ES2863048T3 - Formulación de vitamina liposoluble - Google Patents

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Helena M Larsson
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Abstract

Una composición que comprende A) microcápsulas que comprenden al menos una sustancia activa liposoluble seleccionada entre vitamina K1, vitamina K2 y provitaminas y profármacos de vitamina K1 o vitamina K2, tales como MK-6, MK-7 o MK-8 o una mezcla de los mismos, integrada en una matriz que comprende un hidrocoloide y opcionalmente uno o más componentes de matriz distintos, y B) al menos un mineral dietético.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de vitamina liposoluble
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevas composiciones de compuestos de vitamina K y análogos de provitamina y profármaco de los mismos. Estas composiciones pueden usarse en productos de múltiples minerales, tales como compuestos nutracéuticos, por ejemplo para el enriquecimiento de alimentos o simplemente en suplementos, o puede usarse en compuestos farmacéuticos para el tratamiento de una diversidad de afecciones conocidas por beneficiarse de la administración de vitamina K. En particular, la invención se refiere a la microencapsulación y revestimiento adicional opcional de la vitamina o provitamina para permitir su uso en combinación con sales metálicas que de otro modo causarían la degradación de la vitamina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La vitamina K se descubrió en 1935 después de estudios sobre el metabolismo del colesterol en pollos. La vitamina K representa un grupo de vitaminas lipófilas e hidrófobas que son necesarias para la modificación posterior a la traducción de ciertas proteínas, en su mayor parte requeridas para la coagulación sanguínea. La modificación proteica es importante para su capacidad de unirse a iones de calcio, que es necesaria para su función de coagulación sanguínea. Químicamente son derivados de 2-metil-1,4-naftoquinona. La vitamina K no es un único compuesto; en su lugar, es una serie de homólogos relacionados. Existen dos especies principales, la vitamina K1 y la vitamina K2. La vitamina K1 también se denomina filoquinona y tiene el nombre sistemático todo-E-2-metil-3-(3,7,11,15-tetrametil-hexadec-2-enil)naftaleno-1,4-diona. Tiene la estructura:
Vitamina K1:
Figure imgf000002_0001
en donde m tiene el valor 3.
La vitamina K2 es una mezcla de moléculas homólogas basadas en una estructura de naftoquinona que tiene longitudes variables de la cadena de isoprenoide. Estos compuestos se denominan menaquinonas. El compuesto MK-7 comprende 7 grupos isoprenilo y se representa continuación, pero otros componentes de la vitamina pueden tener diferente número de grupos isoprenilo. Las menaquinonas tienen cadenas laterales compuestas por restos todo-E poliprenilo; generalmente se designan como MK-n, donde n especifica el número de unidades repetitivas de isoprenilo. El valor mínimo de n es 2 (por lo general, n tiene un valor de 2-11).
Vitamina K2:
Figure imgf000002_0002
por ejemplo
Figure imgf000003_0001
MK-7
Aunque la vitamina K2 se encuentra la naturaleza a bajas concentraciones en diversos productos alimenticios fermentados tales como el queso y puede producirse, en cierta medida, por las bacterias en el intestino, su uso como suplemento dietético puede ser beneficioso para numerosas poblaciones. La vitamina K2 puede producirse por fermentación de habas de soja, pero aún es un objetivo sintético interesante dado que el aislamiento de la vitamina de una fuente natural es complejo y las concentraciones de la vitamina son bajas. Además, la síntesis permite la preparación de menaquinonas particulares en lugar del aislamiento de una mezcla de diferentes menaquinonas.
Diversos individuos han sintetizado compuestos de menaquinona, que forman parte de la vitamina K2 o componentes de la misma. La primera síntesis de menaquinonas, informada por Isler et al., Helv Chim Acta (1958) 41, 786-807, usó un enfoque no estereoespecífico. Tso y Chen, J Chem Res (1995), 104-105 describen una síntesis en un solo paso de vitamina K, aunque se concentran en la formación del anillo de naftoquinona en detrimento de la cadena lateral de la molécula. La química implica la reacción de isobenzofuranonas 3-sustituidas con sulfonas vinílicas para formar la estructura del anillo de naftoquinona. Suhara et al., Bioorg Med Chem Lett 17, (2007) 1622-1625, describen diversas síntesis de análogos de menaquinona en los que el grupo metilo terminal se convierte en un grupo hidroxilo, aldehído o ácido. Naruta, J Org Chem (1980) 45, 4097-4104, describe la síntesis de algunos análogos de vitamina K2 usando química de trialquilalilestannano para unir la cadena lateral preformada al grupo naftoquinona.
Una estrategia sintética para la formación de MK-7 y otras menaquinonas que implica la síntesis de un compuesto intermedio clave en el proceso de fabricación se desvelan el documento de Patente WO2010/035000. Este proceso permite la formación de grandes cantidades sintéticas de vitamina K2 no permitidas anteriormente en la técnica anterior. Se desvelan profármacos de la vitamina K2 en el documento de Patente WO2013128037.
La vitamina K1, y especialmente la vitamina K2, no son estables frente al oxígeno y la luz, y las preparaciones convencionales que contienen las vitaminas K1 y K2 pueden degradarse durante el procesamiento y almacenamiento. Por ejemplo, la racemización de los dobles enlaces en la cadena de isoprenoide conduce a análogos inactivos de vitamina K2 y, obviamente, estos dobles enlaces son susceptibles de oxidación. Además, la propia dicetona de las vitaminas es susceptible a la oxidación.
En particular, puede ser deseable incluir vitamina K en una formulación de múltiples minerales que sea una preparación destinada a suplemento dietético con vitaminas, minerales dietéticos y otros elementos nutricionales. Tales preparaciones están disponibles en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, líquidos y formulaciones inyectables y pueden incluir, por ejemplo, los siete elementos nutrientes principales calcio, fósforo, potasio, azufre, sodio, cloro y magnesio y algunos elementos nutrientes minoritarios importantes, incluyendo hierro, cobalto, cobre, cinc, molibdeno, yodo y selenio.
Sin embargo, las vitaminas K1 y K2 se degradan cuando se formulan en una forma de dosificación convencional, tal como un comprimido, en presencia de sales minerales, en particular sales de calcio y magnesio. Sin embargo, durante la formulación de la forma de dosificación, aún existe una otra oportunidad de degradación. Cuando se comprimen directamente junto con algunos excipientes en un comprimido, tales como calcio o magnesio, puede observarse una reducción importante en la cantidad de MK-7 presente después de la formación del comprimido, tal como una reducción de hasta un 30 % en MK-7. Dado que MK-7 es caro, esta no es una pérdida aceptable en la formulación. La degradación de MK-7 parece acelerarse en presencia de calcio o magnesio. Dado que calcio y magnesio son minerales valiosos, es deseable poder formular vitaminas en general, y MK-7 en particular, con calcio y magnesio.
El documento de Patente WO 2007/045488 se refiere a formulaciones de un ingrediente activo liposoluble farmacológicamente eficaz. La formulación puede prepararse mediante un proceso que comprende las etapas de a) proporcionar un coloide protector y un ingrediente activo liposoluble; b) preparar una nanoemulsión acuosa de dicho coloide protector y dicho ingrediente activo, en donde el tamaño medio de partícula de las partículas de la fase interior de la nanoemulsión preparada es 1000 nm o menos; y c) convertir la nanoemulsión en un polvo, preferentemente en microesferas.
El documento de Patente WO 2013/053793 desvela un sistema de revestimiento que comprende al menos un compuesto lipídico, al menos una goma que tiene propiedades emulgentes, y al menos un compuesto formador de película y/o al menos un emulgente, caracterizado por que el diámetro mediana en masa del compuesto lipídico es menos de 1 pm.
El documento de Patente WO 2013/153220 se refiere a una microcápsula que tiene un núcleo que consiste en o comprende un compuesto activo oxidable, y un revestimiento insoluble en agua obtenido de un agente encapsulante que rodea dicho núcleo.
El documento de Patente WO 2009/095240 desvela una composición nutricional para uso en el tratamiento de afecciones óseas, que comprende a) una o más fracciones y/o componentes procedentes de la leche; b) opcionalmente, uno o más prebióticos; c) opcionalmente, una o más sales de calcio y/o magnesio; y d) vitamina K que comprende de 7 a 13 restos de isoproprenoide.
El objeto de la presente invención es proporcionar una nueva composición que comprende un producto de vitamina K en combinación con una o más sales minerales, cuya composición puede formularse en una forma de dosificación convencional tal como un comprimido sin degradación importante de la vitamina durante la formulación, así como un proceso para la preparación del mismo.
Un objetivo adicional de la invención es proporcionar una composición que tiene una alta estabilidad general deseable y buenas propiedades de almacenamiento.
Los presentes inventores se han dado cuenta que puede prepararse una formulación más estable de estas vitaminas usando un método de microencapsulación particular. Mediante la microencapsulación de las vitaminas antes de la formulación, la estabilidad general de la vitamina puede mejorarse considerablemente. Además, los polvos resultantes se manipulan fácilmente y son estables durante el procesamiento y tienen buenas propiedades de almacenamiento a lo largo del tiempo. Durante la fabricación del producto acabado, es importante que el producto tenga buenas propiedades de "flujo" para minimizar pérdidas. El producto debería ser un producto mezclado homogéneo, y ser resistente a la presión y la temperatura durante el proceso de formación de comprimidos. Después de someter a ensayo y analizar un gran número de vehículos y revestimientos potenciales, los presentes inventores concluyeron que únicamente la microencapsulación podría resultar en un producto estable en las condiciones determinadas. Los presentes inventores también descubrieron que las vitaminas K1 y K2 microencapsuladas pueden combinarse con sales de calcio, sales de magnesio y otras sales metálicas sin el problema de degradación asociado, por ejemplo, MK-7 combinado con Ca o Mg directamente. La vitamina no se degrada con tanta rapidez como la vitamina K1 o K2 durante el procesamiento y la formación de comprimidos (por ejemplo, compresión directa) y la vitamina es más estable a la luz y el aire, lo que significa que puede usarse en aplicaciones donde la exposición a luz y aire sea común y tiene una mejor estabilidad de almacenamiento, tal como en comprimidos.
Los presentes inventores también prevén extender el proceso de microencapsulación a análogos de las vitaminas K1 y K2, denominados provitaminas o profármacos en el presente documento. La combinación de una provitamina/profármaco, que se convierte en la vitamina real in vivo, y la tecnología descrita en el presente documento para ello forman un aspecto adicional de la invención.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición que comprende:
(A) microcápsulas que comprenden al menos una sustancia activa liposoluble seleccionada entre vitamina K1, vitamina K2 y provitaminas y profármacos de vitamina K1 o vitamina K2, tales como MK-6, MK-7 o MK-8 o una mezcla de los mismos integrada en una matriz que comprende un hidrocoloide y opcionalmente uno o más componentes de matriz, y
(B) al menos un mineral dietético.
Las microcápsulas para el uso en la composición de la invención pueden prepararse mediante un proceso que comprende las etapas de
• proporcionar una solución o dispersión de dicho hidrocoloide y opcionalmente dichos otros componentes de matriz;
• añadir a dicha solución o dispersión dicha al menos una sustancia activa liposoluble, opcionalmente disuelta en un disolvente;
• tratar la mezcla obtenida de ese modo para preparar una solución o dispersión de dicha al menos una sustancia activa en dicha matriz;
• dividir finamente y secar la mezcla obtenida de ese modo para preparar una masa de partículas que contienen cada una dicha al menos una sustancia activa integrada en dicha matriz.
En particular, las microcápsulas para el uso en la composición de la invención pueden prepararse mediante un proceso que comprende las etapas de
• proporcionar una solución o dispersión de un hidrocoloide y opcionalmente otros componentes de matriz;
• añadir a dicha solución o dispersión dicha al menos una sustancia activa liposoluble, opcionalmente disuelta en un disolvente;
• homogeneizar la mezcla obtenida de ese modo, por ejemplo en un rotor estator, para preparar una solución o dispersión de dicha al menos una sustancia activa en una matriz;
• dividir finamente y secar, por ejemplo secar por pulverización, la mezcla obtenida de ese modo, opcionalmente en presencia de materiales de revestimiento tales como almidón, para preparar una masa de partículas que contienen cada una dicha al menos una sustancia activa integrada en dicha matriz.
La invención también se refiere a una forma de dosificación unitaria que comprende una composición de acuerdo con la invención en donde el contenido de dicha sustancia activa es de 10 a 500 |jg y el contenido de dicho al menos un mineral dietético es al menos un 10 % del peso total de la forma de dosificación.
La invención también se refiere a un proceso para preparar una forma de dosificación unitaria en forma de un comprimido, proceso que comprende las etapas de
• mezclar las microcápsulas que comprenden al menos una sustancia activa liposoluble seleccionada entre vitamina K1, vitamina K2 y provitaminas y profármacos de vitamina K1 o vitamina K2 integrada en una matriz que comprende un hidrocoloide y opcionalmente uno o más de otros componentes de matriz en una cantidad de 10 a 500 jg con al menos un 10 % en peso del peso total de la forma de dosificación de al menos un mineral dietético y
• comprimir la mezcla resultante para formar un comprimido.
La vitamina K en el sentido de la invención debería entenderse como vitamina K1, vitamina K2 o una provitamina o profármaco de vitamina K o combinaciones de los mismos.
Finalmente, la invención se refiere a productos que comprenden la composición de la invención, a usos de los mismos y al uso de la composición en un método de tratamiento de una afección asociada a déficits de vitamina K.
Se ha descubierto sorprendentemente que puede obtenerse una formulación más estable de compuestos de vitamina K (K1 y/o K2) o compuestos de provitamina o profármaco de vitamina K con minerales dietéticos mediante el uso de la vitamina K comprendida en microcápsulas de acuerdo con la invención. La estabilidad global de la vitamina K puede mejorar considerablemente si las vitaminas se formulan en forma de microcápsulas antes de la mezcla con los minerales dietéticos seguido de la formulación de la mezcla en una forma de dosificación convencional tal como un comprimido.
Además, las propias microcápsulas que comprenden los compuestos de vitamina K están protegidas frente a la humedad y siguen conservando flujo libre durante el almacenamiento incluso en condiciones tropicales. Tienen alta estabilidad tanto como formulación de vitamina K como cuando se formulan en una formulación de múltiples minerales. Además, la composición resultante es fácil de manipular y es estable durante el procesamiento y tiene buenas propiedades de almacenamiento a lo largo del tiempo de la forma de aplicación/dosificación final, tal como el comprimido. Durante la fabricación del producto acabado, es importante que el producto tenga buenas propiedades de "flujo" para minimizar pérdidas. El producto debería ser un producto mezclado homogéneo, y ser resistente a la presión y la temperatura durante el proceso de formación de comprimidos.
Después de someter a ensayo y analizar un gran número de vehículos y revestimientos potenciales, la presente invención ha revelado que únicamente las microcápsulas que comprenden el compuesto de vitamina K podrían resultar en un producto estable en las condiciones determinadas.
En particular, se ha descubierto que las vitaminas K1 y K2 formuladas en forma de microcápsulas pueden combinarse con sales de calcio, sales de magnesio y otras sales metálicas importantes sin el problema de degradación asociado, por ejemplo, MK-7 combinado con Ca o Mg directamente. La combinación no se degrada con tanta rapidez como una combinación con un producto convencional de vitamina K1 o K2 durante el procesamiento y la formación de comprimidos (por ejemplo, compresión directa) y la vitamina K es más estable a la luz y el aire, lo que significa que puede usarse en aplicaciones donde la exposición a luz y aire son comunes y tiene una mejor estabilidad de almacenamiento, tal como en comprimidos.
Los inventores también prevén extender el proceso de microencapsulación a análogos de vitamina K1 y K2, denominados provitaminas o profármacos en el presente documento. La combinación de una provitamina o profármaco, que se convierte en la vitamina real in vivo, y la tecnología descrita en el presente documento para ello forman un aspecto adicional de la presente invención.
El término "microcápsulas" (o "microesferas"), como se usa en el presente documento, significa partículas que comprenden cada una un material de matriz que tiene integrado en el mismo una pluralidad de micropartículas sólidas o líquidas o moléculas de soluto. Las microcápsulas tienen habitualmente un diámetro medio de aproximadamente 5 mm o inferior, por ejemplo entre 1 mm y 0,05 mm, tal como entre 0,6 y 0,1 mm. También pueden tener un diámetro, por ejemplo, entre 2 mm y 0,1 mm, tal como entre 1,5 mm y 0,05, más particularmente entre 1,0 y 0,2 mm, por ejemplo de 0,1 a 0,2 mm.
El término "dispersión", como se usa en el presente documento, incluye tanto una emulsión, que significa una mezcla que comprende partículas líquidas (por ejemplo, pequeñas gotas de aceite) dispersas en un medio líquido, por ejemplo agua/solución acuosa, como una suspensión, que significa partículas sólidas dispersas en un medio líquido, por ejemplo aceite, agua/solución acuosa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la composición de la invención, la al menos una sustancia activa liposoluble se selecciona entre vitamina K1, vitamina K2 y provitaminas y profármacos de vitamina K1 o vitamina K2, tales como MK-6, MK-7 o MK-8, en particular K1 y MK-7, o una mezcla de los mismos.
En otra realización, el contenido de dicha sustancia, o sustancias, activa es de un 0,01 a un 15 %, tal como de un 0,1 a un 10 %, por ejemplo de un 0,2 a un 5 % o de un 0,5 a un 3 % o de un 1 a un 2 %, del peso total de las microcápsulas. En una realización de la composición de la invención, el al menos un mineral dietético se selecciona entre una sal de Li, Na, Mg, K, Ca, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo o Se, preferentemente Ca y o Mg.
En otra realización, la sal del al menos un mineral dietético es una sal farmacéuticamente aceptable, tal como un haluro, óxido, nitrato, estearato, sulfato, carbonato, glicerofosfato, hidrogenocarbonato, dihidro o anhidrofosfato, por ejemplo, una sal de calcio, tal como carbonato de calcio, o una sal de magnesio, tal como óxido de magnesio.
En una de tales realizaciones, la composición comprende microcápsulas que comprenden vitamina K2 en la forma MK-7 como la al menos una sustancia activa y carbonato de calcio u óxido de magnesio como uno del al menos un mineral dietético.
En otra de tales realizaciones, la composición comprende microcápsulas que comprenden vitamina K1 como la al menos una sustancia activa y carbonato de calcio u óxido de magnesio como uno del al menos un mineral dietético. En aún otra realización, el contenido de dichas microcápsulas es de un 0,001 a un 15 %, tal como de un 0,01 a un 10 %, por ejemplo de un 0,1 a un 6 %, del peso total de la composición.
El contenido de dicho al menos un mineral dietético puede ser, por ejemplo, al menos un 10 % del peso total de la composición, tal como al menos un 20 % o incluso al menos un 30 %.
La composición de la invención puede comprender además una o más sustancias activas adicionales seleccionadas entre vitamina E o acetato de vitamina E, vitamina A, D2 o D3, un ácido graso monoinsaturado o poliinsaturado o un aceite de PUFA que comprende mono, di y/o triglicéridos de ácido linoleico, ácido linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico y/o ácido docosahexenoico en combinación con otros ácidos grasos o los propios ácidos grasos libres, p-caroteno, zeaxantina, licopeno, luteína o Q10, tal como vitamina E o acetato de vitamina E, vitamina A, D2 o D3, un aceite monoinsaturado o PUFA, p-caroteno, licopeno, luteína o Q10.
En una realización, la forma de dosificación unitaria de la invención es una forma de dosificación unitaria diaria. En otra realización, el contenido de la sustancia, o sustancias, activa es de un 0,1 a un 10 %, por ejemplo de un 0,2 a un 5 % o de un 0,5 a un 3 % o de un 1 a un 2 %, del peso total de las microcápsulas.
El aceite adicional para la disolución de la sustancia, o sustancias, activa es un aceite convencional, tal como un triglicérido de cadena media, cualquier aceite vegetal comestible, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de girasol, etc.
Las sustancias activas liposolubles comprendidas en la microcápsula incluidas en la composición de acuerdo con la invención pueden ser cualquier sustancia seleccionada entre vitamina K1, vitamina K2 y provitaminas o profármacos de vitamina K1 o vitamina K2, por ejemplo cualquier sustancia de tipo vitamina K que, durante almacenamiento, transporte, manipulación y uso, requiera protección, por ejemplo, de oxígeno, humedad, radiación luminosa, e influencias físicas, con el fin de evitar la descomposición física y química de la sustancia. Se define además que estas sustancias activas son activas en un sistema químico o biológico. Una provitamina, o un profármaco, de vitamina K se convertirá in vivo en la vitamina activa y puede seleccionarse entre una cualquiera de las sustancias desveladas en los documentos de Patente W02010/035000 o WO2013/128037. Estas publicaciones, que son preferentes en su totalidad, también desvelan procesos para la fabricación de compuestos de vitamina K.
En una realización, la microcápsula está hecha de una forma cristalina del compuesto de vitamina K2 real. En otra realización, la microcápsula está hecha del aceite del compuesto de vitamina K1 real. En otra realización adicional, la microcápsula está hecha de la forma cristalina de las vitaminas K1 y K2 reales, solas o en combinación con otras vitaminas, carotenoides o ácidos grasos monoinsaturados o poliinsaturados.
El hidrocoloide de matriz usado de acuerdo con la invención puede ser cualquier hidrocoloide con propiedades emulgentes, tal como goma arábiga, una proteína, por ejemplo caseinato, proteína de suero, proteína o hidrolizados de leche, polisacáridos de origen natural y modificados e hidrocoloides de origen natural, por ejemplo alginato, carragenano, gelatina, goma ghatti, goma xantano, goma gelano, goma arábiga modificada, carboximetilcelulosa, pectinas, pectinas modificadas o mezclas. El almidón procedente de una fuente natural, tal como patata, trigo, maíz, tapioca, cebada y arroz, y el almidón modificado son otros ejemplos de hidrocoloides de matriz adecuados, por ejemplo almidón modificado con octenilsuccinato de sodio. La cantidad puede componer, por ejemplo, de un 15 a un 80 % en peso de la microcápsula, tal como de un 20 a un 70 % o de un 25 a un 60 %.
La matriz puede comprender opcionalmente componentes adicionales, tales como carbohidratos disueltos, por ejemplo fructosa, glucosa, jarabe de glucosa, jarabe de maíz con alto contenido en fructosa, sorbitol y sacarosa o combinaciones de los mismos, y/o un antioxidante. Por lo tanto, el uso de sorbitol y sacarosa y/o un antioxidante es una opción. El uso de la combinación de un hidrocoloide y un carbohidrato es especialmente preferente.
La microcápsula puede contener además aditivos convencionales tales como antioxidantes, por ejemplo f-butilhidroxitolueno (BHT), f-butilhidroxianisol (BHA), ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico, citrato de sodio, EDTA o sus sales, tocoferoles, TBHQ, etoxiquina, galato de propilo y extractos de hierbas, entre otros, extracto de romero u orégano; agentes antiaglomerantes, por ejemplo, fosfato tricálcico y silicatos, entre otros, dióxido de silicio y silicato de aluminio y sodio; plastificantes, por ejemplo, carbohidratos y carbohidratos alcoholes, cuyos ejemplos son sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, azúcar invertido, sorbitol, manitol, trehalosa, tagatosa, pululano, raftilosa (oligofructosa), dextrina, maltodextrina, glicerina y mezclas de los mismos, tal como sacarosa, trehalosa, pululano, dextrina y raftilosa y mezclas de los mismos, emulgentes y tensioactivos, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, ésteres de sacarosa, mono y diglicéridos de ácidos grasos y derivados de los mismos, y lecitina. El proceso de microencapsulación implica por lo general la disolución del ingrediente activo liposoluble en un aceite tal como aceite MCT. A continuación, el hidrocoloide se disuelve en un disolvente tal como agua, opcionalmente junto con otros excipientes, tales como azúcar. A continuación, las dos fases se mezclan y homogeneizan en un homogeneizador tal como un rotor estator. La composición homogeneizada puede pulverizarse a continuación. Con el fin de facilitar la pulverización, puede ser necesario diluir la mezcla homogeneizada.
A continuación, la mezcla homogeneizada, se seca preferentemente por pulverización, pero también pueden usarse otros métodos de secado. La división y secado de la solución o dispersión para producir una masa de partículas puede realizarse de cualquier forma convencional, tal como liofilización, secado por pulverización o secado laminar y trituración; véase, por ejemplo, el documento de Patente WO 91/06292.
En una realización del proceso, se alimenta un agente de formación de polvo, tal como almidón de maíz nativo, a las microcápsulas durante la etapa de división fina y secado.
En otra realización del proceso, se incluye una etapa adicional de tratamiento de la solución o dispersión en un homogeneizador de alta presión, tal como tratamiento en un homogeneizador Niro Soavi High Pressure Homogenisator o Rannie.
En una realización, el producto de la invención es un alimento, un suplemento alimentario, una bebida, un producto farmacéutico o veterinario, un pienso o suplemento de pienso, un producto para el cuidado personal o un producto de uso doméstico tal como un producto nutracéutico o farmacéutico para administración oral.
Por ejemplo, un producto de sacarosa puede enriquecerse con la composición de la invención.
El producto puede usarse, por ejemplo, en el tratamiento de una afección asociada a déficits de vitamina K, tal como para el tratamiento de osteoporosis y afecciones del sistema cardiovascular, tales como arteriesclerosis o para ayudar en la coagulación sanguínea.
En una realización, la invención se refiere al uso de la composición de la invención para la fabricación de comprimidos, que contienen la sustancia activa, seleccionados entre productos de vitamina K.
La composición de la invención también puede usarse en un método de tratamiento de una afección asociada a déficits de vitamina K que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de una composición de acuerdo con la invención.
El proceso puede realizarse de acuerdo con la siguiente receta general o como se muestra en los ejemplos.
Los ingredientes solubles en agua, incluyendo algunos de los componentes de la matriz, se añaden a agua, opcionalmente a temperatura elevada, y se disuelven con agitación. Los ingredientes liposolubles se mezclan y a continuación se añaden a la fase acuosa, y la mezcla se homogeneiza en un aparato de disolución rotor/estator para preparar una solución o dispersión. La solución o dispersión se diluye, si fuera necesario, hasta una viscosidad apropiada antes de que la solución o dispersión se divida finamente y se seque mediante un método convencional. Si procede, se añade un agente de formación de polvo durante la división y secado.
Si procede, la solución o dispersión se somete a un tratamiento adicional en un homogeneizador de alta presión. La composición de la invención es adecuada para uso en el tratamiento de una afección asociada a vitamina K1 o K2, tal como para el tratamiento de osteoporosis y afecciones del sistema cardiovascular, tales como arteriesclerosis o para ayudar en la coagulación sanguínea.
La composición de la invención también es adecuada para uso en un método de tratamiento de una afección asociada a vitamina K1 o K2 que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de una composición de la invención.
A continuación, la invención se describirá con mayor detalle por referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ensayo de estabilidad de comprimidos:
Las composiciones que comprenden vitamina K y minerales dietéticos se someten a ensayo de estabilidad a largo plazo (25 °C/60 % HR) y condiciones aceleradas (40 °C/75 30 % HR). La vitamina K2, compuesto MK-7, fue proporcionada por Kappa Bioscience.
Ejemplo 1
Preparaciones de microcápsulas que comprenden vitamina K
Microcápsulas que comprenden vitamina K2 en una cantidad de un 0,2 % en peso de MK-7 cristalino
Se disolvieron 8,9 g de vitamina K2/MK-7 en 60 g de aceite MCT (triglicéridos de cadena media) a una temperatura de 62 °C.
Se disolvieron 1250 g de goma arábiga y 1800 g de azúcar en 2200 g de agua a 62 °C con agitación. La fase aceitosa que contiene el MK-7 se añadió a la solución acuosa, y la solución se agitó por debajo de 65 °C.
La dispersión se homogeneizó bien en un rotor/estator; alternativamente, puede aplicarse un homogeneizador de alta presión; y se diluyó hasta una viscosidad pulverizable.
Posteriormente, la dispersión se dividió finamente en una torre de secado por pulverización, donde las partículas de la dispersión se cubrieron con una capa delgada de almidón y se secaron.
El tamaño medio de gota (d0,5, medido con un equipo Master Sizer, Malvern Instruments) en las microcápsulas finales fue de 100-800 nm, el contenido de MK-7 fue de un 0,2 % en peso, el contenido de agua residual fue de un 3-5 % en peso, y la densidad aparente, libre/tapada, fue de 0,71/0,86 g/ml.
Ejemplo comparativo 1
Se usó vitamina K2 MK-7 en polvo de MCC (celulosa microcristalina).
Ejemplo 2
Composiciones de acuerdo con la invención que contienen MgO como mineral dietético y microcápsulas que comprenden MK-7 cristalino
Se mezclaron 16 g de vitamina K2 microencapsulada (MK7 al 0,2 % en peso, ejemplo 1) con 274 g de MgO (Magnesia 82600), 274 g de polvo de celulosa microcristalina (MCC) y 5 g de estearato de magnesio hasta mezcla homogénea. Esta mezcla se usó para producir comprimidos.
Ejemplo comparativo 2
Composiciones que contienen MgO como mineral dietético y MK-7 en polvo de MCC
Se mezclaron 45 g de vitamina K2, MK7 en polvo de MCC (0,2 %, Kappa Biosceince, ejemplo comparativo 1) junto con 373,5 g de MgO (Magnesia 82600), 373,5 g de polvo de MCC y 8 g de estearato de magnesio hasta mezcla homogénea. Esta mezcla se usó para producir comprimidos.
Parámetros de comprimidos:
Máquina de comprimidos: Killian T 300
Tamaño de comprimido: 11 mm
Presión de comprimido: 39 kN
Ensayo de estabilidad de comprimidos
Se realizaron ensayos de estabilidad a largo plazo (25 °C/60 % HR) y condiciones aceleradas (40 °C/75 % HR) para comprimidos que contienen microcápsulas que comprenden MK7 y MgO (ejemplo 2) y se compararon con comprimidos que contienen MK7 en MCC (no revestidos) y MgO (ejemplo comparativo 2). A continuación, la Tabla 1 muestra los resultados de estabilidad (% p/p):
Tabla 1:
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 3
Composiciones de acuerdo con la invención que contienen CaCO3 como mineral dietético y microcápsulas que comprenden MK-7 cristalino
Se mezclaron 16 g de vitamina K2 microencapsulada (MK7 al 0,2 %, ejemplo 1) con 459 g de CaCO3 (Presscal 90 %), 90 g de polvo de celulosa microcristalina (MCC) y 5 g de estearato de magnesio hasta mezcla homogénea. Esta mezcla se usó para producir comprimidos.
Ejemplo comparativo 3
Composiciones que contienen CaCO3 como mineral dietético y MK-7 en polvo de MCC
Se mezclaron 45 g de vitamina K2 MK7 en polvo de MCC (0,2 %, Kappa Biosceince, comparativa 15 ejemplo 1) con 645 g de CaCO3 (Presscal 90 %), 102 g de polvo de MCC y 8 g de estearato de magnesio hasta mezcla homogénea. Esta mezcla se usó para producir comprimidos.
Parámetros de comprimidos:
Máquina de comprimidos: Killian T 300
Tamaño de comprimido: 11 mm
Presión de comprimido: 39 kN
Ensayo de estabilidad de comprimidos
Se realizaron ensayos de estabilidad a largo plazo (25 °C/60 % HR) y condiciones aceleradas (40 °C/75 % HR) para comprimidos que contienen microcápsulas que comprenden MK7 y CaCO3 (ejemplo 3) y se compararon con MK7 en MCC (no revestidos) y CaCO3 (ejemplo comparativo 3). A continuación, la Tabla 2 muestra los resultados de estabilidad (% p/p):
Tabla 2:
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 4
Microcápsulas que comprenden vitamina K1 en una cantidad de un 1,0 % en peso
Se pesan 7,5 g de vitamina K1 a una temperatura de 65 °C.
Se disuelven 176 g de goma arábiga y 476 g de glucosa secada por pulverización en 490 g de agua a 65 °C con agitación. La fase aceitosa que contiene la vitamina K1 se añade a la solución acuosa y se agita por debajo de 70 °C. La dispersión se homogeneiza bien en un rotor/estator; alternativamente, puede aplicarse un homogeneizador de alta presión; y se diluye hasta una viscosidad pulverizable.
Posteriormente, la dispersión se divide finalmente en una torre de secado por pulverización, donde 20 las partículas de la dispersión se cubren con una capa delgada de almidón y se secan.
El contenido de MK-7 es un 1,0 % en peso, y el contenido de agua residual un 2-3 %.
Ejemplo comparativo 4
Se usa un producto de vitamina K1 secado por pulverización convencional, que contiene un 1,0 % de K1.
Ejemplo 5
Composiciones de acuerdo con la invención que contienen MgO como mineral dietético y microcápsulas que comprenden vitamina K1
Se mezclan 10 g de vitamina K1 microencapsulada (1,0 %, ejemplo 4) con 274 g de MgO (Magnesia 82600), 274 g de polvo de celulosa microcristalina (MCC) y 5 g de estearato de magnesio hasta mezcla homogénea. Esta mezcla se usa para producir comprimidos.
Ejemplo comparativo 5
Composiciones que contienen MgO como mineral dietético y producto de vitamina K1 secado por pulverización convencional
Se mezclan 10 g de vitamina K1 secada por pulverización (1,0 %, ejemplo comparativo 4) con 20274 g de MgO, 274 g de polvo de celulosa microcristalina (MCC) y 5 g de estearato de magnesio hasta mezcla homogénea. Esta mezcla se usa para producir comprimidos.
Parámetros de comprimidos:
Máquina de comprimidos: Killian T 300
Tamaño de comprimido: 11 mm
Presión de comprimido: 39 kN
Ensayo de estabilidad de comprimidos
Los ensayos de estabilidad a largo plazo (25 °C/60 % HR) y condiciones aceleradas (40 °C/75 % HR) para comprimidos que contienen microcápsulas que comprenden vitamina K1 y MgO (ejemplo 5) y vitamina K1 secada por pulverización y MgO (ejemplo comparativo 5) se encuentran en proceso.
Ejemplo 6
Composiciones de acuerdo con la invención que contienen CaCO3 como mineral dietético y microcápsulas que comprenden vitamina K1
Se mezclan 10 g de vitamina K1 microencapsulada (1,0 % de K1, ejemplo 4) con 858 g de CaCO3 (Calci-Press 95MD), 30 g de Kollidon CL-F (BASF) y 8,4 g de estearato de magnesio hasta mezcla homogénea. Esta mezcla se usa para producir comprimidos.
Ejemplo comparativo 6
Composiciones que contienen CaCO3 como mineral dietético y producto de vitamina K1 secado por pulverización convencional
Se mezclan 10 g de vitamina K1 (ejemplo comparativo 5) con 858 g de CaCO3 (Calci-Press 95MD), 30 g de Kollidon CL-F (BASF) y 8,4 g de estearato de magnesio hasta mezcla homogénea. Esta mezcla se usa para producir comprimidos.
Parámetros de comprimidos:
Máquina de comprimidos: Korsch PH 10620
Tamaño de comprimido: Calcio Oblongo
Presión de comprimido: 20 kN
Ensayo de estabilidad de comprimidos
Los ensayos de estabilidad a largo plazo (25 °C/60 % HR) y condiciones aceleradas (40 °C/75 % HR) para comprimidos que contienen microcápsulas que comprenden vitamina K1 y CaCO3 (ejemplo 6) y vitamina K1 secada por pulverización y CaCO3 (ejemplo comparativo 6) se encuentran en proceso.
Ejemplo 7
Se realizaron ensayos de estabilidad adicionales en las composiciones de los ejemplos 2 y 3 y las composiciones comparativas 2 y 3, esta vez durante 12 meses.
Material
Microcápsulas del Ejemplo 1 y MgO, polvo y comprimidos AGF4
Microcápsulas del Ejemplo 1 y CaCO3, polvo y comprimidos AGF5
Vitamina K2 en MCC (Ejemplo Comp. 1) y MgO, polvo y comprimidos
Vitamina K2 en MCC (Ejemplo Comp. 1) y CaCO3, polvo y comprimidos Los comprimidos se produjeron como se ha descrito en el ejemplo 2. Cualquiera de ellos se usó como tal o molido en un mortero para obtener polvo.
Condiciones de HPLC
• Las muestras se analizaron por HPLC en fase inversa (ID de método MK-7_corto).
• MK-7 se cuantificó usando calibración con estándar externo y detección UV a 270 nm.
• Se usó un detector con una celda de flujo de 60 mm, debido a las muestras de baja concentración.
Resultados
Los resultados para los productos de los Ejemplos 2 y 3 y los ejemplos comparativos 2 y 3 se presentan en la Tabla 3 y la Tabla 4, respectivamente.
T l R l ili r lv m rimi l E m l 2
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Tabla 4
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Sumario
Los resultados del ensayo de estabilidad de MK-7 en polvo y comprimidos con CaCO3 y MgO muestran que las formulaciones de la invención son más estables que las formulaciones de MCC correspondientes con respecto al contenido de MK-7.
Para el polvo molido y los comprimidos con MgO y CaCO3 solo se observan pequeños cambios en el resultado del contenido de MK-7 durante el período de ensayo de 12 meses, para material almacenado a 25 °C. Para material almacenado a 40 °C, el contenido de MK-7 disminuye ligeramente.
Los resultados para los productos de MCC con MgO y CaCO3 muestran una disminución significativa en la cantidad de MK-7, en especial para el material que contiene MgO. En el punto temporal de 1 mes de ensayo, la cantidad de MK-7 se redujo a menos de un 20 % de los resultados para T = 0 para los comprimidos con polvo de MCC y MgO. Para los comprimidos con polvo de MCC y CaCO3, los resultados en un mes son mejores que para MgO aunque, sin embargo, en comparación con los productos de la invención, la reducción de MK-7 es significativa.
El estudio comparativo del efecto de MgO y CaCO3 en MK-7 muestra que la estabilidad de MK-7 mejora significativamente en la formulación de microcápsula.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende
A) microcápsulas que comprenden al menos una sustancia activa liposoluble seleccionada entre vitamina K1, vitamina K2 y provitaminas y profármacos de vitamina K1 o vitamina K2, tales como MK-6, MK-7 o MK-8 o una mezcla de los mismos, integrada en una matriz que comprende un hidrocoloide y opcionalmente uno o más componentes de matriz distintos, y
B) al menos un mineral dietético.
2. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 en donde el contenido de dicha sustancia, o sustancias, activa es de un 0,01 a un 15 %, tal como de un 0,1 a un 10 %, por ejemplo de un 0,2 a un 5 % o de un 1 a un 3 %, del peso total de las microcápsulas.
3. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en donde dicho al menos un mineral dietético se selecciona entre una sal de Li, Na, Mg, K, Ca, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo o Se.
4. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde dicha sal de al menos un mineral dietético es cualquier sal farmacéuticamente aceptable, tal como un haluro, óxido, nitrato, estearato, sulfato, carbonato, glicerofosfato, hidrogenocarbonato, dihidro o anhidrofosfato, por ejemplo, una sal de calcio, tal como carbonato de calcio, o una sal de magnesio, tal como óxido de magnesio.
5. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el contenido de dichas microcápsulas es de un 0,001 a un 15 %, tal como de un 0,01 a un 10 %, por ejemplo de un 0,1 a un 6 %, del peso total de la composición.
6. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el contenido de dicho al menos un mineral dietético es al menos un 10 % del peso total de la composición, tal como al menos un 20 %, por ejemplo al menos un 30 %.
7. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende además una o más sustancias activas adicionales seleccionadas entre vitamina D2 o D3, vitamina E o acetato de vitamina E, vitamina A, un ácido graso monoinsaturado o poliinsaturado o un aceite de PUFA, p-caroteno, zeaxantina, licopeno, luteína o Q10, en particular vitamina D2 o D3.
8. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende;
• microcápsulas que comprenden vitamina K2 en la forma MK-7 como la al menos una sustancia activa liposoluble y
• carbonato de calcio u óxido de magnesio como uno del al menos un mineral dietético;
o
• microcápsulas que comprenden vitamina K1 como la al menos una sustancia activa liposoluble
y
• carbonato de calcio u óxido de magnesio como uno del al menos un mineral dietético.
9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de una forma de dosificación unitaria en donde el contenido de dichas sustancias activas es de 10 a 500 |jg, tal como de 25 a 250 |jg, por ejemplo de 50 a 200 jg , y el contenido de dicho al menos un mineral dietético es al menos un 10 %, tal como al menos un 20 %, por ejemplo al menos un 30 %, del peso total de la forma de dosificación.
10. Un proceso para preparar una composición en forma de un comprimido de acuerdo con la reivindicación 9, proceso que comprende las etapas de:
• mezclar microcápsulas que comprenden al menos una sustancia activa liposoluble seleccionada entre vitamina K1, vitamina K2 y provitaminas y profármacos de vitamina K1 o vitamina K2 integrada en una matriz que comprende un hidrocoloide y opcionalmente uno o más componentes de matriz distintos en una cantidad de 10 a 500 jg con al menos un 10 % en peso del peso total del comprimido de al menos un mineral dietético y
• comprimir la mezcla resultante para formar un comprimido.
11. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho hidrocoloide es una goma arábiga, una proteína o un almidón.
12. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicha matriz contiene además antioxidantes y/o carbohidratos.
13. Un producto que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 caracterizado por que dicho producto es un alimento, un suplemento alimentario, una bebida, un producto farmacéutico o veterinario, un pienso o suplemento de pienso, un producto para el cuidado personal o un producto de uso doméstico tal como un producto nutracéutico o farmacéutico para administración oral.
14. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 o un producto de acuerdo con la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de una afección asociada a déficits de vitamina K, tal como para el tratamiento de osteoporosis y afecciones del sistema cardiovascular tales como arteriesclerosis o para ayudar en la coagulación sanguínea.
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