IT201800003503A1 - Composizione comprendente coenzima q10 e/o ubichinolo, piperina, curcumina da estratti vegetali - Google Patents

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: “COMPOSIZIONE COMPRENDENTE COENZIMA Q10 E/O UBICHINOLO, PIPERINA, CURCUMINA DA ESTRATTI VEGETALI”

L’invenzione riguarda una composizione per uso orale in forma di granulato o micro-granulo comprendente coenzima Q10 e/o ubichinolo, piperina, curcumina e almeno un opportuno eccipiente accettabile da un punto di vista alimentare, preferibilmente maltodestrine.

STATO DELLA TECNICA

Il coenzima Q10 (CoQ10) appartiene ad una famiglia di sostanze conosciuta come Coenzimi Q, presenti nella maggior parte degli organismi aerobi. Proprio a causa della loro presenza ubiquitaria, dai batteri alla piante fino agli animali superiori, queste sostanze sono anche denominate ubichinoni. Chimicamente gli ubichinoni sono dei composti caratterizzati da un anello benzochinonico nella struttura e che si differenziano l’un l’altro per la presenza di una catena laterale isoprenoide; nell’uomo la catena comprende 10 unità isopreniche, definendo così il Coenzima Q10.

Il CoQ10 o ubidecarenone (trans 2,3-dimetossi-5-metil-6-decaprenil-1,4-benzochinone) è sintetizzato dall’organismo e non è pertanto considerato una vera e propria vitamina, anche se impropriamente a volte viene indicato come Vitamina Q. Il CoQ10 ha un ruolo bioenergetico cellulare molto importante, dal momento che interviene come cofattore a livello mitocondriale nella catena di trasporto degli elettroni per la produzione di ATP. Inoltre, il CoQ10 presenta attività antiossidanti contro i radicali liberi, capacità che aiuta a preservare l’integrità delle membrane cellulari e mitocondriali, proteggendole dalla perossidazione lipidica.

Per queste sue proprietà salutistiche, il CoQ10 è comunemente presente sul mercato, in particolare in integratori alimentari (con limite massimo giornaliero di 200 mg) e nei prodotti cosmetici. Inoltre, il suo largo impiego è giustificato dall’importante ruolo che svolge a livello mitocondriale e bioenergetico, nonché dalla sicurezza uso confermata da diversi studi clinici.

Diversi benefici sono stati riconosciuti al CoQ10, principalmente in ambito cardiovascolare e neurodegenerativo. Oggi è noto che farmaci inibitori delle HMG-CoA reduttasi (statine), la principale classe di molecole usate nelle iperlipidemie, abbassano significativamente i livelli endogeni di CoQ10; quest’effetto è stato osservato con differenti statine (Banach et al., 2015). Questa deplezione può essere un fattore responsabile delle miopatie correlate all’uso delle statine e portare a problemi specialmente nei soggetti con insufficienza cardiaca. Numerose indagini hanno evidenziato una forte correlazione tra deficit di CoQ10 e gravità dell’insufficienza cardiaca. Abbondanti studi clinici e meta-analisi supportano l’uso del CoQ10 nell’insufficienza cardiaca e i risultati di un recente ed ampio trial clinico hanno confermato un miglioramento dei sintomi con riduzione significativa dei principali effetti avversi e della mortalità (Q-SYMBIO trial, 2014). Pertanto un’integrazione di CoQ10 in questi soggetti è ritenuta appropriata e salutare.

L’utilità del CoQ10 nel trattamento dell’ipertensione trova il consenso da parte di moltissimi ricercatori.

Il CoQ10 viene assorbito dall’intestino tenue ed in seguito trasportato dai vasi linfatici, da dove poi entra nella circolazione sistemica. L’assorbimento del CoQ10 è molto variabile, risultando più basso a stomaco vuoto ed aumentando a stomaco pieno, soprattutto con un alto tenore lipidico della dieta. L’efficienza di assorbimento del CoQ10 è comunque generalmente scarsa, a causa della sua insolubilità in acqua e del suo peso molecolare relativamente alto. Il composto si distribuisce in vari tessuti dell’organismo ed è in grado di passare la barriera ematoencefalica. Le principali vie di eliminazione del CoQ10 sono biliare e fecale (Bhagavan et al., 2006).

La piperina è la principale sostanza piccante presente in molte piante della famiglia delle Piperaceae; famiglia a cui appartengono il pepe nero (Piper nigrum L.) ed il pepe lungo (Piper longum L.). Si ipotizza che la piperina possa esercitare effetti antinfiammatori. La piperina può aumentare la biodisponibilità di alcune sostanze nutrizionali e di alcuni farmaci sia negli animali sia nell’uomo. In alcuni studi è stato osservato che dosi singole di piperina da 20 e 50 mg, somministrate per via orale in concomitanza ad alcuni farmaci, aumentano significativamente i livelli sierici di quei farmaci, riducendone la clearance. E’ stato osservato che la piperina aumenta i livelli e prolunga l’emivita nel siero di alcune sostanze nutrizionali, come il CoQ10 (Badmaev et al., 2000) ed il betacarotene.

Il meccanismo che porta a questi effetti non è stato ancora completamente chiarito. A dosaggi più alti esso sembra sia legato alla capacità della Piperina di inibire gli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci; a dosaggi più bassi, invece, quest’effetto sembra essere indipendente dall’inibizione enzimatica e si ipotizza che la Piperina in questi casi possa agire come “termonutriente”, aumentando l’assorbimento di certe sostanze nutrizionali nel tratto gastrointestinale attraverso un’azione termogenica locale.

Tradizionalmente, la curcuma (C. longa e C. zodearia) è stata utilizzata nei paesi dell’Asia orientale per le sue proprietà antinfiammatorie, cicatrizzanti, digestive, antitumorali e antivirali (Araújo, Mem Inst Oswaldo Cruz 2001; 96: 723-8.). Vari studi farmacologici hanno inoltre dimostrato le proprietà antiallergiche ed epatoprotettive degli estratti della pianta (Ram A, et al. Biol Pharm Bull 2003; 26: 1021-4. ; Matsuda H, et al. Bioorg Med Chem Lett 1998; 8: 339-44. ). Nella maggior parte dei casi, tali effetti farmacologici sono da attribuire alla curcumina, il principale composto estratto dalla curcuma (Aggarwal BB, et al. Adv Exp Med Biol 2007; 595: 1-75).

La curcumina presenta notoriamente una bassa solubilità in acqua ed uno scarso assorbimento intestinale; inoltre è soggetta ad un elevato metabolismo a livello epatico. Questi fattori sono responsabili della limitata biodisponibilità della curcumina, che emerge dopo assunzione per via orale, anche in quantità fino a 8-12 g. Alcuni ricercatori hanno osservato che la concomitante assunzione di curcumina con piperina portava ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di curcumina rispetto alla somministrazione di sola curcumina sia negli uomini sia negli animali (Shoba G et al. Planta Med. 1998 May;64(4):353-6.).

E’ noto, inoltre, l’utilizzo di complessi fosfolipide-curcumina con lo scopo di ottenere un miglior assorbimento della curcumina.

EP 2 228 062 A1 descrive una composizione comprendente un complesso fosfolipide-curcumina e piperina per il trattamento della farmacoresistenza. Il complesso curcumina-fosfolipide, per la sua natura idrofobica trova applicazione preferibilmente in prodotti a carattere prevalentemente idrofobo e può trovare difficile applicazione in integratori in forma liquida acquosa o per cui sia previsto l’utilizzo di acqua come mezzo ricostituente. Il suo utilizzo pertanto è limitato a specifiche forme farmaceutiche.

Il riso rosso fermentato è il prodotto di fermentazione del riso da parte del fungo Monascus purpureus, che produce varie sostanze che modulano il livello di lipidi nel sangue, conosciute come “monacoline”. La monacolina più attiva per questi scopi è la “monacolina K”, il cui contenuto nel riso rosso fermentato dipende dal ceppo di Monascus purpureus utilizzato e dalle condizioni di fermentazione.

Molte sostanze ampiamente utilizzate a scopi nutrizionali sono lipofile (idrofobe), ovvero presentano un elevato grado di solubilità in oli ed in molti solventi organici e risultano praticamente insolubili in acqua. La mancata solubilità in acqua di composti bioattivi lipofili può rappresentare un grande limite alle loro applicazioni nutrizionali, rendendo fortemente difficoltosa un’efficace somministrazione.

Alcuni approcci possono essere adottati per superare questi limiti. Molte sostanze lipofile sono solubili in solventi organici, alcuni dei quali sono miscibili in acqua, ma molti di questi solventi sfortunatamente sono incompatibili con l’alimentare. Altri solventi organici quali etanolo o propilenglicol, invece, sono ammessi in ambito alimentare ma per ragioni di sicurezza alimentare e compliance il loro utilizzo è contenuto, limitando le possibili applicazioni terapeutiche.

Un altro approccio adottato consiste nell’incorporare le sostanze lipofile in emulsioni multifase, per lo più costituite da goccioline di solventi idrofobi (in cui è disciolto l’attivo idrofobo), disperse in un solvente idrofilo (acqua) e da agenti surfattanti, tipicamente idrofili, che agevolano la bagnabilità di polveri idrofobe, che diversamente flotterebbero se messi in acqua (es. talco o coenzima Q10). La criticità nella realizzazione di queste composizioni consiste nel garantire, oltre ad una corretta omogeneizzazione della fase dispersa nella fase disperdente, una preservazione di questi sistemi, instabili per loro natura, che sia in grado di durare nel tempo. Inoltre, molti di questi surfattanti sono additivi il cui uso, sebbene sia concesso in ambito alimentare, in alcuni soggetti può causare risposte immunitarie.

Questi approcci hanno scarso valore e risultano complessi nel momento in cui è richiesta la somministrazione per ingestione e dove, invece, l’impiego di soluzioni acquose è il solo modo accettabile per un efficace approccio terapeutico.

In particolare, sono noti approcci per migliorare la solubilità e/o la biodisponibilità di CoQ10, inclusa la formazione di complessi compatibili con l’acqua.

Ad esempio, la domanda di brevetto WO 9617626 riguarda la composizione di ubichinoni con il poliossietanil-colesteril sebacato (PCS) come agente solubilizzante, usando tetraidrofurano come solvente successivamente evaporato e ricostituito in un’adatta soluzione tampone. Rispetto a questa composizione, nessuna delle preparazioni oggetto della presente invenzione prevede l’utilizzo di solventi organici, evitando successive fasi di evaporazione e residui, potenzialmente rischiosi per l’utilizzo a lungo termine, oltre ad implicare minori steps di lavorazione e quindi minori costi di lavorazione.

Il brevetto US 6056971 riguarda l’aumento di dissoluzione e biodisponibilità del coenzima Q10, tramite l’utilizzo di agenti solubilizzanti non ionici e alcol poliacrilico edibile, allo scopo di fornire una composizione liquida in forma di capsule di gelatina. Purtroppo quest’invenzione vincola l’utilizzo a poche forme farmaceutiche, in forma liquida o che possano incorporare forme liquide.

Il brevetto US 4483873 riguarda una soluzione farmaceutica acquosa comprendente Coenzima Q10, lecitina da soia ed eventualmente glicole propilenico come solvente miscibile in acqua. La lecitina da soia è molto utilizzata nell’ambito alimentare come agente emulsionante, utile per agevolare la dispersione in acqua di composti idrofobi; tuttavia fenomeni allergici possono scatenarsi in alcune persone, per la provenienza da soia, la cui presenza deve essere obbligatoriamente segnalata al consumatore. Inoltre, l’eventuale impiego di solventi organici miscibili acqua, spesso frequente in preparazioni farmaceutiche, è soggetto a limiti più restrittivi in ambito alimentare.

Il brevetto US 6045826 riguarda composizioni di composti lipofili resi solubili in acqua, comprendenti un composto lipofilo, tra cui il coenzima Q10, ed un agente solubilizzante avente sia caratteristiche idrofobe e lipofile. Anche in questo caso il coenzima Q10 è associato a carrier o diluenti accettabili da un punto di vista farmaceutico, e non alimentare. Inoltre, le molteplici fasi di preparazione delle composizioni citate, alcune delle quali ripetute anche 2-3 volte, comportano un aumento significativo dei costi, rispetto ad una semplice granulazione con acqua descritta nella presente invenzione. Capsule e compresse sono forme farmaceutiche molto comuni tra gli integratori alimentari, poiché presentano il vantaggio di apportare sostanze nutrizionali in porzioni contenute con poche somministrazioni giornaliere.

Tra gli integratori alimentari sono piuttosto diffuse anche forme farmaceutiche che richiedono l’acqua come veicolo di somministrazione. Le polveri predosate, racchiuse in bustine o in tappi di flaconcini bifasici da ricostituire poco prima dell’assunzione, sono un esempio di preparati che necessitano di acqua per la corretta somministrazione. Il ricorso a buste predosate è necessario quando si richiede la somministrazione di grandi quantità di ingredienti attivi (grammi), che sarebbero scarsamente complianti se, invece, fossero assunti in forma di compresse o capsule. L’impiego di prodotti in buste da ricostituire in acqua risulta particolarmente utile per quei soggetti che, per motivi patologici ma non solo, presentano difficoltà di deglutizione. Infatti, in caso di polveri da ricostituire in acqua, l’aggiunta di agenti addensanti in idonee quantità rappresenta un facile accorgimento per modulare la consistenza della soluzione ricostituita. Particolarmente sensibile alla difficoltà di deglutizione è il target pediatrico.

I flaconcini bifasici sono molto utili nel caso sia desiderabile la contemporanea somministrazione di ingredienti sia in forma liquida sia in forma solida, quando le caratteristiche di questi ultimi non permettono una diretta inclusione in soluzioni acquose. Un limite di questo formato è lo spazio ridotto nel tappino dosatore che impedisce l’inserimento di grandi quantità di polveri. Un particolare vantaggio della composizione oggetto della presente invenzione consiste nel fornire quantità significative di CoQ10 in forma di granulo compatibile con soluzioni acquose in ridotte quantità, quindi compatibile con i flaconcini bifasici.

Pertanto una composizione contenente CoQ10, piperina e/o curcumina potrebbe essere vantaggiosamente impiegata a scopi salutistici per migliorare la biodisponibilità del CoQ10 e della curcumina, potenziandone le attività, e per promuovere quindi il mantenimento della stato di salute. Più vantaggiosamente questa composizione sarebbe desiderabile in mezzo acquoso per una facile somministrazione; ancor più desiderabile sarebbe una composizione stabile ed omogenea in acqua, senza sostanziali fenomeni di precipitazione nel periodo precedente al suo consumo.

L’invenzione riguarda una composizione comprendente CoQ10, piperina, curcumina compatibile con acqua per formulazioni ad uso orale, che sia omogeneamente dispersa e stabile nel periodo precedente al suo utilizzo nonostante la natura idrofoba del CoQ10 e della curcumina contenuta nella curcuma.

DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE

Si è trovato che un’associazione di Coenzima Q10 (CoQ10) o un suo derivato, in particolare ubichinolo, piperina, curcumina, può essere vantaggiosamente formulata in forma di granulato o micro-granulo utilizzando opportuni eccipienti, in particolare utilizzando unicamente maltodestrine alimentari, minimizzando convenientemente l’eccipientistica per una massima sicurezza d’uso alimentare.

La presente invenzione fornisce un semplice modo per somministrare quantità nutrizionalmente significative di CoQ10 sia tal quale sia utilizzando acqua o soluzioni acquose come medium di assunzione, dal momento che presenta caratteristiche di idrodispersibilità maggiori rispetto al solo CoQ10.

Questa composizione in forma di granuli o micro-granuli rappresenta, inoltre, una soluzione rapida ed a basso costo, essendo realizzata attraverso un unico e semplice processo di granulazione, sfruttando un convenzionale granulatore a letto fluido.

L’invenzione ha pertanto per oggetto una composizione per uso orale in forma di granulato o micro-granulo idrodispersibile, comprendente CoQ10 e/o ubichinolo associato a piperina, curcumina e maltodestrine. E’ preferita una formulazione di coenzima Q10, piperina, curcumina e maltodestrine, queste ultime come unico eccipiente.

Secondo un aspetto preferito, l’invenzione riguarda detta composizione in kit comprendente:

- una fase liquida, ad esempio in un flaconcino e

- una fase in polvere in tappo dosatore di detto flaconcino, detto tappo contenente il granulato o micro-granulo idrodispersibile di CoQ10 associato a piperina, curcumina e maltodestrine.

Secondo un ulteriore aspetto preferito la composizione dell’invenzione può essere associata al riso rosso fermentato o, in alternativa, a uno o più ingredienti scelti fra fitosteroli, esteri di fitosteroli, fitostanoli e/o esteri di fitostanoli, estratto secco di olivo foglie e sansa, estratto secco di mela fermentata, Nigella sativa L., proteine isolate del siero del latte, granulato di bromelina gastroresistente, estratto secco di Juglans regia L, vitamine, minerali.

Secondo un ulteriore aspetto le formulazioni dell’invenzione sono formulate, eventualmente unitamente ad altri ingredienti, in buste o stick pack da ricostituire o assumere direttamente, granulati o compresse effervescenti, compresse deglutibili, compresse masticabili, capsule rigide, capsule molli, film edibili, chewing gum, granulati non effervescenti.

Secondo ancora un ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda integratori alimentari o alimenti medicali o dispositivi medici o cosmetici comprendenti detta composizione.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

Le composizioni dell’invenzione in forma di granulo o micro-granulo contengono CoQ10 e/o ubichinolo, piperina, curcumina ed un opportuno eccipiente, preferibilmente maltodestrine.

Il contenuto percentuale in peso di CoQ10 e/o ubichinolo è preferibilmente compreso tra 0,5% e 20%, più preferibilmente tra 1% e 10%, ancor più preferibilmente tra 1,5% e 5%.

Il contenuto percentuale in peso di piperina è preferibilmente compreso fra 0,02 e 0,50%, più preferibilmente tra 0,04% e 0,4%, ancor più preferibilmente tra 0,06% e 0,21%. Il contenuto percentuale in peso di curcumina è preferibilmente compreso fra 2% e 50%, più preferibilmente tra 4% e 40%, ancora più preferibilmente tra 6% e 21%.

La piperina può essere presente in forma pura oppure in forma di estratto di una pianta che la contiene, in particolare estratti di Piper nigrum L. o Piper longum L. con contenuto in peso di piperina fino al 98%.

La curcumina può essere in forma pura oppure in forma di estratto di una pianta che la contiene, in particolare estratti di Curcuma longa o Curcuma zodearia con contenuto in peso di curcumina fino al 98%.

Il riso rosso fermentato usato nella composizione dell’invenzione è preferibilmente ottenuto in condizioni di fermentazione standardizzate, con particolari ceppi di Monascus purpureus selezionati per ottenere una resa ottimale di monacolina K e un contenuto definito e titolato di detto componente.

Il titolo in monacolina K del riso rosso fermentato secco è preferibilmente compreso tra 0,4 e 10% in peso, più preferibilmente tra 1 e 5% in peso.

La composizione dell’invenzione comprende per dose giornaliera una quantità di riso rosso fermentato, preferibilmente estratto secco, tale da apportare una quantità totale di monacolina K compresa preferibilmente tra 0,5 e 40 mg, più preferibilmente tra 2 e 25 mg, ancor più preferibilmente tra 3 e 15 mg. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, la quantità totale di monacolina K apportata è pari a 3 mg/die.

Preferibilmente, le composizioni dell’invenzione non contengono altri eccipienti, oltre alle maltodestrine.

In alternativa, le composizioni potranno contenere eccipienti quali aromi, coloranti, dolcificanti e/o altri eccipienti convenzionali.

I granuli dell’invenzione possono essere preparati in un granulatore a letto fluido, granulando la miscela di CoQ10, piperina, curcumina e una quota di maltodestrine con una soluzione granulante costituita da acqua e la rimanente quota di maltodestrine.

Le composizioni dell’invenzione presentano un buon grado di dispersione in acqua, maggiore rispetto al solo CoQ10, senza l’uso di ulteriori eccipienti, supportato da dati sperimentali.

Gli esempi seguenti illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.

Esempio 1. Preparazione del granulato

E’ stata preparata una miscela di polveri contenente coenzima Q10, piperina, curcumina in aggiunta ad una parte di quota di maltodestrine come diluente.

La miscela viene preparata, pesando accuratamente le polveri, nell’apposito cestello pre-riscaldato di un granulatore a letto fluido e riscaldata fino al raggiungimento di una temperatura ottimale di 40-45°C. La rimanente parte di maltodestrine viene disciolta in acqua formando la soluzione granulante, la quale viene sprayzzata sulla miscela all’interno del granulatore, attraverso appositi ugelli. Al termine del processo di essicamento e raffreddamento, si ottiene un granulato con composizione quali-quantitativa riportata in Tabella:

Tabella

Esempio 2. Determinazione comparativa della dispersibiltà in acqua Le caratteristiche di idrodispersibilità sono state analizzate e quantificate mediante misura turbidimetrica e determinazione della distribuzione dimensionale in DLS (Dynamic Light Scattering) delle particelle, metodiche d’analisi in accordo con quanto riportato in letteratura (Matsushita et al., 2013). L’analisi turbidimetrica permette di determinare il livello di torbidità di una sospensione sfruttando l’assorbimento e la riflessione delle particelle, mentre la distribuzione dimensionale permette di determinare le dimensioni delle particelle. Queste analisi sono state effettuate sulla composizione oggetto dell’invenzione a confronto con CoQ10 alimentare “convenzionale”, in forma di polvere cristallina ad alto titolo di ubidecarenone (>98%), presente sul mercato e distribuito da e con Estratto secco di Curcuma longa L. tit. 95% distribuito da Labiotre.

Claims (12)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione per uso orale in forma di granulo o micro-granulo comprendente coenzima Q10 e/o ubichinolo, piperina, curcumina ed almeno un opportuno eccipiente accettabile da un punto di vista alimentare.
2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui la percentuale in peso di coenzima Q10 e/o ubichinolo è compresa tra 0,5% e 20%, la percentuale in peso della piperina è compresa tra 0,02% e 0,5% e la percentuale in peso di curcumina è compresa tra 2% e 50%.
3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui la percentuale in peso di coenzima Q10 e/o ubichinolo è compresa tra 1% e 10%; la percentuale in peso di piperina è compresa tra 0,04% e 0,4% e la percentuale in peso di curcumina è compresa tra 4% e 40%.
4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui la percentuale in peso di coenzima Q10 e/o ubichinolo è compresa tra 1,5% e 5%; la percentuale in peso di piperina è compresa tra 0,06% e 0,21% e la percentuale in peso di curcumina è compresa tra 6% e 21%.
5. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti associata a riso rosso fermentato.
6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 5 in cui il riso rosso fermentato è presente in quantità tale da apportare una dose di monacolina K compresa tra 0,5 e 40 mg, preferibilmente tra 2 e 25 mg e più preferibilmente tra 3 e 15 mg.
7. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti associata, in alternativa al riso rosso fermentato, a fitosteroli, esteri di fitosteroli, fitostanoli e/o esteri di fitostanoli, estratto secco di olivo foglie e sansa, estratto secco di mela fermentata, Nigella sativa L., proteine isolate del siero del latte, granulato di bromelina gastroresistente, estratto secco di Juglans regia L, vitamine, minerali.
8. 8. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti in cui l’eccipiente ad uso alimentare è maltodestrina.
9. 9. Composizione secondo una o più delle rivendicazioni precedenti caratterizzata dal fatto di non comprendere altri eccipienti.
10. 10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui detto granulo o micro-granulo è formulato in buste o stick pack da ricostituire o assumere direttamente, compresse deglutibili, compresse masticabili, capsule rigide, capsule molli, compresse o granulati effervescenti, film edibili, chewing gum, granulati non effervescenti.
11. 11. Un kit comprendente: - una fase liquida accettabile in ambito dietetico e - una fase solida in polvere in un tappo dosatore, detto tappo contenente in parte o per intero una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti.
12. 12. Integratori alimentari, alimenti, dispositivi medici, cosmetici o alimenti medicali comprendenti una qualsiasi delle composizioni delle rivendicazioni precedenti.