CN1758899A - 具有糖基质的剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供适合药学活性物质口腔黏膜施用的非压缩性快速分散固体剂型，其包含(a)具有在1到20之间的葡萄糖当量(DE)的麦芽糖糊精形式的第一基质形成性试剂，(b)山梨糖醇形式的第二基质形成性试剂，和(c)活性物质。

Description

具有糖基质的剂型
技术领域
本发明涉及适合药学活性物质施用和制备压缩性快速分散药片的非压缩性快速分散固体剂型。
发明背景
过敏在适应于西方生活方式的国家中是一种主要的健康问题。此外，过敏性疾病的流行正在这些国家中增加。虽然过敏一般地不被认为是生命威胁性疾病，但哮喘每年引起显著数量的死亡。在十几岁青少年中约30％的异常流行度导致在生活质量、工作时期和金钱方面的显著损失，并确保了在西方世界主要健康问题中的分类位置。
过敏是复杂性的疾病。许多因素对过敏化事件有贡献。在这些之中包括至今没有被充分了解的由数个基因间相互影响所确定的个体易感性。另一重要因素是一定阈值之上的过敏原的暴露。几种环境因素可在过敏化过程中有重要作用，包括污染、童年的感染、寄生虫感染、肠道微生物等。一旦个体被过敏化和建立起过敏免疫反应，仅微量过敏原的存在就有效地引发出症状。
过敏性疾病的自然进程通常伴随两个水平的加重。首先是症状和疾病严重度的进程，以及疾病进程，例如从枯草热到哮喘。其次，令人厌恶的过敏原的传播极其经常地发生，导致过敏性的多种反应性。慢性炎症引起黏膜防御机制的全面减弱，导致非特异性的刺激，并最终导致黏膜组织的破坏。婴儿可变成主要对食物例如牛奶过敏，导致湿疹或胃肠道疾病；然而极其经常地，他们自然地出现这些症状。这些婴儿具有在他们生命的晚些时候发展出吸入性过敏的风险。
最重要的过敏原来源在我们所呼吸的空气中的一定大小的最普遍颗粒中被发现。这些来源非常普遍，包括草的花粉、屋尘螨渣滓颗粒，其合起来对所有过敏的大致50％负责。具有全球重要性的还有动物皮屑即猫和狗的皮屑，其它花粉例如艾蒿花粉，和微小真菌例如链格孢属(Alternaria)。在地区性的基础上，另外的花粉可能占优势，例如北欧和中欧的桦树花粉，美国东部和中部的豚草花粉，和日本的日本雪松花粉。昆虫即蜜蜂和黄蜂的毒液与食物，每一种占全部过敏的大致2％。
过敏即I型超敏反应被不恰当的针对外来非病原性物质的免疫反应所引起。过敏的重要临床表现包括哮喘、枯草热、湿疹和胃肠道疾病。过敏反应很迅速，在与令人厌恶的过敏原接触20分钟之内达到顶峰。此外，过敏反应具有特异性，即特定个体对特定过敏原敏感，然而个体并不必然表现对其它已知的引起过敏性疾病的物质的过敏反应。过敏表型以靶器官黏膜显著的炎症为特征，也以IgE类型的过敏原特异性抗体在循环中及肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上的存在为特征。
当抗体结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上的高亲合性IgE特异性受体时，过敏性的发作由外来过敏原与过敏原特异性的IgE抗体的反应所启动。肥大细胞和嗜碱性粒细胞包含预成型的介导物，即组胺，类胰蛋白酶和其它物质，它们由两种或更多的受体结合的IgE抗体的交联引起释放。IgE抗体因同时结合于某一过敏原分子而交联。因此，只带有一个抗体结合表体的外来物质不会启动过敏反应。在肥大细胞表面上的受体结合的IgE的交联也引起某些信号分子的释放，所述信号分子负责将嗜酸性粒细胞、过敏原特异性T细胞和其它类型细胞吸引到过敏反应位置。这些与过敏原、IgE和效应细胞相互影响的细胞引起发生在遭遇过敏原12-24小时之后的新的症状闪现(后期反应)。
过敏性疾病管理包含诊断和治疗，包括预防性处理。对过敏的诊断涉及对过敏原特异性IgE的证明和对过敏原来源的鉴别。在许多病例中，仔细的既往病史足以用于对过敏的诊断和对令人厌恶的过敏原来源物质的鉴别。然而最经常的是，诊断被客观的测量例如皮肤针刺试验，血液试验，或刺激试验所支持。
治疗选择分成三个主要类型。第一种可能是对过敏原的避免或减少暴露。尽管过敏原的避免是显而易见的，例如在食物过敏原的情形中，但它也许很困难或很昂贵，如对于屋尘螨而言，或者它也许是不可能的，如对于花粉过敏原而言。第二种也是最广泛应用的治疗选择是传统对症药物如抗组胺和类固醇的处方。对症药物安全而有效，然而，它们不改变疾病的自然诱因，它们也不控制疾病的传播。第三种治疗选择是特异性的过敏疫苗接种，其在大多数情形中减少或减轻由所述过敏原所引起的过敏症状。
传统特异性过敏疫苗接种是对过敏性疾病的病因性治疗。它干扰基础免疫机制，导致患者免疫状态的持久稳固改善。因此，特异性过敏疫苗接种的保护性效应延长，超出了治疗时段，而与对症药物治疗大不相同。某些接受治疗的患者被治愈，此外，大多数患者经历疾病严重度和所经受的症状的缓解，或至少暂停了疾病加重。因此，特异性过敏疫苗接种具有减少枯草热发展为哮喘的风险和减少发展出新敏感性的风险的防范效应。
成功的过敏免疫接种背后的免疫机制还知道得不大详细。特异性免疫反应例如抗特定病原体的抗体的产生，已知为适应性的免疫反应。此反应能与针对病原体的非特异性反应的先天免疫反应区别开。过敏疫苗仅限于解决适应性免疫反应，其包括具有抗原特异性的细胞和分子例如T细胞和抗体产生性B细胞。没有对应特异性的T细胞的协助，B细胞不能成熟为抗体产生性细胞。参与刺激过敏免疫反应的T细胞主要是Th2类型。Th1和Th2细胞之间新平衡的建立被认为对特异性过敏疫苗接种的免疫机制有益，并处于其中心位置。无论这是否是被Th2细胞的减少所带来，由Th2到Th1细胞的转换或Th1细胞的上调是有争议的。近来，调节性T细胞被认为对过敏免疫接种的机制很重要。根据此模型，调节性T细胞即Th3或Tr1细胞下调相应抗原特异性的Th1和Th2细胞。尽管存在这些模糊之处，有一点是普遍相信的，即活性疫苗必须具有刺激过敏原特异性T细胞优选TH1细胞的能力。
尽管具有优点，特异性过敏免疫接种并没有广泛地应用，这主要有两个原因。一个原因是与传统疫苗接种程序相关的不方便性，其包含数月内通过动脉内注射进行重复疫苗接种。更重要的另一原因是过敏副反应的风险。抗传染性因子的普通疫苗接种应用单次或几次高剂量免疫而有效完成。然而，此策略不能用于过敏免疫接种，因为病理性的免疫反应已在进行中。
传统的特异性过敏免疫接种因此在一段延长的时间中应用多次皮下免疫而进行。此过程分为两个阶段，剂量增加阶段和保持阶段。在剂量增加阶段中，增加的剂量被应用，典型的是持续16周的时间，以小剂量开始。当推荐的保持剂量达到时，此剂量被应用于保持阶段，典型的每六周注射一次。每次注射后，由于过敏性副反应的风险，患者必须保持处于医学照料下30分钟，所述副反应虽然原则上极少发生但却是致命性的。此外，临床场所应是装备成支持急救治疗的。毫无疑问，基于不同施用途经的疫苗将消除或减少当前基于皮下的疫苗所固有的过敏副反应的风险，也将促进更广泛的应用，甚至可能使在家的自我免疫接种成为可能。
改善特异性过敏免疫接种用的疫苗的尝试已进行了超过30年，包括各式各样的进展。通过修饰IgE反应性，有几种进展致力于过敏原本身。其它的致力于施用途径。
通过口腔可达到免疫系统，并且舌下施用过敏原是已知的施用途径。
应用口腔黏膜途径的传统过敏疫苗由高至每日剂量的过敏原溶液组成。作为比较，给定的治疗(累积)保持剂量以因子5-500倍超过可比性的皮下剂量的保持量。此剂型和施用途径的显然的缺陷是与患者正确剂量的准确而均一的自我施用相关的问题(也许必须施用几滴，每滴应该是均一的，应用位置应该准确等)。另外还有冷藏药物及将防腐剂包括在配剂中的需要。
Netien等：″Galenica 16-Médicaments homéopathiques″第2版，1986，77-99页公开了浸渍到固体微粒(颗粒)或传统压制的乳糖、蔗糖或这些物质的混合物的片剂的液体溶液，用于药物例如过敏原的舌下施用。然而这些剂型涉及严重的缺陷例如浸渍程序。
DD-A-0107208公开了用于制备包含过敏原的传统压缩药片的方法。在施用中，药片被唾液溶解，而过敏原随后通过口腔黏膜被吸收。配剂包含水不溶性的赋形剂，即滑石以及石蜡和脂肪酸，其因为将在患者口中留下讨厌的残渣而不合人意。此外，在制片过程中的摩擦可对过敏原的物理稳定性有害。
EP 278 877公开了舌下应用的药物组合物，其中固体支持物如蔗糖/乳糖被过敏原的溶液涂层。得到的配剂被宣称能快速分解，但不是即时溶解。然而，没有关于如何实现目标的公开内容。此外，配剂包含乳糖形式的还原糖，其倾向于与过敏原反应。
为了确保一定过敏原的尽可能多的施用剂量呈现给口腔黏膜，另外也确保分解产物与黏膜的接触时间最大化，剂型刚与口腔中的唾液接触就即时分解是非常重要的。易于在口腔中释放活性成分的快速分散的固体剂型为本领域所熟知。
U.S.patent No 4,371,516公开了包含活性成分的药学剂型，其在水中迅速分解。药学剂型包含载体物质的开放性基质网络，其在10秒之内分解。
如WO 00/61117中所公开的基于冷冻干燥的鱼明胶的载体被设计成，当在口腔中施用时刚与唾液接触就即时释放活性成分。抗枯草热的疫苗作为活性成分被提及。
如WO 00/44351中公开的冷冻干燥的修饰后的淀粉载体被设计成，当在口腔中施用时刚与唾液接触就即时释放活性成分。作为活性成分，提到了抗枯草热的疫苗，修饰后的淀粉载体可以是糊精和预胶状化的淀粉。
WO 99/21579公开了口服应用的包含疫苗和佐剂的快速分散剂型。
WO 02/13858公开了口服应用的快速溶解性“饼”形式的包含疫苗的快速溶解性药物组合物。WO 02/13858的目标似乎是提供将在胃肠道中保持完整的病毒或细菌疫苗。这通过保护抗原抵抗胃的酸性环境而实现，具体是将抗酸剂如碳酸钙整合进饼中。
WO 00/51568公开了快速分解的压缩的低脆性药片，其被设计成在口中与唾液接触不到30秒就溶解形成容易吞咽的悬浮液。
US-A-5,648,093公开了快速分散性非压缩性的固体剂型。在特定的实施例中，由麦芽糖糊精，甘露糖醇和黄原胶组成的剂型被公开。
WO 91/09591(实施例25)描述了安慰剂载体基质通过固态溶解的制备，其中基质由麦芽糖糊精(DE10)，甘露糖醇和黄原胶组成。
US-B2-6 337 082描述了用于食品的基于糖类的基质，其包含DE少于40的的麦芽糖糊精，优选DE在20与40之间或者在10与20之间，还包含凝胶化试剂和糖。凝胶化试剂可以是例如黄原胶或明胶。山梨糖醇在适合的糖的长清单中被提及。该基质在水中可即时地分散以形成悬浮液。基质在包括同时快速加热和施加物理力量的过程中形成。得到的基质具有颗粒、碎片、薄片或针状的形式。实施例提到由DE是36的麦芽糖糊精、山梨糖醇和食物成分组成的特定组合物，其被离心以形成白色狭窄薄片的基质。
WO 00/57856公开了用于基于与口腔膜接触的施用的快速分散剂型药物，剂型包含50％到99％之间的载体，也可以包含稀释剂。作为载体，具有3到50之间的DE的麦芽糖糊精在化合物的长清单中被提及。山梨糖醇作为稀释剂在化合物的长清单中被提及。
发明概述
本发明尤其涉及下列：
适合口腔黏膜施用药学活性物质的非压缩性的快速分散固体剂型，其包含，
(a)具有1和20之间的葡萄糖当量(DE)的麦芽糖糊精形式的第一基质形成性试剂，
(b)山梨糖醇形式的第二基质形成性试剂，和
(c)活性物质。
根据本发明的剂型，包含一种或更多种其它的基质形成性试剂。
根据本发明的剂型，其中所述其它的基质形成性试剂是单-、二-或三-糖。
根据本发明的剂型，其中所述其它的基质形成性试剂是甘露糖醇。
根据本发明的剂型，进一步包含聚乙二醇(PEG)。
根据本发明的剂型，其中麦芽糖糊精以定量溶液(dosingsolution)的3-40％(w/w)的量存在，优选10-35(w/w)而更优选15-25％(w/w)。
根据本发明的剂型，其中甘露糖醇以定量溶液的1-20％(w/w)的量存在，优选2-10％(w/w)而更优选3-6％(w/w)。
根据本发明的剂型，其中山梨糖醇以定量溶液的0.01-10％(w/w)的量存在，优选0.05-5％(w/w)而更优选0.1-2％(w/w)。
根据本发明的剂型，其中PEG以定量溶液的1-20％(w/w)的量存在，优选2-15％(w/w)而更优选3-10％(w/w)。
根据本发明的剂型，其中活性物质是过敏原。
本发明基于一个令人惊讶的发现，即有可能在快速分散的非压缩性剂型中应用麦芽糖糊精作为主要的基质形成性试剂，而代替传统的主要基质形成性试剂例如明胶和淀粉。麦芽糖糊精具有优于淀粉的方面，由于麦芽糖糊精已部分水解，它溶解或分散更迅速。同时，令人惊讶的发现是应用麦芽糖糊精作为基质形成性试剂的非压缩性的固体剂型具有充分的机械强度，可在制造、包装、运输、操作和储存过程中保持稳定和完整以便避免活性物质的降解和活性物质从剂型中释放(这对某些活性物质例如过敏原而言是高度不合需要的)。
此外，令人惊讶地发现山梨糖醇即使是非常微量也能强烈地增加剂型的机械强度。
发明详述
非压缩性的快速分散固体剂型，其被设计成在口腔中刚接触唾液就几乎即时地释放活性成分，非常适合口腔黏膜性地传送过敏原到黏膜。然而，用于过敏原的此特定剂型以前的应用涉及严重的问题。此类型的固体剂型，即，以源于非压缩性基质固有本性的相对于压制成型片的低机械强度为特征，其几乎是类似薄饼且脆。这可导致含有过敏原的残余颗粒在患者对剂型操作的过程中释放。这在活性成分是过敏原时尤其有害，因为过敏原能在有倾向的人中引发过敏反应或能诱导过敏反应，那种过敏性或过敏反应是剂量依赖性的。例如灰尘中的过敏原形式的环境污染的最大可允许水平被认为是依赖于所讨论的过敏原，可以低到每克房屋灰尘中含2微克主要过敏原(Allergy.Principles and practice(1993，第四版)，Mosby-Year book，卷I，520页)。
这类非压缩性的快速分散固体剂型，其通过从包含基质形成性试剂、活性成分和其它合适的赋形剂的固化系统中除去液体而制造，可在原位制造。
因为原位制造过程，即在最终容器即泡眼包装(blister pack)中从活性成分和基质形成性赋形剂的固化系统中除去溶剂，不可能对剂型涂层以将它密封和因此预防残余物从剂型释放。此外，对剂型涂层不可能是因为它将危害剂型的即时释放性质。
因此，存在对包含过敏原的快速分散的固体剂型的需要，其在口腔中迅速释放过敏原，而该剂型同时还具有机械强化性，理想的是没有残余物在患者操作剂型过程中从剂型释放到环境。
此外，存在对包含过敏原的快速分散的固体剂型的需要，其具有充分的活性成分化学稳定性来允许制造、运输、储存，尤其是患者的操作。
现在令人惊讶地发现，确实有可能制造低脆性的包含过敏原的非压缩性的快速分散固体剂型，其具有充分强度而不在患者操作时释放危险数量的残余物。此外，令人惊讶地发现，这些配剂在室温下真正稳定。此发现对最终产品的操作程序具有显著的重要性。既然冷却设备不得不被密切监测，且投资于可靠的冷却设备也非常昂贵，那么制造工厂中，运输过程中或在药房储存过程中的冷储存就经常涉及高成本。此外，考虑到患者的顺应性，也优选剂型能在室温储存。对过敏原产品的欧洲药典专论陈述：对冷冻干燥产品(即小瓶中的过敏原提取物)的湿度水平应不超过5％。令人惊讶地发现，甚至具有超过所要求的5％最高水平的含水量的根据本发明的剂型也在室温下稳定。不受限于理论，它可通过如下事实来解释，即快速分散的固体剂型中的赋形剂在剂型中结合保留的水并减少过敏原疫苗剂型配剂的水活性。因此，通过减少配剂的水活性，有可能得到没有过敏原降解的稳定的配剂，即使水含量高过了对小瓶中的过敏原提取物开出的5％的最高水平。
为确保最终产品充分的贮藏期限的固体剂型的稳定性可参考固体剂型或其单独的组分的物理和化学性质而测量。
水活性是贡献于产品的贮藏期限的一个重要因素。众所周知地，产品的水活性影响细菌的生长以及药品的稳定性、效能和一致性。由于它们相对较脆的天性，蛋白质稳定性也被水活性显著影响。大多数蛋白质必需保持构象以保持有活性。保持低的水活性水平有助于预防或诱使构象变化，其随后对保证过敏原形式的蛋白的稳定有重要意义。无论是否由酶引起的蛋白质的水解降解也受水活性的影响。
水活性测量通过应用本领域技术人员已知的方法例如chilledmirror dew point technology技术，其中相对湿度使传感器改变电阻或电容，或应用氯化锂电极而进行。
固体剂型的水活性优选不超过25％，并优选在0.1％-20％之间，更优选在0.5-15％之间，更优选2-8％，最优选在4-7％之间。
根据实施例1中所述方法测定的固体剂型的水含量优选不超过25％，并优选在0.1％-20％之间，更优选在0.5-15％之间，更优选2-8％，最优选在4-7％之间。
数种实验室测试法可用于鉴定过敏原的特征。最广泛应用的技术是十二烷基硫酸钠聚丙稀酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，等电聚焦(IEF)，交叉免疫电泳(CIE)和火箭免疫电泳(RIE)。单个过敏原的量化可通过多种定量免疫电泳技术(QIE)，Radial Immune Diffusion(RIE)或酶联免疫吸附分析(ELISA)而完成。总过敏原效能测定最频繁的是通过放射变应原吸附测定(RAST)、(LIA)或相关技术完成。基于ELISA的技术也可被应用。
有关测量生物效能的测试所通常应用的可接受的限制的指导在例如Note for Guidance on Allergen Product；The European Agencyfor the Evaluation of Meicinal Product，CPMP BWP 243 96中找到。
为本发明的目的，优选活性成分尤其过敏原的稳定性通过过敏原效能测量如总过敏原活性和主要过敏原含量测量的方式被评估。
固体剂型的“起始过敏原活性”或“至少一种主要过敏原的起始含量”表示完成固体剂型的制造之后的值。
总过敏原活性的损失根据实施例1中所述方法应优选少于总起始活性的50％，更优选少于总起始活性的30％，而更优选少于总起始活性的20％，最优选少于总起始活性的15％。
将过敏原分类成主要过敏原可以通过几种试验来完成。如果至少25％的患者显示强IgE结合(3分)和至少50％的患者中度结合(2分)，那么该过敏原一般被分类成主要过敏原，结合通过CRIE(CRIE强结合即1天之后在X射线胶片上可见IgE结合，CRIE中度结合即3天后可见结合，CRIE弱结合即10天后可见结合)被测定。至少10％患者的IgE强结合将过敏原归为中等过敏原，少于10％患者的清晰的特异结合给出次要过敏原。其它方法也可用于测定例如IgE-blots的IgE结合。
至少一种主要过敏原的过敏原含量损失根据实施例1中所述方法优选少于总起始含量的50％，更优选少于总起始含量的30％，而更优选少于总起始含量的20％，最优选少于总起始含量的15％。
在固体过敏原剂型的一个实施方案中，总过敏原活性的损失根据实施例1中所述方法少于总起始活性的50％。
在固体过敏原剂型的另一实施方案中，至少一种主要过敏原的过敏原含量损失根据实施例1中所述方法少于起始含量的50％。
本发明的剂型具有优选的稳定性，这在于它在制造之后不发生涉及物理和化学性质例如过敏原效能、机械强化性和感官特性的显著改变，以确保最终产物的充分的贮藏期限。
因此，固体剂型的稳定性优选通过附加的参数评估，这些参数例如机械强化性如脆性、抗拉强度、断裂的最大负荷、物理性质的稳定性尤其是分散时间和感官性质的稳定性如剂型的视觉外观。
这些能通过例如对此发明固体剂型的断裂的最大负荷或抗拉强度的测量而评估。从计算出抗拉强度的公式来看很显然，得到的抗拉强度值取决于许多参数，它们受制于变量例如固体剂型的厚度或直径，也将对数值的变化作贡献。因此断裂的最大负荷被确信是对本发明的固体剂型单位的强度进行评估的更准确的参数。为了确保固体剂型在储存过程中和当患者进行操作时充分强化，剂型需要具有对外力的一定抗性，但同时确保固体剂型在口中迅速分解。
在本发明的进一步的实施方案中，固体剂型优选具有少于1.1N/mm2的抗拉强度，更优选少于0.8N/mm2。典型地，剂型具有在0.2和0.5N/mm2之间的抗拉强度。抗拉强度越低，剂型的机械强度和稳定性就越低，它也就分散得更快。
优选快速分散的剂型在口中刚接触唾液就即时或迅速地分解以确保过敏原在吞咽前最大程度地暴露给黏膜的具有免疫能力的组织。在优选的实施方案中，固体剂型在不到90秒内分解，优选少于60秒，优选少于30秒，更优选少于20秒，更优选少于15秒，甚至更优选在口腔中少于10秒，甚至更优选少于5秒，最优选少于约2秒。
在本发明优选的实施方案中，本发明的组合物是快速分散的固体剂型，其包含过敏原的固体网络和任何的水溶性或水不分散性基质。网络通过从固态的组合物中升华溶剂而得到，所述组合物包含过敏原和基质的溶液。更优选网络通过冻干法得到。
赋形剂
在本发明优选的实施方案中，除了基质形成性试剂外，剂型进一步包含一种或更多赋形剂。
在根据本发明的快速分散固体剂型中形成基质的一部分的药学上可接受的赋形剂是适合的赋形剂，例如辅剂，抗酸剂，稀释剂，增强剂，黏膜吸附剂，矫味剂，遮味剂(taste masking agents)，防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂，粘度增强剂，着色剂，pH调节剂，甜味剂等。这些赋形剂都根据传统药学实践以配制过敏原疫苗领域中的技术人员所理解的方式而被选择。
在本发明优选的实施方案中，剂型包含蛋白质稳定剂。蛋白质稳定剂的实例是聚乙二醇(PEG)，例如PEG300，PEG400，PEG600，PEG1000，PEG1500，PEG3000，PEG3050，PEG4000，PEH6000，PEG20000和PEG35000；氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、精氨酸；单-、二-和三-糖例如海藻糖和蔗糖；聚乙烯醇(PVA)；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨酸酯，tweens或span)；人血清白蛋白(HSA)；牛血清白蛋白(BSA)。优选PEG被用作蛋白质稳定剂。除了是蛋白质稳定剂外，PEG被认为能赋予剂型基质以弹性性质。
适合的着色剂包括红色、黑色和黄色铁氧化物和FD&C染料例如FD&C蓝No.2和FD&C红No.40。适合的矫味剂包括薄荷、悬钩子、甘草、柑桔、柠檬、柚子、焦糖、香草、樱桃和葡萄的香料及它们的组合。适合的pH调节物包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸和马来酸。适合的甜味剂包括天冬甜素、丁磺氨K和索马汀。适合的遮味剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精内含化合物、吸附物或装入微胶囊的活性物。
辅剂通常被用于增强过敏原的吸收以及增强过敏原的免疫刺激性。
在本发明的某一实施方案中，至少一种辅剂被整合进根据本发明的剂型中。适合的辅剂的实例是铝盐、非毒性的细菌片段、细胞因子、小球藻毒素(chlorea toxin)(和其脱毒化的片段)，脱乙酰几丁质，大肠杆菌的同源热不稳定类型(和其脱毒化的片段)，皂角苷，细菌产物例如脂多糖(LPS)和胞壁酰二肽(MDP)，脂质体，CpG(免疫刺激性DNA序列)，微颗粒聚合物形式的丙交酯/乙交酯同型共聚物。辅剂在过敏原疫苗中的应用经常源于这样的事实，即所述的过敏原不能穿透障碍而通过。辅剂因此可作为吸收增强剂而起作用，或它们可扮演免疫刺激物的角色。然而，辅剂的应用可与严重的缺陷相关，例如多种免疫反应机制的无意识刺激，系统性红斑狼疮或影响黏膜的膜的阻碍能力并因此允许危险物质的通过。此外从工业的视点来看，除了在药物注册方面对文件的大量需求外，辅剂的加入进一步地引起更多的制造和材料成本。
在本发明另一优选的实施方案中，根据本发明的快速分散性固体剂型不包含辅剂。
也令人惊讶地发现，不需要将辅剂整合进快速分散性固体剂型以增强所述过敏原的免疫刺激性，即固体剂型能引发特异的免疫反应。
根据本发明的非压缩性的快速分散固体剂型可自身一定程度地具有黏膜粘附性，然而在本发明的优选实施方案中，可能需要进一步加入黏膜粘附性的赋形剂到所述剂型中以增加剂型与口腔黏膜接触的时间。适合的黏膜粘附性赋形剂是聚丙烯酸聚合物例如卡波姆(carbomer)和卡波姆衍生物；纤维素衍生物例如羟丙甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠；天然聚合物例如明胶，藻酸钠，果胶和甘油。
基质形成性试剂
在本发明的优选实施方案中，麦芽糖糊精具有1到15之间的DE，更优选在1到10之间。
在本发明的优选实施方案中，进一步的基质形成性试剂是单-、二-或三-糖。单-、二-和三-糖的实例是甘露糖，葡萄糖，半乳糖，甘露糖醇，甘露糖，半乳糖醇，赤藻糖醇，肌醇，苏糖醇，麦芽糖醇，海藻糖，蔗糖，麦芽糖，麦芽三糖，乳糖，异麦芽酮糖(palatinose)和乳果糖。优选的单-、二-和三-糖是甘露糖和甘露糖醇。
在本发明的剂型的优选实施方案中，进一步的基质形成性试剂是甘露糖醇。
适合根据本发明应用的其它基质形成性试剂包括源于动物或植物蛋白的物质例如明胶，大豆、小麦和车前草(psyllium)种子的蛋白；胶，例如阿拉伯树胶，瓜耳胶，琼脂和黄原胶；多糖，例如淀粉和修饰后的淀粉；环糖例如环糊精；藻酸；羧甲基纤维素；角叉胶；葡聚糖；果胶；合成性聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮；和多肽/蛋白质或多糖复合物例如明胶-阿拉伯树胶复合物。
适合根据本发明应用的其它基质形成性试剂包括无机盐例如磷酸钠，氯化钠和硅酸铝；及具有2到12个碳原子的氨基酸例如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羟脯氨酸，L-异亮氨酸，L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
如上面提及的，本发明提供应用麦芽糖糊精作为主要基质形成性试剂和山梨糖醇作为第二基质形成性试剂而生产快速分散的非压缩性的剂型的可能性。
此外，本发明提供生产具有由麦芽糖糊精、山梨糖醇和单-、二-和三-糖组成的基质的快速分散的非压缩性的剂型的可能性。因此，在本发明另一优选实施方案中，基质不含麦芽糖糊精、山梨糖醇和单-、二-和三-糖之外的基质形成性试剂。特别是，基质优选不含聚合性的基质形成性试剂，更特定的是，基质优选不含明胶和/或淀粉和/或胶。
定量溶液中的总干物质含量优选高于20％(w/w)，更优选高于30％(w/w)，更优选高于40％(w/w)，更优选高于50％(w/w)，而最优选高于60％(w/w)。定量溶液中的总干物质含量将依赖于所生产的片剂的尺寸。
药学活性物质
在本发明的剂型中所用的药学活性物质可以是任何活性物质，其能通过口腔黏膜途径而被施用。当期望快速施用时和/或经由肠黏膜的施用有困难的情形(例如由于活性物质穿过黏膜的运输中有困难和/或活性物质在通过胃肠系统时发生降解)中，口腔黏膜施用尤其重要。通过口腔黏膜途径的施用例如与蛋白质相关。
适合的活性物质的实例包括但不限于：
止痛剂和抗炎剂：阿洛普令，金诺芬，阿扎丙宗，扑炎痛，二氟尼柳，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬钙，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，甲氧芬那酸，甲芬那酸，萘丁美酮，萘普生，噁丙嗪，羟布宗，保泰松，吡罗昔康，舒林酸。
驱虫剂：阿苯达唑，羟萘苄芬宁，坎苯达唑，双氯酚，伊维菌素，甲苯达唑，奥沙尼喹，奥芬达唑，奥克太尔恩波酸盐，吡喹酮，噻嘧啶恩波酸盐，噻苯唑。
抗心律失常剂：盐酸胺碘酮，丙吡胺，乙酸氟卡尼，硫酸奎尼丁。
抗菌剂：苯乙苄胺青霉素，西诺沙星，盐酸环丙沙星，克拉霉素，氯法齐明，氯唑西林，地美环素，强力霉素，红霉素，乙硫异烟胺，亚胺培南，萘啶酸，呋喃妥因，利福平，螺旋霉素，磺胺苯酰，磺胺多辛，磺胺甲嘧啶，磺胺醋酰，磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，磺胺甲噁唑，磺胺吡啶，四环素，甲氧苄啶。
抗凝剂：双香豆素，潘生丁，醋硝香豆素，苯茚二酮。
抗抑郁药：氯氧平，苯嘧吲哚，盐酸马普替林，盐酸米安色林，盐酸去甲替林，盐酸三唑酮，马来酸三甲丙咪嗪。
抗糖尿病药物：醋磺己脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列齐特，格列吡嗪，妥拉磺脲，甲苯磺丁脲。
抗癫痫药物：贝克拉胺，卡马西平，氯硝西泮，乙苯妥英，美芬妥英，甲琥胺，甲苯比妥，奥卡西平，甲乙双酮，苯乙酰脲，苯巴比妥，苯妥英，苯琥胺，扑米酮，舒噻美，丙戊酸。
抗真菌剂：两性霉素，硝酸布康唑，克霉唑，硝酸益康唑，氟康唑，氟胞嘧啶，灰黄霉素，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，游霉素，制霉菌素，硝酸硫康唑，盐酸特比萘芬，特康唑，噻康唑，十一烯酸。
抗痛风剂：别嘌呤醇，丙磺舒，磺吡酮。
抗高血压药物：氨氯地平，比尼地平，达罗地平，dilitazem HCl，二氮嗪，非洛地平，醋酸胍那苄，吲哚拉明，伊拉地平，米诺地尔，盐酸尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，盐酸酚苄明，盐酸哌唑嗪，蛇根碱，盐酸特拉唑嗪。
抗疟疾药：阿莫地喹，氯奎，盐酸氯丙胍，盐酸氯氟菲醇，盐酸甲氟喹，盐酸氯胍，乙胺嘧啶，硫酸奎宁。
抗偏头痛药：甲磺酸双氢麦角胺，酒石酸麦角胺，马来酸美西麦角，马来酸苯噻啶，琥珀酸舒马曲坦。
抗毒蕈碱剂：阿托品，盐酸安坦，安克痉，盐酸二乙异丙嗪，丁溴东莨菪碱，曼陀罗碱，溴美喷酯，邻甲苯海拉，盐酸羟苄利明，托吡卡胺。
抗肿瘤药和免疫抑制剂：氨鲁米特，安丫啶，硫唑嘌呤，白消安，瘤可宁，环孢菌素，氮烯唑胺，雌氮芥，依托泊苷，环己亚硝脲，美法兰，巯嘌呤，氨甲喋呤，丝裂霉素，米托坦，米托蒽醌，盐酸甲苄肼，枸橼酸他莫昔芬，睾内脂。
抗原生动物剂：苄硝唑，氯碘羟喹，地可喹酯，双碘喹啉，二氯尼特，二硝托胺，furzolidone，灭滴灵，尼莫唑，呋喃西林，奥硝唑，替硝唑。
抗甲状腺药：卡比马唑，丙基硫氧嘧啶。
抗焦虑药、镇静剂、催眠剂和安定药：阿普唑仑，异戊巴比妥，巴比妥，苯他西泮，溴基安定，溴哌利多，溴替唑仑，正丁巴比妥，卡溴脲，利眠宁，氯甲噻唑，氯丙嗪，氧异安定，氯噻西泮，氯扎平，安定，氟哌利多，凡眠特，氟桂利嗪，氟硝西泮，三氯丙嗪，氟哌噻吨癸酸酯，羟哌氟丙嗪，氟胺安定，氟哌啶醇，劳拉西泮，氯甲西泮，美达西泮，安宁，安眠酮，咪达唑仑，硝西泮，奥沙西泮，戊巴比妥，羟哌氯丙嗪，甲哌氯丙嗪，硫苯酰胺，替马西泮，甲硫达嗪，三唑仑，唑吡酮。
β-阻断剂：醋丁洛尔，心得舒，阿替洛尔，柳胺苄心定，美托洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔。
心脏收缩剂(Cardiac Inotropic agents)：氨吡酮，洋地黄毒苷，地高辛，依诺昔酮，毛花苷C，甲地高辛。
皮质类固醇：倍氯米松，倍他米松，布地奈德，醋酸可的松，去氧米松，地塞米松，醋酸氟氢可的松，氟尼缩松，flucortolone，丙酸氟替卡松，氢化可的松，甲泼尼龙，去氢氧化可的松，脱氢可的松，氟羟泼尼松龙。
利尿剂：醋唑磺胺，阿米洛利，苄氟噻嗪，布美他尼，氯噻嗪，氯噻酮，依他尼酸，呋塞米，美托拉宗，安体舒通，三氨喋呤。
酶：
抗震颤麻痹剂：甲磺酸溴隐亭，马来酸麦角乙脲。
胃肠剂：双醋苯啶，西咪替丁，西沙比利，盐酸地芬诺酯，多潘立酮，法莫替丁，洛哌丁胺，美沙拉秦，尼扎替丁，奥美拉唑，盐酸奥坦西隆，盐酸甲胺呋硫，柳氮磺胺吡啶。
组胺H，-受体拮抗剂：阿伐斯汀，阿司咪唑，肉桂苯哌嗪，赛克利嗪，盐酸赛庚啶，乘晕宁，盐酸氟桂利嗪，盐酸美克洛嗪，奥沙米特，特非那定，苯丙稀啶。
脂类调节剂：苯扎贝特，安妥明，非诺贝特，吉非贝齐，普罗布考。
局部麻醉：
神经-肌肉试剂：吡啶斯的明。
硝酸盐和其它抗心绞痛药：亚硝酸异戊酯，硝酸甘油，硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯，硝酸戊四醇酯。
营养剂：β-胡萝卜素，维生素A，维生素B2，维生素D，维生素E，维生素K。
麻醉性镇痛剂：可待因，右丙氧芬，海洛因，二氢可待因，美普他酚，美沙酮，吗啡，环丁甲羟氢吗啡，喷他佐辛。
口服疫苗：设计成预防或减少疾病的症状的疫苗，下列是所述疾病的代表但不是唯一的清单：流感，肺结核，脑膜炎，肝炎，百日咳，脊髓灰质炎，破伤风，白喉，疟疾，霍乱，疱疹，伤寒，HIV，AIDS，麻疹，莱姆氏病，旅行者腹泻，甲型、乙型和丙型肝炎，中耳炎，登革热，狂犬病，副流感，风疹，黄热病，痢疾，军团病，弓形体病，Q热，出血热(Haemorrhegic Fever)，阿根廷出血热(ArgentinaHaemorrhagic Fever)，骨溃疡，查加斯病，大肠杆菌引起的尿路感染，Pneumoccoccal Disease，腮腺炎，和切昆贡亚热。
预防或减少其它疾病综合症的疫苗，下列是所述疾病病原体的代表但不是唯一的清单：弧菌物种，沙门氏菌物种，博德特氏菌物种，嗜血杆菌物种，鼠弓形体，细胞巨化病毒，衣原体物种，链球菌物种，诺瓦克病毒，大肠杆菌，幽门螺旋杆菌，轮状病毒，淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhae)，脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningiditis)，腺病毒，EB病毒，乙型脑炎病毒，肺囊虫(Pneumocystis carini)，单纯疱疹，梭菌物种，呼吸道合胞病毒，克雷伯氏菌物种，志贺氏菌物种，绿脓杆菌，细小病毒，弯曲杆菌物种，立克次氏体物种，水痘带状疱疹，耶尔森菌物种，罗斯河病毒，J.C.病毒，马红球菌，粘膜炎莫拉菌，博氏疏螺旋体和溶血性巴斯德菌。
针对非感染性免疫调节疾病状态例如局部和系统过敏状态如枯草热、哮喘、类风湿性关节炎和癌症的疫苗。
兽医用途的疫苗，包括那些针对球虫病，新城病，地方性动物肺炎(Enzootic pneumonia)，猫白血病，萎缩性鼻炎，丹毒，口蹄疫，猪肺炎和影响陪伴动物和农场动物的其它疾病状态与其它感染和自免疫疾病状态。
蛋白质、肽和重组药物：胰岛素(六体/双体/单体形式)，胰高血糖素，生长激素(somatotropin)，多肽或其衍生物(优选分子量从1000到300,000)，降钙素和其合成性的修饰物，脑啡肽，干扰素(尤其用于治疗普通感冒的α-2干扰素)，LHRH和类似物(那法瑞林，乙基酰胺，zolidex)，GHRH(生长激素释放激素)，分泌素，bradykin拮抗剂，GRF(生长释放因子)，THF，TRH(促甲状腺素释放激素)，ACTH类似物，IGF(类胰岛素生长因子)，CGRP(降钙素基因相关肽)，心房钠尿肽，抗利尿激素和类似物(DDAVP，赖氨加压素)，因子VIII，G-CSF(粒细胞集落刺激因子)，EPO(促红细胞生成素)。
性激素：枸橼酸氯米芬，达那唑，炔雌醇，醋酸甲羟孕酮，美雌醇，甲睾酮，炔诺酮，炔诺孕酮，雌二醇，共轭雌激素类，孕酮，羟甲雄烷吡唑，stiboestrol，睾酮，替拨龙。
杀精子剂：壬苯醇醚9。
刺激物：安非他明，右旋安非他明，右旋氟苯丙胺，氟苯丙胺，氯苯咪吲哚，佩默林。
在本发明的优选实施方案中，药学活性物质是过敏原。在此章节的剩余部分中和在说明书中的其它大多数部分，发明参照发明的此实施方案进行描述。
根据本发明，过敏原疫苗以快速分散性固体剂型提供，其在口腔中与唾液接触时迅速溶解，因此使过敏原与黏膜中的免疫相关组织紧密接触，也允许过敏原从事这些。在本发明的优选实施方案中，根据本发明的过敏原是被报道为当其重复暴露于个体时诱导过敏性即IgE介导的反应的任何自然产生的蛋白质。自然产生的过敏原实例包括花粉过敏原(树-，药草-，杂草-，和草-花粉过敏原)，昆虫过敏原(吸入物，唾液和毒液过敏原，例如螨过敏原，蟑螂和蚊虫过敏原，hymenopthera毒液过敏原)，动物毛发和皮屑过敏原(来自例如狗，猫，马，大鼠，小鼠等)，和食物过敏原。来自树，草和药草的重要花粉过敏原是来源于下列分类学的目：Fagales，Oleales，Pinales和悬铃木科，尤其包括桦树(Betula)，桤木(Alnus)，榛树(Corylus)，角树(Carpinus)和橄榄树(Olea)，雪松(Cryptomeria和刺柏属)，Plane tree(Platanus)，Poales目，尤其包括黑麦草属(Lolium)，梯牧草属(Phleum)，早熟禾属(Poa)，狗牙根属(Cynodon)，鸭茅属(Dactylis)，绒毛草属(Holcus)，虉草属(Phalaris)，黑麦属(Secale)，和高粱属，Asterales和Urticales目，尤其包括豚草属(Ambrosia)，蒿属(Artemisia)，和墙草属(Parietaria)的药草。其它重要的吸入过敏原是那些来自Dermatophagoides和Euroglyphus属的屋尘螨的类型，储存性螨例如Lepidoglyphys，Glycyphagus和Tyrophagus，那些来自蟑螂，蚊虫和跳蚤例如Blatella，Periplaneta，Chironomus和Ctenocepphalides的类型，那些来自哺乳动物例如猫，狗和马的类型，毒液过敏原，包括这类源自蛰人或刺人的昆虫例如来自分类学的膜翅目的那些类型，包括蜜蜂(Apidae超家族)，黄蜂(Vespidea超家族)，和蚂蚁(Formicoidae超家族)。来自真菌的重要吸入过敏原尤其是源自链格孢属和分支孢子菌属的这些类型。
在本发明更优选的实施方案中，过敏原是Bet v1，Aln g1，Cora1和Car b1，Que a1，Cry j1，Cry j2，Cup a1，Cup s1，Jun a1，Jun a2，jun a3，Ole e1，Lig v1，Pla I1，Pla a2，Amb a1，Amb a2，Amb t5，Art v1，Art v2 Par j1，Par j2，Par j3，Sal k1，Ave e1，Cyn d1，Cyn d7，Dac g1，Fes p1，Hol I1，LoI p1和5，Pha a1，Pas n1，PhI p1，Phl p5，PhIp6，Poa p1，Poa p5，Sec c1，Sec c5，Sor h1，Der f1，Derf2，Der p1，Der p2，，Der p7，Der m1，Eur m2，Gly d1，Lepd2，Blo t1，Tyr p2，Bla g1，Bla g2，Per a1，Fel d1，Canf1，Can f2，Bos d2，Equ c1，Equ c2，Equ c3，Mus m1，Ratn1，Apis m1，Api m2，Ves v1，Ves v2，Ves v5，Dol m1，Dilm2，Dol m5，Pol a1，Pol a2，Pol a5，Sol i1，Sol i2，Soli3和Sol i4，Alt a1，Cla h1，Asp f1，Bos d4，Mal d1，Glym1，Gly m2，Gly m3，Ara h1，Ara h2，Ara h3，Ara h4，Arah5或来自这些中的任何类型的分子杂交所得的shufflant杂合体。
在本发明最优选的实施方案中，过敏原是草花粉过敏原，或尘螨过敏原，或豚草过敏原，或雪松花粉，或猫过敏原，或白桦过敏原。
在本发明的另一实施方案中，快速分散固体剂型包含至少两种不同类型的过敏原，其或者源自相同的过敏性来源，或者源自不同的过敏性来源，例如分别来自不同螨和草的物种的草类别1和草类别5的过敏原或螨类别1和类别2的过敏原，杂草抗原如短豚草和巨型豚草过敏原，不同真菌过敏原如支链孢属(alternaria)和分支孢子菌属，树过敏原如桦树，榛树，角树，橡树和桤木过敏原，食物过敏原如花生、大豆和牛奶过敏原。
整合进快速分散固体剂型的过敏原可以是提取物、纯化的过敏原、修饰后的过敏原、重组过敏原或重组过敏原的突变体的形式。过敏原提取物可自然含有一种或更多的相同过敏原的异构体，但是重组过敏原一般只代表过敏原的一种异构体。在优选的实施方案中，过敏原是提取物的形式。
在另一优选的实施方案中，过敏原是重组过敏原。在进一步优选的实施方案中，过敏原是自然产生的低IgE-结合突变体或重组性的低IgE-结合突变体。
过敏原可以以等摩尔量存在，或过敏原存在的比率可变，优选至多1∶20。
在本发明的进一步的实施方案中，低IgE-结合过敏原是根据WO99/47680，WO 02/40676或WO 03/096869 A2的过敏原。
剂型
本发明的剂型优选通过冷冻干燥产生。
优选在包含过敏原和基质的溶液固体化之前调好pH值，以避免过敏原的变性、沉淀，并确保稳定的产物。如同它们的等电点(pI)，溶液中的不同过敏原的最佳pH值几乎跨越整个pH值范围。过敏原的混和物如提取物一样地具有溶解性和稳定性的最佳值，其由例如提取物中每一单独过敏原的浓度这样的因素决定。因此，对根据本发明配剂的可行pH值范围的单独确定是可以设想的。所讨论的过敏原的最佳pH值通过开展具有不同pH值的配剂的加速稳定性研究而测定。这类研究的设计为配制过敏原疫苗领域的技术人员所熟知。
优选包含过敏原提取物的定量溶液应被调至pH值在3.5-10之间，更优选4-9，最优选6-9。
此外，本领域中众所周知的是离子强度可以是影响冷冻干燥固体剂型的稳定性的参数，这主要是通过离子强度对冷冻干燥过程的效应而产生的。也已知高离子强度影响沉淀。因此，最佳值必须通过本领域技术人员熟知的测量而建立。10μg/ml的提取物的离子强度优选在1-1500μS/cm之间，更优选在300-800μS/cm之间，最优选约500μS/cm，对于含有基质和过敏原的系统，优选离子强度在1-2000μS/cm之间，更优选500-1500μS/cm。
传统的增加药剂去敏性方法，其中快速分散固体剂型形式的过敏原的剂量被增加到某种最大，从而减缓过敏症状。剂型的单位剂量的优选效能是从150到1000000SQ-u/剂型，更优选效能从500到500000SQ-u/剂型，更优选效能从1000到250000SQ-u/剂型，更优选1500到125000SQ-u/剂型，最优选1500到75000SQ-u/剂型。
在本发明的另一实施方案中，剂型是重复性的单-剂量，优选在1500到75000SQ-u/剂型的区间内。
在本发明进一步的实施方案中，溶解在唾液中的过敏原剂型直到施用3分钟后才被吞咽，以便允许充分的接触时间用于例如口中经由黏膜的膜的吸收。
在进一步优选的实施方案中，过敏原剂型例如通过直到5分钟后才引入液体(如水)而在口腔中被稀释。
根据本发明的快速分散固体剂型可被制造和包裹在一次性的单一剂量泡眼包装，其如US 5,729,958和US 5,343,762中所述。合适的泡眼包装的实例是全铝泡眼包装，由聚合物如聚丙烯制成的泡眼包装，PVC的泡眼包装和由PVC/PVdC片形成和以例如铝层压成的亚光牛皮纸Aclar或Triplex密封的泡眼包装。
在本发明的一个实施方案中，快速分散性剂型被制造和包裹在由PVC/PVdC碾压形成和以铝层压成的亚光牛皮纸密封的泡眼包装。在此的另一实施方案中，泡眼包装被装进合适大小的由铝碾压成的亚光牛皮纸组成的铝袋中。
在另一实施方案中，快速分散性剂型被包裹在由铝形成和以铝碾压成的亚光牛皮纸密封的泡眼包装中。
在进一步的实施方案中，快速分散性剂型被包裹在由例如五层铝片形成并以铝碾压成的亚光牛皮纸密封的多层泡眼包装中。
在另一实施方案中，快速分散性剂型被以儿童很难打开泡眼包装的方式例如儿童保护型包装(child resistant packs)形式而包裹在由铝片形成并以铝碾压成的亚光牛皮纸密封的泡眼包装中。
非压缩性的快速分散固体剂型，正常地是以相对于压制成型片的低机械强度为特征，其源于这类非压缩性的剂型的固有本性。这可导致包含过敏原的残余颗粒在从水泡袋除去时和患者操作剂型过程中的释放。在大多数情况下，这没有或基本没有化妆方面的重要性。然而，这在活性成分是过敏原时特别有害，因为少量的过敏原就能引发有倾向的个人或敏感体中的过敏反应。对积累性的主要过敏原蛋白如花粉过敏原或尘螨过敏原的正常暴露是在10μg/年的范围内，其足以给出敏感性或症状。
在操作固体剂型时，过敏原可与靶器官如呼吸道或眼部发生接触而引发过敏性个体的反应。一种剂型可包含与在一年过程中暴露给个体的量一样多的过敏原，或更多(取决于暴露物的本性)。有可能在过敏患者中应用结膜过敏原攻击而诱导眼部症状。基于这类攻击研究，能估计出诱导结膜症状需要多少过敏原提取物。在患有严重的草花粉诱导的枯草热的患者群体中，导致结膜症状的最低剂量的草花粉提取物被建议为3000SQ-U/ml×0,05ml＝150SQ-U(中值)(S.R.Durham，S.M.Walker，E.M.Varga，M.R.Jacobson，F.O′Brien，W.Noble，S.J.Till，Q.A.Hamid，和K.T.Nouri-Aria.Long-term clinicalefficacy of grass-pollen immunotherapy.N.Engl.J.Med.341(7)：468-475，1999)。
因此，本发明的剂型的一个实施方案中，少于500SQ-U在人工操作过程中从每一固体剂型中释放，更优选少于250SQ-U，最优选少于150SQ-U。
为了确保来自固体剂型的含有过敏原的残余物在打开泡眼包装时不释放到环境中，重要的是剂型的脆性尽可能低，但又不阻碍口服后过敏原从剂型中释放。
在本发明的优选实施方案中，除去剂型后的泡眼包装中的碎屑的残余含量不超过总过敏原含量的2％，更优选固体剂型的总过敏原含量的0.5％，而更优选固体剂型的总过敏原含量的0.2％，最优选固体剂型的总过敏原含量的0.1％。
通常压缩片剂的脆性试验按Pharmacopeia E.P.2.9.7和USP<1216>所给进行，其中重量的损失以完整剂型的参数被评估。因此，本剂型的完整性可通过视觉检查和对已经经历这一试验的药片重量的测量而评估。替代性地，由于根据本发明的剂型的低重量，称重可用对所讨论的过敏原特异性的免疫分析进行替换。
修改后的脆性试验的应用被发现是对哪种组合物在强化性和机械强度方面最稳定进行评估的有用的工具。在某一实施方案中，作为释放的过敏原的量被测量的所述固体剂型的脆性，在对被测试组合物发挥了充分外力的任何合适的脆性试验中，少于500SQ-U每一固体剂型，更优选少于250SQ-U每一固体剂型，最优选少于150SQ-U每一固体剂型。在更优选的实施方案中，作为释放的过敏原的量被测量的脆性，在根据药典完成的脆性试验中，少于500SQ-U每一固体剂型，更优选少于250SQ-U每一固体剂型，最优选少于150SQ-U每一固体剂型。在更优选的实施方案中，在包含一定步骤的分析中，作为释放的过敏原的量被测量的所述固体剂型的脆性少于500SQ-U每一固体剂型，更优选少于250SQ-U每一固体剂型，最优选少于150SQ-U每一固体剂型，所述步骤为：
a)将包含于密封的泡眼包装单位中的单一单位的固体剂型放置在适合脆性测量的设备中
b)将其以适当的速度移动适当的一段时间
c)移去密封的固体剂型单位
d)打开密封的固体剂型单位，在容器中倒空该单位的内容物/将快速分散性剂型单位和任何的残余物置于容器中
e)从容器中除去固体剂型单位，在所述容器中留下任何松散的残余物
f)对所述残余物进行过敏原特异性分析，确定所述残余物中的过敏原含量
g)可选性地计算所述残余物中的过敏原含量占固体剂型单位的总过敏原含量的百分比
在优选的脆性方法实施方案中，单位以25±1rpm旋转100圈而过敏原含量以ELISA分析测定。
此外，口服剂型优选具有吸引人的外观。因此，作为质量控制的一部分，根据本发明的快速分散性固体剂型优选经过视觉检查，例如对诸如颜色、形状、不规则度和缺陷的参数的视觉检查。
为了患者的最佳顺应性，优选当剂型放在口中并被允许分解时患者对剂型感觉满意。因此，剂型优选也进行口感试验。
由于过敏原对过敏者有很强的生物效能，即非常少量也引发反应，因此优选过敏原的含量在治疗过程中一致，例如为了确保患者经历的反应模式在施用相同剂量时可重现。
优选泡眼包装中的单位中的过敏原含量的变化相对于剂量设置在10％内，优选在7％内，最优选在5％内。
泡眼包装可包含任何可能数目的快速分散性固体剂型。在优选的实施方案中，泡眼包装包含1-100个固体剂型而更优选5-35个固体剂型。泡眼包装可进一步以患者脱敏所需的任何特定剂量体系而被包裹在适当的容器中。
此外，本发明涉及生产根据权利要求1的快速分散性非压缩性的固体剂型的方法，其包含步骤：
制备药学活性物质、麦芽糖糊精和可选的一种或更多种其它的基质形成性试剂及合适的赋形剂的水性定量溶液，
将溶液引入多层层压的水泡薄片的凹陷中，
将已加载的薄片采用架子温度和室压力的标准条件进行冰冻和冷冻干燥。
此外，本发明涉及得到适合口腔黏膜施用的快速分散性非压缩性的过敏原疫苗固体剂型的方法，其包含：
1)生产快速分散性非压缩性的固体过敏原疫苗剂型，
2)在包含下列步骤的分析中测量所述剂型的脆性：
a)将包含在密封泡眼包装单位中的固体剂型置于合适的设备中以进行脆性测量，
b)将其以适当的速度移动适当的一段时间
c)移去密封的固体剂型单位
d)打开密封的固体剂型单位，在容器中倒空该单位/将快速分散性剂型单位置于容器中
e)从容器除去固体剂型单位，在所述容器中留下任何松散的残余物
f)对所述残余物进行免疫化学过敏原特异性分析，测量所述残余物中的过敏原含量的数量
g)计算所述残余物中的过敏原含量相对于固体剂型单位中的总过敏原含量的百分比
h)判定剂型是否满足了对低脆性的要求
3)重复1)和2)直到对剂型的要求被满足。
治疗
根据本发明的快速分散固体剂型能通过根据U.S.patent No.4,371,516所公开的升华方法而制备。因此，固体化的过敏原和基质形成性赋形剂的溶液被进行升华。升华过程优选通过冷冻干燥溶液而进行。冷冻干燥步骤中，溶液被包含在泡眼包装的凹陷中以生产任何所期望形状的固体形式。泡眼包装能用液氮或干冰冷却。在冰冻步骤后，泡眼包装中冰冻的溶液被进行减压，如果需要，受控地施加热量以协助溶剂的升华。
临床过敏表现和症状有数种，并可根据过敏化的个体和所患的过敏而改变。普通的症状是如水肿、发痒、红斑，眼部与鼻子的运行(鼻炎，结膜炎)，来自上呼吸道和下呼吸道的症状如喘息、咳嗽、呼吸短促，皮肤症状如湿疹、风疹和发痒。其它症状如疲劳也会被经历。对症治疗旨在减轻或影响症状的严重程度或减少对同时给予的其它药物的需要。对症药物包括抗组胺如H1和H2受体拮抗剂，鼻内和全身性的皮质类固醇，非类固醇的抗炎症药物，nasal decongrdtans如肾上腺素受体激动剂。一种或更多过敏性症状的治疗和缓解或对其它药物的需要的减少是本发明的更进一步的目标。
因此，本发明涉及预防或治疗疾病的方法，其包含口腔黏膜施用有效量的根据本发明的剂型。
更特异地，本发明涉及预防或治疗过敏或减轻过敏症状的方法，其包含口腔黏膜施用有效量的根据本发明的过敏原疫苗剂型。
本发明也涉及药学活性物质用于根据本发明的快速分散性非压缩性的固体剂型的制造。
更特异地，本发明涉及过敏原用于根据本发明的快速分散性非压缩性的过敏原疫苗固体剂型的制造。
进一步地，本发明涉及用于口腔黏膜性预防或治疗疾病的根据本发明的快速分散性非压缩性的固体剂型。
更特异地，本发明涉及用于口腔黏膜性预防或治疗过敏或减轻过敏症状的根据本发明的快速分散性非压缩性的过敏原疫苗固体剂型。
本发明也涉及药学活性物质的应用，其用于口腔黏膜性预防或治疗疾病的根据权利要求1的快速分散性或非压缩性的固体剂型的制造。
更特异地，本发明涉及过敏原的应用，其用于口腔黏膜性预防或治疗过敏或减轻过敏症状的根据权利要求1的快速分散性或非压缩性过敏原疫苗固体剂型的制造。
舌下免疫治疗能被认为是诱导耐受力诱导性黏膜疫苗接种的方式。口腔黏膜富于具有很强抗原呈递潜力的树状细胞。树状细胞被认为能处理过敏原然后移到局部淋巴结，在那里它们将过敏原来源的肽呈递给过敏原特异性T细胞。
在舌下免疫治疗过程中，此树状细胞-T细胞相互作用被认为能诱导具有调节潜力的T细胞或增加过敏原特异性Th1细胞与过敏原特异性Th2细胞的比率。在过敏免疫接种过程中监测的大量免疫学参数，其单独或其组合可以是治疗效应或效能的合适的标记。这些包括系统性和黏膜性抗体反应，例如特异性IgA，IgG和IgE抗体；细胞因子水平，例如血液或黏膜分泌物中的INFγ，IL-2，IL-4，IL-5，IL-10，IL-12和TNFα；调节性T细胞、Th1细胞、TH2细胞、CD8细胞、其它T细胞亚型或B细胞或NK细胞的活化、趋化、增殖、发出信号、细胞因子产生和其它反应；细胞表面标记例如CD(分化簇)标记如CD4、CD8、CD23、CD25、CD62L、CLA、β7、CCR9、CD69、CD45RO、CCR3、CXCR5的表达；效应子细胞功能例如嗜碱性粒细胞的组胺总含量；血液、组织和分泌物中的嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞，单核细胞数目；嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞，单核细胞介导物的释放、细胞因子产生、活化、趋化、增殖、发出信号和其它反应。
在优选的实施方案中，根据本发明的剂型具有能在其中发现一种或更多下列免疫变化的特征：增加过敏原特异性的IgG反应，增加过敏原特异性的IgA反应，减少过敏原特异性的IgE反应，几乎没有局部副效应；减少嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，淋巴细胞，和/或单核细胞的过敏原特异性效应子反应；对具有调节能力的T细胞的诱导，增加的过敏原特异性Th1细胞对过敏原特异性Th2细胞的比率，对其它具有调节能力的细胞的诱导，减少过敏原特异性Th2反应。
过敏也是在动物特别是家畜和陪伴动物中已知的疾病。在本领域中已知，它们发展对多种过敏原来源包括草、屋尘螨和寄生虫的过敏。噬血者即吸血昆虫的出没已知将引起称作跳蚤过敏性皮炎(FAD)的超敏感性反应。在此发明的优选实施方案中，用于动物疫苗的过敏原包括源自或从寄生虫如皮外寄生虫(例如跳蚤，蜱，蚊子，苍蝇)、寄生性蠕虫毒液(如犬恶丝虫例如Dirotilaria或者盘尾丝虫例如盘尾属)和屋尘螨转移来的过敏原。更优选的是来自跳蚤如栉头蚤(Ctenocephalides)例如C.canis和C.felis，硬蜱如硬蜱属(Ixodes)，Arnblyomma，软蜱如钝缘蜱属(Ornithodoros)及蠓如库蠓属(Culicoides)的唾液过敏原。
包含微囊的剂型
派尔斑是位于小肠、大肠和阑尾的壁中的淋巴结的聚集物，是抗传染物质和其它身体外来性物质的附着和渗透的身体防御体系的重要部分。派尔斑也已知是囊泡性淋巴集结。类似的囊泡性淋巴集结能在呼吸道、直肠、鼻腔、口腔、咽部、泌尿生殖道、大肠和身体的其它黏膜性组织中发现。所述组织可一般地表示为黏膜相关性淋巴组织(MALT)。
已发现，以具有合适大小和合适的物理化学性质的微囊而被配制的药学活性物质可有效地被派尔斑和MALT所吸收。
因此，本发明的另外一方面涉及这样的剂型，其中至少活性物质的一部分以包埋在基质中的微囊的形式出现，此微囊包含第一封装剂和活性物质。不受限于理论，这一点是被相信的，即对许多活性物质特别是过敏原而言，有可能通过微囊得到需要的治疗效应，所述微囊可被MALT所吸收或可被允许通过MALT引发其效应。在本发明的优选实施方案中，活性物质同时以微囊形式和与基质直接接触的分子的形式出现在基质中。被相信的一点是，在此实施方案中，活性物质被吸收和/或被允许通过两种不同机制(即通过MALT和通过由自由过敏原引发的免疫系统的刺激)而引发其效应，并因此得到增强的治疗效应，此增强的治疗效应是相对于活性物质以微囊或直接与基质结合而被配制的情况而言。
除增强的治疗效应之外，微囊的应用涉及在剂型的生产和储存过程中及活性物质施用于患者的过程中都保护药学活性物质不降解的优点。如本申请中其它部分所更详细描述的，当活性物质是过敏原时这点特别重要。保护敏感的生物活性物质不降解的微囊化的应用已变得众所周知。典型地，生物活性物质是被多种保护性壁材料中的任何类型所封装，通常是聚合性材料。被封装的试剂可用单层聚合性材料进行涂层(微囊)，或能在聚合性基质中均匀地分散(微球体)。(在此之后，术语“微囊”指微囊和微球体，而术语“封装”和“微囊化”应作相应的解释)。微囊内的物质的量能根据需要改变，范围从少量到高至微囊组合物的95％或更多。微囊直径优选少于20μm，更优选少于15μm，更优选少于10μm，而最优选在1和10μm之间。
此外，微囊的应用涉及预防活性物质从剂型中释放的优点。如本申请中其它部分所更详细描述的，当活性物质是过敏原时这点特别重要。
封装性试剂可以是任何生物可降解的试剂，优选聚合性试剂。优选第一封装剂选自聚-丙交酯、聚-丙交酯-聚(乙二醇)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、共聚草酸、聚己内酯、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(酯酰胺、聚原酸酯和聚(8-羟基丁酸)，和聚酸酐，最优选聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。封装剂的其它实例是聚(丁基-2-氰基丙烯酸酯)、聚(3-羟基丁酸)和延胡索酸及癸二酸的聚酸酐共聚物、聚(FA:SA)。适合根据本发明应用的封装剂也包括那些源自动物或植物蛋白的类型，例如明胶，糊精，大豆、小麦和车前草种子的蛋白；胶例如阿拉伯树胶、瓜耳胶、琼脂和黄原胶；多糖；淀粉和修饰后的淀粉及alignates；羧甲基纤维素；角叉胶；葡聚糖；果胶；合成性聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮；和多肽/蛋白质或多糖复合物例如明胶-阿拉伯树胶复合物。在本发明的一个实施方案中，两种或更多的封装剂被应用。优选封装剂被选出以生产疏水微颗粒。被相信的一点是疏水微颗粒更易于被MALT所吸收或被允许通过MALT引发其效应。
在本发明的一个优选实施方案中，含微囊的剂型以药片被配制，即连贯的剂量单位。在另一优选的实施方案中，包含微颗粒的剂型被配制成颗粒组合物，例如适合制备压缩片剂的颗粒组合物。本发明的剂型，其中药学活性物质以直接结合基质形成性试剂的形式存在，也可被配制成颗粒组合物，例如适合制备压缩片剂的颗粒组合物。
本发明进一步涉及包含本发明的颗粒组合物的压缩片剂。
此外，本发明涉及用于制备快速分散性固体组合物的水性定量溶液，所述固体组合物适合药学活性物质的口腔黏膜施用，所述定量溶液包含
(a)具有1到20之间的葡萄糖当量(DE)的麦芽糖糊精形式的第一基质形成性试剂，和
(b)包含第一封装性基质形成性试剂和活性物质的微囊。
最后，本发明涉及制备根据本发明剂型的方法，其包含步骤：
制备含有第一封装性基质形成性试剂和药学活性物质的微囊；
制备微囊、麦芽糖糊精、可选的一种或更多种其它的基质形成性试剂和合适的赋形剂的水性定量溶液；
喷射冰冻定量溶液以产生初级颗粒，及冷冻干燥初级颗粒以产生次级颗粒。
定义
术语“麦芽糖糊精”表示具有1到20之间的葡萄糖当量(DE)的部分水解的淀粉。
术语“快速分散性剂型”指在口腔中以少于约90秒分解的剂型，优选少于60秒，优选少于30秒，更优选少于20秒，更优选少于10秒，更优选少于5秒，最优选被置于口腔中后少于约2秒。
术语“稳定的”指根据实施例1中所述方法，至少一种主要过敏原的过敏原含量的损失少于初始含量的50％的情形中的剂型。
术语“低脆性”指当剂型被施加外力时从剂型中损失的残余物质的量。如果损失的残余物质包含了剂量的总过敏性内容物中的少于500SQ-单位每一固体剂型，更优选少于250SQ-单位每一固体剂型，最优选少于150的SQ-U每一固体剂型，则该固体剂型具有充分的脆性和强化性，以被运输、储存和操作。为了本发明的目的，脆性可通过根据本发明的方法测量或可通过根据the European Pharmacopeia的修改的方法而测量。
术语“非压缩性的”指固体剂型，其通过从包含基质形成性试剂、活性成分和其它合适成分的固体化系统中除去液体产生含有过敏原的固体基质而制得。
术语“固体剂型”指剂型，当它在口腔中施用时，其不是液体也不是粉末，例如是药片或颗粒组合物。
“抗拉强度σ”根据下列公式计算：
σ＝3Wa×9.8Nmm-2/2d2b
其中w＝断裂的最大负荷(kgF)
a＝支持物之间的距离
d＝快速分散固体剂型的厚度(mm)
b＝快速分散固体剂型的直径(mm)
“断裂的最大负荷”表示在应用适当仪器(例如CT5，EngineeringSystems，1 Loach Court，Radford Bridge Road，Nottingham NG8 1NA)的三点弯曲试验中断裂某单位所需的峰值力。
术语“口腔黏膜的”指被放在允许活性成分与患者的口腔或咽部的黏膜接触的舌下或口腔中其它任何位置的剂型。
术语“单-糖”指包含六个碳的任何有机分子，无论是环状或线性分子形式。术语“二-糖”指任何包含两个单糖的任意组合的糖类。术语“三-糖”指包含三个单糖任一组合的任何糖类。
“定量溶液”表示要进行固体化的溶剂、基质形成性试剂、活性物质和其它可选的赋形剂的非固体混合物。
术语“过敏原”指被报道成当它们重复暴露给个体时诱导过敏即IgE介导的反应的任何自然产生的蛋白质或蛋白质的混合物。自然产生的过敏原的实例包括花粉过敏原(树、杂草、药草和草的花粉过敏原)，螨过敏原(来自例如屋尘螨和储存性螨)，昆虫过敏原(吸入物、唾液和毒液来源的过敏原)，来自例如狗、猫、马、大鼠、小鼠等的唾液、毛发和皮屑的动物过敏原，真茵过敏原和食物过敏原。过敏原可以以过敏原提取物、纯化的过敏原、修饰的过敏原、重组过敏原、重组的突变过敏原、大于30个氨基酸的任何过敏原片段或其任何的组合的形式而应用。
SQ-单位：SQ-单位根据ALK-Abelló A/S′s “SQ生物效能”-标准化方法测定，其中100.000SQ单位等于标准的皮下保持剂量。正常地，依赖于它们来自的过敏原来源和所用的制造过程1mg提取物包含在100000和1000000之间的SQ-单位。精确的过敏原数量可通过免疫分析的方式被测定，即总主要过敏原含量和总过敏原活性。在该领域的专业人员中，没有国际接受的标准化方法。因此，如果其它来源的提取物被应用，它们需要针对ALK-Abello A/S提取物被标准化，其是本领域技术人员众所周知的程序。该主题内容在″Allergenicextracts″，H.Ipsen等人，Allergy，principle and practise(Ed.S.Manning)1993，Mosby-Year Book，St.Louis中的第20章和L wenstein H.(1980)Arb Paul Ehrlich Inst 75：122中被涉及。“含量的一致性”将表示剂量单位相对于所陈述的剂量发生的偏离。
“水含量”将表示应用Karl Fischer滴定原理定量测定的固体剂型中残余水的含量。此方法基于这一原理，即给定量的I2引起相等量的水的转化(European Pharmacopoiea 2.5.12)。
在此所用的“水活性aw”是样品中的有效水。水活性测量应用本领域技术人员已知的方法进行，例如chilled mirror dew pointtechnology，相对湿度使传感器改变电阻或电容，或应用氯化锂电极：
aw能根据下列公式计算：
aw＝p/ps＝ERH(％)/100
其中
p＝产品表面的水蒸气的分压
ps＝饱和压力，或在产品温度下的纯水上方的水蒸气的分压
ERH＝平衡相对湿度
实施例
缩写：
API：活性蛋白质成分
ELISA：酶联免疫吸附分析
DDT：二硫苏糖醇
HRP：马辣根过氧化物酶
LIA：Magic Lite specific IgE assay
LITE-试剂：发光标记的抗-IgE
PMP：顺磁颗粒
SDS-PAGE：十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳
TMB：Tertametylbenzidine.
实施例1
草提取物
草花粉提取物根据Ipsen和L
Figure A20048000536600441
wensten(1983)Jour.Allergy.Clin.Immunol.72：2，页150-159中所述方法制备。简而言之，草花粉在碳酸氢铵中以5℃抽提20小时。颗粒物质通过离心被除去，上清液对水透析3次，冷冻干燥和在冷藏条件下储存直到重构。
固体剂型：
制造过程：
1.MQ水被加至带磁体搅拌器的烧杯中，
2.甘露糖醇和山梨糖醇，如果需要，被加入和在搅拌下溶解，
3.麦芽糖糊精和PEG，如果需要，被加入和在搅拌下溶解，
4.过敏原提取物，如果需要，被加入，
5.如果过敏原存在，pH被调至pH＝7-8，应用盐酸(2N)或氢氧化钠(2N)调节，
6.在环境温度条件下，250μl溶液被注入到预成型的泡眼包装中，
7.注入后，填充好的泡眼包装在-80℃冰冻。应用架子温度和室压力的标准条件，该单位被冷冻干燥。
分析方法简述：
视觉检查：所有单位被进行视觉检查，例如颜色、形状、不规则度和缺陷，以确保可接受的外观。
分解：测试按最近的European Pharmacopoeia或最近的USP所述进行。
水含量：残余水应用Karl Fischef滴定原理测定。基于这样的原理即给定量的I2引起相等量的水的转化，该方法给出了对样本中的水含量的定量测定。
组合物
  代码   甘露糖醇   麦芽糖糊精   山梨糖醇   过敏原提取物
  A   3w/w-％   5w/w-％   --   0.002w/w-％
  B   3w/w-％   5w/w-％   0.1w/w-％   0.002w/w-％
  C   3w/w-％   5w/w-％   1w/w-％   0.002w/w-％
*依赖于具体API批次的重构因素的API量
  分析测试的结果
  代码   水含量   分解   视觉检查
  A   4.5％   1秒   很难从泡眼包装以一片移去固体剂型单位
  B   4.4％   1秒   很难从泡眼包装以一片移去固体剂型单位
  C   3.8％   1秒   很难从泡眼包装以一片移去固体剂型单位
已显示出，有可能生产具有各种含量的甘露糖醇、麦芽糖糊精、过敏原提取物及含或不含山梨糖醇的冷冻干燥固体剂型。剂型全都具有1秒的分解时间。
实施例2
  代码   甘露糖醇   麦芽糖糊精   山梨糖醇
  A   3w/w-％   5w/w-％   --
  B   3w/w-％   5w/w-％   0.1w/w-％
  C   3w/w-％   5w/w-％   1w/w-％
  分析测试的结果
  代码   水含量   分解   视觉检查
  A   4.6％   n.m   不可能从泡眼包装以一片移去固体单位
  B   4.6％   n.m   不可能从泡眼包装以一片移去固体单位
  C   n.m   n.m   不可能从泡眼包装以一片移去固体单位
*只有可能从泡眼包装移去3个固体单位，这是为什么分解测试只基于3个单位的原因。
已显示出，有可能生产具有各种含量的甘露糖醇、麦芽糖糊精和/或山梨糖醇的冷冻干燥固体剂型。
实施例3
  代码   甘露糖醇   麦芽糖糊精   山梨糖醇   PEG6000
  A   5w/w-％   10w/w-％   0.1w/w-％   --
  B   10w/w-％   20w/w-％   0.1w/w-％   --
  C   10w/w-％   20w/w-％   --   --
  D   5w/w-％   --   0.1w/w-％   5w/w-％
  E   10w/w-％   --   0.1w/w-％   10w/w-％
  F   10w/w-％   --   --   10w/w-％
  分析测试的结果
  代码   水含量   分解   视觉检查
  A   n.m   n.m   不可能从泡眼包装以一片除去固体单位
  B   5.1％   3秒   很难从泡眼包装以一片除去固体单位
  C   n.m   n.m   很难从泡眼包装以一片除去固体单位
  D   n.m   n.m   不可能从泡眼包装以一片除去固体单位
  E   n.m   n.m   不可能从泡眼包装以一片除去固体单位
  F   n.m   n.m   不可能从泡眼包装以一片除去固体单位
已显示出，有可能生产具有各种含量的甘露糖醇和/或麦芽糖糊精和/或山梨糖醇和/或PEG的冷冻干燥固体剂型。
包含甘露糖醇、麦芽糖糊精和山梨糖醇的剂型具有3秒的分解时间。
实施例4
  代码   甘露糖醇   麦芽糖糊精   山梨糖醇   PEG6000
  A   5w/w-％   20w/w-％   0.1w/w-％   --
  B   5w/w-％   20w/w-％   0.1w/w-％   3w/w-％
  C   5w/w-％   35w/w-％   0.1w/w-％   --
  D   5w/w-％   35w/w-％   0.1w/w-％   3w/w-％
  E   5w/w-％   35w/w-％   0.2w/w-％   --
  F   5w/w-％   35w/w-％   0.2w/w-％   3w/w-％
  分析测试的结果
  代码   水含量   分解   外观
  A   n.m   5秒   有可能从泡眼包装以一片除去固体单位
  B   n.m   2秒   不可能从泡眼包装一片除去固体单位
  C   n.m   81秒   有可能从泡眼包装以一片除去固体单位
  D   n.m   58秒   有可能从泡眼包装以一片除去固体单位
  E   n.m   95秒   很难从泡眼包装以一片除去固体单位
  F   n.m   83秒   很难从泡眼包装以一片除去固体单位
已显示出，有可能生产具有各种含量的甘露糖醇和/或麦芽糖糊精和/或山梨糖醇和/或PEG的冷冻干燥固体剂型。
包含甘露糖醇、麦芽糖糊精和山梨糖醇的剂型具有3秒的分解时间。
实施例5
此实施例涉及颗粒的颗粒性组合物的制备，所述颗粒具有由甘露糖醇、麦芽糖糊精和山梨糖醇组成的基质，其中基质包含微囊化的过敏原(MEA)，本实施例也涉及从颗粒性组合物制备压缩片剂。
材料
封装剂：MW为40,000g/mol的聚-D，L-丙交酯-乙交酯(DL-PLG)(60/40)，从美国的Birmingham Polymers得到。
活性物质：MEA-颗粒形式的Phlp提取物
甘露糖醇：Ph.Eur.<559>，No.281048，来自Unikem.
山梨糖醇：Ph.Eur.<435>，No.340927，来自Nomeco.
麦芽糖糊精：NF 18，CPUR01915(18DE)型，来自Cerestar.
滑石：Ph.Eur.<438>，No.297911，来自Unikem.
硬脂酸镁：Ph.Eur.<229>，No.280560，来自Unikem.
压缩片剂的测试方法
抗压性
药片靠着第一垂直平板被水平放置在支持物上。在末端装有第二垂直平板的活塞(两个平板成平行)对着药片移动，压碎药片时以N施加的压力被测量。
脆性
20个药片被除屑和称重，然后被放进装有内支架的圆柱体中。圆柱体以25rpm旋转某一选定的时间长度，从圆柱体中移走，除屑和称重。起始重量和最终重量之间的差异以百分比计算，并表示为脆性。
MEA的制备
1.匀浆.
DL-PLG溶于乙酸乙酯(30w/w％)中，然后过敏原提取物溶于水(13w/w％)中。将两种溶液混合和匀浆以形成油/水两相乳液。
2.油/水乳液在水媒介中的乳化
油/水乳液与PVA的2w/w％水溶液混合，其中该水溶液已被乙酸乙酯饱和并用磷酸钠和盐酸缓冲到pH＝6.8，乳化形成水/油/水乳液。水/油/水乳液在乳化装置中经过乳液滤网以形成MEA-微囊。
3.乙酸乙酯/PVA的抽提
为了完成MBA-微囊，乙酸乙酯和PVA被抽提。抽提的前10分钟，温度保持在22℃，之后温度降低到12℃。
4.通过离心进行浓缩
步骤3中形成的悬浮液被进行离心。
5.重悬浮和喷雾干燥
离心之后，微囊在水中重悬浮(1800ml/25g)，并喷雾干燥以形成最终的微囊。
颗粒性组合物的制备
MEA悬浮在蒸馏水中，加入甘露糖醇、麦芽糖糊精和山梨糖醇，搅拌悬浮液。得到的混合物被喷射进填充了液氮的隔间中，在其中液滴立即冰冻。在喷射冰冻过程中，一部分的液滴将冻在一起，因此冰冻微粒组合物可选地进行压碎。压碎的冰颗粒被过筛和冷冻干燥，并再过筛以得到最终的颗粒。
药片的制备
药片应用″Comprex II″成片装置生产。
组合物
  材料   MEAw/w％   甘露糖醇w/w％   麦芽糖糊精w/w％   山梨糖醇w/w％   水w/w％
  A   MEA定量溶液颗粒   100.06.714.3 6.714.3 26.757.2 6.714.3 53.3
  B   MEA定量溶液颗粒   100.016.533.2 8.316.7 23.346.8 1.63.3 50.2
  C   MEA定量溶液颗粒   100.016.533.2 8.316.7 23.346.8 1.63.3 50.2
  D   MEA定量溶液颗粒   100.010.934.1 9.529.8 11.536.1 0.00.0 68.1
  E   MEA定量溶液颗粒   100.011.635.8 9.027.8 11.335.0 0.51.4 67.6
  F   MEA定量溶液颗粒   100.011.334.9 9.027.9 11.335.1 0.72.1 67.7
结果
  材料   1-5μm％   5-10μm％   ＜10μm％   STD＜10μm％   抗压性(N)   脆性
  A   MEA定量溶液颗粒片剂15min.片剂30min.   53.857.455.254.1   32.330.629.329.1   91.293.088.787.2   0.10.10.81.7
  B   MEA定量溶液颗粒片剂15min.片剂30min.   41.757.657.558.4   33.431.428.827.5   79.092.690.790.1   1.00.10.91.0
  C**   ME-A定量溶液颗粒片剂15min.片剂30min.   41.739.741.0   33.434.632.7   79.078.177.2   1.00.00.5 43.7
  D   MEA定量溶液颗粒片剂’30min.片剂”30min.   49.944.053.450.6   40.636.831.131.8   94.484.287.985.8   2.80.30.40.5 20.139.8
  E**   MEA定量溶液颗粒片剂15min.颗粒*片剂*   35.536.938.128.727.5   30.830.325.725.122.5   70.671.666.857.052.2   0.10.51.52.52.4 76.1
  F**   MEA定量溶液颗粒片剂30min.颗粒*片剂*30min.   35.536.032.028.717.4   30.830.624.125.116.5   70.670.759.157.035.6   0.10.11.10.24.0 60.831.9 阳性阳性
*作为润滑剂加入0.5％硬脂酸镁和4.5％滑石
**压碎颗粒以减小尺寸
’低压力下压制成的药片
”高压力下压制成的药片
大量含微囊的颗粒组合物和具有不同组合物的压缩片剂被制备。压缩片剂都快速分解，这表示颗粒组合物易于分散。如上表的结果将体现出的，在所有情形中，MEA的颗粒大小分布，颗粒组合物和溶解后的药片都很类似。因此，可推断出，通过本微囊基质系统的应用，有可能制备颗粒组合物，其可被用于制备压缩片剂，其中微囊保持完整。也如抗压性和脆性的结果将体现出的，由甘露糖醇，麦芽糖糊精和山梨糖醇组成的基质有很好的强度，在任何情况下都有充分的强度抗压缩成药片的压力。

Claims (42)

1.适合口腔黏膜施用药学活性物质的非压缩性快速分散固体剂型，其包含
(a)具有1和20之间的葡萄糖当量(DE)的麦芽糖糊精形式的第一基质形成性试剂，
(b)山梨糖醇形式的第二基质形成性试剂，和
(c)活性物质。
2.根据权利要求1的剂型，包含一种或更多的其它基质形成性试剂。
3.根据权利要求1或2的剂型，其中所述其它基质形成性试剂是单-、二-或三-糖。
4.根据权利要求1到3中任一项的剂型，其中所述其它基质形成性试剂是甘露糖醇。
5.根据权利要求1到4中任一项的剂型，进一步包含聚乙二醇(PEG)。
6.根据权利要求1到5中任一项的剂型，其中麦芽糖糊精以定量溶液的3-40％(w/w)的量存在，优选10-35(w/w)，更优选15-25％(w/w)。
7.根据权利要求1到6中任一项的剂型，其中山梨糖醇以定量溶液的0.01-10％(w/w)的量存在，优选0.05-5％(w/w)而更优选0.1-2％(w/w)。
8.根据权利要求4到6中任一项的剂型，其中甘露糖醇以定量溶液的1-20％(w/w)的量存在，优选2-10％(w/w)而更优选3-6％(w/w)。
9.根据权利要求5到8中任一项的剂型，其中PEG以定量溶液的1-20％(w/w)的量存在，优选2-15％(w/w)而更优选3-10％(w/w)。
10.根据权利要求1到9中任一项的剂型，进一步包含一种或更多附加的赋形剂。
11.根据权利要求10的剂型，其中赋形剂选自辅剂，抗酸剂，稀释剂，增强剂，黏膜吸附剂，矫味剂，遮味剂，防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂，粘度增强剂，着色剂，pH调节剂和甜味剂。
12.根据前述任一权利要求的剂型，其中活性物质是过敏原。
13.根据权利要求12的剂型，其中过敏原选自树花粉过敏原，草花粉过敏原，螨过敏原，昆虫过敏原，毒液过敏原，动物毛发和皮屑过敏原及食物过敏原。
14.根据权利要求12或13的剂型，其中过敏原的形式是提取物、纯化的过敏原、修饰的过敏原、重组过敏原、重组过敏原的突变体或其任意组合。
15.根据权利要求13或14的剂型，其中过敏原是草花粉。
16.根据权利要求13或14的剂型，其中过敏原是尘螨。
17.根据权利要求1到14中任一项的剂型，包含至少两种不同的过敏原。
18.根据权利要求1到17中任一项的剂型，其中效能为150到1000000SQ-u/剂型。
19.根据权利要求1到18任一项的剂型，其中在泡眼包装内相对于剂量设置的过敏原含量单位变化是±10％，优选±7％，最优选±5％。
20.根据权利要求1到19中任一项的剂型，其中剂型用于舌下施用。
21.根据权利要求1到20中任一项的剂型，其中所述固体剂型在口腔中于少于约90秒内分解，优选少于60秒，优选少于30秒，更优选少于20秒，更优选少于10秒，更优选少于5秒，最优选少于约2秒。
22.根据权利要求1到21任一项的剂型，其中所述剂型具有充分的强度，从泡眼包装中移走时不会释放残余物到环境中。
23.根据权利要求22的剂型，其中在人工操作过程中，少于500SQ-U的过敏原从每一固体剂量中释放，更优选少于250SQ-U的过敏原，最优选少于150SQ-U的过敏原。
24.根据权利要求1到23中任一项的剂型，其中在恰当的脆性测试中以所释放过敏原的量而测得的脆性是少于500SQ-U每一固体剂型，更优选少于250SQ-U每一固体剂型，最优选少于150SQ-U每一固体剂型。
25.根据权利要求24的剂型，其中脆性在包含下列步骤的分析法中测得：
a)将包含于密封的泡眼包装单位中的单个单位的固体剂型放置在适合可重复性脆性测量的设备中，
b)将其以适当的速度移动适当的一段时间，
c)移去密封的固体剂型单位，
d)打开密封的固体剂型单位，在容器中倒空该单位/将快速分散性剂型单位置于容器中，
e)从容器中除去固体剂型单位，在所述容器中留下任何松散的残余物，
f)完成对所述残余物的过敏原特异性分析，确定所述残余物中的过敏原含量，
g)可选择地计算所述残余物中的过敏原含量相对于固体剂型单位的总过敏原含量的百分比。
26.根据权利要求1的剂型，其中活性物质的至少一部分以包埋在基质中的微囊的形式存在，此微囊包含第一封装剂和活性物质。
27.根据权利要求25的剂型，其中第一封装剂是聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。
28.根据前述任一权利要求的剂型，其中剂型以适合制备压缩的片剂的颗粒组合物的形式存在。
29.包含一些根据权利要求1到28中任一项的固体剂型的泡眼包装。
30.预防或治疗疾病的方法，包括口腔黏膜施用有效量的根据权利要求1到27中任一项的剂型。
31.预防或治疗过敏或减轻过敏症状的方法，包括口腔黏膜施用有效量的根据权利要求1到27中任一项的过敏原疫苗剂型。
32.药学活性物质在制备根据权利要求1的快速分散性非压缩性固体剂型中的应用。
33.过敏原在制备根据权利要求1的快速分散性非压缩性过敏原疫苗固体剂型中的应用。
34.根据权利要求1的快速分散性非压缩性固体剂型，用于口腔黏膜性预防或治疗疾病。
35.根据权利要求1的快速分散性非压缩性过敏原疫苗固体剂型，用于口腔黏膜性预防或治疗过敏或减轻过敏症状。
36.药学活性物质在制备用于口腔黏膜性预防或治疗疾病的根据权利要求1的快速分散性或非压缩性的固体剂型中的应用。
37.过敏原在制备用于口腔黏膜性预防或治疗过敏或减轻过敏症状的根据权利要求1的快速分散性或非压缩性过敏原疫苗固体剂型中的应用。
38.生产根据权利要求1的快速分散性非压缩性固体剂型的方法，其包含步骤：
制备药学活性物质、麦芽糖糊精和可选的一种或更多种其它基质形成性试剂及合适的赋形剂的水性定量溶液；
将溶液引入多层层压泡罩片的凹陷中；和
将已加载的片采用架子温度和室压力的标准条件进行冰冻和冷冻干燥。
39.获得适合口腔黏膜施用的快速分散性非压缩性过敏原疫苗固体剂型的方法，其包括：
1)生产快速分散性非压缩性固体过敏原疫苗剂型，
2)在包含下列步骤的分析法中测量所述剂型的脆性：
a)将包含在密封泡眼包装单位中的固体剂型置于适合进行脆性测量的设备中
b)将其以适当的速度移动适当的一段时间
c)移去密封的固体剂型单位
d)打开密封的固体剂型单位，在容器中倒空单位/将快速分散性剂型单位置于容器中
e)从容器中除去固体剂型单位，在所述容器中留下任何松散的残余物
f)对所述残余物进行免疫化学过敏原特异性分析，测量所述残余物中的过敏原含量的数量
g)计算所述残余物中的过敏原含量相对于固体剂型单位中的总过敏原含量的百分比
h)判定该剂型是否满足了对低脆性的要求
3)重复1)和2)直到对剂型的要求被满足。
40.包含权利要求28的颗粒组合物的压缩的药片。
41.用于制备快速分散性固体组合物的水性定量溶液，所述固体组合物适合药学活性物质的口腔黏膜施用，该定量溶液包含
(a)具有1到20之间的葡萄糖当量(DE)的麦芽糖糊精形式的第一基质形成性试剂，和
(b)包含第一封装性基质形成性试剂和活性物质的微囊。
42.制备根据权利要求28的剂型的方法，包含步骤：
制备含有第一封装性基质形成性试剂和药学活性物质的微囊；
制备微囊、麦芽糖糊精、可选的一种或更多种其它基质形成性试剂和合适的赋形剂的水性定量溶液；
喷射冰冻所述定量溶液以产生初级颗粒，及冷冻干燥初级颗粒以产生次级颗粒。
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US (1) US8012505B2 (zh)
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110049757A (zh) * 2017-01-11 2019-07-23 辉凌公司 快速崩解的药物组合物
CN111432804A (zh) * 2017-11-27 2020-07-17 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 冻干的多微粒固体剂型
CN111840758A (zh) * 2020-07-03 2020-10-30 广州曼翔医药有限公司 一种咽鼓管球囊导管
CN112955124A (zh) * 2018-09-07 2021-06-11 阿奎蒂夫疗法公司 具有精确的活性物溶出谱的口腔膜组合物和剂型

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05005528A (es) 2002-11-26 2006-04-05 Alk Abello As Producto farmaceutico de alergeno.
ITMI20032087A1 (it) * 2003-10-27 2005-04-28 Pharmafilm S R L Film autosupportanti per uso farmaceutico ed alimentare.
RU2006126051A (ru) * 2003-12-19 2008-01-27 Альк-Абелло А/С (Dk) Способы получения партии активного фармацевтического ингредиента, контейнер, содержащий криогранулы аллергенного продукта, и криогранула аллергенного продукта
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
HUE038452T2 (hu) 2007-11-13 2018-10-29 Meritage Pharma Inc Gyomor és bélrendszeri gyulladások kezelésére szolgáló kompozíciók
US8865692B2 (en) 2007-11-13 2014-10-21 Meritage Pharma, Inc Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
US20090130261A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-21 Rich Gary D Vit-A-Cup
CA2765033C (en) 2009-06-12 2020-07-14 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
KR20120104975A (ko) 2009-10-01 2012-09-24 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물
US20220347095A1 (en) * 2009-10-30 2022-11-03 Ix Biopharma Ltd Solid Dosage Form
MX350447B (es) 2010-03-29 2017-09-07 Ferring Bv Composicion farmaceutica de disolucion rapida.
JO3112B1 (ar) 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
JP5800527B2 (ja) * 2010-03-30 2015-10-28 日東電工株式会社 安定化医薬組成物、安定化医薬組成物溶液製剤、フィルム状製剤及びフィルム状製剤の製造方法
CN108434089B (zh) * 2010-10-08 2020-06-16 R·P·舍勒科技有限责任公司 使用淀粉的口服疫苗快速溶解剂型
CA2834212C (en) 2011-04-29 2019-05-14 Massachusetts Institute Of Technology Layer processing for pharmaceuticals
CA2777431A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-20 Nitto Denko Corporation Pharmaceutical composition and method for producing the same
RU2633640C2 (ru) 2011-09-16 2017-10-16 Ферринг Б.В. Быстрорастворимая фармацевтическая композиция
JP5931449B2 (ja) * 2012-01-11 2016-06-08 日東電工株式会社 医薬組成物及びその製造方法
TW201422254A (zh) 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
WO2015179461A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Plasticity induced bonding
US10335371B2 (en) 2015-02-17 2019-07-02 Universiteit Gent Solid pharmaceutical dosage form suitable for use as drinking water medication
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
EP4387624A1 (en) * 2021-08-19 2024-06-26 Mind Medicine, Inc. Immediate release formulations of d-lysergic acid diethylamide for therapeutic applications

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD107208A1 (zh) 1973-06-04 1974-07-20
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4371513A (en) 1977-03-25 1983-02-01 W. R. Grace & Co. Alumina compositions
US4698264A (en) * 1982-08-02 1987-10-06 Durkee Industrial Foods, Corp. Particulate composition and process for making same
US4822611A (en) 1986-12-09 1989-04-18 Immunotec, Inc. Oral hyposensitization in the treatment of allergies
US5244663A (en) 1987-01-28 1993-09-14 Medibrevex Therapeutic method against allergy
FR2609895B1 (fr) 1987-01-28 1991-06-28 Bruttmann Georges Nouvelles formes galeniques d'allergenes pour administration par voie per- et sub-linguale
IT1217628B (it) 1988-05-18 1990-03-30 Neo Abello Spa Forma farmaceutica e supporto per la somministrazione di estratti ellergenici
US5215756A (en) 1989-12-22 1993-06-01 Gole Dilip J Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution
US5558880A (en) 1989-12-22 1996-09-24 Janssen Pharmaceutica Inc. Pharmaceutical and other dosage forms
JPH0597672A (ja) 1991-10-08 1993-04-20 Terumo Corp アミド誘導体含有固形製剤およびその製造方法
US6337082B1 (en) 1991-10-25 2002-01-08 Biovail Tech Ltd Saccharide-based matrix
AU3949093A (en) 1992-03-31 1993-11-08 Benzon Pharma A/S A pharmaceutical formulation
JPH05344619A (ja) 1992-06-11 1993-12-24 Hitachi Cable Ltd プレハブ架線の架線方法及び電線ドラム
US5343672A (en) 1992-12-01 1994-09-06 Scherer Ltd R P Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack
EP0688205A1 (en) 1993-03-11 1995-12-27 Secretech, Inc. Polymeric mucoadhesives in the delivery of immunogens at mucosal surfaces
US6074673A (en) 1996-04-22 2000-06-13 Guillen; Manuel Slow-release, self-absorbing, drug delivery system
US6010719A (en) * 1997-09-16 2000-01-04 Universiteit Gent Freeze-dried disintegrating tablets
US20020197321A1 (en) * 1997-10-27 2002-12-26 Harry Seager Solid dispersing vaccine composition for oral delivery
GB9722682D0 (en) 1997-10-27 1997-12-24 Scherer Ltd R P Pharmaceutical products
CA2323687C (en) 1998-03-16 2008-11-25 Alk-Abello A/S Mutant recombinant allergens
GB9901819D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
FR2790387B1 (fr) 1999-03-01 2001-05-18 Prographarm Laboratoires Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation
GB9904629D0 (en) 1999-03-02 1999-04-21 Danbiosyst Uk Oral drug delivery system
FR2791569B1 (fr) 1999-03-31 2003-05-09 Pf Medicament Composition ou structure microporeuse expansee isotrope a dissolution rapide a usage pharmaceutique, veterinaire, dietetique, alimentaire ou cosmetique et son procede d'obtention
US20060073188A1 (en) 1999-03-31 2006-04-06 Pierre Fabre Medicament Fast-dissolving isotropic expanded microporous composition or structure for pharmaceutical, veterinary, dietetic, food or cosmetic use and method for obtaining same
GB9908014D0 (en) 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
CA2276648A1 (en) * 1999-06-23 2000-12-23 Bombardier Inc. Improved all terrain vehicle
AU779403B2 (en) 1999-08-24 2005-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A vaccine composition and method of using the same
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
DE19951970A1 (de) 1999-10-28 2001-05-03 Bionetworks Gmbh Arzneimittel für die Toleranzinduktion
WO2001039800A2 (en) 1999-12-06 2001-06-07 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Controlled delivery of antigens
GB0000891D0 (en) 2000-01-14 2000-03-08 Allergy Therapeutics Ltd Formulation
GB0002386D0 (en) 2000-02-02 2000-03-22 Novartis Nutrition Ag Therapeutic composition
GB0020089D0 (en) 2000-08-15 2000-10-04 Smithkline Beecham Biolog Vaccine Composition
AU2002223505B2 (en) 2000-11-16 2006-12-07 Alk-Abello A/S Mutant allergens
US6733781B2 (en) * 2000-12-06 2004-05-11 Wyeth Fast dissolving tablet
ITMI20010571A1 (it) 2001-03-19 2002-09-19 Grisotech S A Vaccini assorbibili per via trans-mucosale
GB2378383A (en) 2001-06-06 2003-02-12 Gursharan Moonga Nasal delivery of pharmaceutical compositions in powder form
DE10137232A1 (de) 2001-07-30 2003-02-20 Pierre Foss Allergenträger
US7547287B2 (en) * 2002-04-19 2009-06-16 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for penetrating tissue
WO2003096869A2 (en) 2002-05-16 2003-11-27 Alk Abelló A/S Recombinant bet. v. 1. allergen mutants, methods and process thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110049757A (zh) * 2017-01-11 2019-07-23 辉凌公司 快速崩解的药物组合物
CN111432804A (zh) * 2017-11-27 2020-07-17 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 冻干的多微粒固体剂型
CN112955124A (zh) * 2018-09-07 2021-06-11 阿奎蒂夫疗法公司 具有精确的活性物溶出谱的口腔膜组合物和剂型
CN111840758A (zh) * 2020-07-03 2020-10-30 广州曼翔医药有限公司 一种咽鼓管球囊导管

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