CN111432804A - 冻干的多微粒固体剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种冻干的多微粒固体剂型(1)，所述冻干的多微粒固体剂型(1)含有多个微胶囊(2)，所述微胶囊(2)具有包埋在冻干的可食用基质(3)中的芯(2a)和壳体(2b)。微胶囊(2)含有活性成分，所述活性成分可以是药物和/或微量营养素。所述固体剂型可以是片剂、糯米纸囊剂甚至松脆型小吃。还公开了一种制备此类剂型的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于口服施用的多微粒固体剂型的制备。
多微粒固体剂型是通过将丸粒与常规赋形剂和添加剂一起压制以产生片剂来生产的。所述丸粒包含活性成分。丸粒还可具有功能性包衣以控制活性成分的释放。
背景技术
WO 2013/092589公开了用于口服施用的多单位丸粒片剂制剂。在WO 2013/092589的第4页上，讨论了与丸粒压缩有关的问题。
如在US 2010/247647的第[0006]段中所述，压缩丸粒会带来丸粒的功能性包衣将被损伤的风险，从而导致对于患者而言的相当大的风险。
典型的压片机施加约75kN/cm2的压力。迄今为止，尚无在施加如此高的压力时防止丸粒损伤或避免丸粒破裂的解决方案。
微胶囊比丸粒更小。然而，当将微胶囊与常规的赋形剂和添加剂一起压缩以产生用于口服的多微粒固体剂型时，会发生类似的问题。
WO 2009/010305涉及在将亲脂性健康成分的制剂压制成片剂时降低挤出损失，所述亲脂性健康成分被改性淀粉包封。
因此，需要用于生产多微粒固体剂型的改进方法。
发明内容
微胶囊被定义为在壳体材料(例如蜂蜡、淀粉、明胶或聚丙烯酸)的薄包衣内的小固体颗粒或液滴。它们例如用于保护防止氧化和/或控制活性成分(例如酶、调味剂、营养物、药物等)的释放速率。
本发明要解决的问题是避免微胶囊壳体中的裂缝、孔洞等。当将包含微胶囊和常规赋形剂的混合物压缩以产生多微粒固体剂型时，通常会发生此类损伤。
微胶囊壳体中的裂缝可能导致被所述壳体包封的活性成分的泄漏。因此，本发明要解决的另一个问题是在生产多微粒固体剂型时避免活性成分的泄漏。
一些活性成分具有不良的味道或异味。此类活性成分的泄漏使固体剂型无法使用。因此，本发明要解决的另一个问题是在制造多微粒固体剂型时减少不合格产品的数量。
此外，患者对具有异味的固体剂型的依从性低。因此，本发明要解决的另一个问题是增加患者对多微粒固体剂型的依从性，所述多微粒固体剂型包含活性成分，所述活性成分具有异味或在氧化时变得发臭。
出人意料的是，可以通过将包含水、可食用基质和微胶囊的混合物冻干来制造多微粒固体剂型。
当用冻干代替用压片机压缩时，不会出现上述问题。
具体实施方式
图1示意性地示出了多微粒固体剂型(1)，所述多微粒固体剂型(1)包含多个微胶囊(2)，所述微胶囊(2)具有包埋在冻干的可食用基质(3)中的芯(2a)和壳体(2b)。
在本发明的上下文中，术语“微胶囊”不涵盖细胞(例如细菌细胞)和病毒。
在本发明的上下文中，术语“固体剂型”限于口服施用或可食用的剂型。这包括可类似于片剂作为整体吞咽的小剂型。然而，它也包括过大而无法不咀嚼就吞咽的剂型。本领域技术人员理解，剂型的大小需要适应包埋在冻干的可食用基质中的微胶囊的大小和性质。如果使用具有功能性包衣的微胶囊，则不应咀嚼剂型，因为咀嚼可能损伤功能性包衣。在此类情况下，剂型必须小到足以在不咀嚼的情况下被吞咽。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明的“多微粒固体剂型”的体积为至少0.36ml(对应于2号大小的空两件式硬胶囊的体积容量)，优选至少0.68ml(对应于0号大小)，更优选至少0.9ml(对应于00号大小)，甚至更优选至少1ml(对应于00E号大小)，并且最优选至少1.37ml(对应于000号大小)。
在本发明的上下文中，术语“功能性包衣”是指覆盖微胶囊(2)
的壳体(2b)，使得活性成分以受控方式释放的层。根据本发明的微胶囊优选地不具有功能新包衣。
根据本发明的多微粒固体剂型包含冻干的可食用基质。像任何其他冻干产品一样，冻干的可食用基质具有相对较低的密度。在本发明的一个实施方式中，根据本发明的多微粒固体剂型在室温下测得的密度小于1g/cm3。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的多微粒固体剂型在室温下测得的密度小于0.8g/cm3。
在一些实施方式中，冻干的可食用基质是松脆的。因此，可以通过提供类似于松脆形式的相对较大的剂型(例如饼干(cracker)或糯米纸囊剂(wafer))来增强患者的依从性。因此，在本发明的一个实施方式中，如通过BET(优选地根据ISO 9277:1995)测量的，多微粒固体剂型具有至少10cm2，优选地至少15cm2，并且最优选地至少20cm2的表面。
在本发明的一些实施方式中，冻干的可食用基质与所述微胶囊之间的重量比为至少10:1，优选地至少20:1，并且最优选地至少30:1。
在本发明的一个优选实施方式中，冻干的可食用基质与所述微胶囊之间的重量比为5:1至50:1，优选地5:1至40:1，并且最优选地5:1至30:1。
根据本发明的微胶囊的平均直径通常为1μm至约2000μm。由于该尺寸较小，数百个微胶囊可包埋在冻干的可食用基质中。根据本发明的冻干的可食用基质优选地包含至少200个微胶囊，更优选地至少250个微胶囊，并且最优选地多于300个微胶囊。
因此，本发明的一个优选实施方式涉及包含至少200个微胶囊的多微粒固体剂型，其中所述微胶囊包埋在冻干的可食用基质中，其特征在于所述微胶囊不具有功能性包衣，并且
其特征在于所述多微粒固体剂型
i.具有通过BET(ISO 9277:1995)测量的至少10cm2的总表面，和/或
ii.具有小于0.8g/cm3的密度。
微胶囊(2)的芯(2a)包含至少一种活性成分。取决于活性成分的性质，芯可以是液体、固体，或它们的混合物。在本发明的一个实施方式中，微胶囊包封至少一种疏水或亲水化合物。所述化合物可以是药物和/或微量营养素。
药物的示例是阿片类药物，包括μ-阿片受体激动剂，例如阿芬太尼、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左美沙酮、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、哌替啶、哌腈米特、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、替利定、曲马多，以及它们的药学上可接受的盐。
因此，本发明的一个实施方式涉及包含微胶囊的多微粒固体剂型，其中所述微胶囊包埋在冻干的可食用基质中，其特征在于所述微胶囊优选地具有功能性包衣，并且
其特征在于所述多微粒固体剂型
i.具有通过BET(ISO 9277:1995)测量的至少10cm2的总表面，和/或
ii.具有小于0.8g/cm3的密度。
并且其特征在于所述微胶囊包封药物、例如阿片类药物，所述阿片类药物优选地选自由以下项组成的组：阿芬太尼、丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左美沙酮、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、哌替啶、哌腈米特、瑞芬太尼、舒芬太尼、他喷他多、替利定、曲马多，以及它们的药学上可接受的盐。
微量营养素的示例是维生素、矿物质、植物提取物，或油(例如微生物油或海洋油)。
由微生物产生或从微生物细胞获得的油被称为“微生物油”。由藻类和/或真菌产生的油分别被称为藻类和/或真菌油。
如本文所用，“微生物”是指例如藻类、细菌、真菌、原生生物、酵母以及它们的组合的生物，例如单细胞生物。微生物包括但不限于金藻(例如，不等鞭毛(Stramenopiles)界的微生物)；绿藻；硅藻；沟鞭藻(例如，沟鞭藻纲(Dinophyceae)目的微生物，包括隐甲藻属(Crypthecodinium)的成员，例如寇氏隐甲藻(Crypthecodinium cohnii或C.cohnii))；破囊壶菌(Thraustochytriales)目的微藻；酵母(子囊菌(Ascomycetes)或担子菌(Basidiomycetes))；和毛霉属(Mucor)、被孢霉属(Mortierella)的真菌，包括但不限于高山被孢霉(Mortierella alpina)和舒克里被孢霉(Mortierella sect.schmuckeri)；以及腐霉属(Pythium)的真菌，包括但不限于隐袭腐霉(Pythium insidiosum)。
在一个实施方式中，微生物来自被孢霉属、隐甲藻属、壶菌属(Thraustochytrium)，以及它们的混合物。在另一个实施方式中，所述微生物来自寇氏隐甲藻。在另一个实施方式中，所述微生物来自高山被孢霉。在另外进一步的一个实施方式中，所述微生物来自裂殖壶菌属(Schizochytrium sp.)。在甚至还进一步的一个实施方式中，微生物选自寇氏隐甲藻、高山被孢霉、裂殖壶菌属，以及它们的混合物。
在另外进一步的一个实施方式中，微生物包括但不限于属于以下属的微生物：被孢霉属、耳霉属(Conidiobolus)、腐霉属、疫霉属(Phytophthora)、青霉属(Penicillium)、枝孢属(Cladosporium)、毛霉属、镰刀菌属(Fusarium)、曲霉属(Aspergillus)、红酵母属(Rhodotorula)、虫霉属(Entomophthora)、刺孢囊霉属(Echinosporangium)，以及水霉属(Saprolegnia)。
在甚至进一步的一个实施方式中，微生物来自破囊壶菌目的微藻，所述微藻包括但不限于壶菌属(品种包括Thraustochytrium arudimentale、金黄色破囊壶菌(aureum)、Thraustochytrium benthicola、球囊破囊壶菌(globosum)、金尼破囊壶菌(kinnei)、动抱破囊壶菌(motivum)、多基底增殖破囊壶菌(multirudimentale)、厚棘破囊壶菌(pachydermum)、增殖破囊壶菌(proliferum)、蔷薇色破囊壶菌(roseum)、纹状破囊壶菌(striatum))；裂殖壶菌属(品种包括聚合裂殖壶菌(aggregatum)、Schizochytriumlimnaceum、红树林裂殖壶菌(mangrovei)、小裂殖壶菌(minutum)、八孢裂殖壶菌(octosporum))；吾肯氏壶菌属(Ulkenia)(品种包括Ulkenia amoeboidea、Ulkeniakerguelensis、Ulkenia minuta、深洋吾肯氏壶菌(profunda)、星状吾肯氏壶菌(radiate)、Ulkenia sailens、沙氏吾肯氏壶菌(sarkariana)、Ulkenia schizochytrops、威瑟氏吾肯氏壶菌(visurgensis)、Ulkenia yorkensis)；Aurantiacochytrium属；Oblongichytrium属；Sicyoidochytium属；Parientichytrium属；Botryochytrium属；以及它们的组合。吾肯氏壶菌属内描述的品种将被视为裂殖壶菌属的成员。在另一个实施方式中，微生物来自破囊壶菌目。在另外一个实施方式中，微生物来自壶菌属。在另外进一步的一个实施方式中，微生物来自裂殖壶菌属。
在某些实施方式中，所述油可包含海洋油。合适的海洋油的示例包括但不限于大西洋鱼油、太平洋鱼油或地中海鱼油，或它们的任何混合物或组合。在更具体的示例中，合适的鱼油可以是但不限于：绿鳕鱼油(pollack oil)、鲣鱼油、沙丁鱼油(pilchard oil)、罗非鱼油、金枪鱼油、海鲈鱼油、大比目鱼油、旗鱼油、梭子鱼油、鳕鱼油、鲱鱼油、沙丁鱼油(sardine oil)、鲚鱼油(anchovy oil)、毛鳞鱼油、鲱鱼油、鲭鱼油、鲑鱼油、金枪鱼油和鲨鱼油，包括它们的任何混合物或组合。适用于本文的其他海洋油包括但不限于鱿鱼油、墨鱼油、章鱼油、磷虾油、海豹油、鲸油等，包括它们的任何混合物或组合。
制造包含ω-3脂肪酸(例如二十二碳六烯酸(DHA))的多微粒固体剂型特别具有挑战性，因为在氧化时会产生鱼腥味。
因此，本发明的一个优选实施方式涉及包含至少200个微胶囊的多微粒固体剂型，其中所述微胶囊包埋在冻干的可食用基质中，其特征在于所述微胶囊包封至少一种微量营养素，例如维生素、矿物质、植物提取物、油，或它们的混合物。
将疏水性液体冻干是一项挑战。如果试图用油将物质冻干，则油的某些部分将首先升华，从而留下较油滑的稠度。出人意料的是，当使用微胶囊时可避免这种困难。当壳体(2b)包含亲水胶体(例如改性淀粉、明胶、多磷酸盐、阿拉伯树胶、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、羧甲基纤维素或它们的混合物)组成或由其组成时，实现了特别好的结果。
因此，本发明的一个优选实施方式涉及包含至少200个微胶囊的多微粒固体剂型，其中所述微胶囊包埋在冻干的可食用基质中，其特征在于所述微胶囊
i.不具有功能性包衣，并且
ii.包封疏水性液体，所述疏水性液体包含多不饱和脂肪酸，并且
iii.具有至少一个壳体，所述壳体包含至少一种水胶体或由其组成，所述水胶体为例如为改性淀粉、明胶、多磷酸盐、阿拉伯树胶、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、羧甲基纤维素，或它们的混合物。
在一个优选的实施方式中，多不饱和脂肪酸为游离脂肪酸、盐、脂肪酸酯(例如，甲基酯或乙基酯)、单酰基甘油(MAG)、双酰基甘油(DAG)、三酰基甘油(TAG)和/或磷脂(PL)，或它们的混合物的形式。
在一个优选的实施方式中，多不饱和脂肪酸是ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸，或它们的混合物。在最优选的实施方式中，多不饱和脂肪酸是二十二碳六烯酸(DHA)。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，多微粒固体剂型包含如WO 03/086104中所公开的微胶囊。WO 03/086104的内容以引用方式并入本文。在所述实施方式中，多微粒固体剂型包含初级微胶囊的团聚物，每个单独的初级微胶囊具有初级壳体并且所述团聚物被外壳包封。优选地，所述初级壳体和/或所述外壳包含明胶、多磷酸盐、阿拉伯树胶、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、羧甲基纤维素，或它们的混合物。所述团聚特别适合于冻干包含水、可食用基质和微胶囊的混合物。已知可以通过凝聚来获得此类团聚物。因此，所述初级微胶囊优选地是凝聚体(coacervate)。
因此，在本发明的一个优选实施方式中，多微粒固体剂型包含微胶囊，其中所述微胶囊包埋在冻干的可食用基质中，并且
其中所述多微粒固体剂型包含初级微胶囊的团聚物，每个单独的初级微胶囊具有初级壳体并且所述团聚物被外壳包封，并且
其中所述初级壳体和/或所述外壳包含明胶、多磷酸盐、阿拉伯树胶、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、羧甲基纤维素，或它们的混合物，并且
其中所述初级壳体包封疏水性液体，所述疏水性液体优选地包含多不饱和脂肪酸。
在所述实施方式中，多不饱和脂肪酸优选地为游离脂肪酸、盐、脂肪酸酯(例如，甲基酯或乙基酯)、单酰基甘油(MAG)、双酰基甘油(DAG)、三酰基甘油(TAG)和/或磷脂(PL)或者它们的混合物的形式，其中所述多不饱和脂肪酸优选地是ω-3脂肪酸，ω-6脂肪酸或它们的混合物。
本发明的另一个实施方式涉及包含至少200个微胶囊的多微粒固体剂型，其中所述微胶囊包埋在冻干的可食用基质中，其特征在于所述微胶囊是根据WO 03/086104的权利要求1-24中任一项所述的微胶囊。
为了增强患者的依从性，本发明的可食用基质优选是水果味的和/或含有糖。在本发明的一个特别优选的实施方式中，在将获得的混合物冻干之前，将水果泥(例如香蕉泥、苹果泥或它们的混合物)与微胶囊混合。或者，在将获得的混合物冻干之前，将包含酸奶的组合物与微胶囊混合。
因此，本发明的一个优选实施方式涉及包含微胶囊(2)的多微粒固体剂型(1)，其中所述微胶囊(2)包埋在冻干的可食用基质(3)中，
其特征在于所述冻干的可食用基质(2)包含水果泥和/或糖，并且
其特征在于所述微胶囊(2)优选不具有功能性包衣，并且
其特征在于所述微胶囊具有芯(2a)和壳体(2b)，并且
其特征在于所述壳体(2b)包含至少一种水胶体，例如改性淀粉、明胶、多磷酸盐、阿拉伯树胶、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、羧甲基纤维素或它们的混合物，并且
其特征在于所述壳体(2b)包封维生素、矿物质、植物提取物、油或它们的混合物，并且优选地包封疏水性液体，所述疏水性液体优选地包含多不饱和脂肪酸，并且
其特征在于所述冻干的可食用基质(2)优选地包埋至少200个微胶囊(2)。
本发明的一个甚至更优选的实施方式涉及包含微胶囊(2)的多微粒固体剂型(1)，其中所述微胶囊(2)包埋在冻干的可食用基质(3)中，
其特征在于所述冻干的可食用基质(2)包含水果泥和/或糖，并且
其特征在于所述微胶囊(2)不具有功能性包衣，并且
其特征在于所述微胶囊具有芯(2a)和壳体(2b)，并且
其特征在于所述壳体(2b)包含至少一种水胶体，例如改性淀粉、明胶、多磷酸盐、阿拉伯树胶、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、羧甲基纤维素或它们的混合物，并且
其特征在于所述壳体(2b)包封维生素、矿物质、植物提取物、油或它们的混合物，并且优选地包封疏水性液体，所述疏水性液体包含ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸和/或它们的混合物，并且
其特征在于所述冻干的可食用基质(2)优选地包埋至少200个微胶囊(2)。
在所述甚至更优选的实施方式中，ω-3脂肪酸和/或ω-6脂肪酸可以是游离脂肪酸、盐、脂肪酸酯(例如，甲基酯或乙基酯)、单酰基甘油(MAG)、二酰基甘油(DAG)、三酰基甘油(TAG)、磷脂(PL)或它们的混合物的形式。
在一个实施方式中，本发明涉及包埋在冻干的可食用基质中的微胶囊用于增强患者对活性成分、优选具有异味(例如鱼腥味)的活性成分的依从性的用途。在另一个实施方式中，本发明涉及如本文所述的多微粒固体剂型，所述多微粒固体剂型用于当用口服剂型治疗患者时增强所述患者的依从性，其中所述口服剂型包含至少一种活性成分，所述至少一种活性成分优选地具有异味，例如鱼腥味。
通过冻干包含水、可食用基质和微胶囊的混合物来生产根据本发明的多微粒固体剂型。本领域技术人员熟悉冻干技术：将材料冷冻，然后降低周围压力以使材料中的冷冻水直接从固相升华到气相。
通常，冻干设备具有壁和一个或多个承载待冻干的产品的搁架。在一个优选的实施方式中，待冻干的产品包含如先前部分所述的微胶囊，并且最优选地还包含水果泥，例如香蕉泥、苹果泥或它们的混合物。因此，本发明还涉及一种冻干设备，所述冻干设备具有壁和至少一个搁架、托盘或皮带，所述搁架、托盘或皮带承载待冻干的产品，其中所述待冻干的产品包含微胶囊，其特征在于所述微胶囊包封至少一种药物和/或至少一种微量营养素。
因此，用于生产多微粒固体剂型的方法包括以下步骤：将包含水、可食用基质和微胶囊的混合物放在搁架、托盘或皮带上，其中将所述搁架、托盘或皮带插入冻干设备中。在一个优选的实施方式中，如本文所述的微胶囊和/或可食用基质被放在所述搁架、托盘或皮带上。
任何合适的包装材料均可用于包装根据本发明的多微粒固体剂型。在本发明的一个优选实施方式中，多微粒固体剂型被包装在盒子、瓶子、泡罩或袋子中。小瓶(例如用于包装冻干粉末的小瓶)不是优选的。在本发明的上下文中，冻干粉末的颗粒不是多微粒固体剂型。
本发明的一个实施方式涉及一种包装，所述包装包含至少一种如本文所述的多微粒固体剂型，其中所述包装不是小瓶。
在本发明的一个优选实施方式中，将如本文所述的若干(即，多于一种)多微粒固体剂型包装到可再封闭的瓶中或可再密封的袋子中。因此，本发明还涉及一种多剂量产品，所述多剂量产品包含至少10个，
优选至少20个，最优选至少30个如本文所述的多微粒固体剂型，其中所述多剂量产品是可再封闭的或可再密封的。优选地，所述多剂量产品是可再封闭的瓶子或可再密封的袋子。出人意料的是，即使多剂量产品中包含的口服剂型包含具有异味(例如鱼腥味)的活性成分，此类多剂量产品也具有优异的使用稳定性。
实施例
通过以下实施例来进一步说明本发明。
实施例1：
在实施例1中，二十二碳六烯酸(DHA)被选作模型物质。DHA是ω-3脂肪酸。与大多数其他ω--3脂肪酸一样，DHA易于氧化。DHA在氧化后会产生鱼腥味，该鱼腥味即使食用非常少量，在食用后也很容易识别。
在实施例1中，将
DHA K粉(可从
获得)与香蕉泥混合。从由此获得的混合物形成具有不同大小的液滴。然后将液滴冻干以获得类似于褐色饼干的脆性液滴。表1给出了冻干后(TO)和室温下贮存三个月(T3)后直接进行的感官测试的结果。
即使DHA的量从40mg增加到250mg(参见试验2和3)或甚至当基质材料的量减少了10倍(参见试验2和4)时，感官小组也没有识别出鱼腥味。
作为比较，将
DHA K粉末用研棒和研钵进行了强烈研磨和粉碎。立即注意到由于微胶囊壳体的损伤而产生的鱼腥味。
表1
实施例2：
在实施例2中，测试了水果味的基质，以旨在增强患者的依从性。
为了避免进行正式的I期研究的需要，已将食品批准的模型物质用作模型物质。所有模型物质均可从
获得。
当适量的含有活性成分的基质被冻干时，获得了松脆或耐嚼的液滴。
表2中给出了实施例2的结果。
表2
Claims (15)
1.一种生产多微粒固体剂型的方法，其中将包含水、可食用基质和微胶囊的混合物冻干。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合物包含初级微胶囊的团聚物，每个单独的初级微胶囊具有初级壳体并且所述团聚物被外壳包封，并且其中所述初级微胶囊优选地是凝聚体。
3.一种多微粒固体剂型，所述多微粒固体剂型包含微胶囊，其中所述微胶囊被包埋在冻干的可食用基质中。
4.根据权利要求3所述的多微粒固体剂型，其中所述多微粒固体剂型包含至少200个微胶囊和/或其中所述微胶囊不具有功能性包衣。
5.根据权利要求3或4所述的多微粒固体剂型，其中所述冻干的可食用基质与所述微胶囊之间的重量比为5:1至50:1，优选地5:1至40:1，并且最优选地5:1至30:1。
6.根据权利要求3、4或5所述的多微粒固体剂型，其中所述多微粒固体剂型包含初级微胶囊的团聚物，每个单独的初级微胶囊具有初级壳体并且所述团聚物被外壳包封，并且其中所述初级微胶囊优选地是凝聚体。
7.根据权利要求2所述的方法或根据权利要求6所述的多微粒固体剂型，其中所述初级壳体和/或所述外壳包含明胶、多磷酸盐、阿拉伯树胶、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、果胶、羧甲基纤维素，或它们的混合物。
8.根据权利要求1、2或7所述的方法或根据权利要求3、4、5、6或7所述的多微粒固体剂型，其中所述多微粒固体剂型的体积是至少0.36ml，优选地至少0.68ml，更优选至少0.9ml，甚至更优选至少1ml，并且最优选至少1.37ml。
9.根据权利要求1、2、7或8所述的方法或根据权利要求3、4、5、6、7或8所述的多微粒固体剂型，其中所述微胶囊包封药物和/或微量营养素。
10.根据权利要求1、2、7、8或9所述的方法或根据权利要求3、4、5、6、7、8或9所述的多微粒固体剂型，其中所述微胶囊包封疏水性液体，所述疏水性液体优选地包含多不饱和脂肪酸。
11.根据权利要求9或10所述的方法或多微粒固体剂型，其中所述微量营养素是多不饱和脂肪酸，并且其中所述多不饱和脂肪酸优选为游离脂肪酸、盐、酯、单酰基甘油(MAG)、二酰基甘油(DAG)、三酰基甘油(TAG)、磷脂(PL)或它们的混合物的形式。
12.根据权利要求10或11所述的方法或多微粒固体剂型，其中所述多不饱和脂肪酸是ω-3脂肪酸、ω-3脂肪酸的酯、ω-6脂肪酸、ω-6脂肪酸的酯，或它们的混合物。
13.根据权利要求3至12中任一项所述的多微粒固体剂型，所述多微粒固体剂型用于当用口服剂型治疗患者时增强所述患者的依从性，其中所述口服剂型包含至少一种活性成分，所述至少一种活性成分优选地具有异味，例如鱼腥味。
14.根据任何一项前述权利要求所述的用途、方法或多微粒剂型，其中所述冻干的可食用基质包含糖和/或其中所述冻干的可食用基质是水果味的。
15.一种多剂量产品，所述多剂量产品包含至少10种根据权利要求3至12中任一项所述的多微粒固体剂型，其中所述多剂量产品是可再封闭的或可再密封的。
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