BR112016025876B1 - Composição, processo para preparar uma composição, e, produto - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO, PROCESSOS PARA PREPARAR UMA MICROCÁPSULA E UMA FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA, FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA, MICROCÁPSULA, PRODUTO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO, E, MÉTODO PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO ASSOCIADA À VITAMINA K1 OU K2 A invenção se refere a uma composição compreendendo A) microcápsulas compreendendo pelo menos uma substância ativa lipossolúvel selecionada de um composto de vitamina K ou uma provitamina ou uma pró-droga de um composto de vitamina K embutido em uma matriz que compreende um hidrocoloide e opcionalmente um ou mais outros componentes de matriz, e B) pelo menos um mineral alimentar; assim como usos e produtos compreendendo tais composições.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a novas composições de compostos de vitamina K e provitamina e análogos de pró-droga dos mesmos. Estas composições podem ser usadas nos produtos multiminerais, tais como nutracêuticos, por exemplo, para a fortificação de alimentos ou simplesmente nos suplementos, ou podem ser usadas nos produtos farmacêuticos para o tratamento de uma variedade de condições conhecidas para o benefício da administração da vitamina K. Em particular a invenção refere-se a microencapsulação e revestimento adicional opcional da vitamina ou provitamina para capacitar seu uso em combinação com sais metálicos que de outra maneira causam a degradação da vitamina.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A vitamina K foi descoberta em torno de 1935 seguindo os estudos no metabolismo de colesterol em pintinhos. A vitamina K indica um grupo de vitaminas lipofílicas e hidrofóbicas que são necessárias para a modificação pós-translacional de certas proteínas, a maioria requerida pela coagulação sanguínea. A modificação de proteína é importante por sua capacidade de ligar íons de cálcio, que é necessário para sua função de coagulação sanguínea. Quimicamente estes são derivados de 2-metil-1,4- naftoquinona. A vitamina K não é um composto simples; em vez disso é uma série de homólogos relacionados. Existem duas espécies principais Vitamina K1 e Vitamina K2.
[003] A vitamina K1 também é denominada filoquinona e tem o nome sistemático all-E-2- metil-3-(3,7,11,15-tetrametilhexadec-2- enil)naftaleno-1,4-diona. Tem a estrutura: Vitamina K1:
Figure img0001
em que m tem o valor 3.
[004] A vitamina K2 é uma mistura de moléculas de homólogo com base na estrutura de naftoquinona e variando os comprimentos da cadeia de isoprenoide. Estes compostos são denominados menaquinonas. O composto MK-7 compreende 7 grupos isoprenila e é descrito abaixo, mas outros componentes de vitamina têm números diferentes de grupos isoprenila. As menaquinonas tem cadeias secundárias compostas de resíduos de all-E poliprenila; geralmente estes são indicados como MK-n, onde n especifica o número de unidades de repetição de isoprenila. O valor mínimo de n é 2 (n tipicamente tem um valor de 2 - 11).Vitamina K2:
Figure img0002
por exemplo
Figure img0003
[005] Enquanto vitamina K2 ocorre naturalmente em concentrações baixas em vários produtos alimentícios fermentados tal como queijo e pode ser a uma extensão menor produzida por bactéria no intestino, seu uso como um suplemento dietético pode ser benéfico por muitas populações. A vitamina K2 pode ser produzida pela fermentação de soja, mas ainda é um alvo sintético interessante como isolamento da vitamina a partir da fonte natural ser complexa e concentrações da vitamina serem baixas. Além disso, a síntese permite a preparação das menaquinonas particulares antes do que o isolamento de uma mistura das menaquinonas diferentes.
[006] Vários indivíduos têm sintetizado os compostos de menaquinona, que formam partes de vitamina K2 ou componentes dos mesmos. A primeira síntese de menaquinonas, relacionada por Isler et al, Helv Chim Acta (1958) 41, 786-807, usou um método estéreo não específico. Tso and Chen, J Chem Res (1995), 104-105 descreve uma síntese de pote de vitamina K embora estes concentrem a formação do anel de naftoquinona como oposto a cadeia secundária da molécula. A química envolve a reação de isobenzofuranonas 3-susbtituídas com sulfonas vinílicas para formar a estrutura de anel de naftoquinona. Suhara et al, Bioorg Med Chem Lett 17, (2007) 1622-1625, descreve várias sínteses de análogos de menaquinona em que o grupo metila terminal é convertido a um grupo hidroxila, aldeído ou ácido. Naruta, J Org Chem (1980) 45, 4097-4104, descreve a síntese de alguns análogos de vitamina K2 usando química de trialquilalilestanano para ligar a cadeia secundária pré-formada ao grupo naftoquinona.
[007] Uma estratégia sintética para uma formação de MK-7 e outras menaquinonas envolvendo a síntese de um intermediário chave no processo de fabricação é descrito no WO2010/035000. Este processo habilita uma formação de quantidades sintéticas maiores de vitamina K2 não previamente habilitadas na técnica anterior. Os pró-drogas de vitamina K2 são descritos no WO2013128037.
[008] A vitamina K1 e especialmente K2 não é estável em direção ao oxigênio e luz e preparações convencionais contendo vitamina K1 e K2 podem degradar-se durante o processamento e armazenagem. A racemização das ligações duplas na cadeia isoprenoide levam aos análogos de vitamina K2 inativos por exemplo e estas ligações duplas são obviamente susceptíveis a oxidação. Também, a dicetona por si só das vitaminas é susceptível a oxidação.
[009] Em particular pode ser desejável incluir vitamina K em uma formulação multimineral que é uma preparação pretendida para suplemento dietético com vitaminas, minerais dietéticos e outros elementos nutricionais. Tais preparações são disponíveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, pós, líquidos e formulações injetáveis e podem incluir por exemplo os sete maiores elementos dietéticos cálcicos, fósforo, potássio, enxofre, sódio, cloro e magnésio e alguns elementos dietéticos menos importantes, incluindo ferro, cobalto, cobre, zinco, molibdênio, iodo e selênio.
[0010] Entretanto, as vitaminas K1 e K2 degradam quando formuladas em uma forma de dosagem convencional, tais como um comprimido, na presença de sais minerais, em sais de cálcio ou magnésio particulares. Além disso, durante a formulação da forma de dosagem, ainda existe uma oportunidade adicional para degradação. Quando diretamente comprimido junto com alguns excipientes em um comprimido tais como cálcio ou magnésio, uma redução séria na quantidade de MK-7 presente após a formação de comprimido pode ser observada, tal como até 30% de redução em MK-7. Como MK-7 é caro, aqui não é uma perda aceitável na formulação. A degradação MK-7 parece ser acelerada na presença de cálcio ou magnésio. Como cálcio e magnésio são minerais valiosos, é desejável ser capaz de formular vitaminas em geral e MK-7 em particular com cálcio e magnésio.
[0011] O objetivo da presente invenção é fornecer uma nova composição que compreende um produto de vitamina K em combinação com um ou mais sais minerais no qual as composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem convencional tal como um comprimido sem degradação séria da vitamina durante a formulação, bem como um processo para a preparação deste.
[0012] Um objetivo adicional da invenção é fornecer uma composição que tem uma estabilidade total alta desejada e boas propriedades de armazenagem.
[0013] Ainda é um objetivo adicional da invenção fornecer novas microcápsulas com um teor de produto de vitamina K no qual as microcápsulas quando formuladas em uma forma de dosagem convencional, tal como comprimidos, tem boas propriedades de armazenagem.
[0014] Os inventores perceberam que uma formulação mais estável destas vitaminas pode ser preparada usando um método de microencapsulação particular. Para microencapsulação das vitaminas antes da formulação, a estabilidade total da vitamina pode ser marcadamente melhorada. Além disso, os pós resultantes são fáceis de manusear e estáveis durante o processamento e tem boas propriedades de armazenagem durante o tempo. Durante a fabricação do produto finalizado é importante que o produto tenha boas propriedades de “fluxo” para minimizar as perdas. O produto deve ser um produto combinado homogêneo e resistente a pressão e temperatura durante o processo de formação de comprimido. Após o teste e análise de um número amplo de carregadores e revestimento potenciais, os inventores concluem que apenas a microencapsulação deve resultar em um produto estável sob as condições dadas.
[0015] Os inventores também observaram que a vitamina K1 e K2 micro encapsuladas podem ser combinadas com sais de cálcio, sais de magnésio e outros sais metálicos sem o problema de degradação associado com, por exemplo, MK-7 combinado com Ca ou Mg diretamente. A vitamina não degrada tão rapidamente quanto vitamina K1 ou K2 durante o processamento e a formação de comprimido (por exemplo compressão direta) e a vitamina é mais estável a luz e ar significando que pode ser usada nas aplicações onde a exposição de luz e ar é comum e tem uma estabilidade de armazenagem maior tal como em comprimidos.
[0016] Os inventores também consideram a extensão do processo de microencapsulação aos análogos de vitamina K1 e K2, denominados provitaminas e pró-drogas neste. A combinação de uma provitamina/pró- droga no qual converte a vitamina atual in vivo e a tecnologia descrita neste, portanto, forma um aspecto adicional da invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0017] A presente invenção refere-se à composição que compreende: (A) microcápsulas que compreendem pelo menos uma substância ativa solúvel em gordura selecionada a partir de um composto de vitamina K ou uma provitamina ou um pró-droga de um composto de vitamina K incluído em uma matriz que compreende um hidrocoloide e opcionalmente um ou mais outros componentes de matriz e (B) pelo menos um mineral dietético.
[0018] A invenção ainda se refere a um processo de preparação de uma microcápsula para uso na composição da invenção, no qual o processo compreende as etapas de • fornecer uma solução ou dispersão do dito hidrocoloide e dito opcionalmente outros componentes de matriz; • adicionar a dita solução ou dispersão da dita pelo menos uma substância ativa solúvel em gordura, opcionalmente dissolvida em um solvente; • tratar a mistura deste modo obtida para preparar uma solução ou dispersão da dita pelo menos uma substância ativa na dita matriz; • dividir e secar finamente a mistura deste modo obtida para preparar uma massa das partículas cada uma contendo o dito pelo menos uma substância ativa incluída na dita matriz.
[0019] Em particular, a invenção fornece, um processo de preparação de uma microcápsula para uso na composição da invenção, no qual o processo compreende as etapas de • fornecer uma solução ou dispersão de um hidrocoloide e opcionalmente outros componentes de matriz; • adicionar a dita solução ou dispersão da dita pelo menos uma substância ativa solúvel em gordura, opcionalmente dissolvida em um solvente; • homogeneizar a mistura deste modo obtida, por exemplo, em um estator com rotor, para preparar uma solução ou dispersão da dita pelo menos uma substância ativa em uma matriz; • dividir e secar finamente, por exemplo, secagem por pulverização, a mistura deste modo obtida, opcionalmente na presença de um material de revestimento tal como amido, para preparar uma massa das partículas cada uma contendo a dita pelo menos uma substância ativa incluída na dita matriz.
[0020] A invenção também se refere a uma forma de dosagem unitária que compreende uma composição de acordo com a invenção em que o teor da dita substância ativa é de 10 a 500 μg e o teor do dito pelo menos um mineral dietético é pelo menos 10% do peso total da forma de dosagem.
[0021] A invenção também se refere a um processo para preparação de uma forma de dosagem unitária na forma de um comprimido, no qual o processo compreende as etapas de • combinação de microcápsulas que compreendem pelo menos uma substância ativa solúvel em gordura selecionada a partir de um composto de vitamina K ou uma provitamina ou um pró-droga de um composto de vitamina K incluído em uma matriz que compreende um hidrocoloide e opcionalmente um ou mais outros componentes de matriz em uma quantidade de 10 a 500 μg com pelo menos 10% em peso do peso total da forma de dosagem de pelo menos um mineral dietético e • comprimir a combinação resultante para formar um comprimido.
[0022] A invenção ainda refere-se a uma microcápsula que compreende pelo menos substância ativa solúvel em gordura selecionada a partir de um composto de vitamina K ou uma provitamina ou pró-droga de um composto de vitamina K, opcionalmente dispersado em um óleo adicional para dissolução das substâncias ativas e incluído em uma matriz que compreende um hidrocoloide e opcionalmente um ou mais outros componentes de matriz, em que o teor de substância ativa solúvel em gordura é de 0,01 a 15% em peso e o teor total das substâncias ativas e óleo adicional é de 0,01 a 15% do peso total da microcápsula.
[0023] A vitamina K no sentido da invenção deve ser entendida como vitamina K1, vitamina K2 ou uma provitamina ou pró-droga de vitamina K ou combinações dos mesmos.
[0024] A invenção também se refere a um processo de preparação de uma microcápsula de acordo com a invenção, no qual o processo compreende as etapas de • fornecer uma solução ou dispersão do dito hidrocoloide e dito opcionalmente outros componentes de matriz, • adicionar a dita solução ou dispersão do dito pelo menos uma substância ativa solúvel em gordura • tratar a mistura deste modo obtida para preparar uma solução ou dispersão da dita pelo menos uma substância ativa na dita matriz • dividir e secar finamente a mistura deste modo obtida para preparar uma massa das partículas cada uma contendo o dito pelo menos uma substância ativa incluída na dita matriz.
[0025] Finalmente, a invenção refere-se aos produtos que compreendem a composição ou microcápsula da invenção, uso dos mesmos e um método de tratamento de uma condição associada com deficiências de vitamina K.
[0026] Foi surpreendentemente observado que uma formulação mais estável dos compostos de vitamina K (K1 e/ou K2) ou provitaminas e pró- drogas de compostos de vitamina K junto com minerais dietéticos podem ser obtidos pelo uso da vitamina K compreendido nas microcápsulas de acordo com a invenção. A estabilidade total da vitamina K pode ser marcadamente melhorada se as vitaminas são formuladas como microcápsulas antes da mistura com os minerais dietéticos seguidos pela formulação da mistura em uma forma de dosagem convencional tal como um comprimido.
[0027] Também as microcápsulas por si só que compreendem os compostos de vitamina K são protegidas contra umidade e permanecem de fluxo livre durante o armazenamento ainda sob as condições trópicas. Estes têm estabilidade alta ambos como uma formulação de vitamina K quando formulados em uma formulação multimineral.
[0028] Além disso, a composição resultante é fácil de manusear e estável durante o processamento e tem boas propriedades de armazenagem durante o período de tempo da forma de aplicação/dosagem final, tal como o comprimido. Durante a fabricação do produto finalizado é importante que o produto tenha boas propriedades de "fluxo” para minimizar as perdas. O produto deve ser um produto combinado homogêneo e resistente a pressão e temperatura durante o processo de formação de comprimido.
[0029] Após teste e análise de um amplo número de carregadores e revestimentos potenciais a presente invenção revelou que apenas as microcápsulas que compreendem o composto de vitamina K devem resultar em um produto estável sob as condições dadas.
[0030] Em particular, também foi observado que vitamina K1 e K2 formuladas como microcápsulas podem ser combinadas com sais de cálcio, sais de magnésio e outros sais metálicos importantes sem o problema de degradação associado com, por exemplo, MK-7 combinado com Ca ou Mg diretamente. A combinação não degrada como rapidamente como uma combinação com um produto de vitamina K1 ou K2 convencional durante o processamento e formação de comprimido (por exemplo compressão direta) e a vitamina K é mais estável a luz e ar significando que este pode ser usado nas aplicações onde a exposição da luz e ar são comuns e tem uma estabilidade de armazenagem melhor tal como em comprimidos.
[0031] Os inventores também incluem o processo de microencapsulação aos análogos de vitamina K1 e K2, denominadas provitaminas e pró-drogas neste. A combinação de uma provitamina ou pró- droga que converte a vitamina atual in vivo e a tecnologia descrita neste, portanto, forma um aspecto adicional da invenção.
[0032] O termo "microcápsulas" (ou “microesferas”) como usado neste significa partículas cada uma compreendendo um material de matriz tendo incluído neste uma pluralidade de micropartículas sólidas ou líquidas ou moléculas de soluto. As microcápsulas usualmente têm um diâmetro médio de cerca de 5 mm ou menos, por exemplo entre 1 mm e 0,05 mm, tais como entre 0,6 e 0,1 mm. Estes também têm um diâmetro por exemplo entre 2 mm e 0,01 mm, tais como entre 1,5 mm e 0,05, mais particular entre 1,0 e 0,2 mm, por exemplo 0,1 a 0,2 mm.
[0033] O termo “dispersão” como usado neste reveste ambos em uma emulsão significando uma mistura que compreende partículas líquidas (por exemplo gotículas de óleo) dispersadas em um meio líquido, por exemplo solução aquosa/água ou uma suspensão significando partículas sólidas dispersadas em um meio líquido, por exemplo óleo, solução aquosa/água. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0034] Em uma modalidade da composição da invenção o pelo menos uma substância ativa solúvel em gordura é selecionada de vitamina K1, vitamina K2 e provitaminas e pró-drogas de vitamina K1 ou vitamina K2, tais como MK-6, MK-7 ou MK-8, em particular K1 e MK-7, ou uma mistura deste.
[0035] Em outra modalidade, o teor das ditas substâncias ativas é de 0,01 a 15%, tais como 0,1 a 10%, por exemplo 0,2 a 5% ou 0,5 a 3% ou 1 a 2%, do peso total das microcápsulas.
[0036] Em uma modalidade da composição da invenção o pelo menos um mineral dietético é selecionado a partir de um sal de Li, Na, Mg, K, Ca, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo ou Se, preferivelmente Ca e/ou Mg.
[0037] Em outra modalidade, o pelo menos um sal de mineral dietético é qualquer sal farmaceuticamente aceitável, tais como a haleto, óxido, nitrato, estearato, sulfato, carbonato, glicerofosfato, carbonato de hidrogênio, di-hidro- ou anidro-fosfato, por exemplo, um sal de cálcio, tal como carbonato de cálcio ou um sal de magnésio, tal como óxido de magnésio.
[0038] Em uma de tais modalidades, a composição compreende microcápsulas que compreendem vitamina K2 na forma MK-7 como a pelo menos uma substância ativa e carbonato de cálcio ou óxido de magnésio como um do pelo menos um mineral dietético.
[0039] Em uma outra de tais modalidades, a composição compreende microcápsulas que compreendem vitamina K1 como a pelo menos uma substância ativa e carbonato de cálcio ou óxido de magnésio como um do pelo menos um mineral dietético.
[0040] Ainda em uma outra modalidade, o teor das ditas microcápsulas é de 0,001 a 15%, tais como de 0,01 a 10%, por exemplo, de 0,1 a 6%, do peso total da composição.
[0041] O teor do dito pelo menos um mineral dietético pode ser, por exemplo, de pelo menos 10% do peso total da composição, tais como pelo menos 20% ou ainda pelo menos 30%.
[0042] A composição da invenção ainda pode compreender uma ou mais substâncias ativas adicionais selecionadas de vitamina E ou E-acetato, vitamina A, D2 ou D3, um ácido graxo monoinsaturado ou poli-insaturado ou um óleo PUFA que compreende mono-, di- e/ou triglicerídeos de ácido linoleico, ácido linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenoico e/ou ácido docosa-hexaenoico em combinação com outros ácidos graxos ou os ácidos graxos livres por si só, β-caroteno, zeaxantina, licopeno, luteína ou Q10, tais como vitamina E ou E-acetato, vitamina A, D2 ou D3, um óleo monoinsaturado ou PUFA, β-caroteno, licopeno, luteína ou Q10.
[0043] Em uma modalidade da forma de dosagem unitária da invenção é uma forma de dosagem unitária diária.
[0044] Em uma modalidade da microcápsula da invenção, a pelo menos substância ativa solúvel em gordura é selecionada de vitamina K1, vitamina K2 e provitaminas e pró-drogas de vitamina K1 ou vitamina K2.
[0045] Em outra modalidade, o teor das substâncias ativas é de 0,1 a 10%, por exemplo, de 0,2 a 5% ou de 0,5 a 3% ou de 1 a 2%, do peso total das microcápsulas.
[0046] Em outra modalidade, as microcápsulas que compreendem pelo menos uma substância ativa solúvel em gordura selecionada a partir de um composto de vitamina K ou uma provitamina ou um pró-droga de um composto de vitamina K e compreendidos em uma composição da invenção são obtidos por um processo de acordo com a invenção.
[0047] Em uma terceira modalidade, a microcápsula da invenção é para o uso em uma composição de acordo com a invenção.
[0048] O óleo adicional para a solução das substâncias ativas é um óleo convencional, tal como um triglicerídeo de cadeia média, qualquer óleo comestível vegetal, óleo de soja, óleo de oliva, óleo de palma, óleo de girassol, etc.
[0049] As substâncias ativas solúveis em gordura compreendidas na microcápsula de acordo com a invenção ou a microcápsula incluída na composição de acordo com a invenção pode ser qualquer substância selecionada de vitamina K1, vitamina K2 e provitaminas ou pró-drogas de vitamina K1 ou vitamina K2, viz. Qualquer substância da vitamina tipo K que durante o armazenamento, transporte, manuseio e uso requer a proteção, por exemplo, de oxigênio, umidade, radiação de luz e influências físicas, a fim de evitar a decomposição física e química da substância. Estas substâncias ativas ainda são definidas como sendo ativas em um sistema químico e biológico. A provitamina ou um pró-droga, de vitamina K converterá in vivo à vitamina ativa e pode ser selecionada a partir de qualquer uma das substâncias divulgadas no WO2010/035000 ou WO2013/128037. Estas publicações que são referidas como um todo também divulgam processos para a fabricação de compostos de vitamina K.
[0050] Em uma modalidade, a microcápsula é feita de uma forma cristalina do composto de vitamina K 2 real. Em outra modalidade, a microcápsula é feita do óleo do composto de vitamina K1 real. Em uma outra modalidade adicional, a microcápsula é feita de forma cristalina da vitamina K1 e K2 reais sozinhas ou em combinação com outras vitaminas, carotenoides ou ácidos graxos monoinsaturados ou poli-insaturados.
[0051] A matriz hidrocoloide usada de acordo com a invenção pode ser qualquer hidrocoloide com propriedades de emulsificação, tais como uma goma acácia, uma proteína, por exemplo, caseinato, proteína de soro de leite, proteína de leite ou hidrolisados, polissacarídeos de ocorrência natural e modificados e hidrocoloides de ocorrência natural, por exemplo, alginato, carragenina, gelatina, goma ghatti, goma xantana, goma gelana, goma acácia modificada, carbóxi metil celulose, pectinas, pectinas modificadas ou misturas. O amido derivado de uma fonte natural, tais como batata, trigo, milho, tapioca, cevada e arroz e amido modificado são outros exemplos de hidrocoloides de matriz adequada, por exemplo, amido modificado por succinato de octenila de sódio. A quantidade pode, por exemplo, formar de 15 a 80% em peso da microcápsula, tal como de 20 a 70% ou de 25 a 60%.
[0052] A matriz pode compreender opcionalmente outros componentes, tais como carboidratos dissolvidos, por exemplo, frutose, glicose, xarope de glicose, xarope de milho com alto teor de glicose, sorbitol e sacarose ou combinações dos mesmos e/ou um antioxidante. O uso de sorbitol e sacarose e/ou um antioxidante é, portanto, uma opção. O uso de uma combinação de um hidrocoloide e um carboidrato é especialmente preferido.
[0053] A microcápsula ainda pode conter aditivos adicionais, tais como antioxidantes, por exemplo, t-butil-hidroxitolueno (BHT), t-butil- hidroxianisol (BHA), ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ascorbato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, EDTA ou seus sais, tocoferóis, TBHQ, etoxiquina, galato de propila e extratos de ervas, isto é, extrato de alecrim ou orégano; agentes anti-formação de torta, por exemplo fosfato de tricálcio e silicatos, isto é, dióxido de silício e silicato de alumínio sódico; plasticizantes, por exemplo, carboidratos e álcoois de carboidrato, cujos exemplos são sacarose, glicose, frutose, lactose, açúcar invertido, sorbitol, manitol, Trealose, Tagatose, Pululana, Raftilose (oligofrutose), dextrina, maltodextrina, glicerina e misturas dos mesmos, tais como sacarose, Trealose, Pululana, dextrina e Raftilose e misturas dos mesmos, emulsificadores e tensoativos, por exemplo, palmitato de ascorbila, ésteres de sacarose, mono- e diglicerídeos de ácidos graxos e seus derivados e lecitina.
[0054] O processo de microencapsulação envolve tipicamente a dissolução do ingrediente ativo solúvel em gordura em um óleo, tal como óleo MCT. O hidrocoloide é então dissolvido em um solvente, tal como água, opcionalmente junto com outros excipientes, tais como açúcar. As duas fases são então misturadas e homogeneizadas em um homogeneizador, tal como um estator com rotor. A composição do homogeneizador pode ser então pulverizada. A fim de facilitar a pulverização, pode ser necessário diluir a mistura homogeneizada.
[0055] A mistura homogeneizada é então preferivelmente secada por pulverização, mas também outros métodos de secagem podem ser usados. A divisão e a secagem da solução ou dispersão para a produção da massa de partículas podem ser realizadas de qualquer maneira convencional, tal como esfriamento por pulverização, secagem por pulverização ou secagem de lâmina ou esmagamento, ver, por exemplo, o WO 91/06292.
[0056] Em uma modalidade do processo da invenção, um agente em pó, tal como amido de milho natural, é alimentado às microcápsulas durante a etapa de divisão e de secagem fina.
[0057] Em outra modalidade do processo, uma etapa de tratamento adicional da solução ou dispersão em um homogeneizador de alta pressão é incluída, tal como o tratamento em um homogeneizador de alta pressão Niro Soavi High ou Rannie.
[0058] Em uma modalidade, o produto da invenção é um alimento, um suplemento alimentar, uma bebida, um produto farmacêutico ou veterinário, uma alimentação ou um suplemento de alimentação, um produto de cuidado pessoal ou um produto doméstico, tais como um produto nutracêutico ou farmacêutico para a administração oral.
[0059] Por exemplo, um produto de sacarose pode ser fortificado com a composição da invenção.
[0060] O produto pode ser, por exemplo, para o uso no tratamento de uma condição associada com deficiências de vitamina K, tais como, para o tratamento de osteoporose e condições do sistema cardiovascular, tais como arteriosclerose ou no auxílio da coagulação do sangue.
[0061] Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso da composição da invenção para a fabricação de comprimidos contendo a substância ativa selecionada de produtos de vitamina K.
[0062] A composição da invenção também pode ser usada em um método de tratamento de uma condição associada com deficiências de vitamina K compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz de acordo com a invenção.
[0063] O processo da invenção pode ser realizado de acordo com a seguinte receita geral ou como mostrado no exemplo.
[0064] Os ingredientes solúveis em água, incluindo alguns doscomponentes de matriz, são adicionados à água, opcionalmente em temperatura elevada e dissolvidos sob agitação. Os ingredientes solúveis em água são misturados e então adicionados à fase aquosa e a mistura é homogeneizada em um dissolvedor de rotor/estator para preparar uma solução ou dispersão. A solução ou dispersão é diluída, se necessário, a uma viscosidade apropriada antes da solução ou dispersão ser finamente dividida e secada por um método convencional. Se aplicável, um agente em pó é adicionado durante o mergulho e a secagem.
[0065] Se aplicável, a solução ou dispersão é submetida a um tratamento adicional em um homogeneizador de alta pressão.
[0066] A composição da invenção é adequada para o uso no tratamento de uma condição associada com vitamina K1 ou K2 tais como para o tratamento de osteoporose e condições do sistema cardiovascular tais como arteriosclerose ou no auxílio à coagulação do sangue.
[0067] A composição da invenção também é adequada para o uso em um método de tratar uma condição associada com vitamina K1 ou K2 que compreende administrar a um paciente em necessidade desta uma quantidade efetiva de uma composição da invenção.
[0068] Enquanto a invenção foi descrita em relação à vitamina K, as técnicas de microencapsulação descritas aqui podem ser aplicadas a outras vitaminas e a outros compostos que são facilmente degradadas durante seu armazenamento, tais como ácidos graxos poli-insaturados e seus derivados, tais como omega-3s. As vitaminas que podem ser micro encapsuladas incluem vitamina A, vitaminas da família B e família de vitamina D de vitaminas. Os compostos microencapsulados devem ser usados em conjunção com um mineral dietético, mas pode ser igualmente usado por si.
[0069] Visto a partir de um outro aspecto, portanto, a invenção fornece uma composição que compreende A) microcápsulas que compreendem pelo menos uma substância ativa solúvel em gordura que se degrada no armazenamento, tal como a vitamina ou uma provitamina ou um pró-droga de uma vitamina ou um ácido graxo poli-insaturado ou derivado deste, incluído em uma matriz que compreende um hidrocoloide e opcionalmente um ou mais outros componentes de matriz e B) pelo menos um mineral dietético.
[0070] As microcápsulas da parte A) também formam um outro aspecto da invenção.
[0071] Visto a partir de um outro aspecto, a invenção fornece um processo de preparação de uma microcápsula no qual o processo compreende as etapas de • fornecer uma solução ou dispersão de um hidrocoloide e opcionalmente outros componentes de matriz, • adicionar a dita solução ou dispersão da dita pelo menos uma substância ativa solúvel em gordura que se degrada no armazenamento, tais como uma vitamina ou uma provitamina ou um pró-droga de uma vitamina ou um ácido graxo poli-insaturado ou derivado dos mesmos; • tratar a mistura deste modo obtida para preparar uma solução ou dispersão da dita pelo menos uma substância ativa na dita matriz • dividir e secar finamente a mistura deste modo obtida para preparar uma massa das partículas cada uma contendo o dito pelo menos uma substância ativa incluída na dita matriz.
[0072] A invenção será descrita agora em detalhes adicionais com referência aos seguintes exemplos.
EXEMPLOS Teste de Estabilidade de Comprimidos:
[0073] As composições que compreendem vitamina K e minerais dietéticos são testadas quanto à estabilidade em longo prazo (25°C/60% RH) e condições aceleradas (40°C/75 30% de RH). A vitamina K2, o composto MK-7 foi fornecido pela Kappa Bioscience
Exemplo 1 Preparações de microcápsulas que compreendem vitamina K Microcápsulas que compreendem Vitamina K2 em uma quantidade de 0,2% em peso de MK-7 cristalino
[0074] 8,9 g de Vitamina K2/MK-7 foram dissolvidos em 60 g de óleo MCT (triglicerídeos de cadeia média) em uma temperatura de 62°C.
[0075] 1250 g de goma acácia e 1800 g de açúcar foram dissolvidosem 2200 g de água a 62°C sob agitação. A fase oleosa contendo MK-7 foi adicionada à solução aquosa e a solução foi agitada abaixo de 65°C.
[0076] A dispersão foi bem homogeneizada em um rotor/estator; alternativamente em um homogeneizador de alta pressão pode ser aplicada e diluída a uma viscosidade pulverizável.
[0077] Subsequentemente, a dispersão foi finamente dividida em uma torre de secagem por pulverização, onde as partículas de dispersão foram cobertas com uma camada fina de amido e secada.
[0078] O tamanho de gotícula médio (d0,5, medido por um Master sizer, Malvern instruments) nas microcápsulas finais foi de 100 a 800 nm, o teor de MK-7 foi de 0,2% em peso, o teor de água residual foi de 3 a 5% em peso e a densidade de carga, solta/batida foi de 0,71/0,86 g/ml.
Exemplo comparativo 1
[0079] A Vitamina K2 MK-7 em pó de MCC (celulose microcristalina) foi usada.
Exemplo 2 Composições de acordo com a invenção contendo MgO como mineral dietético e microcápsulas que compreendem MK-7 cristalina
[0080] 16 g de Vitamina K2 microencapsulada (0,2% em peso de MK7, exemplo 1) foram misturados com 274 g de MgO (Magnésia 82600), 274 g de celulose microcristalina em pó (MCC) e 5 g de estearato de magnésio a uma mistura homogênea. Esta mistura foi usada para a produção de comprimidos.
Exemplo comparativo 2 Composições contendo MgO como mineral dietético e MK-7 em MCC em pó
[0081] 45 g de Vitamina K2, MK7 em MCC em pó (0,2%, Kappa Biosceince, exemplo comparativo 1) foram combinados com 373,5 g de MgO (Magnésia 82600), 373,5 g MCC em pó e 8 g de estearato de magnésio a uma mistura homogênea. Esta mistura foi usada para a produção de comprimidos. Parâmetros de comprimido: Máquina de comprimido: Killian T 300 Tamanho de comprimido: 11 mm Pressão do comprimido: 39 kN
Teste de estabilidade de comprimidos
[0082] O teste de estabilidade de longo prazo (25°C/60% de RH) e condições aceleradas (40°C/75% de RH) para comprimidos contendo microcápsulas que compreendem MK7 e MgO (exemplo 2) e comparados com os comprimidos contendo MK7 em MCC (não revestido) e MgO (exemplo comparativo 2) foram realizados. A Tabela 1 abaixo mostra os resultados de estabilidade (% p/p):Tabela 1:
Figure img0004
Exemplo 3 Composições de acordo com a invenção contendo CaCO3 como mineral dietético e microcápsulas que compreendem MK-7 cristalino
[0083] 16 g de vitamina K2 microencapsulada (0,2% de MK7, exemplo 1) foram misturados com 459 g de CaCO3 (Presscal 90%), 90 g de pó de celulose microcristalino (MCC) e 5 g de estearato de magnésio a uma mistura homogênea. Esta mistura foi usada para produzir comprimidos.
Exemplo comparativo 3 As composições contendo CaCO3 como mineral dietético e MK-7 em pó de MCC
[0084] 45 g de vitamina K2 MK7 em pó de MCC (0,2%, Kappa Biosceince, comparativo 15 exemplo 1) foram misturados com 645 g de CaCO3 (Presscal 90%), 102 g de pó de MCC e 8 g de estearato de magnésio a uma mistura homogênea. Esta mistura foi usada para produzir comprimidos. Parâmetros de comprimido: Máquina de comprimido: Killian T 300 Tamanho de comprimido: 11 mm Pressão de comprimido: 39 kN
Teste de estabilidade de comprimidos
[0085] O teste de estabilidade de longo prazo (25°C/60% de RH) e condições aceleradas (40°C/75% de RH) para comprimidos contendo microcápsulas que compreendem MK7 e CaCO3 (exemplo 3) e comparados com MK7 em MCC (não revestido) e CaCO3 (exemplo comparativo 3) foram realizados. A Tabela 2 abaixo mostra os resultados de estabilidade (% p/p): Tabela 2:
Figure img0005
Exemplo 4 Microcápsulas que compreendem Vitamina K1 em uma quantidade de 1,0% em peso 7,5 g de Vitamina K1 é pesado em uma temperatura de 65°C.
[0086] 176 g de goma de acácia e 476 g de xarope de glicose secado por pulverização são dissolvidos em 490 g de água a 65°C sob agitação. A fase oleosa contendo a vitamina K1 é adicionada à solução aquosa e agitada abaixo de 70°C.
[0087] A dispersão é homogeneizada bem em um rotor/estator; alternativamente um homogeneizador de pressão alta pode ser aplicado; e diluído a uma viscosidade pulverizável.
[0088] Subsequentemente, a dispersão é finalmente dividida em uma torre de secagem por pulverização, onde 20 partículas de dispersão são revestidas com uma camada fina de amido e secada.
[0089] O teor de MK-7 é 1,0% em peso e o teor de água residual 23%.
Exemplo comparativo 4
[0090] Um produto de Vitamina K1 secado por pulverização convencional, contendo 1,0% de K1 é usado.
Exemplo 5 Composições de acordo com a invenção contendo MgO como mineral dietético e microcápsulas que compreendem vitamina K1
[0091] 10 g de Vitamina K1 microencapsulada (1,0%, exemplo 4) são misturados com 274 g de MgO (Magnésia 82600), 274 g de pó de celulose microcristalino (MCC) e 5 g de estearato de magnésio a uma mistura homogênea. Esta mistura é usada para produzir comprimidos.
Exemplo comparativo 5 Composições contendo MgO como mineral dietético e produto de Vitamina K1 secado por pulverização convencional
[0092] 10 g de Vitamina K1 secada por pulverização (1,0%, exemplo comparativo 4) são misturados com 20 274 g de MgO, 274 g de pó de celulose microcristalino (MCC) e 5 g de estearato de magnésio a uma mistura homogênea. Esta mistura é usada para produzir comprimidos. Parâmetros de comprimido: Máquina de comprimido: Killian T 300 Tamanho de comprimido: 11 mm Pressão de comprimido: 39 kN
Teste de estabilidade de comprimidos
[0093] O teste de estabilidade de longo prazo (25 °C/60% de RH) e as condições aceleradas (40°C/75% de RH) para comprimidos contendo microcápsulas que compreendem vitamina K1 e MgO (exemplo 5) e vitamina K1 e MgO secados por pulverização (exemplo comparativo 5) são contínuos.
Exemplo 6 Composições de acordo com a invenção contendo CaCO3 como mineral dietético e microcápsulas que compreendem vitamina K1
[0094] 10 g de Vitamina K1 microencapsulada (1,0% K1, exemplo 4) são misturados com 858 g de CaCO3 (Calci-Press 95MD) 30 g de Kollidon CL-F (BASF) e 8,4 g de estearato de magnésio a uma mistura homogênea. Esta mistura é usada para produzir comprimidos.
Exemplo comparativo 6 Composições contendo CaCO3 como mineral dietético e produto de Vitamina K1 secado por pulverização convencional
[0095] 10 g de vitamina K1 (exemplo comparativo 5) são misturados com 858 g de CaCO3 (Calci- 15 Press 95MD) 30 g de Kollidon CL-F (BASF) e 8,4 g de estearato de magnésio a uma mistura homogênea. Esta mistura é usada para produzir comprimidos. Parâmetros de comprimido: Máquina de comprimido: Korsch PH 106 20 Tamanho de comprimido: Oblongo Cálcico Pressão de comprimido: 20 kN
Teste de estabilidade de comprimidos
[0096] O teste de estabilidade de longo prazo (25 °C/60% de RH) e as condições aceleradas (40°C/75% de RH) para comprimidos contendo microcápsulas que compreendem vitamina K1 e CaCO3 (exemplo 6) e vitamina K1 e CaCO3 secados por pulverização (exemplo comparativo 6) são contínuos.
Exemplo 7
[0097] O teste de estabilidade adicional foi realizado nas composições dos exemplos 2 e 3 e composições comparativas 2 e 3, este período por 12 meses.Material
Figure img0006
[0098] Os comprimidos foram produzidos como descritos no exemplo 2. Estes foram usados como tais ou triturados em uma argamassa para obter o pó. Condições HPLC: • As amostras foram analisadas por HPLC de fase reversa (método ID MK-7_curto). • MK-7 foi quantificado usando calibração padrão externa e detecção UV a 270 nm. • Um detector com célula de fluxo de 60 mm foi usado, devido às amostras de concentração baixas.
Resultados
[0099] Os resultados por exemplo 2 e 3 produtos e exemplo comparativo 2 e 3 são apresentados na Tabela 3 e Tabela 4, respectivamente.Tabela 3 Resultados de estabilidade por exemplo 2 pó e comprimidos
Figure img0007
Tabela 4
Figure img0008
Sumário
[00100] Os resultados a partir do teste de estabilidade de MK-7 em pó e comprimidos com CaCO3 e MgO mostram que as formulações da invenção são mais estáveis do que as formulações MCC correspondentes com relação ao teor MK-7.
[00101] Para os pó e comprimidos triturados com MgO e CaCO3 apenasmudanças menores no resultado para o teor MK-7 é observado durante o período de teste de 12 meses, para material armazenado a 25°C. Para material armazenado a 40°C o teor de MK-7 diminui levemente.
[00102] Os resultados para os produtos MCC com MgO e CaCO3 mostram uma diminuição significante na quantidade de MK-7, especialmente para o material contendo MgO. No ponto de tempo de teste de 1 mês a quantidade de MK-7 é reduzida a menos do que 20% dos resultados T = 0 para os comprimidos com pó de MCC e MgO.
[00103] Para comprimidos com pó de MCC e CaCO3 os resultados de um mês são melhores do que para MgO, entretanto comparados aos produtos da invenção a redução de MK-7 são significantes.
[00104] O estudo comparativo do efeito de MgO e CaCO3 em MK-7 mostra que a estabilidade de MK-7 é significantemente melhorada na formulação de microcápsula.

Claims (15)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: A) microcápsulas compreendendo pelo menos uma substância ativa lipossolúvel selecionada de vitamina K1, vitamina K2 e provitaminas e pró-drogas de vitamina K1 ou vitamina K2, tais como MK-6, MK-7 ou MK-8 ou uma mistura das mesmas embutida em uma matriz que compreende um hidrocoloide e opcionalmente um ou mais outros componentes de matriz, e B) pelo menos um mineral dietético.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor de dita(s) substância(s) ativa(s) é de 0,01 a 15%, tal como 0,1 a 10%, por exemplo 0,2 a 5% ou 1 a 3% do peso total das microcápsulas.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um mineral dietético é selecionado de um sal de Li, Na, Mg, K, Ca, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo ou Se.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um sal de mineral dietético é qualquer sal farmaceuticamente aceitável, tal como um haleto, óxido, nitrato, estearato, sulfato, carbonato, glicerofosfato, carbonato de hidrogênio, di-hidro ou anidrofosfato, por exemplo, um sal de cálcio, tal como um carbonato de cálcio, ou um sal de magnésio, tal como óxido de magnésio.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o teor das ditas microcápsulas é de 0,001 a 15%, tal como 0,01 a 10%, por exemplo, 0,1 a 6% do peso total da composição.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o teor do dito pelo menos um mineral dietético é pelo menos 10% do peso total da composição, tal como pelo menos 20%, por exemplo, pelo menos 30%.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente uma ou mais substâncias ativas adicionais selecionadas de vitamina D2 ou D3, vitamina E ou E-acetato, vitamina A, um ácido graxo monoinsaturado ou poli-insaturado ou um óleo de PUFA, β-caroteno, zeaxantina, licopeno, luteína ou Q10, em particular vitamina D2 ou D3.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende • microcápsulas compreendendo vitamina K2 na forma MK- 7 como a pelo menos uma substância ativa lipossolúvel e • carbonato de cálcio ou óxido de magnésio como um do pelo menos um mineral dietético; ou • microcápsulas compreendendo vitamina K1 como a pelo menos uma substância ativa lipossolúvel e • carbonato de cálcio ou óxido de magnésio como um do pelo menos um mineral dietético.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que ser na forma de uma dosagem unitária, em que o teor das ditas substâncias ativas é de 10 a 500 μg, tal como 25 a 250 μg, por exemplo 50 a 200 μg, e o teor do dito pelo menos um mineral dietético é pelo menos 10%, tal como pelo menos 20%, por exemplo 30% do peso total da forma de dosagem.
10. Processo para preparar uma composição como definida na reivindicação 9 na forma de um comprimido, tal processo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de • mesclar microcápsulas compreendendo pelo menos uma substância ativa lipossolúvel selecionada de um vitamina K1, vitamina K2 e provitaminas e pró-drogas de vitamina K1 ou vitamina K2 embutida em uma matriz compreendendo um hidrocoloide e opcionalmente um ou mais outros componentes de matriz em uma quantidade de 10 a 500 μg com pelo menos 10% em peso do peso total do comprimido do pelo menos um mineral dietético e • comprimir a mescla resultante para formar um comprimido.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o dito hidrocoloide é uma goma de acácia, uma proteína ou um amido.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a dita matriz contém adicionalmente antioxidantes e/ou carboidratos.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição associada a deficiências de vitamina K, como para o tratamento de osteoporose e condições do sistema cardiovascular, como arteriosclerose, ou no auxílio da coagulação sanguínea.
14. Produto compreendendo uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é um alimento, um suplemento alimentar, uma bebida, um produto farmacêutico ou veterinário, uma ração ou suplemento de ração, um produto para cuidados pessoais ou um produto de uso doméstico, como um produto nutracêutico ou farmacêutico para administração oral.
15. Produto de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição associada a deficiências de vitamina K, como para o tratamento de osteoporose e condições do sistema cardiovascular, como arteriosclerose, ou no auxílio da coagulação sanguínea.
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