CN106455667A - 脂溶性维生素制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物，其包含：A)微胶囊，其包含至少一种包埋在基质中的选自维生素K化合物或维生素原或维生素K化合物的前药的脂溶性活性物质，所述基质包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分；和B)至少一种膳食矿物质；本发明还涉及这类组合物的用途和包含这类组合物的产品。

Description

脂溶性维生素制剂
发明领域
本发明涉及新的维生素K化合物和前维生素及其前药类似物的组合物。这些组合物可以用于多矿物质产品，例如营养制品，例如用于食品强化或单纯地用于补充剂或可以用于治疗各种病症的药物，已知所述病症得益于施用维生素K。具体地，本发明涉及微胶囊化方法和任选的进一步对维生素或前维生素包衣，以便能够使其与金属盐联用，否则可能导致维生素降解。
发明背景
维生素K于1935年左右在研究有关小鸡的胆固醇代谢之后被发现。维生素K表示一组亲脂性和疏水性维生素，它们是一些蛋白质在翻译后修饰所需的，大部分是血凝所需的。蛋白质修饰对于其结合钙离子的能力而言是重要的，这是其血凝功能所必不可少的。在化学上，它们是2-甲基-1，4-萘醌衍生物。维生素K并非单一化合物；而是一系列相关的同源物。存在两个主要种类维生素K1和维生素K2。
维生素K1也称作叶绿醌且具有系统名称全-E-2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯基)萘-1，4-二酮。它具有如下结构：
维生素K1：
其中m具有数值3。
维生素K2是基于萘醌结构和可变长度的类异戊二烯链的同源分子混合物。这些化合物称作甲基萘醌类。化合物MK-7包含7个异戊二烯基团且如下所示，而该维生素的另外的成分具有不同数量的异戊二烯基团。甲基萘醌类具有由全-E聚异戊二烯残基组成的侧链；通常它们被命名为MK-n，其中n指定异戊二烯重复单元的数量。n的最小值为2(n典型地具有2-11的值)。
维生素K2：
例如
MK-7
尽管维生素K2天然以低浓度存在于各种发酵的食品中，例如干酪并可通过小肠中的细菌较少程度地产生，但是其用作膳食补充剂对于许多人群而言是有益的。维生素K2可以通过大豆发酵产生，从天然来源中分离维生素的合成靶标是复杂的且维生素浓度低。此外，合成能够制备特定的甲基萘醌类而非分离不同的甲基萘醌类混合物。
不同的个体已经合成了甲基萘醌类化合物，其形成维生素K2的部分或其成分。由Isler等人Helv Chim Acta(1958)41，786-807报道的甲基萘醌类的首次合成使用非立体特异性方法。Tso和Chen，J Chem Res(1995)，104-105描述维生素K的单罐合成，不过，他们集中于与该分子侧链相对的萘醌环的形成。化学涉及3-取代的异苯并呋喃酮类与乙烯基砜反应，形成萘醌环结构。Suhara等人Bioorg Med Chem Lett 17，(2007)1622-1625描述甲基萘醌类似物的各种合成，其中末端甲基基团被转化成羟基、醛或酸基团。Naruta，J Org Chem(1980)45，4097-4104描述使用三烷基烯丙基锡烷类化学合成一些维生素K2，以使先前形成的侧链键合萘醌基团。
用于合成MK-7和其它甲基萘醌类的合成策略公开在WO2010/035000中，其牵涉制备方法中关键中间体的合成。该方法能够形成大量在先现有技术中不能得到的合成维生素K2。维生素K2的前药公开在WO2013128037中。
维生素K1且尤其是K2对于氧和光是不稳定的，且包含维生素K1和K2的常规的制剂可能在加工和储存过程中降解。例如，类异戊二烯链中的双键的外消旋化产生无活性的维生素K2类似物，且这些双键显然对于氧化是敏感的。此外，维生素的二酮自身对于氧化是敏感的。
特别地期望在多矿物质制剂中包括维生素K，该制剂预期用于具有维生素、膳食矿物质和其它营养元素的补充剂。这类制剂以片剂、胶囊、软锭剂、粉末、液体和注射制剂的形式得到，且可以包括，例如7种主要的膳食元素钙、磷、钾、硫、氯和镁和一些重要的少量膳食元素，包括铁、钴、铜、锌、钼、碘和硒。
然而，维生素K1和K2在配制成常规剂型例如片剂时、在无机盐、特别是钙和镁盐的存在下降解。此外，在剂型形成过程中，仍然存在进一步降解的机会。当与一些赋形剂直接压制成片剂时，例如钙或镁，可以观察到压片后存在的MK-7的量明显减少，例如MK-7至多减少30％。因为MK-7是昂贵的，所以这种情况对于制剂而言是不可接受的损耗。MK-7降解显然在钙或镁的存在下加速。因为钙和镁是有价值的矿物质，所以通常期望能够配制维生素和MK-7，特别是与钙和镁一起。
本发明的目的在于提供新的组合物，其包含维生素K产品与一种或多种无机盐，该组合物可以被配制成常规的剂型，例如片剂，但在配制过程中维生素不会发生明显的降解；本发明还提供用于制备所述组合物的方法。
本发明的另一个目的在于提供具有期望高的总体稳定性和良好的储存特性的组合物。
本发明的另一个目的在于提供具有维生素K产品内容物的新的微胶囊，该微胶囊在以常规剂型、例如片剂配制时，具有良好的储存特性。
发明人已经实现可以使用特定的微胶囊化方法制备这些维生素的更稳定的制剂。通过在配制前使维生素微胶囊化，可以显著地改善维生素的总体稳定性。此外，得到的粉末易于加工并且在加工过程中是稳定的，且随时间具有良好的储存特性。在终产品的制备过程中，重要的是产品具有良好的“流动”特性以便将损耗降至最低。产品应当是均匀的共混产品，并且在压片过程中耐受压力和温度。在大量可能的载体和包衣衣料的测试和分析之后，发明人得出结论，仅微胶囊化可以在指定条件下产生稳定的产品。
发明人还发现，微胶囊化的维生素K1和K2可以与钙盐、镁盐和其它金属盐合并，但没有与例如MK-7与Ca或Mg直接合并相关的降解问题。维生素不会与加工和压片过程中(例如直接压制)维生素K1或K2一样快速地降解，且维生素对于光和空气更稳定，即它可以用于其中光和空气暴露是常见的应用中，并且具有更好的储存稳定性，例如在片剂中。
发明人还关注将微胶囊化方法扩展至维生素K1和K2的类似物，本文称作维生素原或前药。在体内被转化成实际的维生素的维生素原/前药和本文所述的技术由此构成本发明的另一个方面。
发明概述
本发明涉及组合物，包含：
(A)微胶囊，其包含至少一种包埋在基质中的脂溶性活性物质，其选自维生素K化合物或维生素原或维生素K化合物的前药，所述基质包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分；和
(B)至少一种膳食矿物质。
本发明还涉及制备用于本发明组合物的微胶囊的方法，该方法包含下列步骤：
●提供所述水胶体和所述任选另外的基质成分的溶液或分散液；
●向所述溶液或分散液中加入所述至少一种脂溶性活性物质，其任选地溶于溶剂；
●处理由此得到的混合物，以便制备所述至少一种活性物质在所述基质中的溶液或分散液；
●精细分散和干燥由此得到的混合物，以便制备颗粒团，其各自包含包埋在所述基质中的所述至少一种活性物质。
具体地，本发明提供制备用于本发明组合物的微胶囊的方法，该方法包含下列步骤：
●提供水胶体和任选另外的基质成分的溶液或分散液；
●向所述溶液或分散液中加入所述至少一种脂溶性活性物质，其任选地溶于溶剂；
●匀化由此得到的混合物，例如用转子定子，以便制备所述至少一种活性物质在基质中的溶液或分散液；
●任选地在包衣材料例如淀粉的存在下精细分散和干燥、例如喷雾干燥由此得到的混合物，以便制备颗粒团，其包含包埋在所述基质中的所述至少一种活性物质。
本发明还涉及包含本发明组合物的单位剂型，其中所述活性物质的含量为10-500微克且所述至少一种膳食矿物质的含量占该剂型总重的至少10％。
本发明还涉及用于制备片剂形式的单位剂型的方法，该方法包含下列步骤：
●共混微胶囊与占所述剂型总重至少10％的至少一种膳食矿物质，所述微胶囊包含至少一种包埋在基质中的脂溶性活性物质，其选自维生素K化合物或维生素原或维生素K化合物的前药，所述基质包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分，其用量为10-500μg；和
●压制得到的共混物，形成片剂。
本发明还涉及微胶囊，其包含至少一种选自维生素K化合物或维生素原或维生素K化合物的前药的脂溶性活性物质，其任选地分散在用于溶解所述活性物质的另外的油中，并且被包埋在包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分的基质中，其中所述脂溶性活性物质的含量占所述微胶囊总重的0.01-15wt％且所述活性物质和另外的油的总含量占所述微胶囊总重的0.01-15％。
维生素K在本发明中的含义应当被理解为维生素K1、维生素K2或维生素原或维生素K的前药或其组合。
本发明还涉及制备本发明微胶囊的方法，该方法包含下列步骤：
●提供所述水胶体和所述任选另外的基质成分的溶液或分散液；
●向所述溶液或分散液中加入所述至少一种脂溶性活性物质；
●处理由此得到的混合物，以便制备所述至少一种活性物质在所述基质中的溶液或分散液；
●精细分散和干燥由此得到的混合物，以便制备颗粒团，其各自包含包埋在所述基质中的所述至少一种活性物质。
最终，本发明涉及包含本发明组合物或微胶囊的产品、其用途和治疗与维生素K缺乏相关的病症的方法。
令人惊奇地发现，维生素K(K1和/或K2)化合物或维生素原或维生素K化合物的前药与膳食矿物质的更稳定制剂可以通过本发明的微胶囊中包含的维生素K的应用而得到。如果将维生素配制成微胶囊，然后与膳食矿物质混合，随后形成常规剂型例如片剂中的混合物，则可以显著地改善维生素K的总体稳定性。
此外，防止包含维生素K化合物的微胶囊自身受到湿度影响并且在热带条件下在储存过程中仍然可以自由流动。它们作为维生素K制剂和在配制成多矿物质制剂时都具有高度的稳定性。
此外，得到的组合物用于操作且在加工过程中稳定，并且随最终用品/剂型例如片剂的时间具有良好的储存特性。在终产品的制备过程中，重要的是产品具有良好的″流动”特性以便将损耗降至最低。产品应当是均匀的共混产品并且在压片过程中耐受压力和温度。
在大量可能的载体和包衣衣料的测试和分析之后，本发明揭示出，仅包含维生素K化合物的微胶囊可以在指定条件下产生稳定的产品。
特别地，还发现，配制成微胶囊的维生素K1和K2可以与钙盐、镁盐和其它重要的金属盐合并，但没有与例如MK-7与Ca或Mg直接合并相关的降解问题。这种组合不会与加工和压片过程中(例如直接压制)常规的维生素K1或K2产品组合一样快速地降解，且K维生素对于光和空气更稳定，即它可以用于其中光和空气暴露是常见的应用中，并且具有更好的储存稳定性，例如在片剂中。
发明人还关注将微胶囊化方法扩展至维生素K1和K2的类似物，本文称作维生素原或前药。在体内被转化成实际的维生素的维生素原或前药的组合和本文所述的技术由此构成本发明的另一个方面。
本文所用的术语″微胶囊″(或“球状颗粒(beadlets)”)是指各自包含基质材料的颗粒，所述基质材料中包埋多个固体或液体微颗粒或溶质分子。微胶囊通常具有约5mm或更小的平均粒径，例如1mm-0.05mm，例如0.6-0.1mm。它们还可以具有例如2mm-0.01mm，例如1.5mm-0.05、更具体地1.0-0.2mm，例如0.1-0.2mm的直径。
本文所用的术语“分散液”涵盖意指包含分散于液体介质例如水/水溶液中的液体颗粒(例如油滴)的混合物的乳剂或意指分散于液体介质例如油、水/水溶液中的固体颗粒的混悬液。
发明详述
在本发明组合物的一个实施方案中，所述至少一种脂溶性活性物质选自维生素K1、维生素K2和维生素原和维生素K1或维生素K2的前药，例如MK-6、MK-7或MK-8，特别是K1和MK-7或其混合物。
在另一个实施方案中，所述活性物质的含量占所述微胶囊总重的0.01-15％，例如0.1-10％，例如0.2-5％或0.5-3％或1-2％。
在本发明组合物的一个实施方案中，所述至少一种膳食矿物质选自Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se的盐，优选Ca和/或Mg。
在另一个实施方案中，所述至少一种膳食无机盐是任意药学上可接受的盐，例如卤化物、氧化物、硝酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碳酸盐、甘油磷酸盐、碳酸氢盐、二氢磷酸盐或无水磷酸盐，例如钙盐，例如碳酸钙或镁盐，例如氧化镁。
在这类实施方案之一中，所述组合物包含微胶囊，其包含MK-7形式的维生素K2作为至少一种活性物质和碳酸钙或氧化镁作为至少一种膳食矿物质之一。
在这类实施方案的另一个中，所述组合物包含微胶囊，其包含维生素K1作为至少一种活性物质和碳酸钙或氧化镁作为至少一种膳食矿物质之一。
在另一个实施方案中，所述微胶囊的含量占所述组合物总重的0.001-15％，例如0.01-10％，例如0.1-6％。
所述至少一种膳食矿物质的含量可以占所述组合物总重的例如至少10％，例如至少20％乃至至少30％。
本发明的组合物还可以包含一种或多种另外的活性物质(选自维生素E或E-醋酸酯、维生素A、D2或D3、单不饱和或多不饱和脂肪酸或PUFA油(包含亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸))与另外的脂肪酸或其游离脂肪酸、β-胡萝卜素、玉米黄质、番茄红素、叶黄素或Q10例如维生素E或E-醋酸酯、维生素A、D2或D3、单不饱和或PUFA油、β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素或Q10。
在本发明单位剂型的一个实施方案中，为每日单位剂型。
在本发明微胶囊的一个实施方案中，所述至少一种脂溶性活性物质选自维生素K1、维生素K2和维生素原和维生素K1或维生素K2的前药。
在另一个实施方案中，所述活性物质的含量占所述微胶囊总重的0.1-10％，例如0.2-5％或0.5-3％或1-2％。
在另一个实施方案中，通过本发明的方法得到所述微胶囊，其包含至少一种选自维生素K化合物或维生素原或维生素K化合物的前药的脂溶性活性物质并且包含在本发明的组合物中。
在第三个实施方案中，本发明的微胶囊用于本发明的组合物中。
用于所述活性物质的溶液的另外的油是常规的油，例如中链甘油三酯、任意的可食用植物油、大豆油、橄榄油、棕榈油、向日葵油等。
包含在本发明微胶囊和本发明组合物中包括的微胶囊中的脂溶性活性物质可以是任意的物质，其选自维生素K1、维生素K2和维生素原或维生素K1或维生素K2的前药，即在储存、运输、操作和应用期间需要防止例如氧、湿度、光照射和物理影响的维生素K类的任意物质，以避免该物质的物理和化学分解。这些活性物质进一步被定义为在化学或生物系统中具有活性。维生素原或维生素K的前药在体内转化成活性维生素，并且可以选自WO2010/035000或WO2013/128037中公开的物质的任意一种。这些出版物还公开了用于制备维生素K化合物的方法，将这些出版物作为其完整的形式参考。
在一个实施方案中，所述微胶囊由实际维生素K2化合物的晶型制成。在另一个实施方案中，所述微胶囊由实际维生素K1化合物的油制成。在另一个实施方案中，所述微胶囊由单独的或与另外的维生素、类胡萝卜素或多不饱和脂肪酸组合的实际维生素K1和K2上的晶型制成。
本发明使用的基质水胶体可以是任意的具有乳化特性的水胶体，例如阿拉伯树胶；蛋白质，例如酪蛋白酸盐、乳清蛋白、乳蛋白或水解物；天然存在和改性的多糖类和天然存在的水胶体，例如藻酸盐、角叉菜胶、明胶、印度树胶、黄原胶、胶凝糖、改性阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、果胶、改性果胶或混合物。来源于天然来源的淀粉例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、大麦淀粉和稻米淀粉和改性淀粉是适合的基质水胶体的另外的实例，例如辛烯基琥珀酸钠改性淀粉(sodium octenyl succinate modified starch)，用量可以例如占所述微胶囊重量的15-80％，例如20-70％或25-60％。
所述基质可以任选地包含另外的成分，例如溶解的碳水化合物，例如果糖、葡萄糖、葡萄糖糖浆、高果糖谷物糖浆、山梨醇和蔗糖或其组合和/或抗氧化剂。山梨醇和蔗糖和/或抗氧化剂由此是任选的。尤其优选水胶体和碳水化合物的组合的应用。
所述微胶囊还可以包含常规的添加剂，例如抗氧化剂，例如叔丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、EDTA或其盐、生育酚类、TBHQ、乙氧基奎宁、没食子酸丙酯和来自草药的提取物，即迷迭香或唇形科植物提取物；消结块剂，例如磷酸三钙和硅酸盐，即二氧化硅和硅酸铝钠；增塑剂，例如碳水化合物和碳水化合物醇类，其实例是蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、转化糖、山梨醇、甘露糖醇、海藻糖、塔格糖、芽霉菌糖、Raftilose(寡果糖(oligofructose))、葡聚糖、麦芽糖糊精、甘油及其混合物，例如蔗糖、海藻糖、芽霉菌糖、葡聚糖和Raftilose及其混合物；乳化剂和表面活性剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、蔗糖酯类、脂肪酸的单酸甘油酯和甘油二酯类及其衍生物和卵磷脂。
所述微胶囊化方法典型地包括将脂溶性活性成分溶于油，例如MCT油。然后将所述水胶体任选地与另外的赋形剂例如糖一起溶于溶剂，例如水。然后混合两相并且用匀浆器匀化，例如转子定子。然后可以喷雾匀浆器组合物。为了有利于喷雾，稀释匀化的混合物是必要的。
然后优选喷雾干燥匀化的混合物，而且可以使用另外的干燥方法。分散和干燥所述溶液或分散液以产生颗粒团可以按照任意常规的方式进行，例如喷雾冷却、喷雾干燥或板式干燥和干碎，参见，例如WO 91/06292。
在本发明方法的一个实施方案中，打粉剂、例如天然玉米淀粉在精细分散和干燥步骤期间被进料至微胶囊。
在该方法的另一个实施方案中，包括用高压匀浆器处理所述溶液或分散液的另一个步骤，例如用Niro Soavi高压匀浆器或Rannie处理。
在一个实施方案中，本发明的产品是食品、食品补充剂、饮料、药物或兽药产品、饲料或饲料补充剂、个人护理产品或家用消费品，例如用于口服施用的营养制品或药物产品。
例如，可以用本发明的组合物强化蔗糖产品。
例如，所述产品可以用于治疗与维生素K缺乏相关的病症，例如用于治疗骨质疏松症和心血管系统病症，例如动脉硬化或辅助凝血。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的组合物在制备包含选自维生素K产品的活性物质的片剂中的用途。
本发明的组合物还可以用于治疗与维生素K缺乏相关的病症的方法中，该方法包含对有此需要的患者施用有效量的本发明的组合物。
本发明的方法可以根据如下一般处方或如实施例中所示进行。
任选地在升温下，将水溶性成分包括基质成分的一些加入到水中，并且在搅拌下溶解。混合脂溶性成分且然后加入到水相中，并且用转子/定子溶解器匀化该混合物以便制备溶液或分散液。如果必要，则将该溶液或分散液稀释至适合的粘度，然后通过常规的方法精细分散和干燥所述溶液或分散液。如果适合，则在分散(diving)和干燥期间加入打粉剂。
如果适用，则将所述溶液或分散液用高压匀浆器进行额外的处理。
本发明的组合物适用于治疗与维生素K1或K2相关的病症，例如用于治疗骨质疏松症和心血管系统病症，例如动脉硬化或辅助凝血。
本发明的组合物还适用于治疗与维生素K1或K2相关的病症的方法中，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的组合物。
尽管已经描述本发明涉及维生素K，但是本文所述的微胶囊化技术可以适用于在其储存期间易于降解的另外的维生素和另外的化合物，例如多不饱和脂肪酸及其衍生物，例如ω-3s。可以微胶囊化的维生素包括维生素A、B族维生素和维生素D族维生素。微胶囊化的化合物可以与膳食矿物质结合使用，但其自身可以等同地使用。
因此，从另一个方面中可以观察到，本发明提供组合物，包含：
A)微胶囊，其包含在储存时降解的包埋在基质中的至少一种脂溶性活性物质，例如维生素或维生素原或维生素的前药或多不饱和脂肪酸或其衍生物，所述基质包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分；和
B)至少一种膳食矿物质。
上述A)部分的微胶囊也构成本发明的另一个方面。
从另一个方面中可以观察到，本发明提供制备微胶囊的方法，该方法包含下列步骤：
●提供水胶体和任选另外的基质成分的溶液或分散液；
●向所述溶液或混悬液中加入在储存时降解的所述至少一种脂溶性活性物质，例如维生素或维生素原或维生素的前药或多不饱和脂肪酸或其衍生物；
●处理由此得到的混合物，以便制备所述至少一种活性物质在所述基质中的溶液或分散液；
●精细分散和干燥由此得到的混合物，以便制备颗粒团，其各自包含包埋在所述基质中的所述至少一种活性物质。
现在参照下列实施例进一步详细描述本发明。
实施例
片剂稳定性测试：
测试维生素K和膳食矿物质的组合物的长期稳定性(25℃/60％RH)和加速条件(40℃/75 30％RH)。维生素K2、MK-7化合物由Kappa Bioscience提供。
实施例1
包含维生素K的微胶囊的制备
包含0.2wt％结晶MK-7的量的维生素K2的微胶囊
在62℃温度下将8.9g维生素K2/MK-7溶于60g MCT(中链甘油三酯类)油。
在62℃、在搅拌下将1250g阿拉伯胶和1800g糖溶于2200g水。向该水溶液中加入包含MK-7的油相，并且在低于65℃搅拌该溶液。
用转子/定子充分匀化该分散液；或者，可以应用高压匀浆器；并且稀释至可喷雾的粘度。
随后用喷雾干燥塔精细分散该分散液，其中用薄淀粉层覆盖分散颗粒并且干燥。
最终微胶囊中的中值微滴尺寸(d0.5，通过Master分选机测定，Malvern仪器)为100-800nm，MK-7含量为0.2wt％，残留含水量为3-5wt％，且松散/散装堆积密度为0.71/0.86g/ml。
对比例1
使用在MCC(微晶纤维素)粉末中的维生素K2MK-7。
实施例2
包含MgO作为膳食矿物质和包含结晶MK-7的微胶囊的本发明组合物
将16g微胶囊化的维生素K2(0.2wt％MK7，实施例1)与274g MgO(Magnesia82600)、274g微晶纤维素粉末(MCC)和5g硬脂酸镁混合成均匀混合物。该混合物用于生产片剂。
对比例2
包含MgO作为膳食矿物质和MCC粉末中的MK-7的组合物
将45g MCC粉末(0.2％，Kappa Biosceince，对比例1)中的维生素K2、MK7与373.5gMgO(Magnesia 82600)、373.5g MCC粉末和8g硬脂酸镁一起共混成均匀混合物。该混合物用于生产片剂。
片剂参数：
压片机：Killian T 300
片剂大小：11mm
片剂压力：39kN
片剂稳定性测试
对于包含含有MK7和MgO(实施例2)的微胶囊的片剂进行长期(25℃/60％RH)和加速条件(40℃/75％RH)的稳定性测试并且与包含MCC(未包衣)和MgO(对比例2)中的MK7的片剂进行比较。下表1显示了稳定性结果(％w/w)：
表1：
实施例3
包含CaCO 3 作为膳食矿物质和包含结晶MK-7的微胶囊的本发明组合物
将16g微胶囊化的维生素K2(0.2％MK7，实施例1)与459g CaCO3(Presscal 90％)、90g微晶纤维素粉末(MCC)和5g硬脂酸镁混合成均匀混合物。该混合物用于生产片剂。
对比例3
包含CaCO 3 作为膳食矿物质和MCC粉末中的MK-7的组合物
将45g MCC粉末(0.2％，Kappa Biosceince，对比15实施例1)中的维生素K2MK7与645g CaCO3(Presscal 90％)、102g MCC粉末和8g硬脂酸镁混合成均匀混合物。该混合物用于生产片剂。
片剂参数：
压片机：Killian T 300
片剂大小：11mm
片剂压力：39kN
片剂稳定性测试
对于包含含有MK7和CaCO3(实施例3)的微胶囊的片剂进行长期(25℃/60％RH)和加速条件(40℃/75％RH)的稳定性测试并且与包含MCC(未包衣)和CaCO3(对比例3)中的MK7的片剂进行比较。下表2显示了稳定性结果(％w/w)：
表2：
实施例4
包含1.0％重量的量的维生素K1的微胶囊
在65℃温度下称重7.5g维生素K1。
在65℃、在搅拌下将176g阿拉伯胶和476g喷雾干燥的葡萄糖糖浆溶于490g水。向该水溶液中加入包含维生素K1的油相并且在低于70℃搅拌。
用转子/定子充分匀化该混悬液；或者，可以应用高压匀浆器；并且稀释至可喷雾的粘度。
随后用喷雾干燥塔精细分散该分散液，其中20分散颗粒用薄淀粉层覆盖并且干燥。
MK-7的含量为1.0％重量，且残留含水量为2-3％。
对比例4
使用包含1.0％K1的常规的喷雾干燥的维生素K1产品。
实施例5
包含MgO作为膳食矿物质和包含维生素K1的微胶囊的本发明组合物
将10g微胶囊化的维生素K1(1.0％，实施例4)与274g MgO(Magnesia 82600)、274g微晶纤维素粉末(MCC)和5g硬脂酸镁混合成均匀混合物。该混合物用于生产片剂。
对比例5
包含MgO作为膳食矿物质和常规的喷雾干燥的维生素K1产品的组合物
将10g喷雾干燥的维生素K1(1.0％，对比例4)与20 274g MgO、274g微晶纤维素粉末(MCC)和5g硬脂酸镁混合成均匀混合物。该混合物用于生产片剂。
片剂参数：
压片机：Killian T 300
片剂大小：11mm
片剂压力：39kN
片剂稳定性测试
对于包含含有维生素K1和MgO(实施例5)的微胶囊的片剂进行长期(25℃/60％RH)和加速条件(40℃/75％RH)的稳定性测试，且喷雾干燥的维生素K1和MgO(对比例5)正在进行中。
实施例6
包含CaCO3作为膳食矿物质和包含维生素K1的微胶囊的本发明组合物
将10g微胶囊化的维生素K1(1.0％K1，实施例4)与858g CaCO3(Calci-Press95MD)30g Kollidon CL-F(BASF)和8.4g硬脂酸镁混合成均匀混合物。该混合物用于生产片剂。
对比例6
包含CaCO3作为膳食矿物质和常规的喷雾干燥的维生素K1产品的组合物
将10g维生素K1(对比例5)与858g CaCO3(Calci-15Press 95MD)30g KollidonCL-F(BASF)和8.4g硬脂酸镁混合成均匀混合物。该混合物用于生产片剂。
片剂参数：
压片机：Korsch PH 10620
片剂大小：椭圆形钙
片剂压力：20kN
片剂稳定性测试
对于包含含有维生素K1和CaCO3(实施例6)的微胶囊的片剂进行长期(25℃/60％RH)和加速条件(40℃/75％RH)的稳定性测试，且喷雾干燥的维生素K1和CaCO3(对比例6)正在进行中。
实施例7
对实施例2和3的组合物和对比组合物2和3进行进一步的稳定性测试，该时间持续12个月。
材料
所述片剂如实施例2中所述生产。它们照此使用或用研钵研磨得到粉末。
HPLC条件：
●通过反相HPLC分析样品(方法ID MK-7_短)。
●使用外标校准和在270nm的UV检测对MK-7进行定量。
●使用具有60mm流动池的检测器，因样品浓度低。
结果
实施例2和3产品和对比例2和3的结果分别如表3和表4中所示。
表3实施例2粉末和片剂的稳定性结果
表4
总结
来自MK-7在具有CaCO3和MgO的粉末和片剂中的稳定性测试结果表明在MK-7含量方面本发明的制剂比相应的MCC制剂更稳定。
对于研磨的具有MgO和CaCO3的粉末和片剂，在12个月测试期间，对于储存在25℃下的材料，在结果方面仅观察到MK-7含量的少量改变。对于储存在40℃下的材料，MK-7含量轻微降低。
具有MgO和CaCO3的MCC产品的结果显示MK-7的量显著减少，尤其是对于包含MgO的材料。在1个月测试时间点时，对于具有MCC粉末和MgO的片剂，MK-7的量降至T＝0结果的20％以下。
对于具有MCC粉末和CaCO3的片剂，1个月的结果优于MgO，然而，与本发明的产品相比，MK-7减少是显著的。
MgO和CaCO3对MK-7的作用的对比研究表明MK-7的稳定性在微胶囊制剂中得到改善。

Claims (32)

1.组合物，其包含：
A)微胶囊，其包含至少一种包埋在基质中的选自维生素K化合物或维生素原或维生素K化合物的前药的脂溶性活性物质，所述基质包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分；和
B)至少一种膳食矿物质。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述至少一种脂溶性活性物质选自维生素K1、维生素K2和维生素原和维生素K1或维生素K2的前药，例如MK-6、MK-7或MK-8或其混合物。
3.根据权利要求1和2任一项的组合物，其中所述活性物质的含量占所述微胶囊总重的0.01-15％，例如0.1-10％，例如0.2-5％或1-3％。
4.根据权利要求1-3任一项的组合物，其中所述至少一种膳食矿物质选自Li、Na、Mg、K、Ca、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo或Se的盐。
5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中所述至少一种膳食无机盐是任意的药学上可接受的盐，例如卤化物、氧化物、硝酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碳酸盐、甘油磷酸盐、碳酸氢盐、二氢磷酸盐或无水磷酸盐，例如钙盐，例如碳酸钙，或镁盐，例如氧化镁。
6.根据权利要求1-5任一项的组合物，其中所述微胶囊的含量占该组合物总重的0.001-15％，例如0.01-10％，例如0.1-6％。
7.根据权利要求1-6任一项的组合物，其中所述至少一种膳食矿物质的含量占该组合物总重的至少10％，例如至少20％，例如至少30％。
8.根据权利要求1-7任一项的组合物，还包含一种或多种另外的活性物质，其选自维生素D2或D3、维生素E或E-醋酸酯、维生素A、单不饱和或多不饱和脂肪酸或PUFA油、β-胡萝卜素、玉米黄质、番茄红素、叶黄素或Q10，特别是维生素D2或D3。
9.根据权利要求1-8任一项的组合物，其包含：
·微胶囊，其包含MK-7形式的维生素K2作为至少一种脂溶性活性物质；和
·碳酸钙或氧化镁作为至少一种膳食矿物质之一。
10.根据权利要求1-8任一项的组合物，其包含：
·微胶囊，其包含维生素K1作为至少一种脂溶性活性物质；和
·碳酸钙或氧化镁作为至少一种膳食矿物质之一。
11.制备用于根据权利要求1-10任一项的组合物的微胶囊的方法，该方法包含下列步骤：
·提供所述水胶体和所述任选的另外的基质成分的溶液或分散液；
·向所述溶液或分散液中加入所述至少一种脂溶性活性物质；
·处理由此得到的混合物，以制备所述至少一种活性物质在所述基质中的溶液或分散液；
·精细分散和干燥由此得到的混合物，以便制备颗粒团，其各自包含所述至少一种包埋在所述基质中的活性物质。
12.单位剂型，其包含根据权利要求1-10任一项的组合物，其中所述活性物质的含量占该剂型总重的10-500μg，例如25-250μg，例如50-200μg，且所述至少一种膳食矿物质的含量占该剂型总重的至少10％，例如至少20％，例如至少30％。
13.根据权利要求12的单位剂型，其为每日单位剂型。
14.用于制备根据权利要求12和13任一项的片剂形式的单位剂型的方法，该方法包含下列步骤：
·共混包含包埋在基质中的至少一种脂溶性活性物质的微胶囊与占所述剂型总重至少10％重量的至少一种膳食矿物质，所述至少一种脂溶性活性物质选自维生素K化合物或维生素原或维生素K化合物的前药，所述基质包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分，该基质的用量为10-500μg；和
·压制得到的共混物，形成片剂。
15.微胶囊，包含至少一种选自维生素K化合物或维生素原或维生素K化合物的前药的脂溶性活性物质，其任选地分散于另外的油中，以便溶解所述活性物质，并且被包埋在基质中，所述基质包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分，其中所述脂溶性活性物质的含量占该微胶囊总重的0.01-15％，且所述活性物质和另外的油的总含量占该微胶囊总重的0.01-15％。
16.根据权利要求15的微胶囊，其中所述至少一种脂溶性活性物质选自维生素K1、维生素K2和维生素原和维生素K1或维生素K2的前药。
17.根据权利要求15-16任一项的微胶囊，其中所述活性物质的含量占微胶囊总重的0.01-15％，例如0.1-10％，例如0.2-5％或0.5-3％或1-2％。
18.根据权利要求15-17任一项的微胶囊，其用于根据权利要求1-10任一项的组合物中。
19.制备根据权利要求15-18任一项的微胶囊的方法，该方法包含下列步骤：
·提供所述水胶体和所述任选另外的基质成分的溶液或分散液；
·向所述溶液或分散液中加入所述至少一种脂溶性活性物质；
·处理由此得到的混合物，以制备所述至少一种活性物质在所述基质中的溶液或分散液；
·精细分散和干燥由此得到的混合物，以制备颗粒团，其各自包含所述至少一种活性物质；
包埋在所述基质中。
20.根据权利要求1-10任一项的组合物或权利要求15-18任一项的微胶囊，其中所述水胶体是阿拉伯胶、蛋白质或淀粉。
21.根据权利要求1-10任一项的组合物或根据权利要求15-18任一项的微胶囊，其中所述基质还包含抗氧化剂和/或碳水化合物。
22.根据权利要求11和19任一项的方法，包含例如用高压均浆器处理溶液或分散液的另外的步骤。
23.根据权利要求1-10或20-22任一项的组合物，其中所述微胶囊可通过根据权利要求11和19任一项的方法得到，该微胶囊包含至少一种包埋在基质中的脂溶性活性物质，其选自维生素K化合物或维生素原或维生素K化合物的前药，所述基质包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分。
24.产品，其包含根据权利要求1-10和20、21和23任一项的组合物或根据权利要求15-18任一项的微胶囊。
25.根据权利要求24的产品，其特征在于它是食品、食品补充剂、饮料、药物或兽药产品、饲料或饲料补充剂、个人护理产品或家用消费品。
26.根据权利要求24和25任一项的产品，其为用于口服施用的营养制品或药物产品。
27.根据权利要求24和25任一项的产品，其用于治疗与维生素K缺乏相关的病症，例如用于治疗骨质疏松症和心血管系统病症、例如动脉硬化或辅助凝血。
28.根据权利要求1-10和20、21和23任一项的或根据权利要求10和19任一项生产的组合物在制备包含所述活性物质的片剂中的用途。
29.治疗与维生素K1或K2相关的病症的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1-10和20、21和23任一项的或根据权利要求11和19任一项生产的组合物。
30.组合物，其包含：
A)微胶囊，其包含至少一种被包埋在基质中的在储存时降解的脂溶性活性物质，例如维生素或维生素原或维生素的前药或多不饱和脂肪酸或其衍生物，所述基质包含水胶体和任选的一种或多种另外的基质成分；和
B)至少一种膳食矿物质。
31.如权利要求30的A)部分中所定义的微胶囊。
32.制备微胶囊的方法，该方法包含下列步骤：
·提供水胶体和任选另外的基质成分的溶液或分散液；
·向所述溶液或分散液中加入所述至少一种在储存时降解的脂溶性活性物质，例如维生素或维生素原或维生素的前药或多不饱和脂肪酸或其衍生物；
·处理由此得到的混合物，以制备所述至少一种活性物质在所述基质中的溶液或分散液；
·精细分散和干燥由此得到的混合物，以便制备颗粒团，其各自包含包埋在所述基质中的所述至少一种活性物质。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111432804A (zh) * 2017-11-27 2020-07-17 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 冻干的多微粒固体剂型
WO2021000246A1 (zh) * 2019-07-02 2021-01-07 广东双骏生物科技有限公司 一种纳豆枯草芽孢杆菌以及生产维生素mk-7的方法
CN112655968A (zh) * 2020-12-15 2021-04-16 南通励成生物工程有限公司 一种高稳定性维生素k2粉末及其制备方法
WO2022061870A1 (zh) * 2020-09-28 2022-03-31 厦门金达威生物科技有限公司 维生素k2微胶囊及其制备方法和在制备防治心脑血管疾病的药物中的应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3139904T3 (pl) 2014-05-05 2021-07-05 Basf Se Formulacja witaminy rozpuszczalnej w tłuszczach
JP7130908B2 (ja) * 2017-08-25 2022-09-06 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 新規の製剤
US20230235375A1 (en) 2020-06-23 2023-07-27 Dsm Ip Assets B.V. Fermentation process
US20220193156A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-23 Thi Tuyet Mai Ta Preoperative compositions and methods of preparation thereof
US20220193154A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-23 Preoperative Nutrition Preoperative compositions and methods of preparation thereof
GB2608393A (en) 2021-06-29 2023-01-04 Kappa Bioscience As Vitamin K2 compositions
WO2023232643A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Region Syddanmark Vitamin k2 for use in treatment of coronary artery calcification

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1953668A (zh) * 2004-02-20 2007-04-25 T·F·H·发行公司 营养价值增强的宠物食品
CN101291598A (zh) * 2005-10-21 2008-10-22 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 具有高生物利用度的脂溶性活性成分的新颖制剂
CN101401809A (zh) * 2008-11-12 2009-04-08 杭州民生药业集团有限公司 一种维生素和矿物质组合物的制备工艺
CN101422446A (zh) * 2008-12-18 2009-05-06 浙江大学 一种维生素k微胶囊的制备方法
CN101902922A (zh) * 2007-12-21 2010-12-01 巴斯夫欧洲公司 含有脂溶性活性物质的微胶囊
CN101969792A (zh) * 2008-01-28 2011-02-09 菲仕兰产品有限责任公司 用于治疗骨骼病症的方法和组合物
CN102716087A (zh) * 2012-05-31 2012-10-10 浙江中同科技有限公司 一种维生素粉末及其制备方法
WO2013153220A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Idcaps Microcapsules containing an oxidizable active, and a process for preparing the same

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6365945A (ja) * 1986-09-05 1988-03-24 Eisai Co Ltd マイクロカプセルの製造方法
DK546289D0 (da) 1989-11-02 1989-11-02 Danochemo As Carotenoidpulvere
DE19642359A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Basf Ag Stabile Emulsionen und Trockenpulver von Mischungen fettlöslicher Vitamine, deren Herstellung und Verwendung
DE19838189A1 (de) 1998-08-24 2000-03-02 Basf Ag Stabile pulverförmige Vitamin- und Carotinoid-Zubereitungen und Verfahren zu deren Herstellung
EP1106174B9 (en) 1999-12-09 2017-05-31 DSM IP Assets B.V. Compositions containing fat-soluble vitamins
ATE361001T1 (de) 2000-05-12 2007-05-15 Vitak Bv Nahrungsmittel enthaltend vitamin k2
EP1410721B2 (de) 2002-10-17 2012-08-08 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Verfahren zur Herstellung einer Isomaltulose-haltigen Enteralnahrung
US8252322B2 (en) * 2003-06-03 2012-08-28 Corn Products Development, Inc. Delivery system with increased bioavailability
NO320546B1 (no) 2003-12-12 2005-12-19 Nova Biotics As Prebiotiske kombinasjonsprodukter
WO2005075066A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Basf Aktiengesellschaft Aqueous dispersion and its use
JP2006320311A (ja) * 2005-04-19 2006-11-30 Nisshin Pharma Inc コエンザイムｑ１０およびミネラル類を含有する食品並びにその製造方法
EP1937287B1 (en) 2005-10-11 2012-02-29 Bayer Consumer Care AG Mixture of iron and copper salts masking metallic taste
GB0817528D0 (en) 2008-09-24 2008-10-29 Syntavit As Process
EP2575796A1 (en) 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Formulations comprising calcium, vitamin d and vitamin k for osteoporosis
CN102318835B (zh) 2011-08-31 2013-01-09 石家庄中硕药业集团有限公司 一种减少骨质流失的组合物及其制备方法
CA2851566C (en) * 2011-10-14 2020-01-14 Dsm Ip Assets B.V. Novel coating system
GB201203705D0 (en) 2012-03-02 2012-04-18 Kappa Bioscience As Prodrugs
US20150164824A1 (en) * 2012-08-14 2015-06-18 Abbott Laboratories Methods and compositions useful for improving bone and joint health
PL3139904T3 (pl) 2014-05-05 2021-07-05 Basf Se Formulacja witaminy rozpuszczalnej w tłuszczach

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1953668A (zh) * 2004-02-20 2007-04-25 T·F·H·发行公司 营养价值增强的宠物食品
CN101291598A (zh) * 2005-10-21 2008-10-22 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 具有高生物利用度的脂溶性活性成分的新颖制剂
CN101902922A (zh) * 2007-12-21 2010-12-01 巴斯夫欧洲公司 含有脂溶性活性物质的微胶囊
CN101969792A (zh) * 2008-01-28 2011-02-09 菲仕兰产品有限责任公司 用于治疗骨骼病症的方法和组合物
CN101401809A (zh) * 2008-11-12 2009-04-08 杭州民生药业集团有限公司 一种维生素和矿物质组合物的制备工艺
CN101422446A (zh) * 2008-12-18 2009-05-06 浙江大学 一种维生素k微胶囊的制备方法
WO2013153220A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 Idcaps Microcapsules containing an oxidizable active, and a process for preparing the same
CN102716087A (zh) * 2012-05-31 2012-10-10 浙江中同科技有限公司 一种维生素粉末及其制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111432804A (zh) * 2017-11-27 2020-07-17 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 冻干的多微粒固体剂型
WO2021000246A1 (zh) * 2019-07-02 2021-01-07 广东双骏生物科技有限公司 一种纳豆枯草芽孢杆菌以及生产维生素mk-7的方法
WO2022061870A1 (zh) * 2020-09-28 2022-03-31 厦门金达威生物科技有限公司 维生素k2微胶囊及其制备方法和在制备防治心脑血管疾病的药物中的应用
CN112655968A (zh) * 2020-12-15 2021-04-16 南通励成生物工程有限公司 一种高稳定性维生素k2粉末及其制备方法

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