KR101136573B1 - 당류 매트릭스를 갖는 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a)1~20의 당화율(DE)을 갖는 말토덱스트린의 형태의 제1 매트릭스 형성제, (b)솔비톨 형태의 제2 매트릭스 형성제, 및 (c)활성물질을 포함하는 약제학적 활성물질의 경구 투여에 알맞는 비-압착 신속-분산 고형 제형을 제공한다.

Description

당류 매트릭스를 갖는 제형{DOSAGE FORM HAVING A SACCHARIDE MATRIX}

본 발명은 약제학적 활성 물질의 투여, 및 압착된 신속 분산 정제의 제조를 위해 알맞는 비-압착된 신속 분산 고형 제형에 관한 것이다.

알레르기는 서구 생활양식이 순응된 국가들에서 주요한 건강상의 문제이다. 더욱이, 알레르기성 질환의 유행이 이러한 국가들에서 증가하고 있다. 알레르기는 일반적으로 생명을 위협하는 질병으로 간주되지는 않지만, 천식은 매년 상당히 많은 사망을 일으킨다. 10대들에서 약 30%의 예외적인 발병은 삶의 질, 근무일과 금전에 상당한 손실을 뜻하고, 서구 세계에 주요한 건강상의 문제들 중에 분류되는 적당한 근거가 된다.

알레르기는 복잡한 질환이다. 많은 요인들이 그 감작 사상(sensitisation event)에 기여한다. 아직 몇몇의 유전자들 사이에 상호작용이 불충분하게 이해되면서 정의된 개인의 민감성이 이것들 중에 있다. 또 다른 중요한 요인은 임계치 이상의 알레르겐(allergen) 노출이다. 몇몇 환경적 요인들이 공해, 유아기 감염들, 기생충 감염들, 장내 미생물들, 등등을 포함한 감작 처리에 중요할 수 있다. 일단 개인이 민감하게 되고 알레르기성 면역 반응이 일어나면, 단지 하찮은 양의 알레르겐의 존재가 증상으로 효율적으로 나타난다.

알레르기성 질환의 자연적인 과정은 보통 두 수준에서의 악화에 의해 동반된다. 첫째로, 예를 들어서 건초열에서 천식에 이르기까지의, 질환의 발달뿐만 아니라 증상의 발달과 질환의 격렬함이 동반된다. 두번째로는, 불쾌감을 주는 알레르겐의 유포는 종종 알레르기성 다중-반응을 일으키면서 일어난다. 만성 염증은 불특정의 자극과 종국적으로 점막 조직의 파괴를 가져오는 점막 방어 메커니즘의 일반적인 약화를 이끈다. 유아는 예를 들어서 습진이나 위장질환을 생기게 하는 우유와 같은 음식물에 기본적으로 민감해질 수 있다; 하지만, 가장 자주 그들은 이러한 증상들을 자연적으로 벗어난다. 이러한 유아들은 그들의 삶 후반에 호흡 알레르기 발병의 위험에 빠지게 된다.

가장 중요한 알레르겐 공급원은 우리가 숨쉬는 공기에 일정 크기의 가장 널리 퍼져 있는 입자들 중에서 발견된다. 이런 공급원은 매우 보편적이고 잔디 꽃가루와 집먼지 진드기 배설물 입자들을 포함하는데, 그것들은 둘 다 모든 알레르기들의 약 50%에 대해 책임이 있다. 보편적 중요 요인들 중에는 또한, 예를 들어서 고양이와 개의 비듬과 같은 동물의 비듬, 쑥 꽃가루와 같은 다른 꽃가루들, 그리고 알테르나리아(Alternaria)와 같은 아주 작은 진균류들이 있다. 하지만 지역적인 토대 위에서 북부와 중부 유럽에서는 박달나무 꽃가루, 동부와 중부 미국에서는 두드러기쑥, 그리고 일본에서는 세달(cedal) 꽃가루와 같은 다른 꽃가루들이 우세할 수 있다. 예를 들어 꿀벌과 말벌의 독과 같은 곤충과 음식물이 각각 모든 알레르기의 약 2%를 차지한다.

예를 들어 Ⅰ형 과민증과 같은 알레르기는 외부의 비병원성 물질에 대한 부 적절한 면역 반응에 의해 일어난다. 알레르기의 중요한 임상적 발현은 천식, 건초열, 습진과 위장질환을 포함한다. 알레르기성 반응은 즉각적이고 불쾌하게 하는 알레르겐에 접촉시 20분내에 정점에 도달한다. 더욱이, 알레르기성 반응은 특정 개인이 특정 알레르겐에 민감하게 된다는 의미에서 특정성이 있다. 반면에 알레르기성 질환을 일으킨다고 알려진 다른 물질들에 대한 알레르기성 반응을 그 개인은 필연적으로 보여주지 않는다. 알레르기의 표현형은 표적 기관의 점막의 표명된 염증과 순환기에서 그리고 비만세포와 호염기성 세포의 표면에서 IgE의 알레르겐 특정 항체의 존재로써 특징지워진다.

항체가 비만세포와 호염기성 세포의 표면에 높은 친화도의 IgE 특정 수용체에 결합될 때, 알레르기 공격은 알레르겐 특정 IgE 항체와 외부 알레르겐의 반응에 의해 시작된다. 비만세포와 호염기성 세포는, 예를 들어서 히스타민, 트립타제, 그리고 두 개 이상의 수용체에 결합된 IgE 항체들의 교차-연결시 방출되는 다른 물질들과 같은, 전형성된 매개체를 함유한다. IgE 항체는 하나의 알레르겐 분자의 동시적 결합에 의해 교차 연결된다. 따라서 단지 하나의 항원결정인자(epitope)를 갖는 외부 물질은 알레르기 반응을 시작하지 않는다는 것을 따른다. 비만세포의 표면상에 수용체에 결합된 IgE의 교차-연결은 또한 이오시노필(eosinophils), 알레르겐 특정 T-cells, 그리고 다른 유형의 세포들을 알레르기성 반응의 장소로 끌어들이는 것에 대해 책임이 있는 신호하는 분자의 방출을 이끈다. 알레르겐, IgE와 효과기 세포들과 상호작용하는 이러한 세포들은 알레르겐 접촉(후상 반응) 12~24 시간 후에 일어나는 갱신된 급속 증상들을 이끈다.

알레르기성 질환 관리는 진단과 예방 치료를 포함한 치료를 포함한다. 알레르기의 진단은 알레르겐 특정 IgE의 증명과 알레르겐 공급원의 확인과 관련된다. 많은 경우에 주의 깊은 회상이 알레르기의 진단과 불쾌하게 하는 알레르겐 공급원 물질의 확인을 위해 충분할지도 모른다. 그러나, 가장 빈번하기는, 진단은 피부 프릭(prick) 검사, 혈액검사, 또는 자극 검사와 같은 객관적 수단들에 의해 뒷받침된다.

치료의 선택은 세가지 주요 항목에 속한다. 첫번째 선택은 알레르겐 회피 또는 노출의 감소이다. 알레르겐 회피는 예를 들어 음식물 알레르겐의 경우에서는 분명한 반면, 집 먼지 진드기 알레르겐에 대해서는 어렵거나 값비쌀 수 있으며, 혹은 꽃가루 알레르겐에 대해서는 불가능할 수 있다. 두번째이자 가장 널리 사용되는 치료의 선택은 항-히스타민과 스테로이드 같은 종래의 증상에 따른 약물의 처방이다. 증상에 따른 약물은 안전하고 효율적이다; 그러나, 그것들은 그 질환의 본래의 원인을 바꾸지 못하고, 그것들은 그 질환 보급을 통제하지도 못한다. 세번째 치료의 선택은 문제의 알레르겐에 의해 야기되는 알레르기 증상들을 많은 경우에 감소시키거나 완화시키는 특정 알레르기 백신 접종이다.

종래의 특이 알레르기 백신 접종은 알레르기 질환에 대한 통상적 치료이다. 그것은 환자의 면역 상태의 지속적인 개선을 일으키는 기초 면역 메커니즘을 방해한다. 그러므로, 특정 알레르기 백신 접종의 보호 효과는 증상에 따른 약물 치료와 대조적으로 치료 기간을 넘어 연장된다. 그 치료를 받고 있는 몇몇 환자들은 고쳐진다, 그리고 더구나, 대부분의 환자들은 질병의 격렬함과 겪고 있는 증상들에 경 감, 또는 최소한 질병 악화에 저지를 경험한다. 따라서, 특정 알레르기 백신 접종은 건초열이 천식으로 발전하는 위험을 감소시키고, 새로운 민감성을 발전시키는 위험을 감소시키는 예방 효과를 가진다.

성공적인 알레르기 백신 접종의 기초가 되는 면역 메커니즘은 상세하게 알려져 있지 않다. 특정 병원체에 대한 항체의 생산과 같은, 특정 면역 반응은 순응적 면역 반응으로 알려져 있다. 이 반응은 병원체에 대한 불특정 반응인 선천성 면역 반응과는 구별된다. 알레르기 백신은 순응적 면역 반응을 다루는 것이 확실하다. 그리고 그것은 T-세포와 항체를 생성하는 B-세포와 같은, 항원 특이성을 갖는 세포와 분자를 포함한다. B-세포는 상응하는 특정성의 T-세포로부터 도움 없이 항체를 생성하는 세포로 성숙할 수 없다. 알레르기 면역 반응들의 촉진에 참여하는 T-세포들은 주로 Th2형이다. Th1과 Th2 세포들 사이에 새로운 균형의 확립은 특정 알레르기 백신 접종의 면역 메커니즘에 유익하고 중심적이라고 명시되어왔다. 이것이 Th2 세포들에 감소, Th2에서 Th1 세포들로의 변화, 또는 Th1 세포들의 상향-조절에 의해 일어나는지는 논쟁거리이다. 최근에, 조절 T-세포들이 알레르기 백신 접종의 메커니즘에 대해 중요하다고 명시되어왔다. 이 모델에 따르면 예를 들어 Th3나 Th1 세포들과 같은 조절 T-세포들은 상응하는 항원 특정성의 Th1과 Th2 세포 모두를 하향 조절한다. 이러한 모호함들에도 불구하고 일반적으로 활성 백신은 알레르겐 특정 T-세포들, 바람직하기는 TH1 세포들을 자극하는 능력을 가져야한다.

특정 알레르기 백신 접종은 그 장점들에도 불구하고, 주로 두 가지 이유로 폭넓게 사용되지 않는다. 한가지 이유는 몇 달에 걸쳐 반복되는 백신 접종 동맥 주 사를 포함하는 전통적인 백신 접종 프로그램과 연관되는 불편함이다. 또 다른 이유는 더 중요한 것으로, 알레르기 부반응들의 위험이다. 감염성 병원균들에 대한 통상의 백신 접종은 단독 또는 몇 개의 고용량 면역요법을 사용하여 효율적으로 수행된다. 그러나, 이 전략은 병리적 면역 반응이 이미 진행중이므로 알레르기 백신 접종을 위해 사용될 수 없다.

그러므로, 종래의 특정 알레르기 백신 접종은 연장된 기간에 걸쳐 적용되는 다수의 피하 면역요법을 사용하여 수행된다. 그 과정은, 업 도우징(up dosing)과 유지 단계의 두 단계로 나눠진다. 업 도우징 단계에서는 투여량을 증가시키는 것이 미소한 투여량으로 시작하여, 16주 기간에 걸쳐 전형적으로 적용된다. 권장되는 유지 투여량에 도달하면, 이 투여량은 전형적으로 매 6주마다 주사를 맞는 유지 단계에 대해 적용된다. 각각의 주사 후에 환자는 대체로 극히 드물게 생명을 위협할 수 있지만, 과민성 부반응들의 위험 때문에 30분 동안 의사의 간병하에 있어야한다. 더하여, 병원은 응급 처치를 지원하도록 설비되어야 한다. 다른 경로의 투여에 기초를 둔 백신이 가능하면 심지어 가정에서도 직접 백신 접종을 가능하게 하면서, 더 폭넓은 사용을 촉진시켜야 할뿐만 아니라 현재의 피하 기초 백신에 고유한 알레르기 부반응들에 대한 위험을 제거하거나 감소시켜야 한다는 것에는 의심의 여지가 없다.

특정 알레르기 백신 접종에 대한 백신들을 개선시키려는 시도들이 30년 이상 동안 수행되어왔고 여러가지의 접근들을 포함한다. 몇몇 접근들은 IgE 반응성의 변화를 통해 알레르겐 자체를 다루었다. 다른 접근들은 이런 투여 경로를 다루었다.

면역 시스템은 구강을 통해 접근할 수 있고 알레르겐의 설하 투여는 알려진 투여 경로이다.

경구점막 경로를 이용하는 종래의 알레르기 백신은 알레르겐 용액의 일일 투여량의 증가로 이루어진다. 비교하면, 치료의(축적된) 주어진 유지 투여량은 비교할 수 있는 피하 투여의 유지량을 인자(factor) 5-500 만큼 초과했다. 이러한 제형과 투여 경로의 분명한 결점들은 환자에 의한 정확한 용량의 정밀하고 일정한 자가 투여와 관련된 문제들이다(여러 방울은 개별 방울들의 균일성, 적용 부위 정확성이 주어져야만 한다). 추가로 약물을 냉장시키고 제제에 보존제를 포함할 필요가 있다.

Netien 등: "Galenica 16 - Medicaments homeopathiques" ed. 2, 1986년, 77-99쪽은 알레르겐과 같은 약제의 설하 투여를 위한 고형 미립자(과립) 위에 주입된 액체 용액 또는 종래의 락토스, 사카로스 또는 이들의 혼합물의 압착된 정제를 개시한다. 그러나 이러한 제형들은 주입 절차와 같은, 심각한 약점들과 관련이 있다.

DD-A-0 107 208은 알레르겐을 함유한 종래의 압착된 정제를 제조하는 것에 대한 처리를 개시한다. 투여 후, 정제가 타액에 의해 용해되고, 그리고나서 알레르겐이 구강 점막을 통해 흡수된다. 그 제제는 환자의 구강에 불쾌한 잔여물을 남기기 때문에 바람직하지 않은 파라핀과 지방산들뿐만 아니라 물에 불용성인 부형제, 즉 탈큠(talcum)을 함유한다. 더욱이, 타정 공정 중의 마찰은 알레르겐의 물리적 안정성에 해로울 수 있다.

EP 278 877은 설하용 약제학적 조성물을 개시하고, 여기서 예를 들어 사카로스/유당과 같은 고형 지지물은 알레르겐의 용액으로 코팅되어 있다. 생성된 제제는 신속히, 그러나 즉각적이지는 않게 붕괴된다고 주장된다. 그러나, 그 목적을 달성하는 방법은 개시되지 않았다. 더욱이, 제제는 과당의 형태로 설탕을 감소시키는 것을 포함하며, 이것은 알레르겐들과 반응하기 쉽다.

어떤 알레르겐의 가능한 많은 투약된 투여량이 구강 점막에 제공되는 것과 추가로 분해된 제품의 점막과의 접촉 시간이 최대화되는 것을 보증하기 위해서는, 구강의 타액과 접촉하자마자 즉시 제형이 붕괴하는 것이 매우 중요하다. 구강에서 쉽게 활성 성분을 방출하는 신속 분산 고형 제형들이 당분야에 알려져 있다.

미국특허 제 4,371,516호는 물에서 신속히 붕괴되는 활성 성분들을 함유한 약제학적 제형을 개시한다. 약제학적 제형은 담체 재료의 열린 매트릭스 네트워크(matrix network)를 포함하고, 이것은 10초 내에 붕괴한다.

WO 00/61117에 개시된 바와 같이 동결(냉동)-건조된 생선 젤라틴 기재의 담체는 구강내 투약될 때 타액과 접촉하자마자 즉시 활성 성분을 방출하도록 설계되어 있다. 건초열에 대한 백신은 활성 성분으로서 언급되어 있다.

WO 00/44351에 개시된 바와 같이, 동결-건조된 변형된 전분 담체는 구강내 투여될 때 타액과 접촉하자마자 즉시 활성 성분을 방출하도록 설계되어 있다. 활성성분으로서 건초열에 대한 백신이 언급되어 있다. 변형된 전분 담체는 덱스트린과 전-젤라틴화(pre-gelatinized)된 전분일 수 있다.

WO 99/21597은 경구의 사용을 위한 백신과 보조제로 이루어진 신속히 붕괴하 는 제형을 개시한다.

WO 02/13858은 경구용 사용을 위해 신속히 용해되는 "cake" 형태로 백신을 함유하는 신속 용해 약제학적 조성물을 개시한다. WO 02/13858의 목적은 위장관에 그대로 남아 있는 바이러스의 또는 박테리아의 백신들을 제공하기 위한 것으로 보인다. 이것은 케이크에 칼슘 카보네이트와 같은 제산제들을 통합함으로써 위의 산성 내용물에 대해 항원을 보호함으로써 달성된다.

WO 00/51568은 삼키기 용이한 현탁물을 형성하면서 30초 미만에 타액과 접촉하여 구강에서 용해되도록 설계된 신속히 붕괴되는 압착된 저 파쇄성(friability) 정제를 개시한다.

US-A-5,648,093은 빨리 분산되는 비압착된 고형 제형을 개시한다. 구체적인 예로, 말토덱스트린(maltodextrin), 만니톨(mannitol)과 산탄검(xanthan gum)으로 구성된 제형이 개시된다.

WO 91/09591(실시예 25)는 고형-상태 용해에 의한 위약 담체 매트릭스의 제조를 설명하고, 여기서 매트릭스는 말토덱스트린(DE10), 만니톨과 산탄 검으로 구성된다.

US-B2-6 337 082는 40 미만의, 바람직하기는 20~40의 그리고 선택적으로 10~20 의 DE를 갖는 말토덱스트린, 겔화제 및 설탕을 포함하는 식품에서의 사용을 위한 당류-기재 매트릭스를 설명한다. 겔화제는 예를 들면, 산탄 검 또는 젤라틴이 될 수 있다. 솔비톨은 적절한 설탕의 긴 목록에 언급된다. 매트릭스는 현탁물을 형성하기 위해 물속에서 즉각적으로 분산할 수 있다고 명시되어 있다. 매트릭스는 동 시 급속 가열과 적용된 물리력을 포함하는 공정에서 형성된다. 그 결과로서 얻어지는 매트릭스는 입자, 칩(chips), 박편 또는 침상체의 형태를 갖는다. 실시예는 36의 DE를 가지는 말토덱스트린, 솔비톨, 그리고 식품 성분의 구체적 조성에 대해 언급하는데, 그것은 희고 좁은 박편의 매트릭스를 형성하기 위해 회전시켜 만들어진다.

WO 00/57856은 구강 점막과 접촉후 투약을 위해 신속-분산 제형 제약을 개시하고, 제형은 담체의 50%~99%와 가능하기는 희석제를 포함한다. 담체로서 3~50의 DE를 가지는 말토덱스트린은 화합물들의 긴 목록에서 언급된다. 솔비톨은 긴 목록의 화합물에서 희석제로 언급된다.

발명의 요약

본 발명은

다음 단계와 i.a. 관련이 있다:

약제학적 활성 물질의 구강점막 투여에 알맞는 비-압착된 신속-분산 고형 제형은

(a) 1~20의 당화율 (덱스트로스 등가물: Dextrose Equivalent; DE)을 가지는 말토덱스트린 형태의 제1 매트릭스 형성제,

(b) 솔비톨의 형태의 제2 매트릭스 형성제, 및

(c) 활성 물질을 포함한다.

본 발명에 따른 제형은 하나 이상의 추가적인 매트릭스를 형성하는 기재를 포함한다.

본 발명에 따른 제형, 그리고 여기서 추가적인 매트릭스를 형성하는 기재는 단당류, 이당류, 또는 삼당류이다.

본 발명에 따른 제형, 그리고 여기서 추가적인 매트릭스를 형성하는 기재는 만니톨이다.

본 발명에 따른 제형은 추가로 폴리에틸렌 글리콜(PEG)를 포함한다.

본 발명에 따른 제형, 여기서 말토덱스트린은, 투여 용액의 3~40%(w/w), 바람직하기는 10~35(w/w) 그리고 더욱 바람직하기는 15~25%(w/w)의 양으로 존재한다.

본 발명의 제형, 여기서 솔비톨은 투여용액의 0.01~10%(w/w), 바람직하기는 0.05~5%(w/w) 그리고 더욱 바람직하기는 0.1~-2%(w/w)의 양으로 존재한다.

본 발명의 제형, 여기서 PEG는 투여 용액의 1~20%(w/w), 바람직하기는 2~15%(w/w) 그리고 더욱 바람직하기는 3~10%(w/w)의 양으로 존재한다.

본 발명에 따른 제형, 여기서 활성 물질은 알레르겐이다.

본 발명은 젤라틴과 전분 같은, 종래의 기본 매트릭스를 형성하는 기재 대신에 신속 분산 비압착된 제형에 기본 매트릭스를 형성하는 기재로써 말토덱스트린을 사용하는 것이 가능하다는 놀라운 연구 결과에 근거를 두고 있다. 말토덱스트린은 부분적으로 가수분해되기 때문에, 말토덱스트린은 더 신속하게 용해되거나 분산하는 전분 이상의 장점을 가지고 있다. 동시에, 매트릭스를 형성하는 기재로서 말토덱스트린을 사용한 비압착된 고형 제형이, 제조, 충전, 운송, 처리와 저장중에 활성 물질의 분해와 알레르겐과 같은 몇몇 활성 물질에 대해 크게 바람직스럽지 않은 제형으로부터의 활성 물질의 방출을 피하도록 안정되고 변하지 않은 채로 있기에 충분한 기계적 강도를 가지고 있다는 것이 놀랍게 발견되었다.

더욱이, 아주 작은 함량에서 조차, 솔비톨은 제형의 기계적 강도를 강력하게 증가시킨다는 것을 놀랍게 보여줬다.

타액과 접촉시 구강에서 거의 즉시 활성 성분을 방출하도록 설계되어 있는 비압착된 신속 분산 제형은 경구점막으로의 알레르겐의 전달을 위해 아주 적합하다. 그러나, 선험적으로 알레르겐에 대한 이런 특별한 제형의 사용은 심각한 문제들과 연관이 있다. 이런 종류의 고형 제형은 거의 웨이퍼(wafer)와 유사하고 깨지기 쉬운 비압착된 매트릭스의 고유한 특성 때문에 압착된 정제와 비교하여 낮은 기계적 강도에 의해 주로 특징된다. 이것은 환자에 의한 제형의 취급 중에 알레르겐을 함유한 잔류 입자의 방출을 일으킬 수 있다. 알레르겐은 영향받기 쉬운 사람에서 알레르기 반응을 도출하거나 알레르기 반응을 유도할 수 있기 때문에(즉 투여량 의존적인 민감성 또는 알레르기성 반응), 이것은 특히 활성 성분이 알레르겐일 때 유해하다. 예를 들어서 먼지 속 알레르겐의 형태에 환경 오염에 대해 최대 허용할 수 있는 수준은 집 먼지 그람(gram) 당 주요 알레르겐 2 마이크로그람(micro gram) 만큼 낮은 문제의 알레르겐에 따라 명시되었다(알레르기, 원리와 실제(1993, 4판), Mosby-Year book, Vol. Ⅰ page 520).

매트릭스를 형성하는 기재, 활성 성분과 다른 적절한 부형제를 포함한 고형화된 시스템으로부터 액체를 제거함으로써 제조되는, 비압착된 신속 분산 고형 제형은 인 시츄 제조될 수 있다.

인 시츄 제조공정, 즉 최종 용기, 예를 들어 블러스터 팩에서 활성 성분과 매트릭스 형성 부형제의 고형화된 시스템으로부터의 용매의 제거로 인해, 제형을 밀봉하고 그리고 따라서 제형으로부터 잔여물들의 방출을 막기 위해 그것을 코팅하는 것은 불가능하다. 더욱이, 제형을 코팅하는 것은, 제형의 즉각적인 방출 특성을 위태롭게 하기 때문에 불가능하다.

그러므로, 알레르겐을 함유한 신속 분산 고형 제형에 대한 필요가 존재하고, 그것은 구강, 및 제형이 동시에 기계적 견고성을 가지는 곳에서 알레르겐을 신속히 방출하여, 이상적으로는 환자에 의한 제형의 취급 중에 제형으로부터 주위로 방출되는 잔류물이 없다.

또한, 제조, 운송, 저장과 특히 환자의 취급을 허용하는 활성 성분의 충분한 화학적 안정성을 가지도록 알레르겐을 함유한 신속 분산 고체 제형에 대한 필요가 있다.

알레르겐을 함유하는 낮은 파쇄성의 비-압착된 신속 분산 고형 제형의 제조가 정말로 가능하다는 것이 현재 놀랍게도 발견되었고, 그것은 충분히 견고하고 환자에 의한 취급 후 해로운 양의 잔류물을 방출하지 않는다. 더욱이, 이러한 제제가 실온에서 정말로 안정하다는 것이 놀랍게 발견되었다. 이러한 발견들은 최종 제품의 취급 절차에 대해 상당한 중요성을 가진다. 제조 공장에서, 운송중 또는 약국에서 보관 중에 저온 저장은 냉장 설비가 면밀히 감시되어야 하고 믿을 수 있는 냉장 설비에 투자하는 것은 매우 값이 비싸기 때문에, 자주 높은 단가와 관련이 있다. 더욱이, 환자의 순응도의 관점에서, 제형이 실온에서 저장될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 알레르겐 제품들에 대한 European pharmacopeia monograph는 수분 수준이 동결-건조된 제품(예를 들어 바이알 안의 알레르겐 추출물)에 대해 5%를 초과해선 안된다고 명시한다. 5%의 요구되는 최대 수준을 넘는 수분 함량을 가지는 본 발명에 따른 제형조차도 실온에서 안정하다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 이론과 결부하지 않고서도 그것은 신속 분산 고형 투여 제형의 부형제가 제형내 잔여 수분에 결합하고 알레르겐 백신 제제의 수분 활성을 감소시킨다는 사실에 의해 설명될 수 있다. 따라서, 제제의 수분 활성을 감소시킴으로써, 바이알에 알레르겐 추출물에 대해 규정된 수분 함량이 5%의 최대 수준보다 더 높을지라도, 알레르겐의 분해 없이 안정한 제제를 얻는 것이 가능하다.

최종 제품의 충분한 저장 수명을 확보하기 위한 고형 제형의 안정성은 고형 제형의 물리적 및 화학적 특성이나 개별적 요소들에 관하여 측정될 수 있다.

수분 활성은 제품의 저장 수명에 기여하는 하나의 중요한 인자이다. 제품의 수분 활성이 약제의 안정성, 효능과 일관성뿐 아니라 박테리아의 성장에 영향을 미친다는 것은 잘 알려져 있다. 또한 단백질 안정성은 상대적으로 깨지기 쉬운 성질 때문에 수분 활성에 의해 상당하게 영향을 받는다. 대부분의 단백질은 활성이 남아있도록 형태를 유지해야 한다. 낮은 수분 활성 수준을 유지하는 것은 형태의 변화를 예방하거나 부추기도록 돕는다, 그리고 그것은 알레르겐의 형태 안에 단백질이 안정하도록 보증하기 위해 상당히 중요하다. 또한 효소에 의해서든 아니든간에 야기된 단백질의 가수분해는 수분 활성에 의해 영향받는다.

수분 활성 측정은 예를 들어서 냉각 거울 이슬점법, 전기 저항이나 전기용량이 변하는 센서를 갖는 상대 습도와 같은 당업자에게 알려진 방법을 사용하거나 또는 염화리튬 전극을 사용함으로서 수행된다.

바람직한 고형 제형의 수분 활성은 25%를 초과하지 않고 바람직하기는 0.1%~20%, 더 바람직하기는 0.5~15%, 더 바람직하기는 2~8%, 가장 바람직하기는 4~7%이다.

실시예 1에 기재된 방법에 따라 측정된 고형 제형의 수분 함량은 바람직하기는 25%를 초과하지 않고, 바람직하기는 0.1%~20%, 더 바람직하기는 0.5~15%, 더 바람직하기는 2~8%, 가장 바람직하기는 4~7%이다.

몇몇 실험실 검사가 알레르겐을 특성을 기술하기 위해 이용될 수 있다. 가장 폭넓게 사용되는 기술은 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동법(sodium dodecyl polyacrylamide gel electrophoresis)(SDS-PAGE), 등전집중법(isoeletric focusing)(IEF), 가교된 면역전기영동(crossed immunoelectrophoresis)(CIE)와 로켓 면역전기영동(Rocket Immuno Electrophoresis)(RIE)이다. 개별 알레르겐의 정량은 다양한 정량 면역전기영동 기술(quantitative immunoelectrophoretic)(QIE), 방사면역확산법(Radial Immune Diffusion)(RIE) 또는 효소에 연결된 이뮤노솔벤트 분석(immunosorbent assays)(ELISA)에 의해 수행될 수 있다. 알레르겐의 총 효능의 측정은 라디오 알레르고솔벤트 검사(radio allergosorbent test)(RAST), (LIA) 또는 관련 기술에 의해 가장 자주 수행된다. ELISA-기본 기술도 또한 사용될 수 있다.

생물효능을 측정하는 검사에 대해 일반적으로 적용되는 수용할 수 있는 한계에 대한 안내는 예를 들어 Note for Guidance on Allergen Product; Meicinal 제품 CPMP_BWP_243_96의 평가에 대한 유럽 기관에서 발견된다.

본 발명의 목적을 위해 바람직하기는, 예를 들어 알레르겐과 같은 활성 성분의 안정성은 총 알레르겐 활성과 주요 알레르겐 함량과 같은 알레르겐의 효능 측정치들에 의해 평가된다.

고형 제형의 "초기 알레르겐 활성" 또는 "적어도 하나의 주요 알레르겐의 초기 함량"은 고형 제형의 제조의 완료 후의 값을 의미한다.

실시예 1에 설명된 방법에 따른 총 알레르겐 활성의 손실은 바람직하기는 총 초기 활성의 50% 미만, 더 바람직하기는 총 초기 활성의 30% 미만, 훨씬 더 바람직하기는 총 초기 활성의 20% 미만, 가장 바람직하기는 총 초기 활성의 15% 미만이어야 한다.

주요 알레르겐으로서 알레르겐의 분류는 몇몇 검사를 필요로 할 수 있다. 환자의 적어도 25%가 강한 IgE 결합(3점)을, 그리고 환자의 50%가 적어도 중등도의 결합(2점)을 나타내면, 알레르겐은 일반적으로 주요 알레르겐으로 분류되고, 그 결합은 CRIE(CRIE 강한 결합, 즉 하루 후 엑스레이 필름상에서 볼 수 있는 IgE-결합, CRIE 중등도의 결합, 즉, 3일 후 결합, CRIE 약한 결합, 즉 10일 후 결합)에 의해서 측정된다. 환자의 적어도 10%로부터의 강한 IgE 결합은 알레르겐을 중간 알레르겐으로 분류하고, 환자의 10% 미만으로부터의 명백하게 특정한 결합은 소수 알레르겐으로 분류된다. 다른 방법은 또한 예를 들어서 IgE-blots의 IgE 결합을 측정하는데 사용될 수 있다.

실시예 1에 설명된 방법에 따른 적어도 하나의 주요 알레르겐의 알레르겐 함량의 손실은 바람직하기는 총 초기 함량의 50% 미만, 더 바람직하기는 총 초기 함량의 30% 미만, 훨씬 더 바람직하기는 총 초기 함량의 20% 미만, 가장 바람직하기는 초기 함량의 15% 미만이다.

고형 알레르겐 제형의 한 구현예에서 실시예 1에 설명된 방법에 따른 총 알레르겐 활성의 손실은 총 초기 활성의 50% 미만이다.

고형 알레르겐 제형의 또 다른 구현예에서 실시예 1에 설명된 방법에 따른 적어도 하나의 주요 알레르겐의 손실 알레르겐 함량은 초기 함량의 50% 미만이다.

본 발명의 제형은 그것이 최종 제품의 충분한 저장 수명을 보장하도록 예를 들어 알레르겐의 효능, 기계적 견고성과 감각기의 특성과 같은 물리적 및 화학적 특성이라는 관점에서, 제조한 후에 상당히 변하지 않는다는 면에서 바람직하게 안정하다.

그러므로, 고형 제형의 안정성은 파쇄성, 인장강도, 파쇄에 대한 최대 하중과 같은 기계적 견고성, 물리적 특성의 안정성, 즉 분산 시간 및 제형의 가시적 외관과 같은 감각적 특성의 안정성과 같은 추가적인 파라미터에 의해 바람직하게 평가된다.

이러한 것들은 예를 들어 본 발명의 파쇄에 대한 최대 하중의 측정 또는 고형 제형의 인장강도에 의해 평가될 수 있다. 인장강도가 계산될 수 있는 등식으로부터 분명하듯이, 인장강도 값은 많은 파라미터에 의존하여 얻어진다. 그리고 그것은 예를 들어 고형 제형의 두께나 직경과 같은 변화에 영향받기 쉽고 측정값들의 변화에 기여할 것이다. 그러므로 파쇄에 대한 최대 하중은 본 발명의 고형 투약 단위의 견고성의 평가에 대한 훨씬 더 정확한 파라미터가 된다고 믿어진다.

고형 제형은, 저장중에 그리고 환자에 의해 취급될 때 충분히 견고하다는 것을 확보하기 위해서, 외부의 힘에 일정한 저항을 가지는 것을 필요로 하지만, 동시에 고형 제형은 구강내에서 신속히 분해되어야한다.

본 발명의 또 하나의 구현예에서 고형 제형은 바람직하기는 1.1 N/mm² 미만, 더 바람직하기는 0.8 N/mm² 미만의 인장강도를 가진다. 전형적으로, 제형은 0.2~0.5 N/mm² 의 인장강도를 가진다. 인장강도가 낮을수록 기계적 강도와 제형의 안정성이 더 낮아지며, 그것은 더 빠르게 분산한다.

바람직하기는 신속 분산 제형은 삼키기 전에 점막의 면역의 능력이 있는 조직에 대한 알레르겐의 최대 노출을 확보하기 위해서 타액과 접촉시 즉시 또는 신속히 구강내에서 분해한다. 바람직한 구현예에서 고형 제형은 약 90초 미만에, 바람직하기는 60초 미만에, 바람직하기는 30초 미만에, 더 바람직하기는 20초 미만에, 더 바람직하기는 15초 미만에, 훨씬 더 바람직하기는 10초 미만에, 훨씬 더 바람직하기는 5초 미만에, 가장 바람직하기는 2초 미만에 구강내에서 분해한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성은 알레르겐의 고형 네트워크와 어떤 수용성 또는 불수용성 매트릭스를 포함한 신속 분산 고형 제형이다. 네트워크는 고체 상태에 조성물로부터 용매를 승화시킴으로서 얻어지고, 조성물은 알레르겐과 매트릭스의 용액을 포함한다. 더 바람직하기는 네트워크는 동결건조에 의해 얻어진다.

부형제

본 발명의 바람직한 구현예에서, 제형은 매트릭스 형성제에 더하여 추가로 하나 이상의 부형제를 포함한다.

본 발명에 따른 신속 분산 고형 제형에서 매트릭스의 부분을 형성하는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 보조약, 제산제, 희석제, 증강제, 점착성 제제, 향미료, 미각 가리움제, 보존제, 항산화제, 계면활성제, 점성증강제, 염료제, pH 변형제, 감미료 등과 같은 적절한 부형제이다. 이러한 부형제는 알레르겐 백신의 제제화 분야의 당업자에 의해 이해된 방식에서 종래의 약제학적 실시에 따라 모두 선택된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 제형은 단백질 안정화제를 함유한다. 단백질 안정화제의 예는 예를 들어 PEG300. PEG400. PEG600. PEG1000. PEG1500. PEG3000. PEG3050, PEG4000, PEG6000, PEG20000 그리고 PEG35000과 같은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다; 글라이신(glycin), 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine)과 같은 아미노산; 트리할로스(trehalose)와 수크로스(sucrose)와 같은 단당류, 이당류 및 삼당류; 폴리비닐알콜(PVA); 폴리옥시에틸렌 솔비톨 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters)(폴리소르베이트(polysorbates), 트윈스(tweens) 또는 스팬(span)); 인간 혈청 알부민(HSA); 소 혈청 알부민(BSA)이다. 바람직하기는, PEG가 단백질 안정화제로서 사용된다. 단백질 안정화제인 것에 추가하여, PEG는 제형의 매트릭스에 탄성의 특성을 부여한다고 믿어진다.

적절한 착색제는 적색, 흑색, 그리고 황색의 철 산화물과 FD & C 청색 2호 및 FD & C 적색 40호와 같은 FD & C 염료를 포함한다. 적절한 향미료는 박하, 나무딸기, 감초, 오렌지, 레몬, 그레이프프루트, 캬라멜, 바닐라, 체리와 포도맛과 이것들의 조합을 포함한다. 적절한 pH 변형제는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산과 말레산을 포함한다. 적절한 감미료는 아스파탐, 아세설팜 K(acesulfame K)와 타우마틱(thaumatic)을 포함한다. 적절한 미각 가리움제는 탄산수소나트륨, 이온-교환 수지, 시클로덱스트린(cyclodextrin) 함유 화합물, 흡착질 또는 마이크로캡슐화된 활성제들을 포함한다.

보조약은 일반적으로 알레르겐의 면역-자극 특성을 향상시키는 것뿐만 아니라 알레르겐의 흡수를 향상시키기 위해 사용된다.

본 발명의 하나의 구현예에서 적어도 하나의 보조약이 본 발명에 따른 제형으로 구체화된다. 적절한 보조약의 예는 알루미늄염, 비독성 박테리아의 단편, 시토킨(cytokines), 클로레아(chlorea) 독소(및 독이 제거된 그것의 파편), 키토산, 상동의 열에 불안정한 대장균(및 독이 제거된 그것의 파편), 사포닌, 지질다당류(LPS) 및 뮤라밀 디펩티드(muramyl dipeptide)(MDR)와 같은 박테리아 제품, 리포솜, CpG(면역촉진 DNA 서열), 락타이드/글리콜라이드 호모(lactide/glycolide homo)(마이크로파티큘러(microparticular) 중합체 등의 형태에 공중합체)이다. 알레르겐 백신에 보조약의 사용은 종종 문제의 알레르겐이 통과될 장벽에 침투할 수 없다는 사실에 의해 설득된다. 그러므로 보조약은 흡수 증강제로써 작용할 수 있거나 그것들은 면역촉진제로서 작용할 수 있다. 그러나, 보조약의 사용은 면역 반응, 전신의 홍반성 낭창이나 점막의 장벽 능력에 영향을 미치고 그리하여 유해 물질의 통과를 허용하는 것의 다양한 메커니즘의 의도하지 않은 자극과 같은 중대한 약점과 관련될 수 있다. 산업상의 관점으로부터 더 나아가 보조약의 추가는 더욱이 약품 등록에 대한 문서화를 위한 큰 요구 외의 추가의 생산과 재료비를 구성한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명에 따른 신속 분산 고형 제형은 보조약을 포함하지 않는다.

예를 들어서 고형 제형은 특정한 면역 반응을 일으킬 수 있는 문제의 알레르겐의 면역을 자극하는 특성을 증강시키기 위해 신속 분산 고형 제형으로 보조약을 통합시키는 것이 불필요하다는 것이 놀랍게도 또한 발견되었다.

본 발명에 따른 비압착된 신속 분산 고형 제형은 스스로 어떤 정도까지 점막점착성이 있을 수 있다(mucoadhesive), 그러나 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 구강의 점막과의 제형의 접촉 시간을 증가시키기 위해 상기 제형에 점막점착성 부형제를 추가하는 것이 필요할 수 있다. 적절한 점막점착성 부형제는 카르보머(carbomer)와 카르보머 유도체와 같은 폴리아크릴성 중합체(polyacrylic polymers); 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxy-ethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose)와 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose)와 같은 셀룰로오스 유도체; 젤라틴, 소듐 알기네이트(sodium alginate), 펙틴(pectin)과 글리세롤(glycerol)과 같은 천연의 중합체이다.

매트릭스를 형성하는 기재

본 발명의 바람직한 구현예에서, 말토덱스트린(maltodextrin)은 1과 15 사이의, 더 바람직하기는 1과 10 사이의 DE를 가진다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 또 다른 매트릭스를 형성하는 약제는 단당류, 이당류, 삼당류이다. 단당류, 이당류, 삼당류의 예는 만노오스(mannose), 포도당, 갈락토오스(galactose), 만니톨, 만노오스, 갈락티톨(galactitol), 에리스리톨(erythritol), 이노시톨(inositol), 스레이톨(threitol), 트레할로오스(trehalose), 슈크로스(sucrose), 말토스(maltose), 말트로트리오스(maltrotriose), 유당, 팔라티노오스(palatinose)와 락툴로스(lactulose)이다.

본 발명의 제형의 바람직한 구현예에서, 추가적인 매트릭스 형성 기재는 만니톨이다.

본 발명에 따른 사용을 위한 다른 매트릭스 형성 기재는 젤라틴, 콩, 밀과 실리움(psyllium) 씨 단백질과 같은 동물 또는 식물 단백질; 아카시아, 구아(guar) 및 산탄과 같은 검(gums); 전분 및 변형된 전분과 같은 다당류; 시클로덱스트린과 같은 고리형 당(cyclic sugars); 알김산염; 카르복시메틸셀룰로스; 카라기난(carrageenans); 및 폴리펩티드/단백질 또는 젤라틴-아카시아 합성물과 같은 다당류 복합물에서 유도된 물질을 포함한다.

본 발명에 따른 사용을 위한 다른 매트릭스 형성 기재는 인산나트륨, 염화나트륨과 알루미늄 실리케이트와 같은 무기염; 및 글라이신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린(L-hydroxyproline), L-이소로이신과 L-페닐알라닌과 같은 2-12개의 탄소 원자를 가지는 아미노산을 포함한다.

상기에 언급되어 있듯이 본 발명은 일차 매트릭스 형성 기재로써 말토덱스트린을 사용하고 이차 매트릭스 형성 기재로써 솔비톨을 사용하는 신속 분산 비압착된 제형을 제조하는 것의 가능성을 제공했다.

더욱이, 본 발명은 말토덱스트린, 솔비톨 및 단당류, 이당류와 삼당류로 구성된 매트릭스로 신속 분산 비압착된 제형을 제조하는 것의 가능성을 제공한다. 그러므로, 본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 매트릭스는 말토덱스트린, 솔비톨 및 단당류, 이당류 및 삼당류 이외의 다른 매트릭스 형성제가 없다. 특히, 매트릭스는 바람직하기는 중합 매트릭스 형성제가 없고, 더 구체적으로 매트릭스는 바람직하기는 젤라틴 및/또는 전분 및/또는 검이 없다.

투약 용액의 총 건조 물질 함량은 바람직하기는 20%(w/w) 초과, 더 바람직하기는 30%(w/w) 초과, 더 바람직하기는 40%(w/w) 초과, 더 바람직하기는 50%(w/w) 초과이며 가장 바람직하기는 60%(w/w) 초과이다. 투약 용액의 총 건조 물질 함량은 생산될 정제의 치수에 의존할 것이다.

약제학적 활성물질

본 발명의 제형에서 사용되는 약제학적 활성물질은 구강점막 경로를 통해 투여될 수 있는 어느 활성물질일 수 있다. 경구점막 투여는 신속한 투여가 요망될 때 및/또는, 예를 들어 점막을 가로지른 활성 물질의 운송의 어려움 때문에 및/또는 위장계의 통과를 통한 활성 물질의 분해 때문에 장의 점막을 경유한 투여가 어려운 곳에 적절하다.

적절한 활성 물질의 예는 하기를 포함하지만 이것으로 한정되지 않는다:

진통제와 항염제: 알록시프린(aloxiprin), 아우라노프(auranofm), 아자프로파존(azapropazone), 베노릴레이트(benorylate), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜 칼심(fenoprofen calcim), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 메클로페나민산(meclofenamic acid), 메페나민산(mefenamic acid), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 설린닥(sulindac).

구충제: 알벤다졸(albendazole), 베페니움 히드록시나프토에이트(bephenium hydroxynaphthoate), 캄벤다졸(cambendazole), 디클로로펜(dichlorophen), 이베르멕틴(ivermectin), 메벤다졸(mebendazole), 옥삼니퀸(oxamniquine), 옥스펜다졸(oxfendazole), 옥산텔렘보네이트(oxantelembonate), 프라지콴텔(praziquantel), 피란텔 엠보네이트(pyrantel embonate), 티아벤다졸(thiabendazole).

항-부정맥제: 아미오다론 염산(amiodarone HCl), 디소피라마이드(disopyramide), 플레카이나이드 아세테이트(flecainide acetate), 퀴니딘 설페이트(quinidine sulphate).

항-박테리아제: 베네타민 페니실린(benethamine penicillin), 시녹사신(cinoxacin), 시프로플록사신 염산(ciprofloxacin HCl), 클라리스로마이신(clarithromycin), 클로파지민(clofazimine), 클록사실린(cloxacillin), 디메클로사이클린(demeclocycline), 독시사이클린(doxycycline), 에리스로마이신(erythromycin), 에시오나마이드(ethionamide), 이미페넴(imipenem), 날리딕신산(nalidixic acid), 니트로퓨란토인(nitrofurantoin), 리팜피신(ripampicin), 스피라마이신(spiramycin), 설파벤자마이드(sulphabenzamide), 설파독신(sulphadoxine), 설파메라진(sulphamerazine), 설파세타마이드(sulphacetamide), 설파디아진(sulphadiazine), 설파퓨라졸(sulphafurazole), 설파메톡사졸(sulphamethoxazole), 설파피리딘(sulphapyridine), 테트라사이클린(tetracycline), 트리메토프림(trimethoprim).

항응고제: 디코우마롤(dicoumarol), 디피리다몰(dipyridamole), 니코우말론(nicoumalone), 페닌디온(phenindione).

항우울제: 아목사핀(amoxapine), 시클라진돌(ciclazindol), 마프로틸린 염산(maprotiline HCl), 미안세린 염산(mianserin HCl), 노르트립틸린 염산(nortriptyline HCl), 트라조돈 염산(trazodone HCl), 트리미프라민 말레이트(trimipramine maleate).

항당뇨제: 아세토헥사마이드(acetohexamide), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 글리벤클라마이드(glibenclamide), 글리클라자이드(gliclazide), 글리피자이드(glipizide), 톨라자마이드(tolazamide), 톨부타마이드(tolbutamide).

항간질제: 베클라마이드(beclamide), 카르바마제핀(carbamazepine), 클로나제팜(clonazepam), 에토토인(ethotoin), 메토인(methoin), 메스썩시마이드(methsuximide), 메틸페노바르비톤(methylphenobarbitone), 옥스칼바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페노바르비톤(phenobarbitone), 페니토인(phenytoin), 펜숙시미드(phensuximide), 프리미돈(primidone), 설시아민(sulthiame), 발프론산(valproic acid).

항균제: 암포테리신(amphotericin), 부토코나졸 니트레이트(butoconazole nitrate), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸 니트레이트(econazole nitrate), 플루코나졸(fluconazole), 플루시토신(flucytosine), 그리세오풀빈(griseofulvin), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 마이코나졸(miconazole), 나타마이신(natamycin), 나이스타틴(nystatin), 술코나졸 나이트레이트(sulconazole nitrate), 테르비나핀 염산(terbinafine HCl), 테르코나졸(terconazole), 티오코나졸(tioconazole), 운데세논산(undecenoic acid).

항통풍제: 알로푸리놀(allopurinol), 프로베네시드(probenecid), 술핀피라존(sulphinpyrazone).

항고혈압제: 암로디핀(amlodipine), 베니디핀(benidipine), 다로디핀(darodipine), 딜리타젬 에이치시1(dilitazem HC1), 디아족사이드(diazoxide), 펠로디핀(felodipine), 구아나벤즈 아세테이트(guanabenz acetate), 인도라민(indoramin), 이스라디핀(isradipine), 미녹시딜(minoxidil), 니카르디핀 에이치시1(nicardipine HC1), 니페디핀(nifedipine), 니모디핀(nomodipine), 페녹시벤자민 에이치시1(phenoxybenzamine HC1), 프라조신 염산(prazosin HCL), 리세르핀(reserpine), 테라조신 에이치시1(terazosin HC1).

항말라리아제: 아모디아퀸(amodiaquine), 클로로퀸(chloroquine), 클로르프로구아닐 에이치씨1(chlorproguanil HC1), 할로판트린 에이치씨1(halofantrine HC1), 메플로퀸 에이치씨1(mefloquine HC1), 프로구아닐 에이치씨1(proguanil HC1), 피리메타민(pyrimethamine), 퀴닌 설페이트(quinine sulphate).

항편두통제: 디하이드로얼고타민 메실레이트(dihydroergotamine mesylate), 얼고타민 타트레이트(ergotamine tartrate), 메티설자이드 말레이트(methysergide maleate), 피조티펜 말레이트(pizotifen maleate), 서마트립탄 석시네이트(sumatriptan succinate).

항무스카린성제(Anti-muscarinic agents): 아트로핀(atropine), 벤젝솔 에이치씨1(benzhexol HC1), 비페리덴(biperiden), 에토프로파진 염산(ethopropazine HCl), 하이오신 부틸 브로마이드(hyoscine butyl bromide), 하이오스시아민(hyoscyamine), 메펜졸레이트 브로마이드(mepenzolate bromide), 올페나드린(orphenadrine), 옥시펜실시민 염산(oxyphencylcimine HCl), 트로피카마이드(tropicamide).

항종양제와 면역억제제: 아미노글루테티마이드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아자티오프린(azathioprine), 부설판(busulphan), 클로르암부실(chlorambucil), 사이클로스포린(cyclosporin), 다카르바진(dacarbazine), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포사이드(etoposide), 로무스틴(lomustine), 멜팔란(melphalan), 멀캡토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 미토탄(mitotane), 미토잔트론(mitozantrone), 프로카바진 에이치씨1(procarbazine HC1), 타목시펜 시트레이트(tamoxifen citrate), 테스토락톤(testolactone).

항원충제:벤즈니다졸(benznidazole), 클리오퀴놀(clioquinol), 데코퀴네이트(decoquinate), 디오도하이드록시퀴놀린(diodohydroxyquinoline), 딜록사나이드 퓨로에이트(diloxanide furoate), 디니톨마이드(dinitolmide), 펄졸리돈(furzolidone), 메트로니다졸(metronidazole), 니모라졸(nimorazole), 니트로퓨라존(nitrofurazone), 올디다졸(ornidazole), 티니다졸(tinidazole).

항갑상선제: 카르비마졸(carbimazole), 프로필티오우라실(propylthiouracil).

항불안제, 진정제, 수면제와 신경억제제: 알프라졸람(alprazolam), 아밀로바비톤(amylobarbitone), 바비톤(barbitone), 벤타제팜(bentazepam), 브로마제팜(bromazepam), 브롬페리돌(bromperidol), 브로티졸람(brotizolam), 부토바비톤(butobarbitone), 카브로말(carbromal), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로르메티아졸(chlormethiazole), 클로르프로마진(chlorpromazine), 클로바잠(clobazam), 클로티아제팜(clotiazepam), 클로자핀(clozapine), 디아제팜(diazepam), 드로페리돌(droperidol), 에티나메이트(ethinamate), 플루나니손(flunanisone), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 플루오프로마진(fluopromazine), 플루펜틱솔(flupenthixol), 디카노에이트(decanoate), 플루페나진 디카노에이트(fluphenazine decanoate), 플루라제팜(flurazepam), 할로페리돌(haloperidol), 로라제팜(lorazepam), 로르메타제팜(lormetazepam), 메다제팜(medazepam), 메프로바메이트(meprobamate), 메타쿠알론(methaqualone), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥사제팜(oxazepam), 펜토바비톤(pentobarbitone), 펄페나진(perphenazine) 피모자이드(pimozide), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 설피라이드(sulpiride), 테마제팜(temazepam), 티오리다진(thioridazine), 트리아졸람(triazolam), 조피클론(zopiclone).

β- 차단제: 아세부톨롤(acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아테놀롤(atenolol), 라베탈롤(labetalol), 메토프롤롤(metoprolol), 나돌롤(nadolol), 옥스프레놀롤(oxprenolol), 핀돌롤(pindolol), 프로프라놀롤(propranolol).

심장 근육수축제: 암리논(amrinone), 디지톡신(digitoxin), 디고신(digoxin), 이녹시몬(enoximone), 라나토사이드 씨(lanatoside C), 메디고신(medigoxin).

코르티코스테로이드(Corticosteroids): 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손(betamethasone), 부데소나이드(budesonide), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 데속시메타손(desoxymethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisone acetate), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루코르톨론(flucortolone), 플루티카손 프로파이오네이트(fluticasone propionate), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone).

이뇨제: 아세타졸라마이드(acetazolamide), 아밀로라이드(amiloride), 벤드로플루아자이드(bendrofluazide), 부메타나이드(bumetanide), 클로로티아자이드(chlorothiazide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 에타크리닉 액시드(ethacrynic acid), 프루세마이드(frusemide), 메톨라존(metolazone), 스피로놀락톤(spironolactone), 트리암테렌(triamterene).

효소: 항파킨슨병제: 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate), 리수라이드 말레이트(lysuride maleate).

위장약: 비사코딜(bisacodyl), 시메티딘(cimetidine), 시사프라이드(cisapride), 디페녹실레이트 염산(diphenoxylate HCl), 돔페리돈(domperidone), 파모티딘(famotidine), 로페라마이드(loperamide), 메살라진(mesalazine), 니자티딘(nizatidine), 오메프라졸(omeprazole), 온단세트론 염산(ondansetron HCL), 라니티딘 염산(ranitidine HCL), 설파살라진(sulphasalazine).

히스타민 H, 수용체 길항제: 아크리바스틴(acrivastine), 아스테미졸(astemizole), 시나리진(cinnarizine), 시클리진(cyclizine), 시프로헵타딘 염산(cyproheptadine HCl), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 플루나리진 염산(flunarizine HCl), 메클로진 염산(meclozine HCl), 옥사토마이드(oxatomide), 털페나딘(terfenadine), 트리프롤리딘(triprolidine).

지질조절제: 베자피브레이트(bezafibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate), 젬피브로질(gemfibrozil), 프로부콜(probucol).

국소마취제:

신경근육제: 피리도스티그민(pyridostigmine).

질산염 및 다른 항협심증제: 아밀 나이트레이트(amyl nitrate), 글리세릴 트리나이트레이트(glyceryl trinitrate), 이소소르바이드 디나이트레이트(isosorbide dinitrate), 이소소르바이드 모노나이트레이트(isosorbide mononitrate), 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트(pentaerythritol tetranitrate).

영양제: 베타카로텐(betacarotene), 비타민 A, 비타민 B2, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K.

아편양제제 진통제: 코데인(codeine), 덱스트로프로피옥시펜(dextropropyoxyphene), 디아몰핀(diamorphine), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 멥타지졸(meptazinol), 메타돈(methadone), 몰핀(morphine), 날부핀(nalbuphine), 펜타조신(pentazocine).

경구용 백신: 대표적이지만 배타적 목록은 아닌, 하기 질병의 증상을 예방하거나 감소시키도록 설계된 백신: 인플루엔자, 결핵, 뇌막염, 간염, 백일해, 소아마비, 파상풍, 디프테리아, 말라리아, 콜레라, 포진, 장티푸스, HIV, AIDS, 홍역, 라임병, 여행자 설사, A형, B형 및 C형 감염, 중이염, 뎅기열, 광견병, 파라인플루엔자, 풍진, 황열병, 이질, 재향군인병, 주혈원충병, Q-열, 출혈열, 아르헨티나 출혈열, 골양, 샤가스병, 대장균에 의한 요로감염증, 폐렴쌍구균병, 유행성이하선염, 및 Chikungunya.

대표적이지만 원인이 되는 미생물의 배타적인 목록은 아닌 하기 다른 질병의 증후군의 증상을 예방하거나 감소시키는 백신:

비브리오 종, 살모넬라 종, 보르데텔라(Bordetella) 종, 해모필루스(Haemophilus) 종, 톡소플라모시스 곤딜(Toxoplasmosis gondil), 시토메갈로바이러스(Cytomegalovirus), 클라미디아(Chlamydia) 종, 스트렙토코칼(Streptococcal) 종, 노르워크(Norwalk) 바이러스, 대장균, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 로타바이러스(Rotavirus), 니제리아 고노래(Neisseria gonorrhae), 니제리아 뇌막염(Neisseria meningiditis), 아데노바이러스(Adenovirus), 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus), 일본 뇌염 바이러스, 뉴모시스티스 카리니(Pneumosystis carini), 단순 포진, 클로스트리디아(Clostridia) 종, 레스피러토리 신시셜 바이러스(Respiratory Syncytial Virus), 클렙시엘라(Klebsielia) 종, 시겔라(Shigella) 종, 수도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 파보바이러스(Parvovirus), 캄필로박테르(Campylobacter) 종, 리케챠(Rickettsia) 종, 바리셀라 조스터(Varicella zoster), 예르시니아(Yersinia) 종, 로스 리버 바이러스(Ross River Virus), 제이. 씨. 바이러스(J. C. Virus), 로도코쿠스 이퀴(Rhodococcus equi), 모라셀라 카타할리스(Moraxella catarrhalis), 보렐리아 버그돌페리(Borrelia burgdorferi) 및 파스퇴렐라 해몰라이티카(Pasteurella haemolytica).

백신은 토피칼(topical)과 같은 비감염성 면역조절 질병과 건초열, 천식, 류마티스성 관절염과 카시노마스(Carcinomas)와 같은 전신 알레르기병에 처방되었다.

콕시디아증, 뉴캐슬병, 풍토성 폐렴, 고양이 백혈병, 위축성 비염, 단독, 구제역, 돼지, 폐렴, 및 다른 질병과 다른 감염증과 애완 또는 사육 동물에게 영향을 미치는 자가면역 질환.

단백질, 펩티드와 재조합 약품: 인슐린(6분자체/이분자체/단분자체 형태), 글루카곤, 성장 호르몬(somatotropin), 폴리펩티드나 그 유도체, (바람직하기는 1000-300,000까지의 분자량), 칼시토닌(calcitonins)과 그 합성 변형, 엔케팔린(enkephalins), 인터페론(특히 일반적인 감기의 치료를 위한 알파-2 인터페론), LHRH와 유사물(나파렐린(nafarelin), 부세렐린(buserelin), 졸리덱스(zolidex)), GHRH(성장 호르몬을 방출하는 호르몬), 세크레틴(secretin), 브래디킨(bradykin) 길항제, GRF(성장 방출 인자), THF, TRH(갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬), ACTH 유사물, IGF(인슐린 유사 성장 인자), CGRP(칼시토닌 유전자 관련 펩티드), 심방 나트륨배설 펩티드, 바소프레신과 유사물(DDAVP, 리프레신(lypressin)), 인자 Ⅷ, G-CSF(과립백혈구-집락 자극 인자), EPO(에리스로포이틴(erythropoitin)).

성 호르몬: 클로미펜 시트레이트(clomiphene citrate), 다나졸(danazol), 에티닐로에스트라디올(ethinyloestradiol), 메드록시프로게스테론 아세테이트 (medroxyprogesterone acetate), 메스트라놀(mestranol), 메틸테스토스테론(methyltestosterone), 노르에티스테론(norethisterone), 노르제스트렐(norgestrel), 오에스트라디올(oestradiol), 복합 오에스트로겐(conjugated oestrogens), 프로게스테론(progesterone), 스타노졸롤(stanozolol), 스티보에스트롤(stiboestrol), 테스토스테론(testosterone), 트리볼론(tibolone).

살정자제: 노녹시놀(nonoxynol) 9.

흥분제: 암페타민(amphetamine), 디셈페타민(dexamphetamine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 펜플루라민(fenfluramine), 맨진돌(mazindol), 페몰린(pemoline).

본 발명의 바람직한 구현예에서 약제학적 활성물질은 알레르겐이다. 이 단락의 나머지에서 그리고 설명의 다른 대부분에서 본 발명은 본 발명의 이 구현예에 대하여 설명된다.

본 발명에 따르면 알레르겐 백신은 타액과 접촉시 신속히 구강에서 용해되는 신속 분산 고형 제형에 제공된다, 그러므로 점막의 면역 관련 조직과 가깝게 접촉시 알레르겐을 가져오며 알레르겐이 이것들을 다루도록 허용한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 본 발명에 따른 알레르겐은 알레르기를 유도한다고 보고된 자연발생 단백질이고, 예를 들어서 IgE는 어떤 개인에게 그것들의 반복적인 노출 후 반응을 조절했다. 자연적으로 발생한 알레르겐의 예는 꽃가루 알레르겐(나무-, 풀-, 잡초-, 그리고 잔디꽃가루 알레르겐), 곤충 알레르겐(흡입인자, 타액과 독 알레르겐, 예를 들어서 진드기 알레르겐, 바퀴벌레와 작은 날벌레 알레르겐, 막시목 독액 알레르겐), 동물의 털과 비듬 알레르겐(예를 들어서 개, 고양이, 말, 래트, 마우스 등으로부터의), 그리고 음식물 알레르겐을 포함한다. 나무, 잔디와 풀로부터 나오는 중요한 꽃가루 알레르겐은 파갈레스(Fagales), 올레알레스(Oleales), 피날레스(Pinales)와 플라타내세아(platanaceae)의 분류군(toxonomic)의 목, 예를 들어서 박달나무(베툴라(Betula)), 오리나무(알누스(Alnus)), 개암나무(코릴루스(Corylus)), 서나무속(카르피누스(Carpinus))와 올리브(올레아(Olea)), 세달(크립토메리아(Cryptomeria) 및 주니페루스(Juniperus)), 버짐나무(플라타너스(Platanus))를 포함한 플라타내세아, 예를 들어서 롤리움(Lolium) 속, 플레움(Phleum), 포아(Poa), 시노돈(Cynodon), 댁틸리스(Dactylis), 홀커스(Holcus), 팔라리스(Phalaris), 세칼레(Secale), 및 소르굼(Sorghum)의 볏과 나무를 포함한 포알레스(Poales) 목, 예를 들어서 암브로시아(Ambrosia) 속, 아르테미시아(Artemisia), 및 파리에타리아(Parietaria)의 초본을 포함한 아스테랄레스(Asterales)와 얼티칼레스(Urticales)의 목으로부터 유래한다. 다른 중요한 흡입 알레르겐은 더마토파고이데스(Dermatophagoides)와 유로글리퍼스(Euroglyphus)의 목, 예를 들어서 레피도글리피스(Lepidoglyphys), 글리시파구스(Glycyphagus)와 티로파구스(Tyrophagus)와 같은 저장 진드기의 집먼지 진드기로부터 나오는 것. 예를 들어서 블라텔라(Blatella), 페리플라네타(Periplaneta), 키로노무스(Chironomus)와 시테노세파리데스(Ctenocepphalides)와 같은 바퀴벌레, 작은 날벌레와 벼룩으로부터 나오는 것, 그리고 고양이, 개와 말과 같은 포유류로부터 나오는 것, 꿀벌(상과(superfamily) 꿀벌과), 말벌(상과 말벌과), 및 개미(상과 개미과)를 포함한 막시류(Hymenoptera)의 분류군의 목에서 나오는 것들과 같은 쏘거나 무는 곤충들로부터 유래하는 것을 포함한 독 알레르겐에서 나오는 것들이다.

본 발명의 더 바람직한 구현예에서 알레르겐은 Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1과 Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pla l 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2, Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol l 1, Lol p 1 및 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2, , Der p 7, Der m 1, Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo t 1, Tyr p 2, Bla g 1, Bla g 2, Per a 1, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Bos d 2, Equ c 1, Equ c 2, Euq c 3, Mus m 1, Rat n 1, Apis m 1, Api m 2, Ves v 1, Ves v 2, Ves v 5, Dol m 1, Dil m 2, Dol m 5, Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol i 3, 및 Sol i 4, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1, Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 또는 이것들의 분자 증식으로부터 나오는 서플런트 하이브리드(shufflant hybrids)이다.

본 발명의 가장 바람직한 구현예에서 알레르겐은 잔디 꽃가루 알레르겐 또는 먼지 진드기 알레르겐 또는 두드러기쑥 알레르겐 또는 세달 꽃가루 또는 고양이 알레르겐 또는 박달나무 알레르겐이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서 신속 분산 고형 제형은, 동일한 알레르기 공급원에서 유래하거나, 예를 들어서 다른 진드기와 잔디 종 각각에서 나오는 잔디군 1과 잔디군 5 알레르겐이나 진드기군 1과 군 2 알레르겐들, 짧고 거대한 두드러기쑥 알레르겐과 같은 잡초 항원, 알테르나리아(alternaria) 및 클라도스포리움(cladosporium)과 같은 다른 진균류 알레르겐들, 박달나무, 개암나무, 혼빔(hornbeam), 오크(oak) 및 오리나무 알레르겐과 같은 나무 알레르겐들, 땅콩, 콩과 우유 알레르겐과 같은 음식물 알레르겐에서 유래하는 적어도 두개의 다른 종류의 알레르겐으로 이루어진다.

신속 분산 고형 제형으로 통합되는 알레르겐은 추출물, 정제된 알레르겐, 변형된 알레르겐, 재조합 알레르겐이나 재조합 알레르겐의 돌연변이의 형태일 수 있다. 알레르기를 일으키는 추출물은 자연적으로 동일한 알레르겐의 하나 이상의 이소폼(isoform)을 함유한다, 반면에 재조합 알레르겐은 전형적으로 단지 알레르겐의 하나의 이소폼을 나타낸다. 또 다른 바람직한 구현예에서 알레르겐은 재조합 알레르겐이다. 더 바람직한 구현예에서 알레르겐은 자연적으로 발생하는 저 IgE-결합 돌연변이거나 재조합 저 IgE-결합 돌연변이이다.

알레르겐은 동-몰(equal-molar)의 양으로 존재하거나 알레르겐의 비율은 1:20까지 바람직하게 변할 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서 낮은 IgE 결합 알레르겐은 WO 99/47680, WO 02/40676 또는 WO 03/096869 A2에 따른 알레르겐이다.

제형

본 발명의 제형은 바람직하기는 동결건조 의해 생성된다.

바람직하기는 pH는 알레르겐의 열화, 침전을 막고 및 안정한 제품을 보증하기 위해 알레르겐과 용액을 함유하는 매트릭스의 고형화 전에 조절된다. 용액 중의 다양한 알레르겐을 위한 최적의 pH는 그들의 등전점(pl)과 같은 전체 pH 범위에 거의 미친다. 알레르겐 류 추출물의 혼합물은 추출물 중의 개개의 알레르겐의 농도와 같은 인자에 의해 결정되는 용해도 및 안정성에 대해 동등한 최적조건을 갖는다. 그러므로, 본 발명에 따른 제제화를 위한 pH의 실행가능한 범위의 개개의 결정은 예상될 수 있다. 문제의 알레르겐을 위한 최적의 pH는 다른 pH를 갖는 제제에 대한 가속화된 안정성 연구를 실시함에 의해 결정된다. 이와 같은 연구의 고안은 알레르겐 백신 제제화 분야의 당업자에게 알려져 있다.

바람직하기는, 알레르겐 추출물을 함유하는 투여 용액의 pH는 3.5~10 사이, 더욱 바람직하기는 4~9, 가장 바람직하기는 6~9에 맞춰져야 한다.

이에 더하여, 이온강도는 일차적으로 동결-건조 공정의 효과를 통한 동결-건조된 고형 제형의 안정성에 영향을 미치는 파라미터일 수 있다. 또한, 높은 이온강도에서 침전이 영향을 받는다는 것이 알려져 있다. 따라서, 최적조건은 당 분야의 당업자에게 잘 알려진 측정에 의해 이루어져야 한다. 바람직하기는 추출물의 이온강도는 1~1500μS/cm의 범위, 더욱 바람직하기는 300~800μS/cm의 범위, 가장 바람직하기는 약 500μS/cm이고, 시스템을 함유하는 매트릭스와 알레르겐의 경우, 이온강도는 바람직하기는 1~2000μS/cm의 범위, 더욱 바람직하기는 500~1500μS/cm의 범위이다.

신속 분산 고형 제형 형태의 알레르겐의 투여량이 특정 최대로 증가하는, 전형적인 증가하는 투여량 탈감작은 알레르기의 증상을 완화시킨다. 제형의 단위 투여량의 바람직한 경향은 150~1000000 SQ-u/제형이고, 더욱 바람직한 경향은 1000~250000 SQ-u/제형이고, 더 더욱 바람직한 경향은 1500~125000SQ-u/제형이고, 가장 바람직한 경향은 1500~75000SQ-u/제형이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 제형은 반복적인 단일-투여량이고, 바람직하기는 1500~75000SQ-u/제형의 범위이다.

본 발명의 추가의 구현예에서 타액에 용해된 알레르겐 제형은 예를 들면, 입에서 점막에 걸친 흡수를 위한 충분한 접촉 시간을 허용하기 위해 투여 후 3분까지 삼켜지지 않는다.

추가의 바람직한 구현예에서, 알레르겐 제형은 5분 후에까지 물과 같은 유체의 흡입에 의해, 구강에서 희석되지 않는다.

본 발명에 따른 신속 분산 고형 제형은 미국 5,729,958 및 미국 5,343,762에 기재된 바와 같이 일회용 단일 투여량 블리스터(blister) 팩으로 제조되고 포장될 수 있다. 알맞는 블리스터 팩의 예는 완전 알루미늄 블리스터 팩(All Aluminium Blister packs)으로, 예를 들면, 폴리프로필렌으로 제조된 블리스터 팩, PVC로 제조된 블리스터 팩, 및 PVC/PVdC 적층체로 형성되고, 예를 들면 광택낸 크라프트지, Aclar？ 또는 Triplex？으로 적층된 알루미늄으로 밀봉된 블리스터 팩이다.

본 발명의 한 구현예에서, 신속한 분산 제형은 PVC/PVdC 적층체로 형성되고 광택낸 크라프트지로 적층된 알루미늄으로 밀봉된 블리스터 팩으로 제조되고 포장된다. 또 다른 구현예에서 블리스터 팩은, 광택낸 크라프트지로 적층된 알루미늄으로 구성된, 적당한 크기의 알루미늄 주머니(sachet)에 넣어진다.

또 다른 구현예에서, 신속한 분산 제형은 알루미늄으로 형성되고 광택낸 크라프트지로 적층된 알루미늄으로 밀봉된 블리스터 팩에 포장된다.

추가의 구현예에서, 신속한 분산 제형은 예를 들면, 5층 알루미늄 적층체로 형성되고 광택낸 크라프트지로 적층된 알루미늄으로 밀봉된 다층 블리스터 팩에 포장된다.

또 다른 구현예에서, 신속한 분산 제형은 어린이들이 개봉하기 어렵도록, 예를 들면 어린이-보호 팩(children-resistant packs)과 같은, 알루미늄 적층체로 제조되고 광택낸 크라프트지로 적층된 알루미늄으로 밀봉된 블리스터 팩에 포장된다.

비-압착된 신속한 분산 고형 제형은 이와 같은 비-압착된 제형의 고유의 특성으로 인하여, 일반적으로 압착 정제와 비교하여 낮은 기계적 강도에 의해 특징된다. 이것은 블리스터 팩으로부터 제거된 후 및 환자에 의한 제형의 처리 동안에 알레르겐을 함유하는 잔류 입자들의 방출을 가져온다. 대부분의 상황에서, 이것은 없거나 또는 주로 미용적 중요성이다. 그러나, 이것은 활성물질이 알레르겐인 경우 특별히 유해한데, 왜냐하면, 소량의 알레르겐이 가능성 있는 사람 또는 민감한 사람에게서 알레르기 반응을 이끌어낼 수 있기 때문이다. 일반적으로, 노출은 예를 들면 꽃가루 알레르겐 또는 먼지 진드기 알레르겐에 대해 축적된 주요 알레르겐 단백질에 대하여 10㎍/년의 범위이고, 이것은 민감성 또는 증상을 제공하기에 충분하다.

고형 제형을 다룬 후, 알레르겐은 기도 또는 눈과 같은 표적 기관과 접촉을 시작하고 알레르기 체질 사람에서 반응을 이끌어낼 수 있다. 하나의 제형은 노출의 특성에 따라 한 사람이 1년 이상 중에 노출되는 만큼의 많은 알레르겐을 함유할 수 있다. 결막 알레르겐 공격을 이용하여 알레르기성 환자에개서 눈 증상을 유도하는 것이 가능하다. 이와 같은 공격 연구를 기재로 하여 얼마나 많은 알레르겐 추출물이 결막 증상을 유도하기 위해 필요한가를 평가할 수 있다. 중증의 잔디-꽃가루 유도 건초열 환자의 개체군에서, 결막 증상을 야기하는 잔디 꽃가루 추출물의 최소한의 투여량은 3000 SQ-U/㎖×0.05㎖=150SQ-U(중간값)라고 제안되어졌다 (S.R.Durham, S.M.Walker, E.M.Varga, M.R.Jacobson, F.O'Brien, W.Noble, S.J.Till, Q.A.Hamid, and K.T.Nouri-aria. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotheraphy. N.Engl.J.Med. 341(7):468-475, 1999).

그러므로, 본 발명의 제형의 한 구현예에서, 수동 처리동안 각 고형 제형으로부터 500SQ-U 미만, 더욱 바람직하기는 250SQ-U 미만, 가장 바람직하기는 150SQ-U 미만이 이 방출된다.

제형으로부터 잔류물을 함유하는 알레르겐이 블리스터 팩을 열은 후 주변으로 발출되지 않는 것을 확실히 하기 위해, 제형의 파쇄성은 알레르겐이 구강 투여 후 제형으로부터 방출되는 위험없이 가능한 한 낮은 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 구현예에서 제형을 제거한 후 블리스터 팩 내의 먼지의 잔류 함량은 전체 알레르겐 함량의 2%, 바람직하기는 고형 제형의 전체 알레르겐 함량의 0.5% 및 더욱 바람직하기는 고형 제형의 전체 알레르겐 함량의 0.2%, 가장 바람직하기는 고형 제형의 전체 알레르겐 함량의 0.1%를 초과하지 않는다.

통상적으로 압착된 정제의 파쇄성 검사는 Pharmacopeia E.P. 2.9.7 및 USP <1216>에 설명된 바와 같이 실시되고, 여기서 중량의 손실은 손상되지 않은 제형의 파라미터로서 평가될 것이다. 따라서, 현재의 제형의 손상되지 않음은 상기 방법을 겪은 후 가시적 시험와 정제 중량의 측정에 의해 평가될 것이다. 선택적으로, 본 발명에 따른 제형의 낮은 중량으로 인해 중량측정은 본 알레르겐에 대한 면역 시험 명세로 대체될 수 있다.

변형된 파쇄성 검사의 사용은, 조성물들이 견고성과 기계적 강도에 관하여 가장 안정하다는 것의 평가에 유용한 도구라는 것이 발견되었다. 한 구현예에서, 방출된 알레르겐의 양으로 측정된 상기 고형 제형의 파쇄성은, 검사되어질 조성물에 충분한 외력을 가하는 어느 알맞는 파쇄성 검사에서, 고형 제형 당 500 SQ-U 미만, 더욱 바람직하기는 고형 제형 당 250 SQ-U 미만, 가장 바람직하기는 고형 제형 당 150 SQ-U 미만이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 방출된 알레르겐의 양으로 측정되는 파쇄성은, Pharmacopeia에 따라 실시된 파쇄성 검사에서, 고형 제형 당 500 SQ-U 미만, 더욱 바람직하기는 고형 제형 당 250 SQ-U 미만, 가장 바람직하기는 고형 제형 당 150 SQ-U 미만이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 방출된 알레르겐의 양으로 측정된 파쇄성은 하기 단계를 포함하는 시험에서, 고형 제형 당 500 SQ-U 미만, 더욱 바람직하기는 고형 제형 당 250 SQ-U 미만, 가장 바람직하기는 고형 제형 당 150 SQ-U 미만이다;

a)파쇄성 측정에 알맞는 장치에 밀봉된 블리스터 팩 유니트에 함유된 고형 제형의 개개의 유니트를 위치시키고,

b)이것을 적절한 시간동안 적절한 속도로 움직이고,

c)밀봉된 고형 제형 유니트를 제거하고,

d)밀봉된 고형 제형 단위를 개봉하고 용기 내의 단위 함량을 비우고 용기 내에 신속한 분산 제형 유니트 및 어느 잔유물을 위치시키고,

e)상기 용기중의 손실 잔류물을 무시한 용기로부터 고형 제형 유니트를 제거하고

f) 상기 잔류물에서 알레르겐 함량을 측정하는 상기 잔기에 대한 알레르겐 특이 분석을 실시하고

g) 임의로 고형 제형 유니트의 전체 알레르겐 함량의 상기 잔류물에서의 알레르겐 함량 백분율을 계산한다.

파쇄성 방법의 바람직한 구현예에서 유니트는 25±1rpm에서 100회 회전하고 알레르겐의 함량은 ELISA 시험에 의해 측정된다.

더우기, 경구 제형은 바람직하기는 매력적인 외관을 갖는다. 그러므로, 품질관리의 일부로서, 본 발명에 따른 신속 분산 고형 제형은 예를 들면 색, 형태, 불규칙성, 결점 등과 같은 파라미터에 관하여 시각적 검사를 받는 것이 바람직하다.

환자의 최적의 승인을 보장하기 위해, 환자가 제형이 입에 놓이고 분해가 허용될 때 제형을 편안하다고 인식하는 것이 바람직하다.

알레르겐은 알레르기성 환자에게 매우 생물-활성, 즉 소량이라도 반응을 일으키기 때문에, 예를 들면 동일한 투여량이 투여되었을 때 환자에게 경험된 반응 패턴이 반복되는 것을 보장하기 위해, 알레르겐의 함량이 치료 동안 일정한 것이 바람직하다. 바람직하기는 블리스터 팩 내의 유니트의 알레르겐의 함량의 변화는 투여량 세트와 비교하여 ±10% 이내, 바람직하기는 ±7% 이내, 가장 바람직하기는 ±5% 이내이다.

블리스터 팩은 생각 가능한 수의 신속 분산 고형 제형을 함유할 수 있다. 바람직한 구현예에서 블리스터 팩은 1~100 고형 제형을 함유하고 더욱 바람직하기는 5~35 고형 제형을 함유한다. 또한 블리스터 팩은 환자를 탈감작하는데 요구되는 어느 특정한 투여량 형태에 따른 적절한 용기에 포장될 수 있다.

또한, 본 발명은 청구항 1에 따른 신속 분산 비-압착된 고형 제형을 생산하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은

약제학적으로 활성인 물질과 말토덱스트린 및 임의로 하나 이상의 추가의 매트릭스 형성제와 알맞는 부형제로 이루어진 투여약 수용액을 제조하고,

용액을 다층 적층된 블리스터 시트의 함몰부(depression)로 도입하고,

장착된 시트를 선반 온도와 챔버 압력의 표준 조건을 사용하여 동결시키고 동결-건조시키는 단계를 포함한다.

더우기, 본 발명은 구강점막 투여에 알맞는 신속 분산 비-압착 알레르겐 백신 고형 제형을 얻기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은

1)신속 분산, 비-압착된 고형 알레르겐 백신 제형을 생산하고,

2)분석법에서 상기 제형의 파쇄성을 측정하고, 상기 분석법은

a)밀봉된 블리스터 팩 유니트에 함유된 고형 제형을 파쇄성 측정에 알맞는 장치 내에 위치시키는 단계,

b)이것을 적절한 시간동안 적절한 속도로 이동시키는 단계,

c)밀봉된 고형 제형 유니트를 제거하는 단계,

d)밀봉된 고형 제형을 개봉하고 용기 내의 유니트를 비우고/ 용기 안에 신속 분산 제형을 위치시키는 단계,

e)상기 용기 내에 손실 잔류물을 남기면서 용기로부터 고형 제형을 제거하는 단계,

f)상기 잔류물에 대한 면역화학 알레르겐 특이 분석을 실시하여 잔류물 중의 알레르겐 함량의 양을 검출하는 단계,

g)고형 제형 유니트의 총 알레르겐 함량과 비교하여 상기 잔류물 중의 알레르겐 함량의 백분률을 계산하는 단계, 및

h)제형이 낮은 파쇄성에 대한 요구조건을 만족시키는지를 검출하는 단계를 포함하고,

3)제형에 대한 요구조건이 만족 될 때까지 1) 및 2)를 반복하는 것을 포함한다.

처리

본 발명에 따른 신속 분산 고형 제형은 미국 특허 제4,371,561호에 기재된 방법에 따른 승화법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 알레르겐과 매트릭스 형성 부형제의 고형화 용액은 승화를 겪는다. 승화공정은 바람직하기는 용액을 동결-건조시킴에 의해 실시된다. 용액은 원하는 모양의 고형 형태를 생산하기 위한 동결-건조 단계 동안 블리스터 팩의 함몰부에 함유된다. 블리스터 팩은 액체 질소 또는 고체 이산화탄소를 사용해 동결될 수 있다. 동결단계 후, 블리스터 팩 안의 냉동 용액은 감압되어지고, 필요하다면, 용매의 승화를 돕기 위해 열의 조절된 적용을 받게 된다.

임상적 알레르기성 발현과 증상은 여러가지이고 민감한 개인과 적용된 알레르기에 따라 변할 수 있다. 일반적인 것은 부종, 소양, 붉어짐 및 눈물과 콧물(비염 결막염)과 같은 증상, 천명, 기침, 숨가쁨과 같은 상부 및 하부 기도의 증상, 습진, 두드러기 및 소양과 같은 피부병태이다. 피로와 같은 다른 증상 또한 경험된다. 징후에 관한 치료는 증상의 심각성을 감소시키거나 또는 영향을 미치거나 또는 병행하여 주어지는 다른 약물에 대한 요구를 감소시키는 것을 목적으로 한다. 증상에 대한 약물은 H1 및 H2 수용체 길항제와 같은 항히스타민제, 비내 및 침투성 코르타코스테로이드제, 비-스테로이드성 항-감염성 약물, 아드레노셉터 작용물질과 같은 코 디콘그라드탄스(decongrdtans)를 포함한다. 하나 이상의 증상의 치료 및 완화 또는 다른 약물에 대한 요구의 감소는 본 발명의 추가의 목적이다.

그러므로, 본 발명은 본 발명에 따른 제형의 효과적인 양의 경구점막 투여를 포함하는 질병의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.

더욱 상세하기는, 본 발명은 본 발명에 따른 알레르겐 백신 제형의 효과적인 양의 경구점막 투여를 포함하는 알레르기의 예방 및 치료 또는 알레르기 증상의 완화방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 신속 분산 비-압착 고형 제형의 제조를 위한 약제학적 활성물질에 관한 것이다.

더욱 특별하기는, 본 발명은 경구점막 보호 또는 질병의 치료를 위한 본 발명에 따른 신속 분산 비-압착 고형 제형에 관한 것이다.

더욱 상세히는, 본 발명은 경구점막 보호, 알레르기의 치료 또는 알레르기성 증상의 완화를 위한 본 발명에 따른 신속 분산 비-압착 알레르기 백신 고형 제형에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 경구점막 예방 또는 질병의 치료를 위한 청구항 1에 따른 신속분산 또는 비-압착 고형 제형의 제조를 위한 약제학적 활성 물질의 사용에 관한 것이다.

더욱 특별하기는, 본 발명은 경구점막 보호 또는 알레르기의 치료 또는 알레르기 증상의 완화를 위한 청구항 1에 따른 신속분산 또는 비-압착 알레르겐 백신 고형 제형의 제조를 위한 알레르겐의 사용에 관한 것이다.

설하 면역치료법은 점막 백신접종을 포함하는 내성을 유도하는 방법으로 간주될 수 있다. 입의 점막은 항원 프리젠테이션(presentation)에 대해 강력한 가능성을 갖는 수상돌기세포가 풍부하다. 수상돌기세포는 알레르겐을 처리하고 그리고 나서 알레르겐 유도 펩티드를 알레르겐 특이 T-세포로 향하게 하는 국소적 림프 결절로 이동된다고 믿어진다. 설하 면역치료법 동안, 이 수상돌기세포-T 세포 상호작용은 T-세포가 조절 가능성을 갖도록 하거나 또는 알레르겐 특이 Th2 세포에 대한 알레르겐 특이 Th1 세포의 비율을 증가시킨다고 믿어진다. 알레르기 백신접종 동안 모니터된 다수의 면역학적 파라미터는 단독 또는 결합하여, 치료의 효과 또는 효능에 알맞는 마커일 수 있다. 이들은 전체적 또는 점막 항체반응, 예를 들면 특이 lgA, lgG 및 lgE 항체; 시토킨 수준, 예를 들면 혈액 또는 점막 분비물 중의 INF 감마,IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 IL-12 및 TNF 알파; 조절 T-세포, Th1 세포, Th2 세포, CD8 세포, 다른 T 세포 서브세트 또는 B-세포 또는 NK 세포의 활성, 주화성, 증식, 신호화, 시토킨 생성 및 다른 반응, 및 CD 마커, 예를 들면 CD4, CD8, CD23, CD25, CD62L, CLA, 베타7, CCR9, CD69, CD45RO, CCR3, CXCR5와 같은 세포 표면 마커 발현, 호염기성 세포의 전체 히스타민 함량과 같은 작동체 세포 기능; 혈액, 조직 또는 분비액 중의 호산성물질, 호염기성세포, 림프구세포, 단핵세포; 호산성물질, 호염기성세포, 림프구세포, 단핵세포 조정기 방출, 시토킨 생산, 활성, 주화성, 증식, 신호화 및 다른 반응을 포함한다.

바람직한 구현에에서, 본 발명에 따른 제형은 다음과 같은 하나 이상의 면역성 변화가 발견될 수 있는 특성을 갖는다: 증가된 알레르겐 특이lgG 반응, 증가된 알레르겐 특이 lgA 반응, 감소된 알레르겐 특이 lgE 반응, 부작용이 거의 없음; 호산성물질, 호염기성세포, 림프구세포 및/또는 단핵세포의 감소된 알레르겐 특이 작동체 반응; 조절된 잠재력을 갖는 T세포의 유도, 알레르겐 Th2 세포에 대한 알레르겐 Th1 세포의 증가된 비율, 조절된 잠재력을 갖는 다른 세포의 유도, 감소된 알레르겐 특이 Th2 반응.

알레르기는 또한 동물, 특히 사육 또는 애완동물에서 알려진 질병이다. 본 분야에서 그들은 잔디, 집먼지 진드기, 및 기생충을 포함하여 수많은 알레르겐 원에 드러나 있다는 것이 알려져 있다. 헤마토프가구스(hematopgagus), 즉 흡혈곤충 침입은 벼룩 알레르기성 피부염(FAD)로 알려진 과민감 반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 동물 백신용 알레르겐은 외부기생충(예를 들면, 벼룩, 진드기, 모기, 파리), 장내기생충 독(예를 들면 디로필라리라속 사상충 또는 예를 들면 사상충속의 사상충증) 및 집먼지 진드기로부터 기원되거나 또는 전이된 알레르겐을 포함한다. 가장 바람직한 것은 개벼룩과 고양이 벼룩과 같은 개벼룩속, 강 진드기와 같은 참진드기속(Ixodes), 참진드기속(Amblyomma), 연(soft)진드기 같은 공주진드기속 및 등에모기속 같은 작은 곤충으로부터의 타액 알레르겐이다.

마이크로캡슐을 함유하는 제형

파이어 집선(Pyer's patches)은 소장, 대장 및 충수의 벽에 위치된 림프 결절의 집합체이고 감염제 및 신체에 대한 다른 이물질의 집착 및 통과에 대한 신체 방어의 중요한 일부이다. 파이어 집선은 소포 임파성 집합체로도 알려져 있다. 유사한 소포 임파성 집합체는 호흡기관, 직장, 비강, 구강, 인두, 비뇨생식기관, 대장 및 신체의 다른 점막 조직에서 발견될 수 있다. 상기 조직은 일반적으로 점막관련 림프조직(MALT)으로 불리운다.

적절한 크기와 알맞은 물리-화학적 특성을 갖는 마이크로캡슐로 제제화된 약제학적으로 활성인 물질은 파이어 집선과 MALT를 사용함으로써 효과적으로 흡수될 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 면은 제형에 관한 것이고, 여기서 활성물질의 적어도 일부는 매트릭스에 박힌 마이크로캡슐의 형태로 존재하고, 마이크로 캡슐은 제 캡슐화제와 활성 물질을 포함한다. 이론에 얽매임 없이, 많은 활성물질, 특히 알레르겐에 관하여,마이크로캡슐에 의한 의도된 치료효과를 얻는 것이 가능하다고 믿어지며, 이것은 MALT에 의해 흡수되거나 또는 MALT를 통해 그것의 효과를 끌어내도록 허용된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 활성물질은 마이크로캡슐의 형태 및 매트릭스에 직접 접촉된 분자의 형태 모두로 매트릭스 내에 존재한다. 본 구현예에서, 활성물질은 두개의 다른 메카니즘, 즉 MALT를 통해 및 유리 알레르겐에 의해 얻어진 면역시스템 자극을 통해, 흡수되고 및/또는 그 효과가 얻어지도록 허용된다고 믿어지고, 따라서 강화된 치료 효과는 상황과 비교하여 얻어지고, 여기서 활성물질은 마이크로캡슐로서 또는 매트릭스에 직접 결합하여 제제화된다.

강화된 치료 효과에 더하여, 마이크로캡슐의 사용은 제형의 생산 및 저장 중에 , 그리고 환자에게 활성물질의 투여 과정 중에 약제학적 활성물질을 열화로부터 보호하는 이점을 포함한다. 본 명세서의 다른 곳에 더욱 상세히 설명된 바와 같이, 활성물질이 알레르긴일 때 특히 중요하다. 민감한 생물에 작용하는 물질을 열화로부터 보호하기 위한 마이크로캡슐의 사용은 잘 알려졌다. 통상적으로, 생물에 작용하는 물질은 일반적으로 천연 중합성인 다수의 보호벽 재료 안에 캡슐화된다. 캡슐화되어질 약제는 중합성 재료의 단일 벽(마이크로캡슐)으로 코팅될 수 있거나, 또는 중합성 매트릭스(마이크로구체) 안에 균질하게 분산될 수 있다.(이하, 마이크로캡슐은 마이크로캡슐과 마이크로구체 모두를 말하고 "캡슐화" 또는"마이크로캡슐화"는 그에 상응하게 해석된다). 마이크로캡슐 내부의 물질의 양은 필요에 따라, 소량에서 마이크로캡슐 조성물의 95%까지의 양의 범위에서 변할 수 있다. 마이크로캡슐의 직경은 바람직하기는 20㎛ 미만, 더욱 바람직하기는 15㎛ 미만, 더 더욱 바람직하기는 10㎛ 미만이고 가장 바람직하기는 1~10 ㎛의 범위이다.

더우기, 마이크로캡슐의 사용은 활성물질이 제형으로부터 방출되는 것을 막는 장점을 포함한다. 본 명세서의 다른 곳에서 더욱 상세히 설명된 바와 같이, 이것은 활성물질이 알레르겐일 때 특히 중요하다.

캡슐화제는 생분해제일 수 있고, 바람직하기는 중합제이다. 바람직하기는 제1 캡슐화제는 폴리-락티드, 폴리-락티드-폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드), 폴리(글리콜리드), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(에스테르아미드, 폴리오르토에스테르 및 폴리(8-히드록시부티르산), 및 폴리안하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하기는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이다. 캡슐화제의 다른 예는 폴리(부틸-2-시아노아크릴레이트), 폴리(3-히드록시부티레이트) 및 푸마르산과 세바스산의 폴리무수 코폴리머, 폴리(FA:SA)이다. 또한, 본 발명에 따른 사용을 위한 알맞는 캡슐화제는 예를 들면 젤라틴, 덱스트린 및 콩, 밀과 금불초씨 단백질과 같은 동물성 또는 식물성 단백질;아카시아, 구아(guar), 한천 및 크산탄; 다당류; 전분 및 변형된 전분, 알긴산염; 카르복시메틸셀룰로스; 카라게난; 덱스트린; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체; 및 젤라틴-아카시아 복합체와 같은 폴리펩티드/단백질 또는 다당류 복합체를 포함한다. 본 발명의 구현예에서 두개 이상의 캡슐화제가 사용된다. 바람직하기는, 캡슐화제는 마이크로입자를 소수성으로 만들도록 선택된다. 소수성 마이크로입자는 MALT에 의해 더욱 쉽게 흡수되고 또는 MALT를 통해 그것의 효과를 이끌어내도록 허용된다고 믿어진다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 마이크로캡슐-함유 제형은 정제, 즉 응집성 제형으로서 제제화된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 마이크로캡슐-함유 제형은 과립 조성물, 예를 들면 압착 정제를 제조하기에 알맞는 과립 조성물로 제제화된다. 또한, 본 발명의 제형은, 약제학적 활성물질이 매트릭스 형성제와 직접 결합하여 존재할 때,예를 들면, 압착 정제의 제조에 알맞는 과립 조성물과 같은 과립 조성물로 제제화 된다.

본 발명은 또한 본 발명의 과립 조성물을 포함하는 압착 정제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 약제학적 활성물질의 경구점막 투여에 알맞는 신속-분산 고형 조성물을 제조하기 위한 투여 수용액에 관한 것으로, 투여 조성물은

(a)1~20의 DE를 갖는 말토덱스트린의 형태의 제1 매트릭스 형성제, 및

(b)제1 캡슐화 매트릭스 형성제 및 활성물질을 포함하는 마이크로캡슐을 포함한다.

우선, 본 발명은

제1 캡슐화 매트릭스 형성제와 약제학적 활성물질을 포함하는 마이크로캡슐을 제조하고,

마이크로캡슐과 말토덱스트린 및 임의로 하나 이상의 추가의 매트릭스 형성제와 적절한 부형제의 투여 수용액을 제조하고,

일차 과립을 생산하기 위해 투여용액을 분사-동결시키고, 및

이차 과립을 생산하기 위해 일차 과립을 동결-건조하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

정의

"말토덱스트린"이란 용어는 1~20의 당화율(DE)를 갖는 부분적으로 가수분해된 전분을 의미한다.

"신속 분산되는 제형"이란 용어는 구강에서 약 90초 미만, 바람직하기는 60초 미만, 바람직하기는 30초 미만, 더욱 바람직하기는 20초 미만, 더 더욱 바람직하기는 10초 미만, 더 더욱 바람직하기는 5초 미만, 가장 바람직하기는 구강에 놓이고 약 2초 미만에 분해되는 제형을 의미한다.

"안정한"이란 용어는 알레르겐 중 실시예 1에 기재된 방법에 따른 적어도 하나의 주요 알레르겐의 함량의 손실이 초기 함량의 50% 미만인 제형을 말한다.

"낮은 파쇄성"은 제형이 외부로부터 힘을 받았을 때 제형으로부터 손실되는 나머지 물질의 양을 말한다. 고형 제형은, 잔류물질 손실이 고형 제형당 500 SQ-유니트 미만, 바람직하기는 제형의 총 알레르겐 함량의 고형 제형 당 150 SQ-유니트 미만을 함유할 때, 충분한 파쇄성 및 이송되고, 저장되고 처리되는 견고성을 갖는다. 본 발명의 목적을 위해, 파쇄성은 본 발명에 따른 방법으로 측정될 수 있거나, 또는 European Pharmacopeia에 따른 변형된 방법으로 측정될 수 있다.

"비-압착된"은 고형 제형을 말하며, 이것은 매트릭스 형성제, 활성 성분 및 알레르겐을 포함하는 고형 매트릭스가 되는 다른 알맞는 성분을 포함하는 고형화된 시스템으로부터 액체를 제거하여 제조된다.

"고형 제형"은 제형으로, 이것은 액체도 아니고, 분말도 아니며, 예를 들면, 구강내 투여될 때, 정제 또는 과립 조성물이다.

"인장강도"는 하기식에 따라 산출되고,

σ=3Wa×9.8Nmm-2/2d2b

여기서, w= 파쇄까지의 최고 하중(kgF)

a= 지지대 간의 거리

d= 신속 분산 고형 제형의 두께(mm)

b= 신속 분산 고형 제형의 직경(mm)

"분열을 위한 최대 하중"은 적절한 기계(예를 들면, CT5, Engineering System, 1 Loach Court, Radford Bridge Road, Nottingham NG8 1NA)를 사용한 3점 구부림 검사에서 유니트를 분열시키기 위해 요구되는 최대힘을 의미한다.

"경구점막"은 활성 성분이 구강 또는 환자의 인두의 점막과 접촉되도록 혀 밑 또는 그 밖의 구강의 어느 곳에 놓인 제형을 말한다.

"단당류"는 6개의 탄소를 함유하는 유기분자를 말하고, 고리 또는 선형분자의 형태이다. "이당류" 2개의 단당류의 조합물을 포함하는 당류를 말한다. "삼당류"는 3개의 단당류의 조합물을 포함하는 당류를 말한다.

"투여 용액"은 용매, 매트릭스 형성제, 활성제, 및 고형화되어질 다른 임의의 부형제의 비-고형 혼합물을 말한다.

"알레르겐"은 알레르기, 즉 개인에게 반복적으로 노출된 후 IgE 중재 반응을 유도한다고 알려진 천연적으로 발생하는 단백질 또는 단백질들의 혼합물을 말한다. 천연적으로 발생하는 알레르겐의 예는 꽃가루 알레르긴(나무, 풀과 허브 및 잔디 꽃가루 알레르기), 진드기 알레르겐(예를 들면, 집먼지 진드기 및 창고 진드기), 삽입 알레르겐(흡입기, 침 및 독 기원 알레르겐), 예를 들면, 개, 고양이, 말, 래트, 마우스 등의 타액, 털 및 비듬으로부터의 동물 알레르겐, 균류 알레르겐 및 음식 알레르겐을 포함한다. 알레르겐은 알레르겐 추출물, 정제된 알레르겐, 변형된 알레르겐 또는 재조합 알레르겐 또는 재조합 돌연변이 알레르겐, 30 아미노산 이상의 알레르겐 단편 또는 그것의 조합물의 형태일 수 있다.

SQ-단위: SQ-단위는 알크 아벨로 에이/에스의 "SQ 생체효능"-표준화 방법에 따라 측정되고, 100,000SQ 단위는 표준 피하유지투여량과 같다. 일반적으로, 1mg 추출물은 그들이 기원하는 알레르겐 원과 사용된 제조공정에 따라, 100000~1000000 SQ 단위 사이를 함유한다. 정확한 알레르겐의 양은 면역시험, 즉, 총 주요 알레르겐 함량 및 총 알레르겐 활성에 의해 측정될 수 있다. 전문지식 분야에서, 국제적으로 수용되는 표준화법은 없다. 그러므로, 다른 기원의 추출물이 사용된다면, 이들은 알크 아벨로 에이/에스 추출물에 대해 표준화되어야 하고, 이것은 당업자들에게 잘 알려진 공정이다. 주제는 "알레르기성 추출물"(H. Ipsen et al, Chapter 20 in Allergy, principle and practise (Ed. S. Manning) 1993, MosbyYear Book, St.Louis and Lowenstein H.(1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75:122)에서 다루어진다.

"내용물의 균일성"은 정해진 투여량으로부터 투여량 단위의 변화를 의미한다.

"물 함량"은 Karl Fischer 적정원리를 사용하여 정량적으로 측정된 고형 투여량 단위에서의 잔류 물의 함량을 의미한다. 이 방법은 12의 주어진 양이 동량의 물로의 변환을 가져오는 원리를 기준으로 한다(European Pharmacopoiea 2.5.12).

여기서 사용된 바에 따르면, "물 활성 aw"는 샘플에서 유효한 물이다. 물활성 측정은 당업자에게 알려진 방법, 예를 들면 냉각 거울 이슬점법, 전극 저항 또는 용량이 변화되는 센서를 사용하거나 또는 염화리튬 전극을 사용한 상대 습도를 이용하여 실시된다: aw는 다음 식에 따라 산출될 것이다.

aw=p/ps=ERP(%)

여기서,

p= 제품 표면에서 수증기의 부분압력

ps=포화 압력 또는 제품 온도에서 순수한 물에 대한 수증기의 부분압력

ERH= 평형 상대 습도

약어:

API: 활성 단백질 성분

ELISA: 효소 링크된 면역 흡수시험

DDT: 디티오트레이톨(Dithiothreitol)

HRP: 호스 래디시 과산화제

LIA: 매직 라이트 특히 IgE 시험

LITE-약제: 형광 라벨된 항-gE

PMP:파라 마그네틱 입자

SDS-PAGE: 소듐 도데실 설페이트 폴리-아크릴 아미드 겔 전기영동

TMB: 테트라메틸벤지딘

실시예 1

잔디 추출물

잔디 꽃가루 추출물을 Ipsen and Lowensten(1983) Jour. Allergy. Clin. Immunol. 72.2, page 150-159에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 요약하면, 잔디 꽃가루를 암모늄 하이드로겐 카보네이트 중에서 20 시간동안 5℃에서 추출하였다. 미립자 물질들은 원심분리로 제거하고 상등액을 물에 대해 투석하고(3회), 동결건조시키고 재구성까지 저장하여 보관하였다.

고형 제형물

제조방법:

1. MQ 물을 마그네틱 스터를 갖는 비이커에 첨가한다.

2. 필요하다면, 만니톨과 솔비톨을 첨가하고 교반하에 용해시킨다.

3. 필요하다면, 말토덱스트린과 PEG를 첨가하고 교반하에 용해시킨다.

4. 필요하다면, 알레르겐 추출물을 첨가한다.

5. 알레르겐이 존재하면, pH를 염산(2N) 또는 수산화나트륨(2N)으로 pH=7~8로 조절한다.

6. 용액 250㎕를 예비-성형된 블리스터 팩에 투여한다. 이 용액을 주변 온도조건에서 투약한다.

7. 투여 후, 채워진 블리스터 팩을 -80℃에서 냉각한다. 유니트를 선반-온도 및 챔버 압력의 표준 조건을 사용하여 동결-건조시켰다.

분석방법의 간단한 설명

시각 검사:모든 유니트는 예를 들면 색, 형태, 불규칙성 및 허용가능한 외관을 확인하는 결점을 시각적으로 관찰된다.

분해: 검사는 현재 European Pharmacopoeia 또는 현 USP에 기재된 바와 같이 실시된다.

물 함량: 잔류물을 Karl Fischer 적정원리를 사용하여 측정하였다. 방법은 주어진 양의 I₂가 동량의 H₂O의 변환을 가져오는 원리를 기준으로 샘플 중의 물 함 량을 정량적으로 제공한다.

조성

코드	만니톨	말토덱스트린	소르비톨	알레르겐 추출물
A	3 w/w%	5 w/w%	-	0.002 w/w%
B	3 w/w%	5 w/w%	0.1 w/w%	0.002 w/w%
C	3 w/w%	5 w/w%	1 w/w%	0.002 w/w%

*API의 양은 특정 배치 API의 재구성 인자에 의존한다.

분석검사 결과
코드	물함량	분해	시각 시험
A	4.5%	1초	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 매우 어려움
B	4.4%	1초	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 매우어려움
C	3.8%	1초	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 매우 어려움

솔비톨과 또는 없이, 만니톨, 말토덱스트린, 알레르겐 추출물의 여러 함량을 갖는 동결-건조 고형 제형을 생산하기 위한 가능성을 나타내었다. 모든 제형은 1초의 시간에 분해되었다.

실시예 2

코드	만니톨	말토덱스트린	솔비톨
A	3 w/w%	5 w/w%	-
B	3 w/w%	5 w/w%	0.1 w/w%
C	3 w/w%	5 w/w%	1 w/w%

분석검사 결과
코드	물함량	분해	시각 시험
A	4.6%	n.m.	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 불가능함
B	4.6%	n.m.	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 불가능함
C	n.m.	n.m.	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 불가능함

*블리스터 팩에서 3 고형 유니드를 제거하는 것만이 가능했고, 이것은 분해 검사가 3 유니트를 기준으로 하는 이유이다.

만니톨, 말토덱스트린 및/또는 솔비톨의 여러 함량을 갖는 동결-건조된 고형 제형을 생산하는 것이 가능함을 나타내었다.

실시예 3

코드	만니톨	말토덱스트린	솔비톨	PEG 6000
A	5 w/w%	10 w/w%	0.1 w/w%	-
B	10 w/w%	20 w/w%	0.1 w/w%	-
C	10 w/w%	20 w/w%	-	-
D	5 w/w%	-	0.1 w/w%	5 w/w%
E	10 w/w%	-	0.1 w/w%	10 w/w%
F	10 w/w%	-	-	10 w/w%

분석검사 결과
코드	물함량	분해	시각 시험
A	n.m.	n.m.	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 불가능함
B	5.1%	3초	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 매우 어려움
C	n.m.	n.m.	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 매우 어려움
D	n.m.	n.m.	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 불가능함
E	n.m.	n.m.	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 불가능함
F	n.m.	n.m.	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 불가능함

여러 함량의 만니톨 및/또는 말토덱스트린 및/또는 솔비톨 및/또는 PEG를 갖는 동결-건조 고형 제형을 생산하는 것이 가능함을 나타내었다. 만니톨, 말토덱스트린 및 솔비톨을 포함하는 제형은 3초의 분해시간을 가졌다.

실시예 4

코드	만니톨	말토덱스트린	솔비톨	PEG 6000
A	5 w/w%	20 w/w%	0.1 w/w%	-
B	5 w/w%	20 w/w%	0.1 w/w%	3 w/w%
C	5 w/w%	35 w/w%	0.1 w/w%	-
D	5 w/w%	35 w/w%	0.1 w/w%	3 w/w%
E	5 w/w%	35 w/w%	0.2 w/w%	-
F	5 w/w%	35 w/w%	0.2 w/w%	3 w/w%

분석검사 결과
코드	물함량	분해	외관
A	n.m.	5초	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 가능함
B	n.m.	2초	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 불가능함
C	n.m.	81초	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 가능함
D	n.m.	58초	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 가능함
E	n.m.	95초	블리스터 팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 매우 어려움
F	n.m.	83초	블리스터팩에서 한 조각의 고형 유니트 제거가 매우 어려움

여러 함량의 만니톨 및/또는 말토덱스트림 및/또는 솔비톨 및/또는 PEG를 갖는 동결-건조 고형 제형을 생산하는 것이 가능함을 나타내었다. 만니톨, 말토덱스트린 및 솔비톨을 포함하는 제형은 3초의 분해시간을 가졌다.

실시예 5

이 실시예는 말토덱스트린, 만니톨 및 솔비톨로 이루어진 매트릭스를 갖는 과립의 과립 조성물의 제조, 여기서 매트릭스는 마이크로캡슐화된 알레르겐(MEA)을 포함하고, 및 과립 조성물로부터 압착된 정제를 제조하는 것에 관련된다.

재료

캡슐화제: 미국 Birmingham Polymers사의, 분자량이 40,000g/몰인 폴리-D,L-락티드-글리콜리드(DL-PLG)(60/40).

활성물질:MEA-입자의 Phl p 추출물

만니톨: Ph.Eur. <559>, Unikem사의 No.281048

솔비톨: Ph.Eur. <435>, Nomeco사의 No.340927

말토덱스트린: NF 18, Cerestar사의 CPUR01915(18DE)타입

탈쿰:Ph.Eur. <438>, Unicem 사의 No.297911

마그네슘 스테아레이트: Ph.Eur.<229>, Unikem사의 No. 280560

압착 정제에 대한 검사 방법

분쇄에 대한 내성

정제를 제1 수직 플레이트에 대한 지지대 위에 수평으로 놓는다. 먼 말단에, 두개의 판이 서로 나란히 겹치도록 놓인 제2 수직판에 맞춰진 피스톤을 정제에 대해 이동시키고, 정제의 분쇄 시간에 적용된 압력을 N 단위로 측정한다.

파쇄성

20개의 정제를 먼지를 떤 후, 중량을 측정하고 내부 립에 맞춰진 실린더에 놓는다. 실린더를 선택된 시간동안 25rpm에서 회전시키고, 정제를 실린더로부터 제거하고 먼지를 떨고 중량을 측정한다. 초기와 최종 중량의 차이를 백분률로 계산하고 파쇄성을 표시한다.

MEA의 제조

1. 균질화

DL-PLG를 에틸아세테이트(30w/w%)에 용해시키고, 알레르겐 추출물을 물(13w/w%)에 용해시켰다. 2개의 용액을 혼합하고 균질화하여 오일/물 2상 에멀젼을 형성하였다.

2. 수성 매질에서 오일/물 에멀젼을 에멀젼화시킴

오일/물 에멀젼을, 에틸 아세테이트로 포화되고 인산나트륨과 염산으로pH-6.8로 완충된 PVA의 2w/w% 수용액과 혼합하고, 에멀젼화하여 물/오일/물 에멀젼을 형성하였다. 물/오일/물 에멀젼을 에멀전화 장치의 에멀젼 체를 통과시켜 MEA-마이크로캡슐을 형성하였다.

3. 에틸아세케이트/PVA의 추출

MEA-마이크로캡슐을 경화시키기 위해, 에틸아세테이트와 PVA를 추출하였다. 추출 처음 10분동안 온도를 22℃로 유지하고, 이 후 온도를 12℃로 낮추었다.

4.원심분리에 의한 농축

3단계에서 형성된 현탁물을 원심분리한다.

5.재-현탁 및 분사 건조

원심분리 후, 마이크로캡슐을 물(1800㎖/25g)에 재-현탁시키고 분사 건조시 켜 최종처리된 마이크로캡슐을 형성한다.

과립 조성물의 제조

MEA를 증류수에 현탁시키고 만니톨, 말토덱스트린과 솔비톨을 첨가하고 현탁물을 교반한다. 생성물을 액체 질소로 채워진 챔버에 분사하고, 여기서 물방울은 즉시 동결된다. 동결-건조동안, 방울의 일부는 함께 냉동되고, 그러므로 냉동 입자 조성물은 임의로 분쇄된다. 분쇄된 얼음입자들은 첼로 걸러지고 동결 건조되고 다시 체로 걸려져 최종처리된 과립을 얻는다.

정제의 제조

정제를 "Comprex Ⅱ" 타정기를 사용하여 생산하였다.

조성

결과

*0.5% 마그네슘 스테아레이트 및 4.5 탈쿰을 광택제로 첨가

**크기를 줄이기 위해 과립을 분쇄

'저압에서 압착된 정제

"고압에서 압착된 정제

다수의 마이크로캡슐-함유 과립 조성물과 다른 조성을 갖는 압착 정제를 제조하였다. 모든 압착정제는 신속히 분해되었고, 이것은 과립 조성물이 쉽게 분산된다는 의미이다. 상기 표의 결과에서 나타난 바와 같이, MEA의 입자크기 분포, 과립 조성물, 용해 후 정제는 모든 경우에 거의 유사하였다. 그러므로, 본 발명의 마이크로캡슐-매트릭스 시스템의 사용에 의해, 과립 조성물을 제조하는 것이 가능하고, 이것은 압착정제를 제조하는데 사용되고, 여기서 마이크로캡슐은 손상되지 않고 유지된다. 또한 분쇄 내성과 파쇄성의 결과에서 나타난 바와 같이, 만니톨, 말토덱스트린 및 솔비톨로 이루어진 매트릭스는 강하고, 어떤 경우에도 정제로의 압착을 견딜 정도로 충분히 강하다.

Claims (42)

1. 알레르겐의 구강점막 투여에 알맞는 비-압착 신속-분산 고형 제형으로, 상기 제형은

   (a) 1~20의 당화율(DE)을 갖는 말토덱스트린의 형태의 제1 매트릭스 형성제,

   (b) 솔비톨 형태의 제2 매트릭스 형성제,

   (c) 만니톨 형태의 추가 매트릭스 형성제, 및

   (d) 알레르겐을 포함하고,

   상기 제형은 동결건조에 의해 제조되고 그리고 구강 내에서 90초 미만에 분해되는 것인 제형.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 제1항에 있어서, 추가로 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 제형.
6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 추가로 하나 이상의 추가적인 부형제를 포함하는 제형.
7. 제6항에 있어서, 상기 부형제가 알루미늄염; 비독성 박테리아의 단편; 시토킨; 클로레아 독소 및 독이 제거된 그것의 파편; 키토산; 상동의 열에 불안정한 대장균 및 독이 제거된 그것의 파편; 사포닌; 지질다당류(LPS) 및 뮤라밀 디펩티드(MDR); 리포솜 및 면역촉진 DNA 서열(CpG)로 구성되는 군으로부터 선택되는 보조약인 것인 제형.
8. 삭제
9. 제1항에 있어서, 상기 알레르겐이 나무 꽃가루 알레르겐, 잔디 꽃가루 알레르겐, 진드기 알레르겐, 곤충 알레르겐, 독 알레르겐, 동물털 및 비듬 알레르겐 및 음식 알레르겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형.
10. 제9항에 있어서, 상기 알레르겐이 추출물, 정제된 알레르겐, 변형된 알레르겐 또는 재조합 알레르겐 또는 재조합 알레르겐의 돌연변이 또는 그들의 조합물의 형태인 제형.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 알레르겐이 잔디 꽃가루인 제형.
12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 알레르겐이 먼지 진드기인 제형.
13. 제1항 또는 제5항에 있어서, 2개 이상의 다른 알레르겐을 포함하는 제형.
14. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 제형이 설하 투여용인 제형.
15. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 고형 제형이 구강 내에서 30초 미만에 분해되는 제형.
16. 제1항에 있어서, 상기 제형은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 제형:

    알레르겐, 말토덱스트린, 솔비톨 및 만니톨 및 하나 이상의 추가 매트릭스 형성제 및 부형제의 투여(dosing)수용액을 제조하는 단계,

    상기 용액을 다층 적층된 블리스터 시트의 함몰부에 도입시키는 단계, 및

    적재된(loaded) 시트를 선반 온도 및 챔버 압력의 표준 조건을 이용하여 동결 및 동결-건조시키는 단계.
17. 제16항에 있어서, 말토덱스트린은 투여용액의 3~40%(w/w)의 양으로 존재하는 것인 제형.
18. 제16항에 있어서, 솔비톨이 투여용액의 0.01~10%(w/w)의 양으로 존재하는 것인 제형.
19. 제16항에 있어서, 만니톨이 투여용액의 1~20%(w/w)의 양으로 존재하는 것인 제형.
20. 제16항에 있어서, 말토덱스트린은 투여용액의 3~35%(w/w)의 양으로 존재하고, 솔비톨이 투여용액의 0.01~0.1%(w/w)의 양으로 존재하고 그리고 만니톨이 투여용액의 1~10%(w/w)의 양으로 존재하는 것인 제형.
21. 삭제
22. 삭제
23. 삭제
24. 삭제
25. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 매트릭스는 중합 매트릭스 형성제가 없는 것인 제형.
26. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 매트릭스는 젤라틴, 전분 및 검이 없는 것인 제형.
27. 삭제
28. 고형 제형의 구강 투여에 의한 알레르기의 치료 또는 알레르기 증상의 완화를 위한, 제1항에 따른 신속 분산 비-압착 알레르겐 백신 고형 제형.
29. 삭제
30. 삭제
31. 삭제
32. 삭제
33. 삭제
34. 삭제
35. 삭제
36. 삭제
37. 삭제
38. 삭제
39. 삭제
40. 삭제
41. 삭제
42. 삭제