KR20200093608A - 냉동-건조된 다중미립자 고체 투여 형태 - Google Patents

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데니스 카푸킨
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 동결-건조된 식용 매트릭스(3)에 함입된 코어(2a) 및 쉘(2b)을 갖는 복수의 마이크로캡슐(2)을 함유하는 동결-건조된 다중미립자 고체 투여 형태(1)에 관한 것이다. 마이크로캡슐(2)은 의약품 및/또는 미량 영양소일 수 있는 활성 성분을 함유한다. 상기 고체 투여 형태는 정제, 웨이퍼 또는 바삭바삭한 스낵일 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

냉동-건조된 다중미립자 고체 투여 형태
본 발명은 경구 투여를 위한 다중미립자 고체 투여 형태의 제조에 관한 것이다.
다중미립자 고체 투여 형태는 정제를 생성하기 위한 통상적인 부형제 및 첨가제와 함께 펠릿을 압축함으로써 제조된다. 상기 펠릿은 활성 성분을 함유한다. 펠릿은 또한 활성 성분의 방출을 제어하기 위한 기능성 코팅을 가질 수 있다.
WO 2013/092589는 경구 투여를 위한 다중 단위 펠릿 정제 제형을 개시한다. WO 2013/092589의 4면에서, 펠릿의 압축과 관련된 문제가 논의된다.
펠릿을 압축하는 것은, US 2010/247647, 단락 [0006]에 기재된 바와 같이 펠릿의 기능성 코팅이 손상될 위험을 수반하며, 이는 환자에게 상당한 위험을 초래한다.
일반적인 정제 압축은 약 75 kN/cm2의 압력을 가한다. 지금까지, 이러한 고압이 가해질 때 펠릿의 손상을 방지하거나 파열을 피하기 위한 해결책은 없다.
마이크로캡슐은 펠릿보다 작다. 그러나, 통상적인 부형제 및 첨가제와 함께 마이크로캡슐을 압축하여 경구 투여용 다중미립자 고체 투여 형태를 제공할 때 유사한 문제가 발생한다.
WO 2009/010305는, 변성 전분에 의해 캡슐화되는 친유성 건강식품 원료의 제형을 정제로 가압할 때의 압출 손실의 감소에 관한 것이다.
따라서, 다중미립자 고체 투여 형태를 제조하기 위한 개선된 방법이 필요하다.
마이크로캡슐은 밀랍, 전분, 젤라틴 또는 폴리아크릴산과 같은 쉘 물질의 얇은 코팅 내부의 작은 고체 입자 또는 액체 방울로 정의된다. 이들은 예를 들어, 효소, 풍미, 영양소, 약물 등과 같은 활성 성분의 산화를 방지하고 및/또는 방출 속도를 제어하기 위해 사용된다.
본 발명이 해결하고자 하는 문제는 마이크로캡슐의 쉘 내의 균열, 구멍 등을 피하는 것이다. 이러한 손상은 전형적으로 마이크로캡슐 및 통상적인 부형제를 포함하는 혼합물이 압축되어 다중미립자 고체 투여 형태를 생성할 때 발생한다.
마이크로캡슐 쉘 내의 균열은 상기 쉘에 의해 캡슐화된 활성 성분의 누출을 초래할 수 있다. 따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 문제는 다중미립자 고체 투여 형태를 제조할 때 활성 성분의 누출을 피하는 것이다.
일부 활성 성분은 좋지 않은 맛 또는 이취(off-flavor)가 난다. 이러한 활성 성분의 누출은 고체 투여 형태를 사용할 수 없게 한다. 따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 문제는 다중미립자 고체 투여 형태를 제조할 때 불량 제품의 수를 감소시키는 것이다.
또한, 이취가 나는 고체 투여 형태에 대한 환자 순응도는 낮다. 따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 문제는, 이취가 나거나 산화시 냄새가 나는 활성 성분을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태의 환자 순응도를 증가시키는 것이다.
놀랍게도, 다중미립자 고체 투여 형태는 물, 식용(edible) 매트릭스 및 마이크로캡슐을 포함하는 혼합물을 동결-건조함으로써 제조될 수 있다.
타정기(tablet compress)에 의한 압축이 동결-건조로 대체될 때, 상기 언급된 문제는 발생하지 않는다.
도 1은, 동결-건조된 식용 매트릭스(3)에 함입된(embedded), 코어(2a) 및 쉘(2b)을 갖는 복수의 마이크로캡슐(2)을 함유하는 다중미립자 고체 투여 형태(1)를 개략적으로 도시한다.
본 발명의 맥락에서, 세포 (예컨대, 박테리아 세포) 및 바이러스는 용어 "마이크로캡슐"에 포함되지 않는다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "고체 투여 형태"는 경구 투여되거나 또는 취식될 수 있는 투여 형태 (제형)로 제한된다. 이는 정제와 유사하게 전체적으로 삼킬 수 있는 작은 제형을 포함한다. 그러나 씹지 않고 삼키기에는 너무 큰 제형도 포함한다. 당업자는 제형의 크기가 동결-건조된 식용 매트릭스에 함입된 마이크로캡슐의 크기 및 성질에 적합해야 한다는 것을 이해한다. 기능성 코팅이 있는 마이크로캡슐을 사용하는 경우, 씹는 것이 기능성 코팅을 손상시킬 수 있으므로 제형을 씹어서는 안 된다. 이러한 경우, 제형은 씹지 않고 삼킬 수 있을 정도로 작아야 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 "다중미립자 고체 투여 형태"는 0.36 ml 이상 (빈 2-피스 경질 캡슐 크기 2의 부피 용량에 해당), 바람직하게는 0.68 ml 이상 (크기 0에 해당), 보다 바람직하게는 0.9 ml 이상 (크기 00에 해당), 더욱 바람직하게는 1 ml 이상 (크기 00E에 해당), 및 가장 바람직하게는 1.37 ml 이상 (크기 000에 해당)의 부피를 갖는다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "기능성 코팅"은 제어된 방식으로 활성 성분이 방출되도록 마이크로캡슐(2)의 쉘(2b)을 덮는 층을 지칭한다. 본 발명에 따른 마이크로캡슐은 기능성 코팅이 없는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 다중미립자 고체 투여 형태는 동결-건조된 식용 매트릭스를 포함한다. 다른 동결-건조된 제품과 마찬가지로, 동결-건조된 식용 매트릭스는 상대적으로 밀도가 낮다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 다중미립자 고체 투여 형태는 실온에서 측정시 1 g/cm3 미만의 밀도를 갖는다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 다중미립자 고체 투여 형태는 실온에서 측정시 0.8 g/cm3 미만의 밀도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 동결-건조된 식용 매트릭스는 바삭바삭(crispy)하다. 따라서 크래커 또는 웨이퍼와 같이, 바삭한 형태와 유사한 비교적 큰 투여 형태를 제공함으로써 환자 순응도가 향상될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태에서, 다중미립자 고체 투여 형태는 BET (바람직하게는 ISO 9277:1995에 따름)에 의해 측정시 10 cm2 이상, 바람직하게는 15 cm2 이상, 가장 바람직하게는 20 cm2 이상의 표면적을 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 동결-건조된 식용 매트릭스와 상기 마이크로캡슐 간의 중량비는 적어도 10 : 1, 바람직하게는 적어도 20 : 1, 가장 바람직하게는 적어도 30 : 1이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 동결-건조된 식용 매트릭스와 상기 마이크로캡슐 간의 중량비는 5 : 1 내지 50 : 1, 바람직하게는 5 : 1 내지 40 : 1, 가장 바람직하게는 5 : 1 내지 30 : 1이다.
본 발명에 따른 마이크로캡슐은 전형적으로 평균 직경이 1 ㎛ 내지 약 2000 ㎛이다. 이러한 작은 크기로 인해, 동결-건조된 식용 매트릭스에 수백 개의 마이크로캡슐이 함입될 수 있다. 본 발명에 따른 동결-건조된 식용 매트릭스는 바람직하게는 200 개 이상의 마이크로캡슐, 보다 바람직하게는 250 개 이상의 마이크로캡슐, 가장 바람직하게는 300 개 이상의 마이크로캡슐을 포함한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 200 개 이상의 마이크로캡슐을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태에 관한 것으로, 이때 상기 마이크로캡슐은 동결-건조된 식용 매트릭스에 함입되며, 상기 마이크로캡슐은 기능성 코팅을 갖지 않는 것을 특징으로 하고, 상기 다중미립자 고체 투여 형태는
i. BET (ISO 9277:1995)에 의해 측정시 총 표면이 10 cm2 이상이고/이거나
ii. 0.8 g/cm3 미만의 밀도를 갖는 것을 특징으로 한다.
마이크로캡슐(2)의 코어(2a)는 하나 이상의 활성 성분을 포함한다. 활성 성분의 성질에 따라, 코어는 액체, 고체 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 마이크로캡슐은 하나 이상의 소수성 또는 친수성 화합물을 캡슐화한다. 상기 화합물은 의약품 및/또는 미량 영양소일 수 있다.
의약품의 예는 알펜타닐, 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보메타돈, 메타돈, 모르핀, 날부핀 옥시코돈, 옥시모르폰, 페티딘, 피리트라미드, 레미펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌, 틸리딘, 트라마돌, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 μ-오피오이드 수용체 작용제를 포함하는 오피오이드이다.
따라서, 본 발명의 일 실시양태는 마이크로캡슐을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태에 관한 것으로, 이때 상기 마이크로캡슐은 동결-건조된 식용 매트릭스에 함입되고, 바람직하게는 기능성 코팅을 갖는 것을 특징으로 하며, 상기 다중미립자 고체 투여 형태는
i. BET (ISO 9277:1995)에 의해 측정시 총 표면이 10 cm2 이상이고/이거나
ii. 밀도가 0.8 g/cm3 미만
인 것을 특징으로 하며, 상기 마이크로캡슐은 오피오이드와 같은 의약품을 캡슐화하고, 이때 상기 오피오이드는 바람직하게는 알펜타닐, 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보메타돈, 메타돈, 모르핀, 날부핀 옥시코돈, 옥시모르폰, 페티딘, 피리트라미드, 레미펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌, 틸리딘, 트라마돌 및 이의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
미량 영양소의 예는 비타민, 미네랄, 식물 추출물, 또는 미생물 또는 해양 오일과 같은 오일이다.
미생물에 의해 생산되거나 미생물 세포로부터 수득된 오일을 "미생물 오일"이라 한다. 조류(algae) 및/또는 진균에 의해 생성된 오일은 각각 조류 및/또는 진균 오일로 지칭된다.
본원에서 "미생물"은, 유기체, 예를 들면 조류, 세균, 진균, 원생 생물, 효모 및 이들의 조합, 예컨대 단세포 유기체를 지칭한다. 미생물은, 비제한적으로, 황조류 (예를 들어, 스트라메노필레스(Stramenopiles) 계의 미생물); 녹조류; 규조류; 무각와편모조류 (예를 들어, 디노피세애(Dinophyceae) 목의 미생물, 예를 들면 크립테코디늄(Crypthecodinium) 속의 일원, 예컨대 크립테코디늄 코니(Crypthecodinium cohnii 또는 C. cohnii)); 트라우스토키트리알레스(Thraustochytriales) 목의 미세 조류; 효모 (아스코미세테스(Ascomycetes) 또는 바시디오미세테스(Basidiomycetes); 및 진균 (무코르(Mucor), 모르티에렐라(Mortierella) (예컨대, 비제한적으로, 모르티에렐라 알피나(Mortierella alpina) 및 모르티에렐라 섹트 슈무케리(Mortierella sect. schmuckeri)), 및 피티움(Pythium) (예컨대, 비제한적으로, 피티움 인시디오숨(Pythium insidiosum)))을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 미생물은 모르티에렐라 속, 크립테코디늄 속, 트라스토키트리움 속 및 이들의 혼합물로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 상기 미생물은 크립테코디늄 코니로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 상기 미생물은 모르티에렐라 알피나로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 상기 미생물은 스키조키트리움 종(Schizochytrium sp.)으로부터 유래된다. 또다른 실시양태에서, 상기 미생물은 크립테코디늄 코니, 모르티에렐라 알피나, 스키조키트리움 종, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 상기 미생물은, 비제한적으로, 모르티에렐라 속, 코니디오볼루스(Conidiobolus) 속, 피티움 속, 피토프토라(Phytophthora) 속, 페니실리움(Penicillium) 속, 클라도스포리움(Cladosporium) 속, 무코르 속, 푸사리움(Fusarium) 속, 아스페르질루스(Aspergillus) 속, 로도토룰라(Rhodotorula) 속, 엔토모프토라(Entomophthora) 속, 에키노스포란지움(Echinosporangium) 속 및 사프롤레그니아(Saprolegnia) 속에 속한 미생물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 상기 미생물은 트라우스토키트리알레스 목의 미세 조류로부터 유래하며, 이는, 비제한적으로, 트라우스토키트리움(Thraustochytrium) 속 (종은 아루디멘탈레(arudimentale), 아우레움(aureum), 벤티콜라(benthicola), 글로보숨(globosum), 킨네이(kinnei), 모티붐(motivum), 멀티루디멘탈레(multirudimentale), 파키데르뭄(pachydermum), 프롤리페룸(proliferum), 로세움(roseum), 스트리아툼(striatum)을 포함함); 스키조키트리움 속 (종은 아그레가툼(aggregatum), 림나세움(limnaceum), 만그로베이(mangrovei), 미누툼(minutum), 옥토스포룸(octosporum)을 포함함); 울케니아(Ulkenia) 속 (종은 아뫼보이데아(amoeboidea), 케르구엘렌시스(kerguelensis), 미누타(minuta), 프로펀다(profunda), 라디아테(radiate), 사일렌스(sailens), 사르카리아나(sarkariana), 스키조키트롭스(schizochytrops), 비수르겐시스(visurgensis), 요르켄시스(yorkensis)를 포함함); 아우란티아코키트리움(Aurantiacochytrium) 속; 오블론기키트리움(Oblongichytrium) 속; 시시오이도키티움(Sicyoidochytium) 속; 파리엔티키트리움(Parientichytrium) 속; 보트리오키트리움(Botryochytrium) 속; 및 이들의 조합을 포함한다. 울케니아 내에 속하는 것으로 기술된 종은 스키조키트리움 속의 일원으로 간주된다. 또다른 실시양태에서, 상기 미생물은 트라우스토키트리알레스 목으로부터 유래된다. 또다른 실시양태에서, 상기 미생물은 트라우스토키트리움으로부터 유래된다. 또다른 실시양태에서, 상기 미생물은 스키조키트리움 종으로부터 유래된다.
특정 실시양태에서, 오일은 해양 오일을 포함할 수 있다. 적합한 해양 오일의 예는, 비제한적으로 대서양 어유, 태평양 어유 또는 지중해 어유, 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 조합물을 포함한다. 보다 구체적인 예에서, 적합한 어유는, 비제한적으로 대구류(pollack) 오일, 가다랑어 오일, 정어리(pilchard) 오일, 틸라피아 오일, 참치 오일, 농어 오일, 넙치(halibut) 오일, 청새치 오일, 창꼬치 오일, 대구(cod) 오일, 청어(menhaden) 오일, 정어리(sardine) 오일, 멸치 오일, 열빙어 오일, 청어(herring) 오일, 고등어 오일, 연어 오일, 참치 오일 및 상어 오일, 및 이들의 임의의 혼합물 또는 조합물을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 해양 오일은, 비제한적으로 오징어(squid) 오일, 오징어(cuttle fish) 오일, 문어 오일, 크릴 오일, 바다표범 오일, 고래 오일 등 및 이들의 혼합물 또는 조합물을 포함한다.
도코사헥사에노산 (DHA)과 같은 오메가-3 지방산을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태를 제조하는 것은 산화시 발생하는 비린(fishy) 이취 때문에 특히 문제가 된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 200 개 이상의 마이크로캡슐을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태에 관한 것으로, 이때 상기 마이크로캡슐은 동결-건조된 식용 매트릭스에 함입되며, 상기 마이크로캡슐은 비타민, 미네랄, 식물 추출물, 오일 또는 이들의 혼합물과 같은 하나 이상의 미량 영양소를 캡슐화하는 것을 특징으로 한다.
소수성 액체를 동결-건조하는 것은 어려운 일이다. 오일을 함유한 물질을 동결-건조하려고 하면 오일의 특정 부분이 먼저 승화되어 미끄러운 컨시스턴시(consistency)를 유지한다. 놀랍게도, 마이크로캡슐을 사용하면 이러한 어려움을 피할 수 있다. 쉘(2b)이 하이드로콜로이드, 예컨대 변성 전분, 젤라틴, 폴리포스페이트, 아라비아 검, 알지네이트, 키토산, 카라기난, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 포함하거나 이로 구성될 때 특히 우수한 결과가 달성된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 200 개 이상의 마이크로캡슐을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태에 관한 것으로, 이때 상기 마이크로캡슐은 동결-건조된 식용 매트릭스에 함입되며, 상기 마이크로캡슐은
i. 기능성 코팅이 없고
ii. 다중 불포화 지방산을 포함하는 소수성 액체를 캡슐화하고,
iii. 하나 이상의 쉘을 가지며, 이때 상기 쉘은 하나 이상의 하이드로콜로이드 (예컨대 변성 전분, 젤라틴, 폴리포스페이트, 아라비아 검, 알지네이트, 키토산, 카라기난, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물)를 포함하거나 이로 구성됨
을 특징으로 한다.
바람직한 실시양태에서, 다중 불포화 지방산은 유리 지방산, 염, 지방산 에스테르 (예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르), 모노아실글리세롤 (MAG), 디아실글리세롤 (DAG), 트리 아실글리세롤 (TAG) 및/또는 인지질 (PL) 또는 이들의 혼합물 형태이다.
바람직한 실시양태에서, 다중 불포화 지방산은 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산 또는 이들의 혼합물이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 다중 불포화 지방산은 도코사헥사에노산 (DHA)이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 다중미립자 고체 투여 형태는 WO 03/086104에 개시된 바와 같은 마이크로캡슐을 포함한다. WO 03/086104의 내용을 본원에 참조로 인용한다. 상기 실시양태에서, 다중미립자 고체 투여 형태는 1 차(primary) 마이크로캡슐의 응집체를 포함하고, 각각의 개별 1 차 마이크로캡슐은 1 차 쉘을 가지며, 응집체는 외부 쉘에 의해 캡슐화된다. 바람직하게는, 1 차 쉘 및/또는 외부 쉘은 젤라틴, 폴리포스페이트, 아라비아 검, 알지네이트, 키토산, 카라기난, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 응집체는 물, 식용 매트릭스 및 마이크로캡슐을 포함하는 혼합물을 동결-건조시키는 데 특히 적합하다. 이러한 응집체는 코아세르베이션(coacervation)에 의해 수득될 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 상기 1 차 마이크로캡슐은 바람직하게는 코아세르베이트이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 다중미립자 고체 투여 형태는 마이크로캡슐을 포함하고, 여기서 상기 마이크로캡슐은 동결-건조된 식용 매트릭스에 함입되고,
상기 다중미립자 고체 투여 형태는 1 차 마이크로캡슐의 응집체를 포함하고, 각각의 개별 1 차 마이크로캡슐은 1 차 쉘을 가지며, 응집체는 외부 쉘에 의해 캡슐화되고,
상기 1 차 쉘 및/또는 외부 쉘은 젤라틴, 폴리포스페이트, 아라비아 검, 알지네이트, 키토산, 카라기난, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함하고,
상기 1 차 쉘은, 바람직하게는 다중 불포화 지방산을 포함하는, 소수성 액체를 캡슐화한다.
상기 실시양태에서, 다중 불포화 지방산은 바람직하게는 유리 지방산, 염, 지방산 에스테르 (예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르), 모노아실글리세롤 (MAG), 디아실글리세롤 (DAG), 트리아실글리세롤 (TAG) 및/또는 인지질 (PL) 또는 이들의 혼합물 형태이고, 상기 다중 불포화 지방산은 바람직하게는 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는 200 개 이상의 마이크로캡슐을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태에 관한 것으로, 이때 상기 마이크로캡슐은 동결-건조된 식용 매트릭스에 함입되며, 상기 마이크로캡슐은 WO 03/086104의 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 따른 마이크로캡슐인 것을 특징으로 한다.
환자 순응도를 향상시키기 위해, 본 발명의 식용 매트릭스는 바람직하게는 과일 향이 있고/있거나 당(sugar)을 함유한다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 수득된 혼합물을 동결-건조하기 전에 과일 퓨레, 예컨대 바나나 퓨레, 사과 퓨레 또는 이들의 혼합물을 마이크로캡슐과 혼합한다. 대안적으로, 요구르트를 포함하는 조성물을, 수득된 혼합물을 동결-건조하기 전에 마이크로캡슐과 혼합한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태는 마이크로캡슐(2)을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태(1)에 관한 것이며, 여기서 상기 마이크로캡슐(2)은 동결-건조된 식용 매트릭스(3)에 함입되며,
상기 동결-건조된 식용 매트릭스(3)는 과일 퓨레 및/또는 설탕을 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 마이크로캡슐(2)은 바람직하게는 기능성 코팅을 갖지 않는 것을 특징으로 하고,
상기 마이크로캡슐은 코어(2a) 및 쉘(2b)을 갖는 것을 특징으로 하며,
상기 쉘(2b)은 하나 이상의 하이드로콜로이드, 예컨대 변성 전분, 젤라틴, 폴리포스페이트, 아라비아 검, 알지네이트, 키토산, 카라기난, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 쉘(2b)은 비타민, 미네랄, 식물 추출물, 오일 또는 이들의 혼합물을 캡슐화하고, 바람직하게는 다중 불포화 지방산을 포함하는 소수성 액체를 캡슐화하는 것을 특징으로 하고,
상기 동결-건조된 식용 매트릭스(3)는 바람직하게는 200 개 이상의 마이크로캡슐(2)을 함입하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 마이크로캡슐(2)을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태(1)에 관한 것으로, 이때 상기 마이크로캡슐(2)은 동결-건조된 식용 매트릭스(3)에 함입되며,
상기 동결-건조된 식용 매트릭스(3)는 과일 퓨레 및/또는 설탕을 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 마이크로캡슐(2)은 기능성 코팅을 갖지 않는 것을 특징으로 하고,
상기 마이크로캡슐은 코어(2a) 및 쉘(2b)을 갖는 것을 특징으로 하며,
상기 쉘(2b)은 하나 이상의 하이드로콜로이드, 예컨대 변성 전분, 폴리포스페이트, 아라비아 검, 알지네이트, 키토산, 카라기난, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 쉘(2b)은 비타민, 미네랄, 식물 추출물, 오일 또는 이들의 혼합물을 캡슐화하고, 바람직하게는 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산 및/또는 이들의 혼합물을 포함하는 소수성 액체를 캡슐화하는 것을 특징으로 하고,
상기 동결-건조된 식용 매트릭스(3)에는 바람직하게는 200 개 이상의 마이크로캡슐(2)을 함입된 것을 특징으로 한다.
상기의 보다 바람직한 실시양태에서, 오메가-3 지방산 및/또는 오메가-6 지방산은 유리 지방산, 염, 지방산 에스테르 (예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르), 모노아실글리세롤 (MAG), 디아실글리세롤 (DAG), 트리아실글리세롤 (TAG), 인지질 (PL) 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 동결-건조된 식용 매트릭스에 함입된 마이크로캡슐의, 바람직하게는 이취, 예컨대 비린 이취를 갖는 활성 성분에 대한 환자 순응도를 향상시키기 위한 용도에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은, 바람직하게는 이취, 예컨대 비린 이취를 갖는 활성 성분 하나 이상을 포함하는 경구 투여 형태로 환자를 치료할 때 환자 순응도를 향상시키는데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 다중미립자 고체 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다중미립자 고체 투여 형태는 물, 식용 매트릭스 및 마이크로캡슐을 포함하는 혼합물을 동결-건조함으로써 제조된다. 당업자는, 주변 압력을 감소시키기 전에 물질을 동결시켜 물질 내의 동결된 물이 고체 상에서 기체 상으로 바로 승화될 수 있도록 하는 동결-건조 기술에 익숙하다.
전형적으로, 동결-건조 장치는 벽 및 동결-건조할 제품을 운반하는 하나 이상의 선반을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 동결-건조할 제품은 이전 섹션에서 기술된 바와 같은 마이크로캡슐, 및 가장 바람직하게는 과일 퓨레, 예컨대 바나나 퓨레, 사과 퓨레 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한, 벽 및 동결-건조할 제품을 운반하는 하나 이상의 선반, 트레이 또는 벨트를 갖는 동결-건조 장치에 관한 것으로서, 이때 동결-건조할 제품은 마이크로캡슐을 포함하고, 상기 마이크로캡슐은 하나 이상의 의약품 및/또는 하나 이상의 미량 영양소를 캡슐화하는 것을 특징으로 한다.
따라서, 다중미립자 고체 투여 형태를 제조하는 방법은 물, 식용 매트릭스 및 마이크로캡슐을 포함하는 혼합물을 동결-건조 장치에 삽입되어 있는 선반, 트레이 또는 벨트 상에 놓는 단계를 포함한다. 바람직한 실시양태에서는, 본원에 기술된 마이크로캡슐 및/또는 식용 매트릭스가 상기 선반, 트레이 또는 벨트 상에 놓인다.
본 발명에 따른 다중미립자 고체 투여 형태를 포장하기 위해 임의의 적합한 포장 물질이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 다중미립자 고체 투여 형태는 박스, 병, 블리스터 또는 백에 포장된다. 바이알(vial), 예컨대 동결-건조된 분말의 포장에 사용되는 바이알은 바람직하지 않다. 본 발명의 맥락에서, 동결-건조된 분말의 입자는 다중미립자 고체 투여 형태가 아니다.
본 발명의 일 실시양태는 본원에 기재된 하나 이상의 다중미립자 고체 투여 형태를 포함하는 패키지에 관한 것으로, 여기서 상기 패키지는 바이알이 아니다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 몇몇 (즉, 하나 초과의) 다중미립자 고체 투여 형태는 재밀폐가능한 병 또는 재밀봉가능한 백(bag)에 포장된다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은 다중미립자 고체 투여 형태를 10 개 이상, 바람직하게는 20 개 이상, 가장 바람직하게는 30 개 이상을 포함하는 다중 투여 제품에 관한 것으로, 여기서 상기 다중 투여 제품은 재밀폐 또는 재밀봉 가능하다. 바람직하게는, 상기 다중 투여 제품은 재밀폐가능한 병 또는 재밀봉가능한 백이다. 놀랍게도, 이러한 다중 투여 제품은 그 안에 함유된 경구 투여 형태가 이취, 예컨대 비린 이취를 갖는 활성 성분을 포함하더라도 사용 안정성이 우수하다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1:
실시예 1에서, 도코사헥사에노산 (DHA)이 모델 물질로서 선택되었다. DHA는 오메가-3 지방산이다. 대부분의 다른 오메가-3 지방산과 마찬가지로 DHA는 산화되기 쉽다. 산화시 DHA는 매우 적은 양일지라도 소비시 쉽게 인식되는 비린 이취를 낸다.
실시예 1에서, MEG-3(등록상표) DHA K 분말 (DSM으로부터 입수 가능)을 바나나 퓨레와 혼합한다. 이렇게 얻어진 혼합물로부터 상이한 크기의 소적(droplet)이 형성된다. 그 후 소적을 동결-건조시켜 갈색 쿠키와 유사한 바삭바삭한 소적을 얻는다. 동결-건조 직후(TO) 및 3 개월 동안 실온에서 보관한 후(T3)의 관능 검사 결과가 표 1에 나와있다.
DHA의 양이 40 mg에서 250 mg으로 증가하거나 (시험 2 및 3 참조) 또는 매트릭스 물질의 양이 10 배만큼 감소하더라도 (시험 2 및 4 참조), 관능 시험 패널은 비린 맛을 인지하지 못했다.
MEG-3 DHA K 분말은 DHA를 캡슐화하는 마이크로캡슐로 만들어졌다. 따라서, 실시예 1은, MEG-3 DHA K 분말을 포함하는 바나나 퓨레가 동결-건조될 때 상기 마이크로캡슐의 쉘이 손상되지 않음을 보여준다.
비교예로서 MEG-3 DHA K 분말을 막자와 막자사발로 격렬하게 연마 및 분쇄한다. 마이크로캡슐 쉘의 손상으로 인한 비린 이취가 즉각적으로 인지되었다.
HBS
시험 번호 		제형 활성 성분
원하는
첨가 수준/ 서빙 		매트릭스 매트릭스　: 마이크로캡슐의 대략적인 중량비 관능 시험 분량 (10g)당 칼로리 값 저 장조건
양 단위 서빙
크기(g) 		T0 T3
1 대조군 DHA 0.0 mg 10 바나나 퓨레 해당없음 전형적인 바나나
맛/향		 전형적인 바나나 맛/향 57 상온
2 FB 1 DHA 40.0 mg 10 바나나 퓨레 50:1 전형적인 바나나 맛/향,
비린 맛 없음		 전형적인 바나나 맛/향,
비린 맛 없음		 57 상온
3 FB 11 DHA 250.0 mg 10 바나나 퓨레 7:1 전형적인 바나나 맛/향,
비린 맛 없음		 전형적인 바나나 맛/향,
비린 맛 없음		 69 상온
4 DS 1 DHA 40.0 mg 1 바나나 퓨레 5:1 바나나 맛/향
사라짐,
비린 맛 없음		 바나나 맛/향
사라짐,
비린 맛 없음		 80 상온
실시예 2:
실시예 2에서, 환자 순응도를 향상시키기 위해 과일 맛 매트릭스를 시험한다.
공식적인 1상 연구의 필요성을 피하기 위해, 식품 승인된 모델 물질이 모델 물질로 사용된다. 모든 모델 물질은 DSM에서 구할 수 있다.
활성 성분을 함유하는 적절한 양의 매트릭스가 동결-건조될 때 바삭하거나 씹을 수 있는 소적이 얻어진다.
실시예 2의 결과는 표 2에 주어진다.
HBS
시험 번호 		활성 성분 매트릭스 감각
활성 성분 공급원 T0
5 트랜스-레스베라트롤 레스비다(resVida, 등록상표) 사과 퓨레, 주스 농축액 전형적인 과일 맛/향
6 건강한 혈소판 응집을 유지하고 혈류를 개선하기 위한 화합물 프루트플로우(Fruitflow,
등록상표)		 사과 퓨레, 코코넛 밀크 전형적인 과일 맛과 코코넛 풍미
7 루테인 제아잔틴 플로라글로(FloraGLO, 등록상표)
옵티샤프(OPTISHARP, 등록상표)		 망고 퓨레
말토덱스트린		 전형적인 망고 맛/향
8 비타민, 카로티노이드,
미네랄		 퀄리블랜즈(Quali-Blends,
등록상표)		 바나나 퓨레 사과 퓨레 전형적인 바나나 맛/향

Claims (15)

  1. 물, 식용(edible) 매트릭스 및 마이크로캡슐을 포함하는 혼합물을 동결-건조하는, 다중미립자 고체 투여 형태의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 혼합물이 1 차(primary) 마이크로캡슐의 응집체를 포함하고, 각각의 개별 1 차 마이크로캡슐은 1 차 쉘을 가지며, 상기 응집체는 외부 쉘에 의해 캡슐화되며, 상기 1 차 마이크로캡슐은 바람직하게는 코아세르베이트(coacervate)인, 방법.
  3. 마이크로캡슐을 포함하는 다중미립자 고체 투여 형태로서, 상기 마이크로캡슐은 동결-건조된 식용 매트릭스에 함입되어(embedded) 있는, 다중미립자 고체 투여 형태.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 다중미립자 고체 투여 형태가 200 개 이상의 마이크로캡슐을 포함하고/하거나 상기 마이크로캡슐이 기능성 코팅을 갖지 않는, 다중미립자 고체 투여 형태.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 동결-건조된 식용 매트릭스와 상기 마이크로캡슐 간의 중량비가 5 : 1 내지 50 : 1, 바람직하게는 5 : 1 내지 40 : 1, 가장 바람직하게는 5 : 1 내지 30 : 1인, 다중미립자 고체 투여 형태.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다중미립자 고체 투여 형태가 1 차 마이크로캡슐의 응집체를 포함하고, 각각의 개별 1 차 마이크로캡슐은 1 차 쉘을 가지며, 상기 응집체는 외부 쉘에 의해 캡슐화되며, 상기 1 차 마이크로캡슐은 바람직하게는 코아세르베이트인, 다중미립자 고체 투여 형태.
  7. 제 2 항의 방법 또는 제 6 항의 다중미립자 고체 투여 형태에 있어서,
    상기 1 차 쉘 및/또는 상기 외부 쉘이 젤라틴, 폴리포스페이트, 아라비아 검, 알지네이트, 키토산, 카라기난, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법 또는 다중미립자 고체 투여 형태.
  8. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 7 항의 방법 또는 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 다중미립자 고체 투여 형태에 있어서,
    상기 다중미립자 고체 투여 형태가 0.36 ml 이상, 바람직하게는 0.68 ml 이상, 보다 바람직하게는 0.9 ml 이상, 더욱 더 바람직하게는 1 ml 이상, 가장 바람직하게는 1.37 ml 이상의 부피를 갖는, 방법 또는 다중미립자 고체 투여 형태.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 제 7 항 또는 제 8 항의 방법 또는 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 다중미립자 고체 투여 형태에 있어서,
    상기 마이크로캡슐은 의약품 및/또는 미량 영양소를 캡슐화하는, 방법 또는 다중미립자 고체 투여 형태.
  10. 제 1 항, 제 2 항, 및 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 방법 또는 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 다중미립자 고체 투여 형태에 있어서,
    상기 마이크로캡슐은, 바람직하게는 다중불포화 지방산를 포함하는, 소수성 액체를 캡슐화하는, 방법 또는 다중미립자 고체 투여 형태.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 미량 영양소가 다중불포화 지방산이고, 상기 다중불포화 지방산이 바람직하게는 유리 지방산, 염, 에스테르, 모노아실글리세롤 (MAG), 디아실글리세롤 (DAG), 트리아실글리세롤 (TAG), 인지질 (PL) 또는 이들의 혼합물의 형태인, 방법 또는 다중미립자 고체 투여 형태.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    상기 다중불포화 지방산이 오메가-3 지방산, 오메가-3 지방산의 에스테르, 오메가-6 지방산, 오메가-6 지방산의 에스테르 또는 이들의 혼합물인, 방법 또는 다중미립자 고체 투여 형태.
  13. 제 3 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여 형태로 환자를 치료할 때 상기 환자의 순응도를 향상시키기 위해 사용되는 것으로서, 이때 상기 경구 투여 형태는 바람직하게는 이취, 예컨대 비린(fishy) 이취를 갖는 활성 성분을 하나 이상 포함하는, 다중미립자 고체 투여 형태.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결-건조된 식용 매트릭스가 당(sugar)을 포함하고/하거나 상기 동결-건조된 식용 매트릭스가 과일 맛이 나는 것인, 용도, 방법 또는 다중미립자 투여 형태.
  15. 제 3 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 다중미립자 고체 투여 형태를 10 개 이상 포함하는 다중 투여 제품으로서, 상기 다중 투여 제품은 재밀폐가능하거나 재밀봉가능한, 다중 투여 제품.
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