RS51313B - Retard tablete sa hidromorfonom - Google Patents

Retard tablete sa hidromorfonom

Info

Publication number
RS51313B
RS51313B RSP-2010/0084A RSP20100084A RS51313B RS 51313 B RS51313 B RS 51313B RS P20100084 A RSP20100084 A RS P20100084A RS 51313 B RS51313 B RS 51313B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
active substance
layer
release
pellets
tablet
Prior art date
Application number
RSP-2010/0084A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Zingraff
Markus Reher
Original Assignee
Acino Pharma Ag.51311
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39272211&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51313(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Acino Pharma Ag.51311 filed Critical Acino Pharma Ag.51311
Publication of RS51313B publication Critical patent/RS51313B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Tableta sa jezgrom tablete koje se sastoji od više peleta, koje sadrže aktivnu materiju, i jedne ili više farmaceutski podnošljivih pomoćnih supstanci i najmanje jednog sloja nanetog na jezgro tablete, pri čemu pelete, koje sadrže aktivnu materiju, sadrže hidromorfon kao aktivnu materiju ili njegovu so ili solvat i imaju sledeću strukturu:a) inertno jezgro,b) sloj aktivne materije nanet na inertno jezgro,c) sloj nanet na sloj aktivne materije koji odlaže oslobadjanje aktivne materije, id) još jedan sloj aktivne materije na sloju, koji odlaže oslobadjanje aktivne materije.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na tablete koje imaju jezgro tablete koje se sastoji od više peleta koje sadrže aktivnu materiju, takozvane «MUPS» (Multiple Unit Pellet Svstem) tablete kao i na pelete koji su posebno pogodne za proizvodnju takvih MUPS tableta. Lekovi prema pronalasku sadrže hidromorfon kao aktivnu materiju i naročito se odlikuju time Sto su pelete retard pelete kod kojih se odlaganje oslobadjanja vrši pomoću jednog sloja nanetog na sloj aktivne materije, a preko tog retard sloja je nanet još jedan sloj sa brzim oslobadjanjem koji sadrži aktivnu materiju.
Lekovi sa hidromorfonom kao aktivnom materijom su već odavno poznati. Takodje je poznato da hidromorfon može da se daje pomoću retard formulacija kod kojih se aktivna materija oslobadja polako, tokom dužeg perioda, sa odredjenim profilom oslobadjanja. Takvi lekovi su opisani, na primer, u EP-A 271 193. Ta objava kroz primere predstavlja tablete kod kojih se hidromorfon-hidrohlorid formuliše u retard matriksu. Objava takodje otkriva uopšteno da lek može postojati kao sferoid koji ima jedan film-sloj koji kontroliše oslobadjanje. Film-sloj se bira tako da se postigne odredjenin vi troprofil oslobadjanja. Ova objava ne otkriva da se pelete pomoću uobičajenih pomoćnih supstanci presuju u MUPS-tablete.
EP-A 548 448 otkriva da kod retard formulacija kod kojih je aktivna materija prisutna u obliku jednog sloja u inertnom jezgru često može doći do problema u pogledu stabilnosti, ako se sloj nanese iz vodenog sistema. Kao primeri za takve retard formulacije navode se i formulacije sa hidromorfonom kao aktivnom materijom, a najviše primera se u toj objavi odnosi posebno na hidromorfon. Kao rešenje za te probleme u pogledu stabilnosti ova objava predlaže da se pelete podvrgnu posebnoj reakciji stvrdnjavanja. Problemi koji se mogu javiti prilikom proizvodnje MUPS-tableta nisu opisani u EP-A 548 448.
Poznato je da se kod retard-formulacija obezbedjuje jedan sastojak sa brzim oslobadjanjem da bi se postiglo brzo preuzimanje aktivne materije. Ukoliko je retard-formulacija u obliku peleta, to se postiže, na primer, tako što se zajedno sa retard peletama formulišu pelete koji brzo oslobadjaju aktivnu materiju. Takodje je poznato da se, na primer, preko retard matriksa, koji sadrži aktivnu materiju, obezbedi jedan sloj sa aktivnom materijom sa brzim oslobadjanjem da bi se obezbedilo brzo preuzimanje aktivne materije. U vezi sa tim se ukazuje, na primer, na Remington:The Science and Practice of Pharmacv, 2000, strana 904 i Robinson, Drugs and the pharmaceutical Sciences, Volume 6: Sustained and Controlled Release Drug Deliverv Svstems, 1978, strana 139.
U slučaju hidromorfona kao aktivne materije do sada nisu poznate formulacije kod kojih je pored retard formulacije predvidjen i jedan sastojak sa brzim oslobadjanjem. Očigledno za postizanje profila oslobadjanja poželjnog u stanju tehnike, kao što je, na primer, opisano u EP-A 271 193, takav sastojak sa brzim oslobadjanjem nije neophodan i/ili nije poželjan.
Problemi se javljaju ako se pokuša da se pelete sa hidromorfonom kao aktivnom materijom, kod kojih je na inertno jezgro nanet jedan sloj aktivne materije, a odlaganje izaziva retard sloj nanet preko sloja aktivne materije, formulišu u MUPS-tablete, dakle da se zajedno sa uobičajenim pomoćnim supstancama i aditivima presuju u tablete. Kao što je opisano u mnogim patentima iz stanja tehnike, u tim postupcima postoji opasnost da se funkcionalni sloj na peletama, tj. u predmetnom slučaju retard sloj, ošteti što dovodi do nekontrolisane i ne reproduktivne promene profila oslobadjanja, a time za pacijenta donosi velike rizike.
U osnovi predmetnog pronalaska nalazi se zadatak da se obezbede pelete i od njih napravljene MUPS-tablete koje nemaju navedene probleme i koje pored toga obezbedjuju pogodno oslobadjanje i dobru stabilnost.
Prema pronalasku taj problem se rešava MUPS-tabletom, znači
tabletom sa jezgrom tablete koje se sastoji od više peleta koje sadrže aktivnu materiju i jednu ili više farmaceutski podnošljivih pomoćnih supstanci i najmanje jednim slojem nanetim na jezgro tablete, gde pelete, koji sadrže aktivnu materiju, kao aktivnu materiju sadrže hidromorfon i imaju sledeću strukturu:
a) inertno jezgro,
b) sloj aktivne materije nanet na inertno jezgro,
c) sloj nanet na sloj aktivne materije, koji odlaže oslobadjanje aktivne materije, i d) još jedan sloj aktivne materije nanet na sloj koji odlaže oslobadjanje aktivne materije.
Pronalazak takodje obezbedjuje odgovarajuće pelete koje sadrže aktivnu materiju, tj. pelete sa hidromorfonom kao aktivnom materijom, koje imaju sledeću strukturu:
a) inertno jezgro,
b) sloj aktivne materije nanet na inertno jezgro,
c) sloj nanet na sloj aktivne materije, koji odlaže oslobadjanje aktivne materije, i d) još jedan sloj aktivne materije nanet na sloj koji odlaže oslobadjanje aktivne materije.
Pelete prema pronalasku, a time i tablete prema pronalasku, kao aktivnu materiju sadrže hidromorfon. Poželjno je da hidromorfon bude jedina aktivna materija koja se nalazi u peletama prema pronalasku i tabletama prema pronalasku. Poželjno je da je aktivna materija pristna u tabletama u koncentraciji od 0.5 do 25% težine, a posebno od 0.5 do 15% težine, što se odnosi na ukupnu težinu tablete. Poželjno je da jedna tableta prema pronalasku sadrži hidromorfon u opsegu od 1 do 100 mg, posebno od 2 do 50 mg, poželjnije od 2 do 40 mg, na primer u opsegu od 4 mg do 3 0 mg, a najpoželjnije u opsegu od 4 mg do 24 mg.
Najbolje je da aktivna materija bude prisutna kao hidrohlorid, a može biti prisutna i kao slobodna baza, neka druga so ili kao solvat ili kao solvat soli. Kada se u ovoj prijavi govori o sadržaju aktivne materije, to se uvek odnosi na težinu soli ili solvata, ukoliko se koristi so ili solvat. Pod solvatom aktivne materije podrazumeva se i solvat soli aktivne materije.
Pelete prema pronalasku imaju inertno jezgro. Takva inertna jezgra su poznata u stanju tehnike i prodaju se, na primer, kao Non-Pareil u raznim veličinama. Ovde se kao primer može navesti proizvod Non-Pareil 18-20 (raesh). Takva inertna jezgra generalno imaju prečnik od 0,2 mm do 2,5 mm, posebno od 0,2 mm do 1,5 mm. Poznati su i pod nazivom «neutralna jezgra». Često se jezgra šećera ili jezgra od mikrokristalne celuloze koriste kao neutralna jezgra, ali u stručnom svetu su poznata i druga neutralna jezgra.
Prema pronalasku se na inertnim jezgrima nalazi jedan sloj aktivne materije, gde je aktivna materija, tj. hidromorfon, sa jednim ili više vezivnih sredstava nanet kao sloj na inertno jezgro. Poželjno je da taj sloj nije retard sloj, što znači da se iz njega hidromorfon brzo oslobadja, tj. najmanje 90% u toku 15 minuta, što je odredjeno postupkom sa lopaticama (Paddle -Method) američke farmakopeje (100 rpm u 900 ml vodenog pufera, pH u opsegu od 1,6 i 7,2 pri 37° C) . Ukoliko nije navedeno drugačije, svi podaci o oslobađaju, navedeni u ovoj prijavi, se odnose nain vitrooslobadjanje koje se dobija prema ovom postupku američke farmakopeje.
Ovaj sloj aktivne materije, koji se nalazi na inertnom jezgru, označen je u ovoj prijavi kao «unutrašnji» sloj aktivne materije. Unutrašnji sloj aktivne materije po pravilu sadrži jedno vezivno sredstvo i aktivnu materiju, a pored vezivnog sredstva i aktivne materije može da sadrži i druge uobičajene farmaceutski podnošljive pomoćne supstance i aditive. Takve supstance su poznate stručnjaku. Pogodna vezivna sredstva su, na primer, vodorastvorni niskoviskozni polimeri, naročito vodorastvorne hidroksi celuloze niskih alkila, kao hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza itd. Druga pogodna vezivna sredstva su aminoalkil metakrilat kopolimeri, želatin, guma arabika, guar guma, metilceluloza, karboksimetilceluloza, etilhidroksietil-celuloza, hidroksietilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, tragant guma, polivinilpirolidon, polivinilacetat, polivinilalkohol kao i anorganski gelovi, ali i dekstrin, natrijumalginat, pektin itd.
Unutrašnji sloj aktivne materije takodje može da sadrži, na primer, boje, omekšivače kao trietilcitrat, polietilenglikol ili druge pomoćne supstance.
Na unutrašnjem sloju aktivne materije nalazi se sloj koji kontroliše oslobadjanje. Takvi slojevi, koji kontrolišu oslobadjanje aktivne materije, poznati su u stanju tehnike i ponovo se može ukazati, na primer, na EP-A 271 193 ili na EP-A 553 392. Taj sloj po pravilu ima smešu vodonerastvornog polimera i vodorastvornog polimera. Kao vodorastvorni polimer u načelu dolaze u obzir svi oni vodorastvorni polimeri koji su napred navedeni kao vezivna sredstva za unutrašnji sloj aktivne materije. Posebno je poželjno da se kao vodorastvorni materijal koristi, na primer, hidroksipropilmetilceluloza ili neka druga vodorastvorna celuloza ili polivinilpirolidon ili sličan materijal. Kao vodonerastvoran polimer može da se koristi, na primer, vosak sam ili u smeši sa masnim alkoholom, vodonerastvorna celuloza, posebno etilceluloza ili polimetakrilat, na primer, proizvod iz Eudragit-serije. Takvi materijali su poznati i opisani su, osim u napred navedenim objavama, u EP-A 722 730. I mešanje vodonerastvornog polimera sa vodorastvornim polimerom vrši se na način koji je poznat u stanju tehnike. Retard sloj nanet na sloj aktivne materije može isto kao i unutrašnji sloj aktivne materije da sadrži i druge uobičajene farmaceutski podnošljive pomoćne supstance i aditive, kao boje, omekšivače kao što je trietilcitrat itd.
Ukoliko se pelete neće presovati u MUPS-tablete, već će se, na primer, puniti u kapsule, napred opisani pelete se mogu koristiti sa jednim inertnim jezgrom, jednim unutrašnjim slojem aktivne materije i jednim retard slojem, nije potrebno predvideti dodatni sloj. Sa ovim peletama može da se postigne povoljan profil oslobadjanja i povoljno oslobadjanje hidromorfona, kada se napune u kapsule, vrećice itd. i tako daju.
Ukoliko pelete treba da se presuju u MUPS-formulacije, prema pronalasku pokazalo se neočekivano povoljnim da se preko retard sloja predvidi još jedan sloj aktivne materije koji se u ovoj prijavi označava kao «spoljni sloj» aktivne materije. Sastav spoljnog sloja aktivne materije je u načelu isti kao sastav unutrašnjeg sloja aktivne materije i poželjno je da i spoljni i unutrašnji sloj aktivne materije imaju iste sastojke.
Zbog toga što pelete prema pronalasku iznad retard sloja imaju i jedan sloj sa brzim oslobadjanjem koji sadrži aktivnu materiju, oni se lako mogu presovati u tablete, i značajno se smanjuje opasnost da prilikom presovanja dodje do takvog oštećenja slojeva da se zbog toga nekontrolisano menja profil oslobadjanja peleta. Taj efekat još nije opisan u stanju tehnike u vezi sa slojem aktivne materije sa brzim oslobadjanjem na retard sloju i iznenadjujući je.
Sadržaj hidromorfona u unutrašnjem sloju aktivne materije, poželjno, iznosi 2 mg do 80 mg, poželjnije 2,4 mg do 45 mg, posebno poželjno 2,8 mg do 23,8 mg. Poželjno je da se 50% do 99% ukupnog sadržaja aktivne materije nalazi u unutrašnjem sloju aktivne materije, a posebno je poželjno da se 70% do 99% ukupne aktivne materije nalazi u unutrašnjem sloju aktivne materije.
U spoljnjem sloju aktivne materije se, poželjno, nalazi 0,04 mg do 12 mg aktivne materije, poželjnije 0,04 mg do 9,6 mg, a posebno poželjno 0,04 mg do 7,2 mg. Poželjni procentni udeli aktivne materije u spoljnjem sloju aktivne materije dobijaju se oduzimanjem napred navedenih procentnih udela aktivne materije u unutrašnjem sloju aktivne materije od 100%.
Unutrašnji sloj aktivne materije, poželjno, ima debljinu od 10 um do 200 um, poželjnije od 10 pm do 100 pm.
Spoljni sloj aktivne materije, poželjno, ima debljinu od 10 pm do 100 pm, poželjnije od 10 pm do 80 pm.
Sve pelete, poželjno, imaju prečnik od 200 u do 3000 u, poželjnije od 200 pm do 2000 pm.
Prema pronalasku je moguće da pelete osim opisanih slojeva imaju i druge slojeve. Na primer, inertno jezgro i unutrašnji sloj aktivne materije ili unutrašnji sloj aktivne materije i retard sloj, ali i retard sloj i spoljni sloj aktivne materije mogu biti odvojeni sa po jednim medju-slojem. Nadalje, na spoljnjem sloju aktivne materije mogu postojati još i drugi slojevi. Sastav takvih medju-slojeva, odnosno spoljnjih slojeva je poznat stručnjaku, oni se, na primer, sastoje od vezivnog sredstva, posebno vodorastvornog polimera celuloze i eventualno uobičajenih farmaceutski bezbednih pomoćnih supstanci i aditiva. Bitno je da ti dodatni slojevi ne utiču negativno na osobine oslobadjanja peleta prema pronalasku. Prema pronalasku je, medjutim, poželjno da pelete koji sadrže aktivnu materiju nemaju dodatne slojeve i da se sastoje od inertnog jezgra, unutrašnjeg sloja aktivne materije, retard sloja i spoljnjeg sloja aktivne materije.
Retard pelete prema pronalasku sa jednim unutrašnjim i jednim spoljnjim slojem aktivne materije, mogu da se presuju u jezgro tablete pomoću uobičajenih farmaceutski podnošljivih pomoćnih supstanci. Stručnjaku su poznate pomoćne supstance za proizvodnju takvih MUPS-tableta, i u vezi sa tim se može ukazati, na primer, na standardno delo od Ritschel i Bauer-Brandl, «Die Tablette* (Tableta) edicija izdavačke kuće Cantor Verlag, 2002, koje je ovde navedeno kao referenca. Po pravilu se za proizvodnju tableta koriste sredstva za punjenje, vezivna sredstva i sredstva za raspadanje, eventualno i lubrikansi, glidanti ili njihove smeše. Mogu, naravno, biti prisutna i sredstva za poboljšanje ukusa, boje i druga pomoćna sredstva. Tablete prema pronalasku pored peleta prema pronalasku, koji sadrže aktivnu materiju, poželjno, sadrže i najmanje jedno sredstvo za punjenje, poželjnije najmanje jedno sredstvo za punjenje i najmanje jedno sredstvo za raspadanje, još poželjnije, najmanje jedno sredstvo za punjenje , najmanje jedno sredstvo za raspadanje i najmanje jedno vezivno sredstvo. Takodje je poželjno da su prisutni i lubrikansi i glidanti. ;Vezivna sredstva, koja se mogu navesti, su ista vezivna sredstva kao ona napred opisana u vezi sa unutrašnjim slojem koji sadrži aktivnu materiju. ;Pogodna sredstva za punjenje su, na primer, laktoza, pri čemu se može navesti modifikovana laktoza ili bezvodna (NF) laktoza, škrob, posebno modifikovan (preželatiniziran) škrob, nativni škrob ili njihove smeše, kalcijumfosfat, posebno dibazni, neusitnjen dibazni i bezvodni dibazni kalcijumfosfat, derivati celuloze, celuloza, posebno mikrokristalna celuloza, manitol, sorbitol, itd. ;Naravno, mogu da se koriste i smeše različitih sredstava za punj enj e. ;Pogodna sredstva za raspadanje su, na primer, polivinilpolipirolidon (PVPP), agar, krompirov škrob, formaldehidkazein, natrijumkarboksimetilamilopektin, bentonit, natrijumalginat, natrijumkarboksimetil celuloza, visokodisperzni silicijum oksid ili suvi pektin. Kao što je slučaj kod vezivnih sredstava u supstanci za punjenje i u slučaju sredstava za raspadanje mogu se koristiti smeše različitih sredstava za raspadanje. ;Pogodna sredstva za regulisanje protoka su poznata prema pronalasku, to, na primer, mogu biti «Gleitol», talk, koloidni silicijumoksid, staloženi silicijumoksid, kalcijum stearat, magnezijum stearat, stearinska kiselina, laurinska kiselina, stearil alkohol, palmitinska kiselina, beheninska kiselina, kaprinska kiselina, Carbowax ili Aerosil. ;I pogodni lubrikansi su poznati stručnjaku, pri čemu mnoga jedinjenja, koja su pogodna kao sredstva za regulisanje protoka, mogu da se koriste i kao lubrikansi. Pogodni lubrikansi su, na primer, kalcijum stearat, beheninska kiselina, stearinska kiselina, aluminijum stearat, stearil alkohol, hidrogenizovano ricinusovo ulje, palmitinska kiselina, cetil alkohol, talk, magnezijum stearat, miristinska kiselina, Laette 0, laurinska kiselina, mlečni prah bez masti, Gleitol, Talkumin, kaprinska kiselina, Bolus Alba, škrob i polietilen glikoli, kao Carbowax 6000. ;Prema pronalasku jezgra MUPS tableta imaju, poželjno, najmanje 10%, poželjnije najmanje 20%, još poželjnije najmanje 30%, a posebno najmanje 40%, na primer, najmanje 50% uobičajenih pomoćnih supstanci, pri čemu ostatak čine pelete koji sadrže aktivnu materiju. Prema pronalasku je, medjutim, poželjno da pelete, koji sadrže aktivnu materiju, čine najmanje 20%, poželjnije najmanje 30% tabletnih jezgara MUPS tableta. ;Sledeća tabela pokazuje poželjne pomoćne supstance i njihove poželjne količine u MUPS tableti, ukoliko se odgovarajuća pomoćna supstanca koristi u tableti (ostatak: pelete koje sadrže aktivnu materiju). ;Nastavak ;Jezgra MUPS tableta imaju uobičajenu oblogu, kakva je poznata u stanju tehnike. Ta obloga ne treba da utiče na oslobadjanje hidromorfona, zbog toga je ona po pravilu vodorastvorna i bazirana je na vodorastvornom vezivnom sredstvu, kao Sto je opisano napred u vezi sa unutrašnjim slojem aktivne materije, i na uobičajenim pomoćnim supstancama i aditivima. Kao vezivna sredstva poželjni su pak vodorastvorni etri celuloze kao HPC, HPMC itd. kao i PVP. Nanošenje takvih obloga poznato je stručnjaku, i ponovo se može ukazati na već pomenuto standardno delo «Die ;Tablette* (Tableta).
Poželjno je da se pelete prema pronalasku presuju u MUPS
tablete, ali se pelete prema pronalasku, naravno, mogu proizvesti i u obliku kapsula, kesica ili u drugim doznim oblicima poznatim u stanju tehnike.
Proizvodnja peleta prema pronalasku vrši se po metodama poznatim u stanju tehnike.
Proizvodnja peleta obuhvata 3 koraka:
1. Punjenje jezgara aktivnom materijom
Različite pomoćne supstance i aktivna materija se rastvaraju/suspenduju u rastvaraču/sredstvu za suspendovanje. Rastvor/suspenzija se prska na pelete sa aktivnom materijom u aparatu sa fluidizovanim slojem.
2. Odlaganje oslobadjanja peleta koji sadrže aktivnu
materiju
Različite pomoćne supstance se rastvaraju/suspenduju u rastvaraču/sredstvu za suspendovanje. Rastvor/suspenzija se prska na pelete sa aktivnom materijom u aparatu sa fluidizovanim slojem.
3. Oblaganje retard peleta, koji sadrže aktivnu
materiju, dodatnim slojem aktivne materije Različite pomoćne supstance i preostala aktivna materija se rastvaraju/suspenduju u rastvaraču/sredstvu za suspendovanje. Rastvor/suspenzija se nanosi na retard pelete u aparatu sa fluidizovanim slojem.
Presovanje peleta prema pronalasku u MUPS tablete takodje se vrši na način poznat u stanju tehnike, na primer, kako sledi.
Gotove pelete se sa drugim pomoćnim supstancama mešaju u pogodnoj mešalici sve dok srneša ne postane homogena. Stručnjak podešava povoljno trajanje mešanja, ali i raspored čestica različitih pomoćnih supstanci, posebno sredstava za punjenje.
Takozvana završna smeša se zatim tabletira presom za tablete. Pogodnu brzinu tabletiranja i pritisak
tabletiranja tabletnih jezgara podešava stručnjak.
Zatim se na jezgra tableta nanosi nefunkcionalni lak. Različite pomoćne supstance se rastvaraju/suspenduju u rastvaraču/sredstvu za suspendovanje. Rastvor/suspenzija se nanosi na jezgra tableta u pogodnom uredjaju (ili vazdušni uredjaj za oblaganje ili uredjaj za oblaganje sa bubnjem).
Profil oslobadjanja hidromorfona iz peleta odnosno MUPS
tableta prema pronalasku je isti kao što je u stanju tehnike opisano za poznate formulacije hidromotfona, i u vezi sa tim se posebno može ukazati na EP-A 548 448 i EP-A 271 193 čiji se sadržaj ovde navodi kao referenca.
Sledeći primeri objašnjavaju pronalazak.
Primer za proizvodnju peleta
1. Polietilenglikol se rastvara u vodi sa hidroksipropilmetilcelulozom i hidromorfonom HCL. Talk se odvojeno suspenduje u vodi i zatim dodaje rastvoru hidromorfona. Dobijena suspenzija se se nanosi na šećerne pelete na temperaturi proizvoda od 39 - 45° C u Glatt aparatu sa fluidizovanim slojem. 2. Etilceluloza se rastvara u etanolu zajedno sa propilenglikolom i hidroksipropil celulozom. Dodatno može u vodi odvojeno da se suspenduje talk ili etanol, pa da se doda rastvoru etilceluloze. Dobijeni rastvor se nanosi na pelete sa aktivnom materijom hidromorfon HCL na temperaturi proizvoda od 39 - 50° C u Glatt aparatu sa f luidizovanim slojem. 3. Polietilenglikol se rastvara u vodi sa hidroksipropilmetil celulozom i hidromorfonom HCL. Talk se odvojeno suspenduje u vodi, pa se zatim dodaje rastvoru hidromorfona. Dobijena suspenzija se naprskava na retard pelete na temperaturi proizvoda od 39 - 45° C u Glatt aparatu sa f luidizovanim slojem.
Primer za proizvodnju MUPS tableta
1. Gotove pelete se mešaju sa mikrokristalnom celulozom i prosejanim koloidnim silicijumoksidom. Zatim se dodaje prosejan megnazijumstearat i smeša se dalje
meša.
2. Krajnja smeša se tabletira. Brzina tabletiranja se podešava tako da krajnja smeša prilikom tabletiranja ostane homogena. Pritisak tabletiranja se podešava prema potrebi. 3. Suspenzija za lakiranje se priprema kako sledi.
Hidroksipropilmetilceluloza se rastvara u vodi sa polietilenglikolom. Talk se odvojeno suspenduje u vodi sa titandioksidom, pa se zatim dodaje rastvoru hidroksipropilmetilceluloze. Dobijena suspenzija se prska na jezgra tableta pri temperaturi proizvoda od 39 - 45° C u Glatt aparatu za oblaganje.

Claims (10)

1. Tableta sa jezgrom tablete koje se sastoji od više peleta, koje sadrže aktivnu materiju, i jedne ili više farmaceutski podnošljivih pomoćnih supstanci i najmanje jednog sloja nanetog na jezgro tablete, pri čemu pelete, koje sadrže aktivnu materiju, sadrže hidromorfon kao aktivnu materiju ili njegovu so ili solvat i imaju sledeću strukturu: a) inertno jezgro, b) sloj aktivne materije nanet na inertno jezgro, c) sloj nanet na sloj aktivne materije koji odlaže oslobadjanje aktivne materije, i d) još jedan sloj aktivne materije na sloju, koji odlaže oslobadjanje aktivne materije,.
2. Tableta prema zahtevu 1, koja sadrži aktivnu materiju u koncentraciji od 2 do 30 težinskih procenata, što se odnosi na ukupnu težinu tablete.
3. Tableta prema zahtevu 1 ili 2, gde se farmaceutski podnošljive pomoćne supstance koje su sa peletama presovane u tablete, biraju od vezivnih sredstava, sredstava za punjenje, sredstava za raspadanje, lubrikanasa, glidanata i njihovih smeša.
4. Tableta prema jednom od prethodnih zahteva, gde je na jezgro tablete nanet jedan sloj i taj sloj nije sloj koji odlaže oslobadjanje aktivne materije.
5. Peleta koji sadrži aktivnu materiju sa hidromorfonom kao aktivnom materijom, koja ima sledeću strukturu: a) inertno jezgro, b) sloj aktivne materije nanet na inertno jezgro, c) sloj nanet na sloj aktivne materije koji odlaže oslobadjanje aktivne materije, i d) još jedan sloj aktivne materije na sloju, koji odlaže oslobadjanje aktivne materije.
6. Peleta koja sadrži aktivnu materiju prema zahtevu 5,naznačena time,što sloj nanet na sloj aktivne materije koji odlaže oslobadjanje aktivne materije sadrži etilcelulozu kao sredstvo za odlaganje oslobadjanja.
7. Peleta koja sadrži aktivnu materiju prema zahtevu 5 ili 6,naznačena time,što se sadržaj hidromorfona u sloju aktivne materije nanetom na inertno jezgro kreće u opsegu od 2mg do 80 mg.
8. Peleta koja sadrži aktivnu materiju prema jednom od zahteva 5 do 7,naznačena time,što se sadržaj hidromorfona u dodatnom sloju nanetom na sloj koji odlaže oslobadjanje aktivne materije kreće u opsegu od 0,04 mg do 12 mg.
9. Peleta koja sadrži aktivnu materiju prema jednom od zahteva 5 do 8,naznačena time,što debljina sloja aktivne materije nanetog na inertno jezgro iznosi od 10 pm do 200 pm.
10. Peleta koja sadrži aktivnu materiju prema jednom od zahteva 5 do 9,naznačena time,što se debljina dodatnog sloja nanetog na sloj koji odlaže oslobadjanje aktivne materije kreće u opsegu od 10 pm do 200 pm.
RSP-2010/0084A 2007-11-09 2007-11-09 Retard tablete sa hidromorfonom RS51313B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07021788A EP2057984B1 (de) 2007-11-09 2007-11-09 Retardtabletten mit Hydromorphon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51313B true RS51313B (sr) 2010-12-31

Family

ID=39272211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0084A RS51313B (sr) 2007-11-09 2007-11-09 Retard tablete sa hidromorfonom

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20100247647A1 (sr)
EP (3) EP2057984B1 (sr)
JP (1) JP2011503017A (sr)
AT (2) ATE455538T1 (sr)
AU (1) AU2008324466A1 (sr)
CA (1) CA2704646C (sr)
DE (1) DE502007002695D1 (sr)
DK (2) DK2057984T3 (sr)
ES (2) ES2337935T3 (sr)
HR (1) HRP20100157T1 (sr)
PL (1) PL2057984T3 (sr)
PT (1) PT2057984E (sr)
RS (1) RS51313B (sr)
SI (1) SI2057984T1 (sr)
WO (1) WO2009059701A2 (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
JP4806507B2 (ja) 1999-10-29 2011-11-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 制御放出ヒドロコドン処方
CN101653411A (zh) 2000-10-30 2010-02-24 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
CN102665694A (zh) * 2009-12-17 2012-09-12 思玛化验室公司 抗滥用制剂
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
EP2446882B8 (de) * 2010-10-28 2014-02-12 Acino Pharma AG Arzneimittel mit dem Wirkstoff Hydromorphon mit verbesserter Lagerstabilität
EP2606879A1 (en) 2011-12-21 2013-06-26 Hexal AG Multiple unit pellet tablet formulation comprising an opioid
RU2665372C2 (ru) * 2012-09-03 2018-08-29 Дайити Санкио Компани, Лимитед Пероральная фармацевтическая композиция замедленного высвобождения, содержащая гидрохлорид гидроморфона
CA2795324C (en) * 2012-11-09 2015-07-14 Purdue Pharma Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2016094358A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2019101832A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Dsm Ip Assets B.V. Freeze-dried multiparticulate solid dosage form
TW201943410A (zh) 2018-04-10 2019-11-16 荷蘭商帝斯曼知識產權資產管理有限公司 具有彈性結構之多顆粒固體劑型
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3403329A1 (de) * 1984-02-01 1985-08-01 Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US20020006438A1 (en) * 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
DE19539361A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
DE19927688A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
WO2004112746A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Korea Research Institute Of Chemical Technology Controlled release-drug delivery system for oral administration
WO2005034859A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Elite Laboratories Inc. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US7670624B2 (en) * 2004-01-29 2010-03-02 Astella Pharma Inc. Gastrointestinal-specific multiple drug release system
US10624858B2 (en) * 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20070104789A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Donald Spector Gastro-resistant and ethanol-resistant controlled-release formulations comprising hydromorphone
MX2008011441A (es) * 2006-03-06 2008-11-18 Pozen Inc Formas de dosificacion para administrar combinaciones de farmacos.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2057984B1 (de) 2010-01-20
ES2337935T3 (es) 2010-04-30
PL2057984T3 (pl) 2010-05-31
JP2011503017A (ja) 2011-01-27
DE502007002695D1 (de) 2010-03-11
EP2217210A2 (de) 2010-08-18
WO2009059701A3 (de) 2009-07-16
SI2057984T1 (sl) 2010-04-30
CA2704646A1 (en) 2009-05-14
CA2704646C (en) 2016-04-05
DK2217210T3 (da) 2012-02-13
AU2008324466A1 (en) 2009-05-14
EP2425822A1 (de) 2012-03-07
HRP20100157T1 (hr) 2010-04-30
ATE536862T1 (de) 2011-12-15
DK2057984T3 (da) 2010-05-03
ES2374690T3 (es) 2012-02-21
US20100247647A1 (en) 2010-09-30
EP2217210B1 (de) 2011-12-14
EP2057984A1 (de) 2009-05-13
EP2425822B1 (de) 2012-12-19
ATE455538T1 (de) 2010-02-15
PT2057984E (pt) 2010-03-10
WO2009059701A2 (de) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51313B (sr) Retard tablete sa hidromorfonom
TWI354569B (en) Coated tablet formulation and method
TW550090B (en) Stable oral pharmaceutical dosage forms for acid-unstable drug
CN104136004B (zh) 多西拉敏和吡哆醇和/或其代谢物或盐的制剂
ME00391B (me) Tableta bupropion hidrohlorida sa modifikovanim otpuštanjem
JP2016516698A5 (sr)
WO2006082523A2 (en) Pharmaceutical sustained release composition of metformin
WO2009109993A1 (en) Extended release dosage form of paliperidone
EP1748764B1 (en) An amine drug-containing slow-release granule preparation based on particles with a coating layer and the corresponding method of production
EP2740471B1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
EP2722034B1 (en) Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
EP2641594B1 (en) Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
SI22849A (sl) Ropinirolni pripravek
US20100055177A1 (en) Modified release composition of levetiracetam and process for the preparation thereof
AU2011322813B2 (en) Medicinal product comprising hydromorphone, with improved shelf-life
CN102970980A (zh) 控制释放的左乙拉西坦配方
RS61368B1 (sr) Postupak za pripremu višejediničnog oralnog doznog oblika sa modifikovanim oslobađanjem doksilamin sukcinata i piridoksin hidrohlorida
WO2015046383A1 (ja) 原薬含有核の製造方法、原薬含有核、医薬品組成物、及び口腔内崩壊錠
JP2015193560A (ja) 医薬組成物
CN105492013B (zh) 用于管理恶心和呕吐的组合物
JP2018070541A (ja) ソリフェナシン含有医薬組成物とその製造方法
WO2009047800A2 (en) Oral controlled release composition of carvedilol
WO2017222488A1 (en) Sustained release formulation comprising tizanidine