MXPA05009079A

MXPA05009079A - Forma de dosificacion que tiene una matriz de sacarido.

Info

Publication number: MXPA05009079A
Application number: MXPA05009079A
Authority: MX
Inventors: Annette Rommelmayer Lundegaard
Original assignee: Alk Abello As
Priority date: 2003-02-28
Filing date: 2004-02-24
Publication date: 2006-05-19
Also published as: JP4688787B2; EP1599185A1; PL210707B1; JP2006519187A; AU2004216559B2; CA2516291C; PL378543A1; CA2516291A1; KR101136573B1; KR20050105491A; WO2004075875A1; WO2004075875A8; AU2004216559A1; HK1089083A1

Abstract

La presente invencion proporciona una forma de dosificacion solida de dispersion rapida, no comprimida, adecuada para la administracion oromucosal de una sustancia farmaceuticamente activa que comprende (a) un primer agente formador de matriz en la forma de maltodextrina que tiene un equivalente de dextrosa (DE) de entre 1 y 20, (b) un segundo agente formador de matriz en la forma de sorbitol y (c) la sustancia activa.

Description

FORMA DE DOSIFICACION QUE TIENE UNA MATRIZ DE SACARIDO Campo Técnico Esta invención se relaciona a una forma de dosificación sólida de dispersión rápida, no comprimida, adecuada para la administración de una sustancia farmacéuticamente activa y para la preparación de una tableta de dispersión rápida, comprimida. Antecedentes de la Invención La alergia es un problema de salud mayor en países donde está adaptado el estilo de vida occidental. Además, la prevalencia de la enfermedad está incrementándose en estos países. Aunque la alergia en general no puede ser considerada una enfermedad amenazadora de la vida, el asma anualmente causa un número significante de muertes. Una prevalencia excepcional de aproximadamente 30% en adolescentes lleva a una pérdida sustancial en la calidad de vida, días de trabajo y dinero, y justifica una clasificación entre los problemas de salud mayores en el mundo occidental. La alergia es una enfermedad compleja. Muchos factores contribuyen al evento de sensibilización. Entre estos está la susceptibilidad del individuo definida por una interacción todavía insuficientemente entendida entre varios genes. Otro factor importante es la exposición al alérgeno arriba de ciertos umbrales. Varios factores ambientales pueden ser importantes en el proceso de sensibilización incluyendo la contaminación, infecciones en la infancia, infecciones por parásitos, microorganismos intestinales, etc. Una vez que un individuo es sensibilizado y la respuesta inmune alérgica establecida, la presencia de solamente muy pequeñas cantidades de alérgeno es eficientemente trasladada en síntomas. El curso natural de la enfermedad alérgica está usualmente acompañado por la agravación en dos niveles . En primer lugar, una progresión de los síntomas y severidad de la enfermedad, así como progresión de la enfermedad, por ejemplo de la fiebre del heno al asma. En segundo lugar, más frecuentemente ocurre la diseminación en los alérgenos agravantes que dan por resultado una multi-reactividad alérgica. La inflación crónica conduce a un debilitamiento general de los mecanismos de la defensa mucosal que dan por resultado la irritación específica y eventualmente la destrucción del tejido mucosal. Los infantes pueden llegar a ser sensibilizados principalmente a los alimentos, es decir, leche, dando por resultado el eczema o desórdenes gastrointestinales; sin embargo, más frecuentemente ellos desarrollan estos síntomas espontáneamente. Estos infantes están en riesgo de desarrollar alergia por inhalación después en sus vidas. Las fuentes de alérgenos más importantes se encuentran entre las partículas más prevalentes de un cierto tamaño en el aire que se respira. Estas fuentes son notablemente universales e incluyen pólenes de pastos o hierbas y partículas fecales de ácaros de polvo casero, que conjuntamente son responsables por aproximadamente . 50% de todas las alergias. De importancia global es también la caspa de animales, es decir, caspa de gatos y perros, otros pólenes, tales como los pólenes de artemisa, y microhongos, tal como Alternaría. En una base regional todavía pueden dominar otros pólenes, tal como el polen de abedul en Europa del Norte y Central, ambrosia en los Estados Unidos del Este y Central, y el polen de cedro japonés en Japón. Los insectos, es decir, ponzoñas de abejas y avispas, y los alimentos cada uno tiene en cuenta aproximadamente 2% de todos las alergias . La alergia, es decir la hiper-sensibilidad del tipo I, es causada por una reacción inmunológica apropiada a las sustancias no patogénicas extrañas. Las manifestaciones clínicas importantes de alergias incluyen el asma, fiebre del heno, eczema y desórdenes gastrointestinales. La reacción alérgica es inmediata y alcanza el máximo dentro de 20 minutos en el contacto con el alérgeno agravante. Además, la reacción alérgica es específica en el sentido de que un individuo particular es sensibilizado al (los) alérgeno (s) particular (es) , mientras que el individuo no necesariamente muestra una reacción alérgica a otras sustancias conocidas que causan enfermedad alérgica. El fenotipo alérgico se caracteriza por una inflamación pronunciada de la mucosa del órgano objetivo y por la presencia del anticuerpo específico de alérgeno de la clase IgE en la circulación y sobre la superficie de las células cebadas y basófilos. Un ataque alérgico es iniciado por la reacción del alérgeno extraño con los anticuerpos IgE específicos de alérgeno, cuando los anticuerpos se enlazan a los receptores específicos de IgE de alta afinidad sobre la superficie de las células cebadas y basófilos. Las células cebadas y basófilos contienen mediadores preformados, es decir, histamina, triptasa y otras sustancias, que se liberan en la reticulación de dos o más anticuerpos IgE enlazados al receptor. Los anticuerpos IgE se reticulan mediante el enlace simultáneo de una molécula alérgena. Por lo tanto, se continúa que una sustancia extraña que tiene solamente un epítope que enlaza anticuerpo no inicia una reacción alérgica. La reticulación del IgE enlazado al receptor sobre la superficie de las células cebadas también conduce a la liberación de moléculas de señalización responsables para la atracción de eosinófilos, células T específicas de alérgeno y otros tipos de células al sitio de la respuesta alérgica. Estas células en interacción con el alérgeno, IgE y las células efectoras, conducen a un destello renovado de síntomas que ocurren 12-24 horas después del encuentro con el alérgeno (reacción de fase tardía) . El manejo de la enfermedad de alergia comprende la diagnosis y el tratamiento incluyendo tratamientos profilácticos. La diagnosis de la alergia está relacionada con la demostración del IgE específico del alérgeno y la identificación de la fuente, de alérgeno. En muchos casos, una anamnesis cuidadosa puede ser suficiente para la diagnosis de la alergia y para la identificación del material de fuente de alérgeno agravante. Más frecuentemente, sin embargo, la diagnosis es sustentada por mediciones objetivas, tal como la prueba de pinchazo, en la piel, prueba de sangre o prueba de provocación. Las opciones terapéuticas caen en tres categorías principales . La primera oportunidad es la evitación o reducción de la exposición al alérgeno. Mientras que la evitación al alérgeno es obvia, por ejemplo, en el caso de alérgenos alimenticios, ésta puede ser difícil o costosa, como para los alérgenos de ácaros de polvo casero, o puede ser imposible, como para alérgenos de polen. La segunda opción terapéuticamente y más ampliamente utilizada es la prescripción de fármacos sintomáticos clásicos, similares a anti-histaminas y esferoides. Los fármacos sintomáticos son seguros y eficientes; sin embargo, ellos no alteran la causa natural de la enfermedad, ni controlan la . diseminación de la enfermedad. La tercera alternativa terapéutica es la vacunación, de la alergia especifica que en la mayoría de los casos reduce o alivia los síntomas alérgicos causados por el alérgeno en cuestión. La vacunación de la alergia específica convencional es un tratamiento causal para la enfermedad alérgica. Esta interfiere con los mecanismos inmunológicos básicos que dan por resultado la mejora persistente del estado inmune del paciente. Así, el efecto protector de la vacunación de la alergia específica se extiende más allá del periodo de tratamiento en contraste al tratamiento con fármaco sintomático. Algunos pacientes que reciben el tratamiento son curados, y además, la mayoría de los pacientes experimentan un alivio en la severidad de la enfermedad y en los síntomas experimentados, o por lo menos una detención en la agravación de la enfermedad. Así, la vacunación de la alergia específica tiene efectos preventivos que reducen el riesgo de la fiebre del heno que se desarrolla en plasma, y reduce el riesgo de desarrollar nueva sensibilidades. El mecanismo inmunológico que implica la vacunación de la alergia exitosa no es conocido en detalle. Una respuesta inmune específica, tal como la producción de anticuerpos contra un patógeno particular, es conocida como una respuesta inmune adaptativa. Esta respuesta puede ser distinguida de la respuesta inmune innata, la cual es una reacción no específica hacia los patógenos. Una vacuna de alergia se enlaza para dirigirse a la respuesta inmune adaptativa, que incluye células y moléculas con especificidad de antigeno, tales como las células T y las células B que producen anticuerpos. Las células B no pueden madurar en las células productoras de anticuerpos sin la ayuda de las células T de la especificidad correspondiente. Las células T que participan en la estimulación de las respuestas inmunes alérgicas son principalmente del tipo Th2. El establecimiento de un nuevo equilibrio entre las células Thl y Th2 se ha propuesto que es benéfico y central para el mecanismo inmunológico de la vacunación de alergia especifica. Si esto se origina mediante una reducción en las células Th2, un desplazamiento de las células Th2 a Thl, o una regulación hacia arriba de las células Thl es controversial . Recientemente-, las células T regulatorias se han propuesto que son importantes para el mecanismo de la vacunación de alergia. De acuerdo con este modelo las células T regulatorias es decir, células Th3 o Trl, regulan hacia abajo ambas de las células Thl y Th2 de la especificidad de antigeno correspondiente. A pesar de estas ambigüedades generalmente se cree que una vacuna activa debe tener la capacidad para estimular las células T especificas de alérgeno, de preferencia células TH1. La vacunación de la alergia especifica, a pesar de sus virtudes, no está en uso difundido, principalmente por dos razones. Una razón es la inconveniencia asociada con el programa de vacunación tradicional que comprende vacunaciones repetidas i. a. inyecciones durante varios meses. La otra razón es, más importantemente, el riesgo de reacciones secundarias alérgicas. Las vacunaciones ordinarias contra agentes infecciosos eficientemente se realizan usando una sola o unas cuantas inmunizaciones de alta dosis. Esta estrategia, sin embargo, no puede ser utilizada para la vacunación de la alergia puesto que una respuesta inmune patológica ya está en curso. Por lo tanto, la vacunación de la alergia especifica convencional se lleva a cabo usando múltiples inmunizaciones subcutáneas aplicadas durante un periodo de tiempo prolongado. El curso se divide en dos fases, la dosificación hacia arriba y la fase de mantenimiento. En la fase de dosificación hacia arriba se aplican dosis incrementadas, típicamente durante en periodo de 16 semanas, iniciando con dosis pequeñísimas. Cuando la dosis de mantenimiento recomendada es alcanzada, esta dosis es aplicada para la fase de mantenimiento, típicamente con inyecciones cada seis semanas. Después de cada inyección, el paciente debe permanecer bajo atención médica durante 30 minutos debido al riesgo de reacciones secundarias anafilácticas, que en principio, aunque extremadamente raras, podrían ser amenazadoras de la vida. Además, la clínica debe estar equipada para proporcionar el tratamiento de emergencia. No hay duda de que una vacuna basada en una ruta diferente de administración eliminaría o reduciría el riesgo por reacciones secundarias alérgicas inherentes en la vacuna de base subcutánea actual así como también facilitaría un uso más difundido, posiblemente aun habilitando la auto-vacunación en casa. Los intentos para mejorar las vacunas para la vacunación de la alergia específica se han realizado por arriba de 30 años e incluyen procedimientos multi-variables . Varios procedimientos se han dirigido al alérgeno mismo a través de la modificación de la reactividad IgE. Otros se han dirigido a esta ruta de administración. El sistema inmune es accesible a través de la cavidad oral y la administración sublingual de alérgenos es una ruta conocida de administración. La vacuna de la alergia convencional usando la ruta oromucosal consiste de la dosificación hacia arriba de una solución del alérgeno. En comparación, las dosis de mantenimiento terapéuticas (acumuladas) dadas, excedieron el mantenimiento de la dosis subcutánea comparable por un factor de 5-500. Las desventajas obvias de esta forma de dosificación y ruta de administración son los problemas asociados con la autoadministración precisa y uniforme de la dosis correcta por el paciente (varias gotas podrían tener que ser dadas, uniformidad de las gotas' individuales, precisión del sitio de aplicación, etc.). Adicionalmente, hay una necesidad para refrigerar el fármaco e incluir conservadores en la formulación. Netien y colaboradores: "Galénica 16 - Médicamente homéopathiques" ed. 2, 1986, páginas 77-99 divulga una solución liquida impregnada sobre un material particulado sólido (gránulos) o tabletas comprimidas convencionales de lactosa, sacarosa o una mezcla de , estos para la administración sublingual de medicamentos tales como alérgenos. Sin embargo, estas formas de dosificación están asociadas con serias desventajas, tal como el procedimiento de impregnación. DD-A-0 107 208 divulga un proceso para la preparación de una tableta comprimida convencional que contiene un alérgeno. En la administración, la tableta se disuelve mediante la saliva y el alérgeno luego es absorbido a través de la mucosa de la cavidad oral. La formulación contiene un excipiente soluble en agua, específicamente talco asi como parafina y ácidos grasos que no es deseable puesto que éste dejará un remanente desagradable en la boca del paciente. Además, la fricción durante el proceso de formación de tabletas puede ser perjudicial a la estabilidad física de los alérgenos. EP 278 877 divulga una composición farmacéutica para el uso sublingual, donde un soporte sólido, por ejemplo sacarosa/lactosa, es recubierto con una solución de un alérgeno. La formulación resultante se afirma que se desintegra rápidamente, pero no instantáneamente. Sin embargo, no hay descripción de como lograr el objetivo. Además, la formulación contiene azúcares reductores en la forma de lactosa, que están propensos a reaccionar con los alérgenos . Con el fin de asegurar que tanto como sea posible de una dosis administrada de un cierto alérgeno se presente a la mucosa de la cavidad oral y adicionalmente que el tiempo de contacto del producto desintegrado con la mucosa sea maximizado, es muy importante que la forma de dosificación se desintegre instantáneamente en el contacto con la sáliva de la cavidad oral. Las formas de dosificación sólidas de dispersión rápida, que fácilmente liberan el ingrediente activo en la cavidad oral son conocidas en la técnica. La patente norteamericana No. 4,371,516 divulga formas de dosificación farmacéuticas que contienen ingredientes activos, que se desintegran rápidamente en el agua. Las formas de dosificación farmacéuticas comprenden una red de matriz abierta de material portador, que se desintegra dentro de 10 segundos. Un portador basado en gelatina de pescado deshidratada por congelación como es divulgado en WO 00/61117 se diseña para liberar el ingrediente activo instantáneamente en el contacto con la saliva cuando se administra en la cavidad oral. Como ingrediente activo se menciona una vacuna contra la fiebre del heno. Un portador de almidón modificado deshidratado por congelación como es divulgado en WO 00/44351 se diseña para liberar el ingrediente activo instantáneamente en el contacto con la saliva cuando se administra en la cavidad oral. Como ingrediente activo se menciona una vacuna contra la fiebre del heno. El portador de almidón modificado puede ser una dextrina y un almidón pre-gelatinizado . WO 99/21579 divulga una forma de dosificación de dispersión rápida que comprende una vacuna y un adyuvante para uso oral. WO 02/13858 divulga una composición farmacéutica de desolvimiento rápido que contiene vacunas en la forma de una "torta" de disolvimiento rápido para el uso oral. El objeto de WO 02/13858 se presenta que es para proporcionar vacunas virales o bacterianas que permanecerán intactas en el tracto gastrointestinal. Esto se logra al proteger el antígeno contra el contenido acidico del estómago mediante la incorporación de antiácidos tal como carbonato de calcio en la torta. WO 00/51568 divulga una tableta de baja fiabrilidad, comprimida, de desintegración rápida que se desintegra para disolverse en la boca en contacto con la saliva en menos de 30 segundos formando una suspensión fácil de ingerir. US-A-5, 648, 093 divulga una forma de dosificación sólida, no comprimida, de dispersión rápida. En un ejemplo especifico, se divulga una forma de dosificación compuesta de maltodextrina, manitol y goma de xantano. WO 91/09591 (Ejemplo 25) describe la preparación de una matriz portadora de placebo mediante la disolución en estado sólido, en donde la matriz está compuesta de maltodextrina (DE10), manitol y goma de xantano. US-B2-6 337 082 describe una matriz basada en sacárido para el uso en productos alimenticios que comprende maltodextrina que tiene un DE de menos de 40, de preferencia entre 20 y 40 y alternativamente entre 10 y 20, un agente de gelificación y un azúcar. El agente de gelificación puede ser, por ejemplo, goma de xantano o gelatina. El sorbitol se menciona en una larga lista de azucares adecuados. La matriz se establece que es instantáneamente dispersable en el agua para formar una suspensión. La matriz se forma en un proceso que implica el calentamiento ultrarrápido simultáneo y fuerza física aplicada. La matriz resultante tiene la forma de partículas, chips, hojuelas o espículas. Los Ejemplos mencionan una composición específica de maltodextrina que tiene un DE de 36, sorbitol y un ingrediente alimenticio, que se gira para formar una matriz de una hojuela angosta, blanca . WO 00/57856 divulga una forma farmacéutica de dosificación de dispersión rápida para la administración en contacto con la membrana bucal, la forma de dosificación que comprende entre 50% y 99% de un portador y posiblemente un diluyente. Como portador se menciona maltodextrina que tiene un DE de entre 3 y 50 a partir de una larga lista de compuestos. El sorbitol se menciona como diluyente de una larga lista de compuestos. Breve Descripción de la Invención La presente invención se relaciona i. a. a lo siguiente: Una forma de dosificación sólida de dispersión rápida, no comprimida para la administración oromucosal de una sustancia farmacéuticamente activa que comprende: (a) un primer agente formador de matriz en la forma de maltodextrina que tiene un equivalente de dextrosa (DE) de entre 1 y 20, (b) un segundo agente formador de matriz en la forma de sorbitol, y (c) la sustancia activa. Una forma de dosificación de acuerdo con la invención que comprende uno o más agentes formadores de matriz adicionales.

Una forma de dosificación de acuerdo con la invención, en donde el agente formador de matriz adicional es un mono-, di- o tri-sacárido . Una forma de dosificación de acuerdo con la invención, en donde el agente formador de matriz adicional es manitol . Una forma de dosificación de acuerdo con la invención que además comprende polietilenglicol (PEG) . Una forma de dosificación de acuerdo con la invención, en donde la maltodextrina está presente, en una cantidad de 3-40% (p/p) , de preferencia 10-35 (p/p) y más de preferencia 15-25% (p/p) de la solución de dosificación. Una forma de dosificación de acuerdo con la invención, en donde el manitol está presente en una cantidad de 1-20% (p/p) , de preferencia 2-10% (p/p) y más de preferencia 3-6 (p/p) de la solución de dosificación. Una forma de dosificación de acuerdo con la invención, en donde el sorbitol está presente en una cantidad de 0.01-10% (p/p), de preferencia 0.05-5% (p/p) y más de preferencia 0.1-2% (p/p) de la solución de dosificación. Una forma de dosificación de acuerdo con la invención, en donde el PEG está presente en una cantidad de 1-20% (p/p) , de preferencia 2-15% (p/p) y más de preferencia 3-10% (p/p) de la solución de dosificación. Una forma de dosificación de acuerdo con la invención, en donde la sustancia activa es un alérgeno. La presente invención está basada en el descubrimiento sorprendente de que es posible usar maltodextrina como el agente formador de matriz primario en una forma de dosificación no comprimida, de dispersión rápida en lugar de los agentes formadores de matriz primarios, convencionales, tales como gelatina y almidón. La maltodextrina tiene la ventaja sobre el almidón de que ésta se disuelve o se dispersa más rápidamente, ya que la maltodextrina es parcialmente hidrolizada. Al mismo tiempo, se ha encontrado de manera sorprendente que las formas de dosificación sólidas no comprimidas que usan maltodextrina como el agente formador de matriz tienen suficiente resistencia mecánica para permanecer estables e intactas durante la manufactura, envasado, transporte, manejo y almacenamiento para evitar la degradación de la sustancia activa y la liberación de la sustancia activa a partir de la forma de dosificación, que es altamente deseable para algunas sustancias activas, tales como alérgenos. Además, se ha mostrado de manera sorprendente que el sorbitol, aun en contenidos muy pequeños, fuertemente incrementa la resistencia mecánica de la forma de dosificación. Descripción Detallada de la Invención Una forma de dosificación sólida de dispersión rápida, no comprimida, que es diseñada para liberar el ingrediente activo casi instantáneamente en la cavidad oral en contacto con la saliva es muy adecuada para el suministro de los alérgenos a la mucosa oromucosalmente. Sin embargo, el uso a priori de esta forma de dosificación particular para los alérgenos está asociada con severos problemas. Este tipo forma de dosificación está específicamente caracterizada por una baja resistencia mecánica comparada con las tabletas comprimidas debido a la naturaleza inherente de la matriz no comprimida, que es casi similar a una tableta y frágil. Esto puede, dar por resultado la liberación de partículas residuales que contienen el alérgeno durante el manejo de la forma de dosificación por el paciente. Esto es especialmente perjudicial cuando el ingrediente activo es un alérgeno, debido a que el alérgeno puede producir una reacción alérgica en una persona dispuesta o inducir una reacción alérgica, esa sensibilización o respuesta alérgica que es dependiente de la dosis. Los niveles permisibles máximos para la contaminación ambiental en la forma de, por ejemplo, alérgeno en polvo, se han propuesto dependiendo del alérgeno en cuestión como tan bajos como 2 micro gramos de alérgeno principal por gramo de polvo casero. (Allergy. Principies and practice (1993, 4. edición) , Mosby-Year book, Volumen I página 520) . Tales formas de dosificación sólidas de dispersión rápida, no comprimidas, que son manufacturadas mediante la remoción de un líquido a partir de un sistema solidificado que comprende agentes formadores matriz, ingredientes activos y otros excipientes adecuados se pueden manufacturar in situ. Debido al proceso de manufactura in situ, es decir la remoción del solvente a partir de un sistema solidificado del ingrediente activo y los excipientes formadores de matriz en el recipiente final, es decir paquetes de ampollas, no es posible recubrir la forma de dosificación con el fin de sellarla y de esta manera prevenir la liberación de los residuos desde la forma de dosificación. Además, el recubrimiento de la forma de dosificación no es posible, debido a que perjudicaría las propiedades de liberación instantánea de la forma de dosificación. Así, existe una necesidad por una forma de dosificación sólida de dispersión rápida que contiene alérgenos, que rápidamente libere el alérgeno en la cavidad oral, y donde la forma de dosificación al mismo tiempo tenga tal robustez mecánica, de modo que idealmente nada de residuo será liberado de la forma de dosificación al medio ambiente durante el manejo de la forma de dosificación por el paciente . Además, hay la necesidad por formas de dosificación sólida de dispersión rápida que contienen alérgenos para tener suficiente estabilidad química de los ingredientes activos para permitir la manufactura, transporte, almacenamiento y especialmente el manejo por el paciente. Ahora se ha encontrado de manera sorprendente que en realidad es posible manufacturar una forma de dosificación sólida de dispersión rápida, no comprimida, ~ de baja friabilidad que contiene alérgenos, que es suficientemente robusta y no libera cantidades peligrosas de residuo en el manejo por el paciente. Además, se ha encontrado de manera sorprendente que estas formulaciones en realidad son estables a temperatura ambiente. Este descubrimiento tiene importancia significante para los procedimientos de manejo del producto final. El almacenamiento frío en la planta de manufacturación, durante el transporte o durante el almacenamiento en la farmacia frecuentemente está asociado con alto costo, puesto que las instalaciones de enfriamiento tienen que ser estrechamente inspeccionadas y también es muy costoso invertir en instalaciones de enfriamiento confiables. Además, con respecto a la satisfacción del paciente, también es preferible que la forma de dosificación pueda ser almacenada a temperatura ambiente. La monografía de la European Pharmacopeia para Productos de Alérgenos menciona que los niveles de humedad no deben exceder 5% para los productos secados por congelación (es decir, extractos de alérgenos en frasquitos) . Se ha encontrado de manera sorprendente que aun las formas de dosificación de acuerdo con la invención que tienen un contenido de agua arriba del nivel máximo requerido de 5% son estables a temperatura ambiente. Sin que sea relacionado con la teoría esto se puede explicar por hecho de que los excipientes de la forma de dosificación sólida de dispersión rápida se unen al agua restante en la forma de dosificación y reducen la actividad del agua de la formulación de dosificación de vacuna de alérgeno. Por consiguiente, al reducir la actividad del agua de la formulación, es posible obtener una formulación estable sin degradación del alérgeno, aunque el contenido de agua es más alto que el nivel máximo de 5%, que es prescrito para extractos de alérgenos en frasquitos. La estabilidad de la forma de dosificación sólida para asegurar una vida en anaquel suficiente del producto final se puede medir con referencia a las propiedades físicas y químicas de la forma de dosificación sólida o sus constituyentes individuales . La actividad del agua es un factor importante que contribuye a la vida en anaquel de un producto. Es bien conocido que la actividad del agua de un producto afecta los crecimientos de bacterias así como la estabilidad, la potencia y la consistencia de las sustancias farmacéuticas. También la estabilidad de proteína es influenciada significativamente por la actividad del agua debido a su naturaleza relativamente frágil. La mayoría de las proteínas deben mantener la conformación para permanecer activas. El mantenimiento de niveles de actividad del agua bajos ayuda a prevenir o retener los cambios conformacionales, que subsecuentemente es importante para asegurar que una proteína en la forma de un alérgeno sea estable. También la degradación hidrolítica de las proteínas ya sea causada por enzimas o no causada de esta manera, es afectada por la actividad del agua . Las mediciones de la actividad del agua se llevan a cabo al usar métodos conocidos para la persona experta en la técnica, por ejemplo, la tecnología del punto de rocío de espejo enfriado, la humedad relativa con sensores que cambian la resistencia eléctrica o la capacitancia o usando un electrodo de cloruro de litio. La actividad del agua de una forma de dosificación sólida preferible, no excede 25% y de preferencia está entre 0.1%-20%, más de preferencia entre 0.5-15%, más de preferencia 2-8%, mucho más de preferencia entre 4-7%. El contenido de agua de una forma de dosificación sólida determinado de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 de preferencia no excede 25% y de preferencia está entre 0.1%-20%, más de preferencia entre 0.5-15%, más de preferencia 2-8%, mucho más de preferencia entre 4-7%.' Varias pruebas de laboratorio están disponibles para caracterizar un alérgeno. Las técnicas más ampliamente utilizadas son la electroforesis en gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sodio (SDS-PAGE) , enfocamiento isoeléctrico (IEF) , inmunoelectroforesis cruzada (CIE) e Inmuno Electroforesis de Rocket (RIE) . La cuantificación de alérgenos individuales se puede realizar mediante una variedad de técnicas inmunoelectroforéticas cuantitativas (QIE) , Difusión Inmune Radial (RIE) o mediante ensayos inmunosorbentes enlazados con enzima (ELISA) . La determinación de la potencia alergénica total -es más frecuentemente realizada mediante la prueba de radio alergosorbente (RAST) , (LIA) o técnicas relacionadas. También se pueden utilizar técnicas basadas en ELISA. Las guias para el limite aceptable normalmente aplicado para la prueba que mide la biopotencia se encuentran, por ejemplo en Note for Guidance on Allergen Product; The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product, CPMP_BWP_243_96. De preferencia para el propósito de esta invención la estabilidad del ingrediente activo, i. a. el alérgeno se estima por medio de mediciones de potencia del alérgeno similar a la actividad del alérgeno total y el mayor contenido de alérgeno. La "actividad alergénica inicial" o el "contenido inicial de por lo menos uno de los alérgenos mayores" de una forma de dosificación sólida, significa el valor después de la terminación de la manufactura de la forma de dosificación sólida . La pérdida en la actividad del alérgeno total de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 de preferencia de ser de menos de 50% de la actividad inicial total, más de preferencia menos de 30% de la actividad inicial total, aun más preferencia es de menos de 20% de la actividad inicial total, mucho más de preferencia menos de 15% de la actividad inicial total. La clasificación de un alérgeno como un alérgeno mayor se puede someter a varias pruebas. Los alérgenos son comúnmente clasificados como alérgeno mayor si por lo menos 25% de los pacientes muestra fuerte enlace IgE (registro 3) y por lo menos enlace moderado (registro 2) de 50% de los pacientes, el enlace que es determinado mediante un CRIE (enlace Fuerte de CRIE es decir, el enlace IgE visible en una película de . rayos x después de un día, enlace Moderado de CRIE es decir enlace después de 3 días, enlace Débil de CRIE es decir el enlace después de 10 días) . El enlace de IgE fuerte de por lo menos 10% de los pacientes clasifica el alérgeno como un alérgeno Intermediario y el enlace claramente específico de menos de 10% de los pacientes da un alérgeno Menor. Otros métodos también se pueden utilizar en la determinación del enlace IgE de por ejemplo las manchas de IgE. La pérdida en el contenido de alérgeno de por lo menos un alérgeno mayor de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 es de preferencia menos de 50% del contenido inicial total, más de preferencia menos de 30% del contenido inicial total, aun más de preferencia menos de 20% del contenido inicial total, mucho más de preferencia menos de 15% del contenido inicial. En una modalidad de la forma de dosificación de alérgeno sólida, la pérdida en la actividad de alérgeno total de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 es menos de 50% de la actividad inicial total. En otra modalidad de la dosificación de alérgeno sólida la pérdida de contenido de alérgeno de por lo menos un alérgeno mayor de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 es de menos de 50% del contenido inicial. La forma de dosificación de la invención es de preferencia estable, en el sentido de que no cambia significativamente después de la manufactura con respecto a las propiedades físicas y químicas, por ejemplo en la potencia del alérgeno, la robustez mecánica y las propiedades organolépticas para asegurar una vida en anaquel suficiente del producto final . Así, la estabilidad de la forma de dosificación sólida de preferencia se estima mediante parámetros adicionales, tal como la robustez mecánica similar a la friabilidad, resistencia a la tensión, carga máxima para la fractura, estabilidad de las propiedades físicas i. a. el tiempo de dispersión y la estabilidad de las propiedades organolépticas similares a la apariencia visual de la forma de dosificación. Estos se pueden evaluar, por ejemplo, mediante mediciones de la carga máxima para la fractura o la resistencia a la tensión de las formas de dosificación sólidas de la presente invención. Como es evidente a partir de la ecuación de la cual se puede calcular la resistencia a la tensión, el valor de resistencia a la tensión obtenido de un número de parámetros, que se someten a variación, por ejemplo espesor o diámetro de la forma de dosificación sólida y contribuirán a la variación del valor. Por lo tanto, la carga máxima para la fractura se cree que es un parámetro aun más preciso para la evaluación de la robustez de las unidades de dosificación sólidas de la presente invención. Con el fin de asegurar que la forma de dosificación sólida sea suficientemente robusta durante el almacenamiento y cuando es manejada por el paciente, la forma de dosificación necesita tener una cierta resistencia a la fuerza externa, pero al mismo tiempo asegurar que la forma de dosificación sólida se desintegre rápidamente en la boca. En una modalidad adicional de la invención actual, la forma de dosificación sólida de preferencia tiene una resistencia a la tensión de menos de 1.1 N/mm2, más de preferencia menos de 0.8 N/mm2. Típicamente, la forma de dosificación tiene una resistencia a la tensión de entre 0.2 y 0.5 N/mm2. Entre menor es la resistencia a la tensión, menor es la resistencia mecánica y la estabilidad de la forma de dosificación, y más rápidamente se dispersa. De preferencia la forma de dosificación de dispersión rápida se desintegra instantáneamente o rápidamente en la boca en el contacto con la saliva para asegurar la exposición máxima del alérgeno al tejido inmunocompetente de la mucosa antes del ingerimiento . En una modalidad preferida, la forma de dosificación sólida se desintegra en menos de aproximadamente 90 segundos, de preferencia en menos de 60 segundos, de preferencia en menos de 30 segundos, más de preferencia en menos de 20, más de preferencia en 15 segundos, aun más de preferencia en menos de 10 segundos en la cavidad oral, aun más de preferencia en menos de 5, mucho más de preferencia en menos de aproximadamente 2 seg. En una modalidad preferida de la invención, las composiciones de la invención son formas de dosificación sólidas de dispersión rápida que comprenden una red sólida del alérgeno y cualquier matrix soluble en agua y o dispersable en agua. La red se obtiene al sublimar el solvente de una composición en estado sólido, la composición que comprende una solución del alérgeno y la matriz. Más de preferencia la red se obtiene mediante liofilización . Excipientes En una modalidad preferida de la invención, la forma de dosificación además comprende uno o más excipientes además del agente formador de matriz. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que forman parte de la matriz en la forma de dosificación sólida de dispersión rápida de acuerdo con la invención, son excipientes adecuados tales como adyuvantes, antiácidos, diluyentes, aumentadores, agentes mucoadhesivos, agentes saborizantes, agentes enmascarantes del sabor, conservadores, antioxidantes, surfactantes, aumentadores de viscosidad, agentes colorantes, modificadores del pH, edulcorantes etc. Estos excipientes todos se seleccionan de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional de una manera entendida con las personas expertas en la técnica de formulación de vacuna de alérgenos. En una modalidad preferida de la invención, la forma de dosificación contiene un agente estabilizante de proteina. Ejemplos de agentes estabilizantes de proteina son polietilenglicoles (PEG) , por ejemplo PEG300, PEG400, PEG600, PEG1000, PEG1500, PEG3000, PEG3050, PEG4000, PEH6000, PEG20000 y PEG35000; aminoácidos, tales como glicina, alanina, arginina; mono-, di y tri-sacáridos, tales como trehalosa y sacarosa; alcohol polivinilico (PVA) ; ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan (polisorbatos, t eens o span) ; albúmina de suero humana (HSA) ; albúmina de suero bovina (BSA) . De preferencia, PEG se usa como el agente estabilizante de proteina. Además de ser un estabilizante de proteina, PEG se cree que confiere la propiedad de elasticidad de la matriz de la forma de dosificación. Los agentes colorantes adecuados incluyen los óxidos de hierro rojo, negro y amarillo y los tintes FD & C tal como el azul No. 2 de FD & C y el rojo No. 40 de FD & C. Los agentes saborizantes adecuados incluyen los sabores de menta, frambuesa, orozuz, naranja, limón, toronja, caramelo, vainilla, cereza y uva y combinación de estos. Los modificadores del pH adecuados incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido maleico. Los edulcorantes adecuados incluyen aspartame, acesulfame K y taumático. Los agentes enmascarantes del sabor adecuados incluyen bicarbonato de sodio, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina, adsorbatos o sustancias activas microencapsuladas . Los adyuvantes normalmente se utilizan para incrementar la absorción del alérgeno así como para incrementar las propiedades inmunoestimulantes del alérgeno. En una modalidad de la invención, por lo menos un adyuvante se incorpora en la forma de dosificación de acuerdo con la invención. Ejemplos de adyuvantes adecuados son las sales de aluminio, fragmentos bacterianos no tóxicos, citoquinas, toxina de cólera (y fracciones destoxificadas de la misma), quitosán, homólogo inestable al calor de E. coli (y . fracciones destoxificadas de la misma) saponinas, productos bacterianos tales como lipopoli-sacáridos (LPS) y muramil dipéptido .(MDP) , liposomas, CpG (secuencias de DNA inmunoestimuladoras) , lacturo/glicoluro homo (copolimeros en la forma de polímeros microparticulares etc. El uso de adyuvantes en las vacunas de alérgenos frecuentemente son razonadas de que el hecho de los alérgenos en cuestión no son capaces de penetrar la barrera que va a ser pasada. Los adyuvantes de esta manera pueden servir como agentes incrementadores de absorción o ellos pueden actuar como inmunoestimulantes . El uso de adyuvantes, sin embargo, puede estar asociado con serias desventajas tales como la estimulación no propuesta de varios mecanismos de la respuesta inmune, lupus eritematoso sistémico o la afección de las capacidades de barrera de las membranas mucosales y de esta manera permitiera el pasaje de sustancias peligrosas. Además desde un punto de vista industrial, la adición de un adyuvante además constituye manufactura adicional y costos de material además de la gran demanda para la documentación con respecto al registro del fármaco. En otra modalidad preferida de la invención, la forma de dosificación sólida de dispersión rápida de acuerdo con la invención no comprende un adyuvante. También se ha encontrado de manera sorprendente que no es necesario incorporar un adyuvante en la forma de dosificación sólida de dispersión rápida con el fin de incrementar las propiedades inmunoestimulantes del alérgeno en cuestión es decir, que la forma de dosificación sólida es capaz de elevar una respuesta inmune especifica. La forma de dosificación sólida de dispersión rápida, no comprimida de acuerdo con la invención puede ser mucoadhesiva en algún grado por si misma, sin embargo una modalidad preferida de la invención, puede ser necesario agregar adicionalmente excipientes mucoadhesivos a la forma de dosificación con el fin de incrementar el tiempo de contacto de la forma de dosificación con la mucosa de la cavidad oral. Los excipientes mucoadhesivos adecuados son los polímeros poliacrílicos tales como carbómero y derivados de carbómero; derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; polímeros naturales tales como gelatina, alginato de sodio, pectina y glicerol . Agente formador de matriz En una modalidad preferida de la invención, la maltodextrina tiene un DE de entre 1 y 15, más de preferencia entre 1 y 10.

En una modalidad preferida de la invención, el agente formador de matriz adicional es un mono-, di- o tri-sacárido. Ejemplos de mono-, di- y tri-sacáridos son mañosa, glucosa, galactosa, manitol, mañosa, galactitol, eritritol, inositol, treitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, maltosa, maltrotriosa, lactosa, palatinosa y lactulosa. Los mono-, di-y tri-sacáridos preferidos son mañosa y manitol. En una modalidad preferida de la forma de dosificación de la invención, el agente formador de matriz adicional es manitol. Otros agentes formadores de matriz adecuados para el uso de acuerdo con la presente invención incluyen sustancias derivadas de proteínas animales o vegetales, tales como gelatinas, soya, trigo y proteínas de semilla de psilium; gomas, tales como acacia, guar, agar y xantano; polisacáridos, tal como almidón y almidón modificado; azucares cíclicas tal como ciclodextrina; alginatos; carboximetilcelulosa; carragenans; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona; y polipéptido/proteína o complejos de polisacárido tales como los complejos de gelatina-acacia. Otros agentes formadores de matriz adecuados para el uso de acuerdo con la presente invención son las sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicatos de aluminio; y aminoácidos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono tal como una glicina, L-alanina, L-ácido aspártico, L-ácido glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina . Como es mencionado en lo anterior, la presente invención ha proporcionado una posibilidad de producir formas de dosificación no comprimidas de dispersión rápida usando maltodextrina como el agente formador de matriz primario y sorbitol como el agente formador de matriz secundario. Además, la presente invención ha proporcionado una posibilidad de producir formas de dosificación no comprimidas, de dispersión rápida con una matriz compuesta de maltodextrina, sorbitol y mono-, di- y trisacárido. Asi, en otra modalidad preferida de la invención la matriz está libre de otros agentes formadores de matriz que es la maltodextrina, sorbitol y mono-, di- y trisacárido. En particular, la matriz de preferencia está libre de agentes formadores de matriz poliméricos, y más específicamente la matriz está libre de preferencia de gelatinas y/o almidón y/o gomas . El contenido de materia seca total de la solución de dosificación es de preferencia arriba de 20% (p/p) , más de preferencia arriba de 30% (p/p) , más de preferencia arriba de 40% (p/p) , más de preferencia arriba de 50% (p/p) y mucho más de preferencia arriba de 60% (p/p) . El contenido de materia seca total de la solución de dosificación dependerá de las dimensiones de la tableta a ser producida. Sustancia farmacéuticamente activa La sustancia farmacéuticamente activa utilizada en la forma de dosificación de la invención puede ser cualquier sustancia activa, que es capaz de ser administrada a través de la ruta oromucosal. La administración oromucosal es particularmente relevante, cuando se desea una administración rápida y/o donde la administración por medio de la mucosa intestinal es difícil, por ejemplo debido a dificultades en el transporte de sustancia activa a través de la mucosa y/o debido a la degradación de la sustancia activa a través del pasaje del sistema gastrointestinal. La administración por la vía de la ruta oromucosal es, por ejemplo relevante para proteínas . Ejemplos de sustancias activas adecuadas incluyen pero no están limitadas a: Analgésicos y agentes anti-inflamatorios : aloxiprin, auranofm, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolac, fenbufen, fenoprofen calcim, flurbiprofen, ibuprofen, indometacina, cetoprofen, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozin, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac. Antihelmínticos: albendazol, hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofen, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, oxantel embonato, praziquantel, pirantel embonato, tiabendazol . Agentes anti-arrítmicos : amiodarona HC1, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina. Agentes anti-bacterianos : benetamina penicilina, cinoxacin, ciprofloxacin HC1, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, ácido nalidixico, nitrofurantoina, rifampicina, es iramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim. Anti-coagulantes : dicoumarol, dipiridamol, nicoumalona, fenindiona. Anti-depresivos : amoxapina, ciclazindol, maprotilina HC1, mianserin HCl, nortriptilina HC1, trazodona HCl, maleato de trimipramina . Anti-diabéticos : acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida. Anti-epilépticos : beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoina, metoina, methsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoina, fensuximida, primidona, sultiame, ácido valproico. Agentes anti-fungales : amfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvin, itraconazol, cetoconazoL, miconazol, natamicina, nistatin, nitrato de sulconazol, terbinafina HCl, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico. Agentes anti-gota: alopurinol, probenecid, sulfinpirazona . Agentes anti-hipertensivos : amlodipina, benidipina, darodipina, dilitazem HCl, diazóxido, felodipina, acetato de guanabenz, indoramin, isradipina, minoxidil, nicardipina HC1, nifedipina, nimodipina, fenoxibenzamina HCl, prazosin HC1, reserpina, terazosina HC1. Anti-maláricos : amodiaquina, cloroquina, clorproguanil HCl, halofantrina HCl, mefloquina HC1, proguanil HCl, pirimetamina, sulfato de quinina. Agentes anti-migraña : mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergide, maleato de pizotifen, succinato de sumatriptan. Agentes anti-muscarinicos: atropina, benzhexol HCl, biperiden, etopropazin HCl, bromuro de hioscina butilo, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, orfenadrina, oxifencilcimina HCl, tropicamida. Agentes anti-neoplásicos e Inmunosupresivos : aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, busulfan, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustine, etoposido, lomustina, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, procarbazina HCl, citrato de tamoxifen, testolactona. Agentes anti-protoazarios : benznidazol, clioquinol, decoquinato, diiodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, tinidazol . Agentes anti-tiroides : carbimazol, propiltiouracilo . Ansioliticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos : alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina pimozido, proclorperazina, sulpiride, temazepam, tioridazina, triazolam, zopicloñe. ß-bloqueadores : acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propranolol . Agentes Inotrópicos Cardiacos: amrinone, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosido C, medigoxina. Corticosteroides : beclometasona, betametasona, budesonido, acetato de ¦ cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolide, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metxlprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona . Diuréticos: acetazolamide, amiloride, bendrofluazide, bumetanide, clorotiazide, clortalidona, ácido etacrinico, frusemide, metolazona, espironolactona, triamterene . Enzimas: Agentes anti-parguinsonianos : mesilato de bromocriptina, maleato de lisuride. Agentes gastro-intestinales : bisacodil, cimetidine, cisapride, difenoxilato HC1, domperidona, famotidine, loperamide, mesalazine, nizatidine, omeprazol, ondansetron HCl, ranitidina HC1, sulfasalazina . Antagonistas del Receptor de Histamina H: acrivastine, astemizol, cinnarizina, ciclizine, ciproheptadina HC1, dimen idrinato, flunarizine HCl, meclozina HCl, oxatomide, terfenadine, triprolidine. Agentes reguladores de lipidos: bezafibrato, clofibrato, fenofíbrato, gemfibrozil, probucol. Anestésicos locales: Agentes Neuromusculares: piridostigmina . Nitratos y otros agentes anti-angina: nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbido, mononitrato de isosórbido, tetranitrato de pentaeritritol . Agentes nutricionales : betacaroteno, vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K. Analgésicos opiodes: codeína, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, pentazocina. Vacunas orales: Vacunas diseñadas para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades de las cuales la siguiente lista es representativa, pero no exclusiva: Influenza, Tuberculosis, Meningitis, Hepatitis, Tos de Whooping, Polio, Tétano, Difteria, Malaria, Cólera, Herpes, Tifoide, HIV, AIDS, Measles, enfermedad de Lyme, diarrea de Traveller, Hepatitis A, B y C, Otitis Media, Fiebre del Dengue, Rabia, Earainfluenza, Rubéola, Fiebre Amarilla, Desinteria, Enfermedad de Legionarios, Toxoplasmosis, Fiebre Q, Fiebre Hemorrágica, Fiebre Hemorrágica Argentina, Caries, Enfermedad de C agas, Infección del Tracto Urinario causado por E. coli, Enfermedad de Neumococo, Mumps y Chikungunya. Las vacunas para prevenir o producir los síntomas de otros síndromes de enfermedad de las cuales la siguiente lista es representativa, pero no exclusiva, de organismos causativos: especie de Vibrio, Especie de Salmonella, especie de Bordetella, especie de Haemofilus, Toxoplasmosis gondii, Citomegalovirus, especie de Chlamidia, especie Estreptococal, Virus de Norwalk, Escherisc ia coli, Helicobacter ' pylori, Rotavirus, Neisseria gonorrea, Neisseria meningiditis, Adenovirus, Virus de Epstein Barr, Virus de Encefalitis Japonesa, Neumonitis carini, _Herpes simplex, especie de Clostridia, Virus Sincitial Respiratoria, especie de Klebsielia, especie de Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, especie de Canfilobacter, especie de Rickettsia, Varicela zoster, especie de Yersinia, Virus de Ross Ri er, J. C. Virus, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella haemolytica. Las vacunas dirigidas a condiciones de enfermedad inmunomoduladas infecciosas tales como condiciones alérgicas, tópicas y sistemáticas tal como la Fiebre del Heno, Asma, Artritis Reumatoide y Carcinomas. Las vacunas para el uso veterinario incluyen aquellas dirigidas a Coccidiosis, Enfermedad de Newcastle, neumonía Enzoótica, leucemia Felina, rinitis Atróficas, Erisipelas, enfermedad del Pie y Boca, Cerdos, neumonía y otras condiciones de enfermedad y otras infecciones y condiciones de enfermedad auto-inmune que afectan a animales de compañía y de granja. Proteínas, péptidos y fármacos recombinantes : insulina (formas hexamérica/dimérica/monomérica) , glucagón, hormona del crecimiento (somatotropina) , polipéptidos o sus derivados, (de preferencia con un peso molecular de 1000 a 300,000), calcitoninas y modificaciones sintéticas de las mismas, encefalinas, interferonas (especialmente Alfa-2 interferona para el tratamiento de resfriados comunes), LHRH y análogos (nafarelin, buserelin, zolidex) , GHRH (hormona de liberación de hormona de crecimiento) , secretina, antagonistas de bradicina, GRF (factor de liberación de crecimiento) , THF, TRH (hormona de liberación de tirotropina) , análogos de ACTH, IGF (factores de crecimiento similares a la insulina) , CGRP (péptido relacionado con el gen calcitonina) , péptido natriuréctico atrial, vasopressina y análogos (DDAVP, lipresina) , factor VIII, G-CSF (factor de estimulación de colonia de granulocitos) , EPO (eritropoitina) . Hormonas sexuales: citrato de clomifeno, danazol, etiniloestradiol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, norgestrel, oestradiol, estrógenos conjugados, progesterona, stanozolol, estiboestrol, testosterona, tibolona. Espermicidas : nonoxinol 9. Estimulantes: anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, mazindol, pemolina. En una modalidad preferida de la invención, la sustancia farmacéuticamente activa es un alérgeno. En el resto de esta sección y en la mayoría de otras partes de la descripción, la invención se describe con respecto a esta modalidad de la invención.

De acuerdo con la invención, se proporciona una vacuna de alérgeno en una forma de dosificación sólida de dispersión rápida, que rápidamente se disuelve en la cavidad oral en el contacto con la saliva, por consiguiente llevando el alérgeno en estrecho contacto con el tejido relevante inmunológico de la mucosa y permitiendo que el alérgeno se dirija a estos. En una modalidad preferida de la invención, el alérgeno de acuerdo con la presente invención es cualquier proteína que surge de manera natural que se ha reportado que induce reacciones alérgicas, es decir mediadas por IgE en su exposición repetida a un individuo. Ejemplos de alérgenos que ocurren naturalmente incluyen los alérgenos de polen (alérgenos de polen de árbol, hierba, mala hierba y pasto) , alérgenos de insectos (inhalante, saliva y alérgenos de ponzoña, por ejemplo alérgenos de ácaros, cucarachas y alérgenos jején, alérgenos de ponzoña himenóptera) , alérgenos de cabello y caspa de animales (por ejemplo de perro, gato, caballo, rata, ratón, etc.) y alérgenos alimenticios. Los alérgenos de polen importantes de árboles, pastos y hierbas, son tales que se originan de las órdenes taxonómicas de Fágales, Oléales, Piñales y platanaceae incluyendo i. a. abedul (Betula) , aliso (Alnus), arellano (Corylus) , carpe (Carpinus) y olivo (Olea) , cedro (Cryptomeria y Juniperus) , árbol Plano (Platanus) , el orden de Poales incluyendo i. a. pasto del género Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Sécale y Sorghum, los ordenes Asterales y Urticales incluyendo i. a. hierbas de los géneros Ambrosia, Artemisia y Parietaria. Otros alérgenos de inhalación importantes son aquellos de ácaros de .polvo casero del género Dermatophagoides y Euroglyphus, ácaros de almacenamiento por ejemplo Lepidoglyphys, Glycyphagus y Tyrophagus, aquellos de cucarachas, jejenes y pulgas por ejemplo Blatella, Periplaneta, Chironomus y Ctenocepphalides y aquellos de mamíferos tal como gato, perro y caballo, alérgenos de ponzoña incluyendo aquellos que se originan de la picadura de aguijón o insectos picantes tales como aquellos del orden taxonómico Hymenoptera . incluyendo abejas (superfamilia Apidae) , avispas (superfamilia Vespidea) y hormigas (superfamilia Formicoidae) . Alérgenos de inhalación importantes de los hongos son i. a. tales que se originan de los géneros Alternaría y Cladosporium. En una modalidad más preferida de la invención, el alérgeno es Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1 y Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, Jim a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pía a 1, Pía a 2, Amb a 1, Amb a 2, Amb t 5, Art v 1, Art v 2 Par j 1, Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac 1, Fes p 1, Hol 1 1, Lol p 1 y 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5., Sor h 1, Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2, Der p 7, Der m 1, Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo t 1, Tyr p 2, Bla g 1, Bla g 2, Per a 1, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Bos d 2, Equ c 1, Equ c 2, Equ c 3, Mus m 1, Rat n 1, Apis m 1, Api m 2, Ves v 1, Ves v 2, Ves v 5, Dol m 1, Dil m 2, Dol m 5, Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol 'i 3 y Sol i 4, Alta 1, Cía h 1, Asp f 1, Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 o híbridos entremezclados de la Reproducción Molecular de cualquiera de estos. En la modalidad mucho más preferida de la invención, el alérgeno es alérgeno de polen de pasto o un alérgeno de ácaro de polvo o un alérgeno de ambrosía o un polen de cedro o un alérgeno de gato o alérgeno de abedul. En todavía otra modalidad de la invención, la forma de dosificación sólida de dispersión rápida comprende por lo menos dos tipos diferentes ya que sea que se originan de la misma fuente alérgica o que se originan de diferentes fuentes alergénicas, por ejemplo los alérgenos del pasto del' grupo 1 y el pasto del grupo 5 o los alérgenos de ácaros del grupo 1 y grupo 2 de diferentes especies de ácaros y pasto respectivamente, antígenos de malas hierbas similares a alérgenos de ambrosia enana y gigante, diferentes alérgenos de hongos similares alternaría y cladosporium, alérgenos de árboles similares a alérgenos de abedul, avellano, carpe, roble y aliso, alérgenos alimenticios similares a alérgenos de cacahuate, soya y leche.

El alérgeno incorporado en la forma de dosificación sólida de dispersión rápida puede estar en la forma de un extracto, un alérgeno purificado, un alérgeno modificado, un alérgeno recombinante o un mutante de un alérgeno recombinante . Un extracto alergénico naturalmente puede contener una o más isoformas del mismo alérgeno, mientras que un alérgeno recombinante típicamente solo representa una isoforma de un alérgeno. En una modalidad preferida el alérgeno está en la forma de un extracto. En otra modalidad preferida, el alérgeno es un alérgeno recombinante. En una modalidad preferida adicional el alérgeno es un mutante de bajo enlace de IgE que ocurre naturalmente o un mutante de bajo enlace de IgE recombinante. Los alérgenos pueden estar presentes en cantidades equimolares o la relación de los alérgenos presentes puede variar de preferencia hasta 1:20. En una modalidad adicional de la invención, el alérgeno de bajo enlace de IgE es un alérgeno de acuerdo con WO 99/47680, O 02/40676 o WO 03/096869 A2. Forma de Dosificación La forma de dosificación de la invención de preferencia se produce mediante liofilización. De preferencia el pH se ajusta antes de la solidificación del alérgeno y la solución que contiene la matriz para evitar la desnaturalización del alérgeno, la precipitación y para asegurar un producto estable. El pH óptimo para diferentes alérgenos en solución abarca casi el intervalo de pH completo como lo hace su punto isoeléctrico (pl) . Las mezclas de alérgenos similares a extractos igualmente tienen un óptimo para la solubilidad y estabilidad determinadas por factores similares a la concentración de los alérgenos individuales en el extracto. Por lo tanto una determinación individual de un intervalo factible de pH para una formación de acuerdo con esta invención puede ser contemplada. El pH óptimo para el alérgeno en cuestión se determina al llevar a cabo estudios de estabilidad acelerados con formulaciones con diferente pH. El diseño de tales estudios es conocido para la persona experta en la técnica de formulación de vacunas de alérgenos. De preferencia, las soluciones de dosificación que contiene un extracto de alérgeno se deben de ajusfar al pH entre 3.5-10, más de preferencia 4-9, mucho más de preferencia 6-9. Además, es bien conocido en la técnica que la concentración iónica puede ser un parámetro que afecta la estabilidad de una forma de dosificación sólida deshidratada por congelación principalmente a través de su efecto de los procesos de deshidratación por congelación. También es conocido afectar la precipitación en altas concentraciones iónicas. Por consiguiente, un óptimo debe ser establecido mediante las mediciones bien conocidas para la persona experta en la técnica. De preferencia la concentración iónica de un extracto de 10 µg ml está entre 1-1500 µe/a??, más de preferencia entre 300-800 [iS/cm, mucho más de preferencia aproximadamente 500 \iS/cm, para un sistema que contiene matriz y alérgeno se prefiere que la concentración iónica esté 1-2000 µ?/a??, más de preferencia 500-1500, µ?/a?. La desensibilización de la dosificación incrementada clásica, donde la dosis de alérgeno en la forma de una forma de dosificación de dispersión rápida es incrementada a un cierto máximo, alivia los síntomas de la alergia. La potencia preferida de una dosis unitaria de la forma de dosificación es de 150-1000000 SQ- ?forma de dosificación, más preferida la potencia es de 500-500000 SQ-µ/forma de dosificación y más de preferencia la potencia es de 1000-250000 SQ-µ?forma de dosificación, aun más preferido 1500-125000 SQ-µ?forma de dosificación, más preferible 1500-75000 SQ-µ forma de dosificación. En otra modalidad de la invención, la forma de dosificación es una monodosis repetida, de preferencia dentro del intervalo de 1500-75000 SQ^/forma de dosificación. En una modalidad adicional de la invención, la forma de dosificación de alérgeno disuelta en saliva no es ingerida hasta después de 3 minutos después de la administración con el fin de permitir el tiempo suficiente de contacto para, por ejemplo, la absorción sobre la membrana mucosal en la boca. En todavía una modalidad preferida adicional, la forma de dosificación de alérgeno no es diluida en la cavidad oral, por ejemplo mediante la toma de un fluido similar a agua hasta después de 5 minutos . La forma de dosificación sólida de dispersión rápida de acuerdo con la invención puede ser manufacturada y empacada en paquetes de ampollas de una sola dosis, desechables, como es descrito en US 5,729,958 y US 5,343,762. Ejemplos de paquetes de ampollas adecuados son todos los paquetes de ampollas de aluminio, paquetes de ampolla hechos de polímero, por ejemplo polipropileno, paquetes de ampolla de PVC y paquetes de ampolla formados de laminado de PVC/PVdC y sellados con, por ejemplo, aluminio laminado a papel kraft calandrado, Aclar® o Triplex®. En una modalidad de la invención, la forma de dosificación de dispersión rápida se manufactura y sé empaca en paquetes de ampollas formados de laminado de PVC/PVdC y sellados con aluminio laminado al papel kraft calandrado. En otra modalidad de la misma el paquete de ampollas está encerrado en un saquito de aluminio de tamaño adecuado, compuesto de aluminio laminado a papel kraft calandrado. En todavía otra modalidad, la forma de dosificación de dispersión rápida se empaca en paquetes de ampollas formadas de aluminio y selladas con aluminio laminado a papel kraft calandrado. En una modalidad adicional, la forma de dosificación de dispersión rápida se empaca en paquetes de ampolla multilaminares formados de, por ejemplo cinco capas de aluminio laminadas y selladas con aluminio laminado a papel kraft calandrado . En todavía otra modalidad, la forma de dosificación de dispersión rápida se empaca en paquetes de ampollas formados de aluminio laminado y sellado con aluminio laminado a papel kraft calandrado de tal manera que es difícil para los niños que abran el paquete de ampollas, por ejemplo paquetes a prueba de niños . Una forma de dosificación sólida de dispersión rápida, no comprimida, normalmente es caracterizada por una baja resistencia mecánica comparada con las tabletas comprimidas, debido a la naturaleza inherente de tal forma de dosificación no comprimida. Esto puede resultar en la liberación de partículas residuales que contienen el alérgeno en la remoción desde la cavidad de la ampolla y durante el manejo de la forma de dosificación por el paciente. En la mayoría de las situaciones esto no es de importancia principalmente -cosmética. Sin embargo, esto es especialmente perjudicial cuando el ingrediente activo es un alérgeno, debido a que bajas cantidades de alérgeno pueden producir una reacción alérgica en una persona dispuesta o sensibilizarla. Normalmente la exposición está en el intervalo de 10 µg/año para la mayor proteina del alérgeno acumulada, por ejemplo, para alérgenos de polen o alérgenos de ácaros de polvo, que son adecuadas para dar sensibilización o síntomas. En el manejo de las formas de dosificación sólidas, los alérgenos pueden entrar en contacto con órganos objetivos similares a las vías respiratorias o al ojo y producir una respuesta en una persona alérgica. Una forma de dosificación puede contener tanto alérgeno como una persona sea expuesta en el curso de un año o más dependiendo de la naturaleza de la exposición. Es posible inducir los síntomas en el ojo en pacientes alérgicos usando una estimulación de alérgeno conjuntival. Basados en tales estudios de estimulación se puede estimar cuanto extracto de alérgeno se necesita para inducir los síntomas conjuntivales . En una población de pacientes con severa fiebre del heno inducida por polen de pasto, la dosis más baja de extracto de polen de pasto que causa los síntomas conjuntivales se propuso que es de 3000 SQ-U/ml x 0.05 mi = 150 SQ-U (valor medio) (S.R. Dirham, S.M. Walter, E.M. Varga, M.R. Jacobson, F. O'Brien, W. Noble, S.J. Hill, Q.A. Hamid y K.T. Nouri-Aria. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med. 341 (7) : 468-475, 1999) . Así, en una modalidad de la forma de dosificación de la invención menos de 500 SQ-U es liberado de cada forma de dosificación sólida durante el manejo manual, más de preferencia menos de 250 SQ-U, mucho más de preferencia menos de 150 SQ-U. Con el fin de asegurar que los residuos que contienen alérgeno de la forma de dosificación sólida, no sean liberados al medio ambiente en la abertura del paquete de ampollas, es importante que la friabilidad de la forma de dosificación sea tan baja, como sea posible sin riesgo de la liberación de alérgeno de la forma de dosificación después de la administración oral. En una modalidad preferida de la presente invención, el contenido residual de polvo en el paquete de ampollas después de la remoción de la forma de dosificación no excede 2% del contenido de alérgeno total, más preferido 0.5% del contenido de alérgeno total de una forma de dosificación sólida y más de preferencia 0.2% del contenido de alérgeno total de una forma de dosificación sólida y mucho más de preferencia 0.1% del contenido de alérgeno total de una forma de dosificación sólida. Normalmente la prueba de friabilidad de las tabletas comprimidas se realiza como se expone en la Pharmacopeia E.P. 2.9.7 y USP <216>, en donde la pérdida de peso se estima como un parámetro de una forma de dosificación intacta. Por consiguiente, la calidad de intacta de la forma de dosificación actual se puede estimar mediante la inspección visual y la medición del peso de la tableta habiéndose sometido a tal método. Alternativamente, debido al bajo peso de las formas de dosificación de acuerdo con la invención, el pesado se puede reemplazar con un inmunoensayo especifico para el alérgeno en cuestión. El uso de una prueba de friabilidad modificada se ha encontrado que es una herramienta útil en estimar qué composiciones son más estables con respecto a la robustez y resistencia mecánica. En una modalidad, la friabilidad de la forma de dosificación sólida medida como la cantidad de alérgeno liberado es menor que 500 SQ-U por formas de dosificación sólida, más de preferencia menor que 250 SQ-U por formas de dosificación sólida, mucho más de preferencia menor que 150 SQ-U por forma de dosificación sólida en cualquier prueba de friabilidad adecuada que ejerce una fuerza externa suficiente sobre las composiciones que son probadas. Una modalidad más preferida, la friabilidad medida como la cantidad de alérgeno liberado es menor que 500 SQ-U por forma de dosificación sólida, más de preferencia menor que 250 SQ-U por forma de dosificación sólida, mucho más de preferencia menor que 150 SQ-U por forma de dosificación sólida en una prueba de friabilidad realizada de acuerdo con la Pharmacopeia . En una modalidad aun más preferida la friabilidad medida como la cantidad de alérgeno liberado es menor que 500 SQ-U por forma de dosificación sólida,- más de preferencia menor que 250 SQ-U por forma de dosificación sólida, mucho más de preferencia menor que 150 SQ-U por forma de dosificación sólida en un ensayo que comprende las siguientes etapas; a) colocar unidades individuales de la forma de dosificación sólida contenidas en una unidad de paquete de ampollas sellado en un equipo adecuado para mediciones de friabilidad, b) moverla durante un tiempo apropiado y a una velocidad apropiada, c) remover la unidad de forma de dosificación sólida sellada, d) abrir la unidad de forma de dosificación sólida sellada y vaciar el contenido de la unidad en un contenedor/colocar la unidad de forma de dosificación de dispersión rápida en cualquiera de los residuos en un contenedor, e) remover la unidad de forma de dosificación sólida desde el contenedor dejando cualquiera de los residuos sueltqs en el contenedor, f) realizar un ensayo especifico de alérgeno sobre los residuos determinando el contenido de alérgeno en los residuos, g) calcular opcionalmente el contenido de alérgeno en un porcentaje en los residuos del contenido de alérgeno total de la unidad de forma de dosificación sólida.

En una modalidad preferida del método de friabilidad, las unidades se rotan 100 vueltas a 25 ± 1 rpm y el contenido de alérgeno se determina mediante un ensayo de ELISA. Además, la forma de dosificación oral de preferencia tiene una apariencia atractiva. Por consiguiente, como una parte del control de calidad las formas de dosificación sólidas de dispersión rápida de acuerdo con la invención de preferencia se someten a la inspección visual, por ejemplo, para parámetros tales como color, forma, irregularidades y defectos. Para asegurar el acatamiento óptimo del paciente, se prefiere que los pacientes perciban la forma de dosificación como agradable cuando se coloca en la boca y se deja desintegrar. Asi, la forma de dosificación de preferencia también es probada para la sensación en la boca. Como los alérgenos son muy bio-potentes para la persona alérgica, es decir, aun una pequeña cantidad puede activar una respuesta, se prefiere que el contenido de alérgeno sea uniforme durante el tratamiento, por ejemplo, para asegurar que un patrón de respuesta experimentado por un paciente pueda ser reproducido cuando se administra la misma dosis . De preferencia la variación del contenido de alérgeno de las unidades dentro de un paquete de ampollas está dentro de ± 10%, de preferencia dentro de ± 7%, más preferible dentro de ± 5% comparado con el ajuste de dosis. Un paquete de ampollas puede contener cualquier número concebible de formas de dosificación sólidas de dispersión rápida. En una modalidad preferida el paquete de ampollas contiene 1-100 formas de dosificación sólida y más de preferencia 5-35 formas de dosificación sólida. Los paquetes de ampollas además pueden ser empacados en contenedores apropiados de acuerdo con cualquier régimen de dosis particular que se ha requerido para desensibilizar un paciente . Además, la presente invención se relaciona a un método para producir una forma de dosificación sólida no comprimida, de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 1, que comprende las etapas de: preparar una solución de dosificación acuosa de la sustancia farmacéuticamente activa y maltodextrina y opcionalmente uno o más agentes formadores de matriz adicionales y excipientes adecuados, introducir la solución en depresiones de una lámina de ampollas laminada de multicapa, someter la lámina cargada a la congelación y la deshidratación por congelación usando condiciones estándares de temperatura del anaquel y la presión de la cámara. Además, la presente invención se relaciona a un método para obtener una forma de dosificación sólida de vacuna de alérgeno no comprimida, de dispersión rápida, adecuada para la administración oromucosal que comprende 1) producir una forma de dosificación de vacuna de alérgeno sólida, no comprimida, de dispersión rápida 2) medir la friabilidad de la forma de dosificación en un ensayo que comprende las etapas de : a) colocar una forma de dosificación sólida contenida en una unidad de paquete de ampollas sellada en un equipo adecuado para mediciones de friabilidad b) moverla durante un tiempo apropiado a una velocidad apropiada c) remover la unidad de forma de dosificación sólida sellada d) abrir la unidad de forma de dosificación sólida sellada y vaciar la unidad en un contenedor/colocar la unidad de forma de dosificación y dispersión rápida en un contenedor e) remover la unidad de forma de dosificación sólida desde el contenedor dejando cualquiera de los residuos sueltos en el contenedor f) realizar un ensayo específico del alérgeno inmunoquímico sobre los residuos detectando la cantidad de contenido de alérgeno en los residuos g) calcular el porcentaje del contenido de alérgeno en los residuos en comparación al contenido de alérgeno total de la unidad de forma de dosificación sólida h) detectar si la forma de dosificación cumple con los requerimientos para baja friabilidad 3) repetir 1) y 2) hasta qüe se cumplan los requerimientos para la forma de dosificación. Tratamiento La forma de dosificación sólida de dispersión rápida de acuerdo con la invención, se puede preparar mediante un proceso de sublimación de acuerdo con el proceso divulgado en la patente norteamericana No. 4,371,516. Por consiguiente, una solución solidificada del alérgeno y los excipientes que forman la matriz se somete a sublimación. El proceso de sublimación de preferencia se lleva a cabo mediante la deshidratación por congelación de la solución. La solución es contenida en una depresión del paquete de ampollas durante la etapa de deshidratación por congelación para producir una forma sólida y cualquier forma deseada. El paquete de ampollas se puede enfriar usando nitrógeno líquido y óxido de carbono sólido . Después de la etapa de congelación, la solución congelada en el paquete de ampollas se somete a presión reducida y, si se desea, la aplicación controlada de calor para ayudar a la sublimación del solvente . La manifestación de alergia clínica y los síntomas son varios y pueden variar dependiendo del individuo sensibilizado y la alergia infligida. Son comunes los síntomas similares a edema, comezón, enrojecimiento y afluencia de los ojos y la nariz (rinitisconjuntivitis) y síntomas de las vías respiratorias superior e inferior similar a la respiración asmática, tos, brevedad de la respiración, condición de la piel similar a eczema, urticaria y comezón. Otros síntomas similares a fatiga también son experimentados. El tratamiento sintomático se dirige en reducir o afectar la severidad de los síntomas o reducir la necesidad para otros fármacos dados en paralelo. Los fármacos sintomáticos incluyen antihistaminas similares a los antagonistas del receptor Hl y H2, corticoesteroides intranasales y sistémicos, fármacos antiinflamatorios no esteroides, descongestionantes nasales similares a los agonistas del adrenoceptor . El tratamiento y el alivio de uno o más síntomas alérgicos o la reducción de la necesidad de otra medicación es un objeto adicional de esta invención. Así, la presente invención se relaciona a un método para prevenir o tratar una enfermedad que comprende la administración mucosal de una cantidad efectiva de una forma de dosificación de acuerdo con la invención. Más específicamente, la presente invención se relaciona a un método para prevenir o tratar la alergia o aliviar los síntomas de la alergia que comprende la administración oromucosal de una cantidad efectiva de una forma de dosificación de vacuna de alérgeno de acuerdo con la invención. La presente invención también se relaciona a una sustancia farmacéuticamente activa para la manufactura de una forma de dosificación sólida no comprimida/ de dispersión rápida de acuerdo con la invención. Más específicamente, la presente invención se relaciona a un alérgeno para la manufactura de una forma de dosificación sólida de vacuna de alérgeno, no comprimida, de dispersión rápida de acuerdo con la invención. Además, la presente invención se relaciona a una forma dé dosificación sólida no comprimida, de dispersión rápida de acuerdo con la invención para la prevención o tratamiento oromucosal de una enfermedad. Más específicamente, la presente invención se relaciona a una forma de dosificación sólida de vacuna de alérgeno no comprimida de dispersión rápida de acuerdo con la invención para la prevención o el tratamiento oromucosal de la alergia o el alivio de síntomas alérgicos. También, la presente invención se relaciona al uso de" una sustancia farmacéuticamente activa para la manufactura de una forma de dosificación sólida de dispersión rápida o no comprimida de acuerdo con la reivindicación 1 para la prevención o tratamiento oromucosal de una enfermedad. Más específicamente, la presente invención se relaciona al uso de un alérgeno para la manufactura de una forma de dosificación sólida de vacuna de alérgeno de dispersión rápida o no comprimida de acuerdo con la reivindicación 1 para la prevención o tratamiento oromucosal de la alergia o el alivio de síntomas alérgicos. La inmunoterapia sublingual se puede considerar como una manera de inducción de tolerancia que induce la vacunación mucosal. La mucosa de la boca es rica en células dendríticas con un fuerte potencial para la presentación de antígeno. Las células dendríticas se cree que procesan los alérgenos y luego migran a los nudos linfáticos locales donde ellos presentan péptidos derivados de alérgenos a las células T específicas de alérgeno. Durante la inmunoterapia sublingual esta interacción de células dendríticas-célula T se cree que induce a las células T con potencial regulatorio o para incrementar la relación de células Thl específicas de alérgeno a las células Th2 específicas de alérgeno. Un número de parámetros inmunológicos inspeccionados durante la vacunación de la alergia pueden ser marcadores adecuados para los efectos o la eficacia del tratamiento, solo o en combinación respectivamente. Estos incluyen respuestas de anticuerpos sistémico y mueosal, por ejemplo los anticuerpos IgA, IgG e IgE específicos; niveles de citoquina por ejemplo INFgama, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 y TNF alfa en la sangre o las secreciones mucosales; activación, quimiotaxis, proliferación, señalización, producción de citoquina · y otras respuestas de la células T regulatorias, células Thl, células TH2, células CD8, otros subconjuntos de células T o células B o células NK, y la expresión del marcador de superficie de la células tal como los marcadores de CD (agrupación de diferenciación) por ejemplo, CD4, CD8, CD23, CD25, CD62L, CLA, beta7, CCR9, CD69, CD45RO, CCR3, CXCR5, función de la célula efectora tal como el contenido de histamina total de basófilos; eiosinófilo, basófilo, linfocito, número de monolitos en la sangre, tejido y secreción; eosinófilo, basófilo, linfocito, liberación mediadora de monolito, producción de citoquina, activación, quimiotaxis, proliferación, señalización y otras respuestas. En una modalidad preferida, la forma de dosificación de acuerdo con la presente invención tiene un perfil donde uno o más de los siguientes cambios inmunológicos pueden ser encontrados; una respuesta IgG especifica de alérgeno incrementada, una respuesta IgA especifica de alérgeno incrementada, una respuesta de IgE especifica de alérgeno reducida, pocos efectos secundarios locales; respuestas del efector especifico de alergia no reducidas de eiosinófilos, basófilos, linfocitos y/o monolitos; inducción de células T con potencial regulatorio, regulación incrementada de células Thl especificas de alérgeno a células Th2 especificas de alérgeno, inducción de otras células con potencial regulatorio, respuesta Th2 especifica de alérgeno reducida. La alergia también es una enfermedad conocida en animales, especialmente animales domésticos y de compañía. Es conocido en la técnica que ellas desarrollan alergias hacia numerosas fuentes de alérgenos incluyendo pasto, ácaros de polvo casero y parásitos. Hematófagos, es decir la infestación de insectos chupadores de sangre es conocida que conduce a una respuesta hipersensiti a llamada dermatitis alérgica por pulgas (FAD) . En una modalidad preferida de la invención actual los alérgenos para vacuna de animales incluyen alérgenos que se originan o se transfieren de parásitos similares a ectoparásitos (por ejemplo, pulgas, garrapatas, mosquitos, moscas), veneno helminto parasítico (similar al gusano de chimenea por ejemplo Dirotilaria o onchocerciasis por ejemplo Onchocerca) y ácaro de polvo casero. Más preferidos son los alérgenos de saliva de pulga similares a Ctenocephalides por ejemplo C. canis y C. felis, garrapatas duras similares a Ixodes, Arnblyomma, garrapatas blandas similares a Ornithodoros y de jejenes similares a Culicoides. Formas de dosificación que contienen microcápsulas Los parches de Peyer son agregados de nodulos linfoides localizados en la pared del intestino delgado, intestino grueso y el apéndice y son una parte importante de defensa del cuerpo contra la adherencia y penetración de los agentes infecciosos y otras sustancias extrañas al ' cuerpo . Los parches de Peyer también son conocidos como agregados linfáticos de folículos. Los agregados linfáticos de folículos similares se pueden encontrar en el tracto respiratorio, el recto, la cavidad nasal, la cavidad oral, la faringe, el tracto genitourinario, intestino grueso y otros tejidos mucosales del cuerpo. Tales tejidos pueden ser referidos en general como tejidos linfoides mucosalmente asociados (MALT) . Se ha mostrado que las sustancias farmacéuticamente activas, formuladas como microcápsulas que tienen un tamaño apropiado y propiedades fisico-químicas adecuadas se pueden tomar efectivamente por los parches de Peyer y MALT. Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención se relaciona a una forma de dosificación, en donde por lo menos una parte de la sustancia activa está presente en la forma de microcápsulas incrustadas en la matriz, las microcápsulas que comprenden un primer agente de encapsulacion y la sustancia activa. Sin que sea relacionado por la teoría se cree que para un número de sustancias activas, en particular alérgenos, es posible obtener el efecto terapéutico propuesto mediante microcápsulas, que pueden ser tomadas por el MALT o dejadas producir sus efectos por la vía del MALT. En una modalidad preferida de la invención, la sustancia activa está presente en la matriz en la forma de microcápsulas como en la forma de moléculas en contacto directo con la matriz. Se cree que en esta modalidad, la sustancia activa es tomada y dejada producir sus efectos por dos mecanismos diferentes, es decir, tanto por la vía del MALT como por la via de estimulación del inmunosistema producido por los alérgenos libres, y por consiguiente se obtiene un efecto terapéutico incrementado cuando es comparado con la situación, donde la sustancia activa es formulada ya sea como microcápsulas o en combinación directa con la matriz. Además de los efectos terapéuticos incrementados, el uso de microcápsulas implica la ventaja de proteger la sustancia activa farmacéutica de la degradación, tanto durante la producción como en el almacenamiento de la forma de dosificación, y en el proceso de administración de la sustancia activa al paciente. Como es descrito en más detalle en otra parte de esta solicitud, este es particularmente importante, cuando la sustancia activa es un alérgeno. El uso de la microencapsulación para proteger sustancias bioactxvas sensibles de la degradación ha llegado a ser bien conocido. Típicamente, una sustancia bioactiva es encapsulada dentro de cualquiera de un número de materiales de pared protectores, usualmente de naturaleza polimérica. El agente a ser encapsulado puede ser recubierto con una sola pared de material poliméricos (microcápsulas) o puede ser homogéneamente dispersado dentro de una matriz polimérica (microesferas) . (Después en la presente, el término microcápsulas se refiere a tanto microcápsulas y microesferas y los términos "encapsulación" y "microencapsulación" pueden ser considerados en la debida forma) . La cantidad de sustancia dentro de la microcápsula puede ser variada como sea deseado, variando de ya sea una pequeña cantidad a tan alto como 95% más de la composición de la microcápsula. El diámetro de la microcápsula es de preferencia menos de 20 um, más de preferencia menos de 15 um, más de preferencia menos de 10 um y mucho más de preferencia entre 1 y 10 um. Además, el uso de microcápsulas implica la ventaja de prevenir la liberación de la sustancia activa de la forma de dosificación. Como es descrito en más detalle en otra parte en esta solicitud, esto es particularmente importante, cuando la sustancia activa es un alérgeno. El agente de encapsulación puede ¦ ser cualquier agente biodegradable, de preferencia un agente polimérico. De preferencia, el primer agente de encapsulación se selecciona del grupo que consiste de poli-lacturo, poli-lactid-poli (etilenglicol) , poli (DL-lacturo-co-glicoluro) , poli(gli-coluro) , copolioxalatos, policaprolactona, poli (lacturo-co-caprolactona) , poli (esteramidas) , poliortoésteres y poli (8-ácido hidroxibutirico) y polianhidridos, mucho más de preferencia poli (DL-lacturo-co-glicoluro) . Otros ejemplos de agentes de encapsulacion son el poli (butil-2-cianoacrilato) , poli (3-hidroxibutirato) y copolimeros de polianhídridp de ácido fumárico y sebácico, poli(FA:SA). También, los agentes de encapsulacion adecuados para el uso de acuerdo con la presente invención incluyen aquellos derivados de proteínas animales o vegetales, tales como gelatinas, dextrinas y soya, trigo y proteínas de semilla de psilium; gomas tales como acacia, guar, agar y xantano; polisacáridos; almidón y almidón modificado, alginatos; carboximetilcelulosa; carragenans; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona; y complejos' de polipéptido/proteina o polisacárido tal como los complejos de gelatina-acacia. En una modalidad de la invención se utilizan dos o mas agentes de encapsulacion. De preferencia, el agente de encapsulacion se selecciona para hacer las mxcropartxculas hidrofóbicas . Se cree que las micropartículas hidrofóbicas son más fácilmente tomadas por MALT o dejadas producir sus efectos por la vía del MALT. En una modalidad preferida de la invención, la forma de dosificación que contiene microcápsulas se formula como una tableta, es decir, una unidad de forma de dosificación coherente. En otra modalidad preferida, la forma de dosificación que contiene micropartículas se formula como una composición granular, por ejemplo una composición granular adecuada para la preparación de una tableta comprimida. También, la forma de dosificación de la invención, en donde la sustancia farmacéuticamente activa está presente en combinación directa con el agente formador de matriz, se puede formular como una composición granular, por ejemplo una composición granular adecuada para la preparación de una tableta comprimida. La presente invención además se relaciona a una tableta comprimida que comprende la composición granular de la invención. Además, la presente invención se relaciona a una solución de dosificación acuosa para la preparación de una composición sólida de dispersión rápida adecuada para la administración oromucosal de una sustancia farmacéuticamente activa, la solución de dosificación que comprende: (a) un primer agente formador de matriz en la forma de maltodextrina que tiene un equivalente de dextrosa (DE) de entre 1 y 20, y (b) microcápsulas que comprenden un primer agente formador de matriz de encapsulacion y la sustancia activa. Finalmente, la presente invención se relaciona a un método para la preparación de la forma de dosificación de acuerdo con la invención, que comprende las etapas de: preparar microcápsulas que comprenden un primer agente formador de matriz de encapsulacion y una sustancia farmacéuticamente activa, preparar una solución de dosificación acuosa de las mirocápsulas y maltodextrina y opcionalmente uno o más agentes formadores de matriz adicionales y excipientes adecuados, congelar por roció la solución de dosificación para producir gránulos primarios, y deshidratar por congelación los gránulos primarios para producir gránulos secundarios. Definiciones El término "maltodextrina" significa un almidón parcialmente hidrolizado que tiene un equivalente de dextrosa (DE) de entre 1 y 20. El término "forma de dosificación de dispersión rápida" se refiere a formas de dosificación que se desintegran en menos de aproximadamente 90 segundos, de preferencia menos de 60 segundos, de preferencia menos de 30 segundos, más de preferencia en menos de 20, aun más de preferencia en menos de 10 segundos en la cavidad oral, aun más preferido en menos de 5, mucho más de preferencia en menos de aproximadamente 2 segundos de que son colocados en la Cavidad oral . El término "estable" se refiere a formas de dosificación donde la pérdida en el contenido de alérgeno de por lo menos un alérgeno mayor de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 es menor que 50% del contenido inicial. El término "baja friabilidad" se refiere a la cantidad de material residual que se pierde de la forma de dosificación cuando se somete a una fuerza externa. La forma de dosificación sólida tiene una friabilidad suficiente y robustez para ser transportada y almacenada y manejada si la pérdida de material residual contiene menos de 500 unidades SQ por forma de dosificación sólida, más de preferencia menos de 250 unidades SQ por forma de dosificación sólida, mucho más de preferencia menos de aproximadamente 150 U de SQ por forma de dosificación sólida del contenido alergénico total de la dosis. Para el propósito de la presente invención, la friabilidad se puede medir mediante un método de acuerdo con la presente invención o se puede medir mediante un método modificado de acuerdo con la European Pharmacopeia. El término "no comprimido" se refiere a una forma de dosificación sólida, que es manuf cturada mediante la remoción de un líquido a partir de un sistema solidificado que comprende agentes formadores de matriz, ingrediente activo y otros ingredientes adecuados que dan por resultado una matriz sólida comprendida en un alérgeno. El término "forma de dosificación sólida" se refiere a una forma de dosificación, que no es un líquido, ni un polvo, por ejemplo, una tableta o una composición granular, cuando se administra en la cavidad oral.

"Resistencia a la tensión s" se calcula de acuerdo con la siguiente ecuación s = 3Wa x 9.8 Nmm-2/2d2b donde w = Carga máxima para la fractura (kgF) a = distancia entre los soportes d = espesor de la forma de dosificación sólida de dispersión rápida (irati) b = diámetro de la forma de dosificación sólida de dispersión rápida (mm.) "Carga máxima para la fractura" significa la fuerza máxima reguerida para fracturar una unidad en una prueba de tres puntos usando un instrumento apropiado (por ejemplo CT5, Engineering Systems, 1 Loac Court, Radford Bridge Road, Nottingham NG8 1 NA) . El término "oromucosal" se refiere a una forma de dosificación que se coloca bajo la lengua o en cualquier parte en la cavidad oral que permite que el ingrediente activo entre en contacto con la mucosa de la cavidad oral o faringe del paciente. El término "mono-sacárido" se refiere a cualquier molécula orgánica que contiene seis carbonos, ya sea en la forma de un anillo o una molécula lineal. El término "di-sacárido" se refiere a cualquier sacárido que comprende cualquier combinación de dos mono-sacáridos. El término "tri-sacárido" se refiere a cualquier sacárido que comprende cualquier combinación de tres mono-sacáridos. La "solución de dosificación" significa la mezcla no sólida del solvente, .los agentes formadores de matriz, la sustancia activa, y otros excipientes opcionales sometidos a solidificación. El término "alérgeno" se refiere a cualquier proteina que ocurre naturalmente o mezclas de proteínas que se han reportado que inducen reacciones alérgicas, es decir mediadas por IgE en su exposición repetida a un individuo. Ejemplos de alérgenos que ocurren naturalmente incluyen alérgenos de polen (alérgenos de polen de árbol, mala hierba y hierba y pasto), alérgenos de ácaros (por ejemplo, ácaros de polvo casero y ácaros de almacenamiento) , alérgenos de insectos (alérgenos de origen inhalante, de saliva y de ponzoña) , alérgenos de animales de por ejemplo saliva, cabello y caspa de por ejemplo perro, gato, caballo, rata, ratón, etc., alérgenos de hongos y alérgenos alimenticios. El alérgeno se puede utilizar en la forma de un extracto de alérgeno, un alérgeno purificado, un alérgeno modificado, un alérgeno recombinante o un alérgeno mutante recombinante, cualquier fragmento de alérgeno arriba de 30 aminoácidos o cualquier combinación de los mismos. Unidad SQ: La unidad SQ se determina de acuerdo con el método de estandarización de "biopotencia SQ" .de ALK-Abelló A/S, donde 100.000 unidades SQ igualan a la dosis de mantenimiento subcutánea estándar. Normalmente los extractos de 1 mg contienen entre 100000 y 1000000 de unidades SQ dependiendo de la fuente de alérgeno de la cual se origina y el proceso de manufactura utilizado. La cantidad de alérgeno precisa puede ser determinada por medio de inmunoensayo, es decir, un contenido de alérgeno mayor total y la actividad del alérgeno total. En este campo de experiencia, no hay método de estandarización aceptado internacional. Por consiguiente, si se utilizan extractos de otros orígenes, ellos necesitan ser estandarizados contra un extracto de ALK-Afaello A/s, que es un procedimiento bien conocido para la persona experta en la técnica. La materia sujeto es la relación con "extractos Alergénicos", H. Pisen y colaboradores, capítulo 20 en Allergy, principie and practise (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St. Louis and Lsawenstein H. (1980) Arb Paul Enrlich Inst 75:122. "Uniformidad del contenido" significará la variación de las dosis unitarias a partir de la dosis establecida. "Contenido de agua" significará el contenido de agua residual en una unidad de dosificación sólida determinada cuantitativamente usando un principio de titulación de Fischer. Este método se basa en el principio de una cantidad dada de 12, conduce a una transformación de una cantidad equivalente de agua (European Pharmacopolea 2.5.12).

Como se utiliza en la presente "Actividad de agua aw" es el agua efectiva en una muestra. Las mediciones de actividad de agua se llevan a cabo usando métodos conocidos para la persona experta en la técnica, por ejemplo la tecnología de punto de rocío de espejo enfriado, la - humedad relativa con sensores que cambian la resistencia eléctrica o capacitancia usando un electrodo de cloruro de litio: aw se puede calcular de acuerdo con la siguiente ecuación: aw = p/ps = ERH (%)/100 donde p = presión parcial del vapor de agua en la superficie del producto ps = presión de saturación, o la presión parcial del vapor de agua arriba del agua pura en la temperatura del producto . ERH = humedad relativa de equilibrio EJEMPLOS Abreviaciones : API: Ingrediente de Proteína Activa ELISA: Ensayo Inmunosorbente Enlazado a Enzima DDT: Ditiotreitol HRP: Peroxidasa de Rábano Picante LIA: Ensayo IgE específico Magic Lite Reactivo LITE: anti-gE marcado con luminiscencia PMP: Partículas Paramagnéticas SDS-PAGE: Electroforesis de gel de poliacrilamida en dodecil sulfato de sodio TMB: Tertametilbencidina EJEMPLO 1 Extracto de Pasto El extracto de polen de pasto se preparó de acuerdo con el método descrito en Ipsen y Lowensten (1983) Jour, Allergy. Clin. Immunol. 72:2, página 150-159. El polen de pasto corto se extrajo en hidrógeno carbonato de amonio, durante 20 horas a 5°C. La materia particulada se removió mediante centrifugación y el sobrenadante se dializó contra agua (3 veces), se liofilizó y se almacenó en frío hasta la reconstitución . Dosificación sólida: Proceso de manufactura: 1. Agua MQ se adiciona a un vaso con un agitador magnético. 2. Manitol y sorbitol, si lo hay, se adicionan y se disuelven bajo agitación. 3. Maltrodextrina y PEG, si lo hay, se adicionan y se disuelven bajo agitación. 4. Extracto de alérgeno, si lo hay, se adiciona. 5. Si está presente el alérgeno, el pH se ajusta a pH=7-8 usando ácido clorhídrico (2N) o hidróxido de sodio (2N) . 6. 250 µ? de la solución se dosificó en paquetes de ampollas preforinados . Las soluciones se dosificaron bajo condiciones de temperatura ambiente. 7. Después de la dosificación, los paquetes de ampollas llenos se congelaron a -80°C. Las unidades se deshidrataron por congelación usando condiciones estándares de temperatura en anaquel y la presión de la cámara. Breve descripción de los métodos analíticos: Inspección visual: Todas las unidades se sometieron a la inspección visual, por ejemplo, color, forma, irregularidades y defectos para asegurar la apariencia aceptable. Desintegración: La prueba se realizó como es descrito en la European Pharmacopoeia actual o la USP actual . Contenido de agua: El agua residual se determinó usando un principio de titulación de Karl Fischer. El método' da una determinación cuantitativa del contenido de agua en una muestra basada en el principio de que una cantidad dada de Iz conduce a la transformación de una cantidad equivalente de H20. Composición * La cantidad de API dependiente del factor de reconstitución del lote API específico.

Resultados de las pruebas analíticas Código Contenido DesinteInspección Visual de agua gración A 4.5% 1 seg Muy difícil de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas B 4.4% 1 seg Muy difícil de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas B 3.8% 1 seg Muy difícil de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas ha mostrado posible producir formas de dosificación sólidas deshidratadas por congelación con varios contenidos de manitol, maltodextrina, extracto de alérgeno con y sin sorbitol. Todas las formas de dosificación tuvieron un tiempo de desintegración de 1 seg.

EJEMPLO 2 Resultados de las pruebas analíticas Código Contenido DesinteInspección Visual de agua gración A 4.6% n.m. Imposible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas B 4.6% n.m. Imposible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas C n.m. n.m. Imposible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas * Fue únicamente imposible remover 3 unidades sólidas del paquete de ampollas, que es la razón por la que las desintegraciones están basadas en solamente 3 unidades. Se ha mostrado posible producir formas de dosificación sólidas deshidratadas por congelación con varios contenidos de manitol, maltodextrina y/o sorbitol. EJEMPLO 3 Código Manitol Maltodextrina Sorbitol PEG 6000 A 5% p/p 10% p/p 0.1% p/p - B 10% p/p 20% p/p 0.1% p/p — C 10% p/p 20% p/p — — D 5% p/p - 0.1% p/p 5% p/p E 10% p/p - 0.1% p/p 10% p/p F 10% p/p - - 10% p/p Resultados de las pruebas analíticas Código Contenido DesinteInspección Visual de agua gración A n.m. n.m. Imposible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas B 5.1% 3 seg. Muy difícil de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas C n.m. n.m. Muy difícil de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas D n.m. n.m. Imposible de remover la. unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas E n.m. n.m. Imposible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas F n.m. n.m. Imposible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas ha mostrado posible producir formas de dosificación sólidas deshidratadas por congelación con varios contenidos de manitol y/o maltodextrina y/o sorbitol y/o PEG. Una forma de dosificación que comprende manitol, maltodextrina y sorbitol tuvo un tiempo de desintegración de 3 seg. EJEMPLO 4 Resultados de las pruebas analíticas Código Contenido DesinteApariencia de agua gración A n.m. 5 seg. Posible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas B n.m. 2 seg. Imposible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas C n.m. 81 seg. Posible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas D n.m. 58 seg. Posible de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas E n.m. 95 seg. Muy difícil de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas F n.m. 83 seg. Muy difícil de remover la unidad sólida en una pieza a partir del paquete de ampollas Se ha mostrado posible producir formas de dosificación sólidas deshidratadas por congelación de varios contenidos de manitol y/o maltodextrina y/o sorbitol y/o PEG.

Una forma de dosificación que comprende manitol, maltodextrina y sorbitol tuvo un tiempo de desintegración de 3 seg . EJEMPLO 5 Este ejemplo se relaciona a la preparación de una composición granular de granulos que tiene una matriz compuesta de maltodextrina, manitol y sorbitol, en donde la matriz comprende alérgenos microencapsulados (MEA) y a la preparación de tabletas comprendidas a partir de la composición granular. Materiales Agente de encapsulación : Poli-D, L-Lacturo-Glicoluro (DL-PLG) (60/40) con un M de 40,000 g/mol, obtenido de Birmingham Polymers in the USA. Sustancia activa: extracto Phl p en partículas MEA.

Manitol: Ph. Eur. <559>, No. 281048 de Unikem. Sorbitol: Ph. Eur. <435>, No. 340927 de Nomeco. Maltodextrina: NF 18, tipo CPRU01915 (18 DE) de Cerestar. Talco: Ph. Eur. <438>, No. 297911 de Unikem. Esterato de magnesio: Ph. Eur. <229>, No. 280560 de Unikem.

Métodos de prueba para tabletas comprimidas Resistencia a la trituración La tableta se coloca horizontalmente sobre un soporte contra una primera placa vertical. Un pistón ajustado con una segunda placa vertical en su extremo distal, las dos placas que están dispuestas paralelas, se mueve contra la tableta, y se mide la presión en N aplicada en el tiempo de trituración de la tableta. Friabilidad 20 tabletas se espolvorean y se pesan y luego se colocan en un cilindro equipado con rebordes internos . El cilindro se rota a 25 rpm durante un periodo de tiempo seleccionado, se remueve del cilindro, se espolvorea y se pesa. La diferencia en el peso inicial y final se calcula en por ciento y expresa la friabilidad. Preparación de MEA 1. Homogenización. DL-PLG se disuelve en acetato de etilo (30% p/p) y el extracto de alérgeno se disuelve en agua (13% p/p) . Las dos soluciones se mezclan y se homogenizan para formar una emulsión de dos fases de aceite/agua. 2. Emulsificación de la emulsión de aceite/agua en un medio acuoso . La emulsión de aceite/agua se mezcla con una solución acuosa de 2% p/p de PVA, que se satura con acetato de etilo y se regula al pH = 6.8 usando fosfato de sodio y ácido clorhídrico y se emulsifica para formar una emulsión de agua/aceite/agua . La emulsión de agua/aceite/agua se pasa a través de un tamiz de emulsión en el aparato emulsificante para formar microcápsulas de MEA. 3. Extracción de acetato de etilo/PVA Para curar las microcápsulas de MEA, acetato de etilo y PVA se extraen. Durante los primeros 10 minutos de la extracción, la temperatura se mantiene a 22 °C, después de lo cual la temperatura se baja a 12 °C. 4. Concentración hacia arriba por medio de centrifugación. La suspensión formada en la etapa 3 se somete a la centrifugación. 5. Resuspensión y deshidratación por roclo. Después de la centrifugación las microcápsulas se resuspenden en agua (1800 mi/25 g) y se someten a la deshidratación por rocío para formar las microcápsulas terminadas . Preparación de la composición granular MEA se suspende en agua destilada y se adicionan manitol, maltodextrina y sorbitol, y se agita la suspensión. La mezcla resultante se rocía en una cámara llena con nitrógeno líquido, en donde las gotitas se congelan inmediatamente. Durante la congelación por rocío, una porción de las gotitas se congelarán conjuntamente, y por lo tanto la composición particulada congelada es opcionalmente sometida a trituración. Las partículas de hielo trituradas se tamizan y se deshidratan por congelación y se tamizan nuevamente para obtener los gránulos terminados . Preparación de tabletas Las tabletas se produjeron usando un aparato de formación de tabletas wComprex II". Composición Material MEA Manitol MaltoSorbitol Agua % p/p % p/p dextrina % p/p % p/p % p/p A MEA 100.0 Sol. de 6.7 6.7 26.7 6.7 53.3 dosificación Gránulos 14.3. 14.3 57.2 14.3 B MEA 100 Sol. de 16.5 8.3 23.3 1.6 50.2 dosificación Gránulos 33.2 16.7 46.8 3.3 C MEA 100.0 Sol. de 16.5 8.3 23.3 1.3 50.2 dosificación Gránulos 33.2 16.7 46.8 3.3 D MEA 100.0 Sol. de 10.9 9.5 . 11.5 0.0 68.1 dosificación Gránulos 34.1 29.8 36.1 0.0 E MEA 100.0 Sol. de 11.6 9.0 11.5 0.5 67.6 dosificación Gránulos 35.8 27.8 36.1 1.4 F MEA 100.0 Sol. de 11.3 9.0 11.3 0.7 67.7 dosificación Gránulos 34.9 27.9 35.1 2.1 Resultados Material 1-5 µ?? % 5-10 <10 µp? % STD < 10 ResistenFriabilidad µ?? % µ?? % cia a la trituración (N) A MEA 53.8 32.3 91.2 0.1 Sol. de dosificación Gránulos 57.4 30.6 93.0 0.1 Tab 15 min 55.2 29.3 88.7 0.8 Tab 30 min 54.1 29.1 87.2 1.7 B MEA 41.7 33.4 79.0 1.0 Sol. de dosificación Gránulos 57.6 31.4 92.6 0.1 Tab 15 min 57.5 28.8 90.7 0.9 Tab 30 min 58.4 27.5 90.1 1.0 C MEA 41.7 33.4 79.0 1.0 Sol. de dosificación Gránulos 39.7 34.6 78.1 0.0 Tab 15 min Tab 30 min 41.0 32.7 77.2 0.5 43.7 D MEA 49.9 40.6 94.4 2.8 Sol. de dosificación Gránulos 44.0 36.8 84.2 0.3 Tab' 30 min 53.4 31.1 87.9 0.4 20.1 Tab' ' 30 min 50.6 31.8 85.8 0.5 39.8 E MEA 35.5 30.8 70.6 0.1 ** Sol. de dosificación Gránulos 36.9 30.3 71.6 0.5 Tab 15 min 38.1 25.7 66.8 1.5 Gránulos* 28.7 25.1 57.0 2.5 Tab*. 27.5 22.5 52.2 2.4 76.1 F MEA 35.5 30.8 70.6 0.1 ** Sol. de dosificación Gránulos 36.0 30.6 70.7 0.1 Tab 30 min. 32.0 24.1 59.1 1.1 60.8 Positiva Gránulos* 28.7 25.1 57.0 0.2 Tab* 30 min. 17.4 16.5 35.6 4.0 31.9 Positiva * 0.5% de estearato de magnesio y 4.5% de talco adicionados como lubricantes . ** Trituración de los gránulos para reducir el tamaño. Tabletas comprimidas a baja presión. Tabletas comprimidas a alta presión. Se han preparado un número de composiciones granulares que contienen microcápsulas y comprimidas en tabletas con diferentes composiciones. Las tabletas comprimidas todas se desintegran rápidamente, lo cual significa que la composición granular es fácilmente dispersable. Como se presentará a partir de los resultados de la tabla anterior, la distribución de tamaño de partícula del MEA, la composición granular y la tableta después de la disolución fueron en todos los casos estrechamente similares. Así, se puede concluir que mediante el uso del presente sistema de microcápsula-matriz, es posible preparar una composición granular, que puede ser utilizada para preparar tabletas comprimidas, en donde las microcápsulas se mantienen intactas. También, como se presentará a partir de los resultados de la resistencia a la trituración y la friabilidad, la matriz compuesta de manitol, maltodextrina y sorbitol es fuerte, y en cualquier caso suficientemente fuerte para resistir la compresión en tabletas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosificación sólida de dispersión rápida, no comprimida, adecuada para la administración oromucosal de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque comprendé: (a) un primer agente formador de matriz en la forma de maltodextrina que tiene un equivalente de dextrosa (DE) de entre 1 y 20, (b) un segundo agente formador de matriz en la forma de sorbitol, y (c) la sustancia activa.
2. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende uno o más agentes formadores de matriz adicionales.
3. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el agente formador de matriz adicional es un mono-, di- o tri-sacárido .
4. Una forma* de .dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque el agente formador de matriz adicional es manitol.
5. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque además comprende polietilenglicol (PEG) .
6. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque además comprende uno o más excipientes adicionales .
7. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el excipiente se selecciona del grupo que consiste de adyuvantes, antiácidos, diluyentes, mejoradores, agentes mucoadhesi os, agentes saborizantes, agentes enmascarantes del sabor, conservadores, antioxidantes, surfactantes, incrementadores de viscosidad, agentes colorantes, modificadores del pH y edulcorantes.
8. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sustancia activa es un alérgeno.
9. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8r caracterizada porque el alérgeno se selecciona del grupo que consiste de alérgenos de polen de árbol, alérgenos de polen de pasto, alérgenos de ácaros, alérgenos de insectos, alérgenos de ponzoña, alérgenos de cabello y caspa de animales y alérgenos alimenticios.
10. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizada porque el alérgeno esta en la forma de un extracto, un alérgeno purificado, un alérgeno purificado o un alérgeno* recombinante o un mutante de un alérgeno recombinante o cualquier combinación de los mismos .
11. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-10, caracterizada porque el alérgeno es polen de pasto.
12. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-10, caracterizada porque el alérgeno es de ácaro de polvo.
13. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque comprende por lo menos dos alérgenos diferentes.
14. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque la forma de dosificación para la administración sublingual.
15. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la forma de dosificación sólida se desintegra en menos de aproximadamente 90 segundos, de preferencia en menos de 60 segundos, de preferencia en menos de 30 segundos, más de preferencia en menos de 20, aún más de preferencia en menos de 10 segundos en la cavidad oral, aun más de preferencia en menos de 5 segundos, mucho más de preferencia en menos de aproximadamente 2 segundos en la cavidad oral.
16. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicáciones 1-15, caracterizada porque la forma de dosificación se somete a un ensayo que comprende las siguientes etapas para obtener una medición de la friabilidad de la forma de dosificación: a) colocar unidades individuales de la forma de dosificación sólida contenidas en una unidad de paquete de ampollas sellada en un equipo adecuado para mediciones reproductibles de friabilidad, b) moverla durante un tiempo apropiado y a una velocidad apropiada, c) remover la unidad de forma de dosificación sólida sellada, d) abrir la unidad de forma de dosificación sólida sellada y vaciar la unidad en un contenedor/colocar la unidad de forma de dosificación de dispersión rápida en un contenedor, e) remover la unidad de forma de dosificación sólida desde el contenedor dejando cualquiera de los residuos sueltos en el contenedor, f) realizar un ensayo especifico de alérgeno sobre los residuos y determinar el contenido de alérgeno en los residuos, g) calcular opcionalmente el porcentaje de contenido de alérgeno en los residuos en comparación con el contenido de alérgeno total de la unidad de forma de dosificación sólida.
17. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque por lo menos una parte de la sustancia activa está presente en la forma de microcápsulas incrustadas en la matriz, las microcápsulas que comprenden un primer agente de encapsulacion y la sustancia activa.
18. Una forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el primer agente de encapsulacion es poli (DL-lacturo-co-glicoluro) .
19. Una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la forma de dosificación está en la forma de una composición granular adecuada para la preparación de una tableta comprimida.
20. Un paquete de ampollas, caracterizado porque contiene un número de las formas de dosificación de sólidas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
21. Un método para prevenir o tratar una enfermedad, caracterizado porque comprende la administración oromucosal de una cantidad efectiva de una forma de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
22. Un método para prevenir o tratar la alergia o aliviar síntomas de alergia, caracterizado porque comprende la administración oromucosal de una cantidad efectiva de una forma de dosificación de vacuna de alérgeno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
23. Uso de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizado porque es para la manufactura de una forma de dosificación sólida no comprimida, de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 1.
24. Uso de un alérgeno, caracterizado porque es para la manufactura de una forma de dosificación sólida de vacuna de alérgeno no comprimida, de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 1.
25. Una forma de dosificación sólida no comprimida, de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es para la prevención o tratamiento oromucosal de una enfermedad.
26. Una forma de dosificación sólida de vacuna de alérgeno no comprimida, de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es para la prevención o tratamiento oromucosal de la alergia o el alivio de síntomas alérgicos.
27. Uso de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizado porque es para la manufactura de una forma de dosificación sólida de dispersión rápida o no comprimida de conformidad con la reivindicación 1, para la prevención o tratamiento oromucosal de una enfermedad.
28. Uso de un alérgeno, caracterizado porque es para la manufactura de una forma de dosificación sólida de vacuna de alérgeno de dispersión rápida o no comprimida de conformidad con la reivindicación 1 para la prevención o tratamiento oromucosal de la alergia o el alivio de síntomas alérgicos .
29. Un método para producir una forma de dosificación sólida no comprimida, de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de: preparar una solución de dosificación acuosa de la sustancia farmacéutica activa y maltodextrina y opcionalmente uno o más agentes " formadores de matriz adicionales, y excipientes adecuados, introducir las solución en depresiones de una lámina de ampollas laminada de multicapa, y someter la lámina cargada a congelación y deshidratación por congelación usando condiciones estándares de temperatura en anaquel y presión de la cámara.
30. Un. método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la maltodextrina está presente en una cantidad de 3-40% (p/p) , de preferencia 10-35 (p/p) y más de preferencia 15-25% (p/p) de la solución de dosificación.
31. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-30, caracterizado porque el sorbitol está presente en una cantidad de 0.01-10% (p/p), de preferencia 0.05-5% (p/p) y más de preferencia 0.1-2% (p/p) de la solución de dosificación.
32. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, caracterizado porque el manitol está presente en una cantidad de 1-20%- (p/p), de preferencia 2-10% (p/p) Y más de preferencia 3-6% (p/p) de la solución de dosificación.
33. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-32, caracterizado porque el PEG está presente en una cantidad de 1-20% (p/p) , de preferencia 2-15% (p/p) y más de preferencia 3-10% (p/p) de la solución de dosificación.
34. Un método para obtener una forma de dosificación sólida de vacuna de alérgeno, no comprimida, de dispersión rápida adecuada para la administración oromucosal, caracterizado porque comprende: 1) producir una forma de dosificación de vacuna de alérgeno sólida, no comprimida, de dispersión rápida, 2) medir la friabilidad de la forma de dosificación en un ensayo que comprende las etapas de: a) colocar una forma de dosificación sólida contenida en una unidad de paquete de ampollas sellada en un equipo adecuado para mediciones de friabilidad, b) moverla durante un tiempo apropiado y a una velocidad apropiada, c) remover la unidad de forma de dosificación sólida sellada, d) abrir la unidad de forma de dosificación sólida sellada y vaciar la unidad en un contenedor/colocar la unidad de forma de dosificación de dispersión rápida en un contenedor, e) remover la unidad de forma de dosificación sólida del contenedor dejando cualquiera de los residuos sueltos en el contenedor, f) realizar un ensayo especifico de alérgeno inmunoquimico sobre los residuos detectando la cantidad de contenido de alérgeno en los residuos, g) calcular el porcentaje de contenido de alérgeno en los residuos en comparación con el contenido de alérgeno total de la unidad de forma de dosificación sólida, h) detectar si la forma de dosificación cumple con los requerimientos para baja friabilidad; 3) repetir 1) y 2) hasta que se cumplan los requerimientos para la forma de dosificación.
35. Una tableta comprimida, caracterizada porque comprende la composición granular de la reivindicación 19.
36. Una solución de dosificación acuosa para la preparación de una composición sólida de dispersión rápida adecuada para la administración oromucosal de una sustancia farmacéuticamente activa, la solución de dosificación caracterizada porque comprende: (a) un primer agente formador de matriz en la forma de maltodextrina que tiene un equivalente de dextrosa (DE) de entre 1 y 20, y (b) microcápsulas que comprenden un primer agente formador de matriz de encapsulacion y la sustancia activa.
37. Un método para preparar la forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende las etapas de: preparar microcápsulas que comprenden un primer agente formador de matriz de encapsulacion y una sustancia farmacéutica activa, preparar una solución de dosificación acuosa de las microcápsulas y maltodextrina, y opcionalmente uno o más agentes formadores de matriz adicionales y excipientes adecuados, congelar por rocío la solución de dosificación para producir gránulos primarios, y deshidratar por congelación los gránulos primarios para producir gránulos secundarios.