar al recubrimiento retardante con una capa de principio activo adicional que en el marco de esta solicitud se designa como capa de principio activo "externa". La composición de la capa de principio activo externa es en principio como la composición de la capa de principio activo interna y preferiblemente tanto la capa de principio activo externa como la capa interna presentan los mismos componentes.
Así, que los gránulos según la invención presenten también sobre la capa retardante un recubrimiento que contiene principio activo de liberación rápida, y que puedan comprimirse fácilmente hasta comprimidos MUPS, reduce claramente el peligro de que en la compresión aparezcan daños de los recubrimientos en tal medida que por ello el perfil de liberación del gránulo cambie incontroladamente. Este efecto no se había descrito hasta ahora en el estado de la técnica para un recubrimiento de principio activo de liberación rápida sobre un recubrimiento de acción retardada y es sorprendente.
El contenido de hidromorfona en la capa de principio activo interna asciende preferiblemente a 2 mg a 80 mg, más preferiblemente a 2,4 mg a 45 mg, particularmente a 2,8 mg a 23,8 mg. Preferiblemente, se encuentra a 50% a 99% del contenido total de principio activo en la capa de principio activo interna, más preferiblemente se encuentra a 60% a 99% del contenido total de principio activo en la capa de principio activo interna y particularmente se encuentra a 70% a 99% del principio activo total en la capa de principio activo interna.
En la capa de principio activo externa, se encuentra preferiblemente a 0,04 mg a 12 mg de principio activo, más preferiblemente a 0,04 mg a 9,6 mg y particularmente a 0,04 mg a 7,2 mg. Las proporciones porcentuales preferidas del principio activo en la capa de principio activo externa resultan de la sustracción a 100% de las proporciones porcentuales dadas anteriormente del principio activo en la capa de recubrimiento interno.
La capa de principio activo interna tiene preferiblemente un grosor en el intervalo de 10 \mum a 200 \mum, más preferiblemente en el intervalo de 10 \mum a 100 \mum.
La capa retardante tiene preferiblemente un grosor en el intervalo de 10 \mum a 200 \mum, más preferiblemente en el intervalo de 10 \mum a 100 \mum.
La capa de recubrimiento externo tiene preferiblemente un grosor en el intervalo de 10 \mum a 100 \mum, más preferiblemente en el intervalo de 10 \mum a 80 \mum.
Los gránulos totales tienen preferiblemente un diámetro en el intervalo de 200 \mum a 3.000 \mum, más preferiblemente en el intervalo de 200 \mum a 2000 \mum.
Según la invención, es posible que los gránulos presenten, además de las capas descritas, otras capas. Por ejemplo, el núcleo inerte y la capa de principio activo interna o también la capa de principio activo interna y la capa retardante, pero también la capa retardante y la capa de principio activo externa pueden estar separadas respectivamente por una capa intermedia. Además, pueden estar presentes sobre la capa de principio activo externa otros recubrimientos. La composición de dichas capas intermedias o recubrimientos externos es conocida por el experto, están compuestas por ejemplo por un aglutinante como particularmente un polímero de celulosa hidrosoluble y eventualmente coadyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles habituales. Es esencial que estas capas adicionales no influyan negativamente en las propiedades de liberación de los gránulos según la invención. Sin embargo, según la invención, los gránulos que contienen principio activo preferiblemente no contienen ninguna capa adicional y están compuestos por el núcleo inerte, la capa de principio activo interna, la capa retardante y la capa de principio activo externa.
Los gránulos de acción retardada según la invención con una capa de principio activo interna y otra externa pueden comprimirse con coadyuvantes farmacéuticamente compatibles habituales hasta un núcleo de comprimido. Los coadyuvantes para la preparación de dichos comprimidos MUPS son conocidos por el experto, al respecto puede remitirse por ejemplo al trabajo modelo de Ritschel y Bauer-Brandl, "Die Tablette", Edition Cantor Verlag, 2002, que se incorpora como referencia. Generalmente, se usan para la preparación de comprimidos cargas, aglutinantes y disgregantes, eventualmente también lubricantes, deslizantes y mezclas de los mismos. Por supuesto, pueden estar también presentes sustancias saborizantes, colorantes y otros coadyuvantes. Preferiblemente, los comprimidos según la invención contienen, además de los gránulos que contienen principio activo según la invención, al menos una carga, más preferiblemente al menos una carga y al menos un disgregante, aún más preferiblemente al menos una carga, al menos un disgregante y al menos un aglutinante. Preferiblemente, están igualmente presentes lubricantes y
deslizantes.
Como aglutinantes pueden citarse los mismos aglutinantes que se dieron a conocer anteriormente con relación a la capa que contiene principio activo interna.
Son cargas adecuadas, por ejemplo, lactosa, pudiendo citarse lactosa modificada o lactosa anhidra (NF), almidón, particularmente almidón modificado (pregelatinizado), almidón nativo o mezclas de ambos, fosfato de calcio, particularmente fosfato de calcio dibásico, dibásico no molido y anhidro dibásico, derivados de celulosa, celulosa, particularmente celulosa microcristalina, manita, sorbita, etc.
Por supuesto, pueden usarse mezclas de distintas cargas.
Son disgregantes adecuados, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), agar, almidón de patata, formaldehído-caseína, carboximetilamilopectina de sodio, bentonita, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, dióxido de sílice de alta dispersión o también pectina seca. Como en los aglutinantes y las cargas, pueden usarse por supuesto también mezclas de distintos disgregantes.
Los agentes reguladores de la fluencia adecuados son conocidos según la invención, a este respecto, puede tratarse por ejemplo de "Gleitol", talco, dióxido de silicio coloidal, sílice precipitada, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido laúrico, alcohol estearílico, ácido palmítico, ácido behénico, ácido cáprico, Carbowax, o Aerosil.
También los lubricantes adecuados son conocidos por el experto, pudiendo usarse muchos compuestos que son adecuados como agentes reguladores de la fluencia también como lubricantes. Son lubricantes adecuados, por ejemplo, estearato de calcio, ácido behénico, ácido esteárico, estearato de aluminio, alcohol estearílico, aceite de ricino hidrogenado, ácido palmítico, alcohol cetílico, talco, estearato de magnesio, ácido mirístico, Lanette O, ácido láurico, leche desnatada en polvo, Gleitol, Talkumin, ácido cáprico, Bolus Alba, almidón y polietilenglicoles como Carbowax 6000.
Según la invención, los núcleos de los comprimidos MUPS presentan preferiblemente al menos un 10%, más preferiblemente al menos un 20%, aún más preferiblemente al menos un 30%, particularmente al menos un 40%, por ejemplo al menos un 50% de coadyuvantes habituales, constituyendo el resto los gránulos que contienen principio activo. Sin embargo, los gránulos que contienen principio activo constituyen según la invención preferiblemente al menos un 20%, más preferiblemente al menos un 30% del núcleo de comprimido de los comprimidos MUPS.
De las siguientes tablas pueden deducirse los coadyuvantes preferidos y sus cantidades preferidas en el comprimido MUPS, en caso de utilizar el coadyuvante respectivo en el comprimido (gránulos de principio activo residual).
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Los núcleos de comprimido de los comprimidos MUPS están dotados con un recubrimiento habitual como es conocido en el estado de la técnica. Este recubrimiento no debe tener influencia sobre la liberación de la hidromorfona, es por tanto generalmente hidrosoluble y está basado en un aglutinante hidrosoluble como se ha descrito anteriormente en relación con la capa de principio activo interna y coadyuvantes y aditivos habituales. Como aglutinantes se prefieren por otro lado éteres de celulosa hidrosolubles como HPC, HPMC, etc., así como por ejemplo PVP. La aplicación de dichos recubrimientos es conocida por el experto, puede remitirse por otro lado al trabajo modelo ya mencionado "Die Tablette".
Los gránulos según la invención se comprimen preferiblemente hasta comprimidos MUPS, pero es posible también por supuesto procesar los gránulos según la invención hasta cápsulas, saquitos u otras formas de administración adecuadas, como es conocido en el estado de la técnica.
La preparación de los gránulos según la invención se realiza según procedimientos habituales en el estado de la técnica.
La preparación de los gránulos se realiza en 3 etapas:
1. Carga de principio activo del núcleo
Se disuelven/suspenden los distintos coadyuvantes y el principio activo en disolventes/agentes de suspensión. Se pulveriza la solución/suspensión sobre los núcleos en un aparato de lecho fluidificado.
2. Retardo del los gránulos de principio activo
Se disuelven/suspenden los distintos coadyuvantes en los disolventes/agentes de suspensión. Se pulveriza la solución/suspensión sobre los núcleos en un aparato de lecho fluidificado.
3. Revestimiento de los gránulos de principio activos de acción retardada con una capa de principio activo adicional
Se disuelven/suspenden los distintos coadyuvantes y el principio activo residual en disolventes/agentes de suspensión. Se pulveriza la solución/suspensión sobre los gránulos de acción retardada en un aparato de lecho fluidificado.
Se realiza también la compresión de los gránulos según la invención hasta comprimidos MUPS de modo conocido en el estado de la técnica, por ejemplo como sigue.
Se mezclan los gránulos acabados con otros coadyuvantes en un mezclador adecuado hasta que la mezcla es homogénea. Se ajustan adecuadamente por un experto los tiempos de mezclado, pero también la distribución del tamaño de grano de los distintos coadyuvantes, particularmente la carga.
Se comprime la denominada mezcla final después en una prensa de comprimidos. La velocidad de formación de comprimidos y la presión de formación de comprimidos se ajustan adecuadamente por un experto.
Los núcleos de comprimido se revisten entonces con una laca no funcional. Se disuelven/suspenden los distintos coadyuvantes en disolventes/agentes de suspensión. Se atomiza la solución/suspensión sobre los núcleos de comprimido con un aparato adecuado (un revestidor por aire o tambor revestidor).
El perfil de liberación de la hidromorfona de los gránulos o comprimidos MUPS según la invención es como se describe en el estado de la técnica para las formulaciones de hidromorfona conocidas, y a este respecto puede remitirse particularmente a los documentos EP-A 548.448 y EP-A 271.193, cuyo contenido divulgativo se incorpora en este sentido como referencia.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplos para la preparación de gránulos
1. Se disuelven polietilenglicol con hidroxipropilmetilcelulosa y HCl de hidromorfona en agua. Se suspende separadamente talco en agua y se añade después a la solución de hidromorfona. Se pulveriza la suspensión resultante sobre gránulos de azúcar a una temperatura de producto de 39-45ºC en un aparato de lecho fluidificado Glatt.
2. Se disuelve etilcelulosa junto con propilenglicol e hidroxipropilcelulosa en etanol. Adicionalmente, puede suspenderse talco separadamente en agua o etanol y añadirse a la solución de etilcelulosa. Se pulveriza la solución/suspensión resultante sobre los gránulos de principio activo HCl de hidromorfona a una temperatura de producto de 39-50ºC en un aparato de lecho fluidificado Glatt.
3. Se disuelven polietilenglicol con hidroxipropilmetilcelulosa y HCl de hidromorfona en agua. Se suspende separadamente talco en agua y se añade después a la solución de hidromorfona. Se pulveriza la suspensión resultante sobre gránulos de acción retardada a una temperatura de producto de 39-45C en un aparato de lecho fluidificado Glatt.
Ejemplo para la preparación de comprimidos MUPS
1. Se mezclan los gránulos acabados con celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal tamizado. Se añade a continuación estearato de magnesio tamizado y se sigue mezclando la mezcla.
2. Se forman comprimidos con la mezcla final. Se ajusta la velocidad de formación de comprimidos de modo que la mezcla final permanezca homogénea en la formación de comprimidos. Se ajusta adecuadamente la presión de formación de comprimidos.
3. Se prepara la suspensión de lacado como a continuación. Se disuelve hidroxipropilmetilcelulosa con polietilenglicol en agua. Se suspende separadamente talco con dióxido de titanio en agua y después se añade a la hidroxipropilmetilcelulosa. Se pulveriza la suspensión resultante sobre los núcleos de comprimidos a una temperatura de producto de 39-45ºC en un revestidor Glatt.

Claims (10)

1. Comprimido con un núcleo de comprimido de varios gránulos que contienen principio activo y uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente aceptables y al menos un recubrimiento aplicado sobre el núcleo del comprimido, conteniendo los gránulos que contienen principio activo hidromorfona o una sal o solvato de la misma como principio activo y presentando la siguiente configuración:
a) un núcleo inerte,
b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte,
c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y
d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de la liberación del principio activo.
2. Comprimido según la reivindicación 1, que contiene el principio activo en una concentración en el intervalo de 2 a 30% en peso, referida al peso total del comprimido.
3. Comprimido según la reivindicación 1 ó 2, en el que los coadyuvantes farmacéuticamente aceptables que se comprimen con los gránulos hasta núcleos de comprimido se seleccionan de aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, deslizantes y mezclas de los mismos.
4. Comprimido según una de las reivindicaciones precedentes, en el que se aplica un recubrimiento sobre el núcleo de comprimido y este recubrimiento no es una capa retardante de la liberación del principio activo.
5. Gránulo que contiene principio activo con el principio activo hidromorfona que presenta la siguiente configuración:
a) un núcleo inerte,
b) una capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte,
c) una capa aplicada sobre la capa de principio activo que retarda la liberación del principio activo y
d) una capa adicional de principio activo sobre la capa retardante de liberación del principio activo.
6. Gránulo que contiene principio activo según la reivindicación 5, caracterizado porque la capa aplicada sobre la capa de principio activo, que retarda la liberación del principio activo, contiene como agente de acción retardada etilcelulosa.
7. Gránulo que contiene principio activo según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque el contenido de hidromorfona en la capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte se encuentra en el intervalo de 2 mg a
80 mg.
8. Gránulo que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el contenido de hidromorfona en la capa de principio activo adicional que se aplica sobre la capa retardante de la liberación del principio activo se encuentra en el intervalo de 0,04 mg a 12 mg.
9. Gránulo que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque la capa de principio activo aplicada sobre el núcleo inerte presenta un grosor en el intervalo de 10 \mum a 200 \mum.
10. Gránulo que contiene principio activo según una de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque la capa de principio activo adicional que se aplica sobre la capa retardante de la liberación del principio activo presenta un grosor en el intervalo de 10 \mum a 200 \mum.
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