发明概述
本发明尤其涉及下列:
适合口腔黏膜施用药学活性物质的非压缩性的快速分散固体剂型,其包含,
(a)具有1和20之间的葡萄糖当量(DE)的麦芽糖糊精形式的第一基质形成性试剂,
(b)山梨糖醇形式的第二基质形成性试剂,和
(c)活性物质。
根据本发明的剂型,包含一种或更多种其它的基质形成性试剂。
根据本发明的剂型,其中所述其它的基质形成性试剂是单-、二-或三-糖。
根据本发明的剂型,其中所述其它的基质形成性试剂是甘露糖醇。
根据本发明的剂型,进一步包含聚乙二醇(PEG)。
根据本发明的剂型,其中麦芽糖糊精以定量溶液(dosingsolution)的3-40%(w/w)的量存在,优选10-35(w/w)而更优选15-25%(w/w)。
根据本发明的剂型,其中甘露糖醇以定量溶液的1-20%(w/w)的量存在,优选2-10%(w/w)而更优选3-6%(w/w)。
根据本发明的剂型,其中山梨糖醇以定量溶液的0.01-10%(w/w)的量存在,优选0.05-5%(w/w)而更优选0.1-2%(w/w)。
根据本发明的剂型,其中PEG以定量溶液的1-20%(w/w)的量存在,优选2-15%(w/w)而更优选3-10%(w/w)。
根据本发明的剂型,其中活性物质是过敏原。
本发明基于一个令人惊讶的发现,即有可能在快速分散的非压缩性剂型中应用麦芽糖糊精作为主要的基质形成性试剂,而代替传统的主要基质形成性试剂例如明胶和淀粉。麦芽糖糊精具有优于淀粉的方面,由于麦芽糖糊精已部分水解,它溶解或分散更迅速。同时,令人惊讶的发现是应用麦芽糖糊精作为基质形成性试剂的非压缩性的固体剂型具有充分的机械强度,可在制造、包装、运输、操作和储存过程中保持稳定和完整以便避免活性物质的降解和活性物质从剂型中释放(这对某些活性物质例如过敏原而言是高度不合需要的)。
此外,令人惊讶地发现山梨糖醇即使是非常微量也能强烈地增加剂型的机械强度。
发明详述
非压缩性的快速分散固体剂型,其被设计成在口腔中刚接触唾液就几乎即时地释放活性成分,非常适合口腔黏膜性地传送过敏原到黏膜。然而,用于过敏原的此特定剂型以前的应用涉及严重的问题。此类型的固体剂型,即,以源于非压缩性基质固有本性的相对于压制成型片的低机械强度为特征,其几乎是类似薄饼且脆。这可导致含有过敏原的残余颗粒在患者对剂型操作的过程中释放。这在活性成分是过敏原时尤其有害,因为过敏原能在有倾向的人中引发过敏反应或能诱导过敏反应,那种过敏性或过敏反应是剂量依赖性的。例如灰尘中的过敏原形式的环境污染的最大可允许水平被认为是依赖于所讨论的过敏原,可以低到每克房屋灰尘中含2微克主要过敏原(Allergy.Principles and practice(1993,第四版),Mosby-Year book,卷I,520页)。
这类非压缩性的快速分散固体剂型,其通过从包含基质形成性试剂、活性成分和其它合适的赋形剂的固化系统中除去液体而制造,可在原位制造。
因为原位制造过程,即在最终容器即泡眼包装(blister pack)中从活性成分和基质形成性赋形剂的固化系统中除去溶剂,不可能对剂型涂层以将它密封和因此预防残余物从剂型释放。此外,对剂型涂层不可能是因为它将危害剂型的即时释放性质。
因此,存在对包含过敏原的快速分散的固体剂型的需要,其在口腔中迅速释放过敏原,而该剂型同时还具有机械强化性,理想的是没有残余物在患者操作剂型过程中从剂型释放到环境。
此外,存在对包含过敏原的快速分散的固体剂型的需要,其具有充分的活性成分化学稳定性来允许制造、运输、储存,尤其是患者的操作。
现在令人惊讶地发现,确实有可能制造低脆性的包含过敏原的非压缩性的快速分散固体剂型,其具有充分强度而不在患者操作时释放危险数量的残余物。此外,令人惊讶地发现,这些配剂在室温下真正稳定。此发现对最终产品的操作程序具有显著的重要性。既然冷却设备不得不被密切监测,且投资于可靠的冷却设备也非常昂贵,那么制造工厂中,运输过程中或在药房储存过程中的冷储存就经常涉及高成本。此外,考虑到患者的顺应性,也优选剂型能在室温储存。对过敏原产品的欧洲药典专论陈述:对冷冻干燥产品(即小瓶中的过敏原提取物)的湿度水平应不超过5%。令人惊讶地发现,甚至具有超过所要求的5%最高水平的含水量的根据本发明的剂型也在室温下稳定。不受限于理论,它可通过如下事实来解释,即快速分散的固体剂型中的赋形剂在剂型中结合保留的水并减少过敏原疫苗剂型配剂的水活性。因此,通过减少配剂的水活性,有可能得到没有过敏原降解的稳定的配剂,即使水含量高过了对小瓶中的过敏原提取物开出的5%的最高水平。
为确保最终产品充分的贮藏期限的固体剂型的稳定性可参考固体剂型或其单独的组分的物理和化学性质而测量。
水活性是贡献于产品的贮藏期限的一个重要因素。众所周知地,产品的水活性影响细菌的生长以及药品的稳定性、效能和一致性。由于它们相对较脆的天性,蛋白质稳定性也被水活性显著影响。大多数蛋白质必需保持构象以保持有活性。保持低的水活性水平有助于预防或诱使构象变化,其随后对保证过敏原形式的蛋白的稳定有重要意义。无论是否由酶引起的蛋白质的水解降解也受水活性的影响。
水活性测量通过应用本领域技术人员已知的方法例如chilledmirror dew point technology技术,其中相对湿度使传感器改变电阻或电容,或应用氯化锂电极而进行。
固体剂型的水活性优选不超过25%,并优选在0.1%-20%之间,更优选在0.5-15%之间,更优选2-8%,最优选在4-7%之间。
根据实施例1中所述方法测定的固体剂型的水含量优选不超过25%,并优选在0.1%-20%之间,更优选在0.5-15%之间,更优选2-8%,最优选在4-7%之间。
数种实验室测试法可用于鉴定过敏原的特征。最广泛应用的技术是十二烷基硫酸钠聚丙稀酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE),等电聚焦(IEF),交叉免疫电泳(CIE)和火箭免疫电泳(RIE)。单个过敏原的量化可通过多种定量免疫电泳技术(QIE),Radial Immune Diffusion(RIE)或酶联免疫吸附分析(ELISA)而完成。总过敏原效能测定最频繁的是通过放射变应原吸附测定(RAST)、(LIA)或相关技术完成。基于ELISA的技术也可被应用。
有关测量生物效能的测试所通常应用的可接受的限制的指导在例如Note for Guidance on Allergen Product;The European Agencyfor the Evaluation of Meicinal Product,CPMP BWP 243 96中找到。
为本发明的目的,优选活性成分尤其过敏原的稳定性通过过敏原效能测量如总过敏原活性和主要过敏原含量测量的方式被评估。
固体剂型的“起始过敏原活性”或“至少一种主要过敏原的起始含量”表示完成固体剂型的制造之后的值。
总过敏原活性的损失根据实施例1中所述方法应优选少于总起始活性的50%,更优选少于总起始活性的30%,而更优选少于总起始活性的20%,最优选少于总起始活性的15%。
将过敏原分类成主要过敏原可以通过几种试验来完成。如果至少25%的患者显示强IgE结合(3分)和至少50%的患者中度结合(2分),那么该过敏原一般被分类成主要过敏原,结合通过CRIE(CRIE强结合即1天之后在X射线胶片上可见IgE结合,CRIE中度结合即3天后可见结合,CRIE弱结合即10天后可见结合)被测定。至少10%患者的IgE强结合将过敏原归为中等过敏原,少于10%患者的清晰的特异结合给出次要过敏原。其它方法也可用于测定例如IgE-blots的IgE结合。
至少一种主要过敏原的过敏原含量损失根据实施例1中所述方法优选少于总起始含量的50%,更优选少于总起始含量的30%,而更优选少于总起始含量的20%,最优选少于总起始含量的15%。
在固体过敏原剂型的一个实施方案中,总过敏原活性的损失根据实施例1中所述方法少于总起始活性的50%。
在固体过敏原剂型的另一实施方案中,至少一种主要过敏原的过敏原含量损失根据实施例1中所述方法少于起始含量的50%。
本发明的剂型具有优选的稳定性,这在于它在制造之后不发生涉及物理和化学性质例如过敏原效能、机械强化性和感官特性的显著改变,以确保最终产物的充分的贮藏期限。
因此,固体剂型的稳定性优选通过附加的参数评估,这些参数例如机械强化性如脆性、抗拉强度、断裂的最大负荷、物理性质的稳定性尤其是分散时间和感官性质的稳定性如剂型的视觉外观。
这些能通过例如对此发明固体剂型的断裂的最大负荷或抗拉强度的测量而评估。从计算出抗拉强度的公式来看很显然,得到的抗拉强度值取决于许多参数,它们受制于变量例如固体剂型的厚度或直径,也将对数值的变化作贡献。因此断裂的最大负荷被确信是对本发明的固体剂型单位的强度进行评估的更准确的参数。为了确保固体剂型在储存过程中和当患者进行操作时充分强化,剂型需要具有对外力的一定抗性,但同时确保固体剂型在口中迅速分解。
在本发明的进一步的实施方案中,固体剂型优选具有少于1.1N/mm2的抗拉强度,更优选少于0.8N/mm2。典型地,剂型具有在0.2和0.5N/mm2之间的抗拉强度。抗拉强度越低,剂型的机械强度和稳定性就越低,它也就分散得更快。
优选快速分散的剂型在口中刚接触唾液就即时或迅速地分解以确保过敏原在吞咽前最大程度地暴露给黏膜的具有免疫能力的组织。在优选的实施方案中,固体剂型在不到90秒内分解,优选少于60秒,优选少于30秒,更优选少于20秒,更优选少于15秒,甚至更优选在口腔中少于10秒,甚至更优选少于5秒,最优选少于约2秒。
在本发明优选的实施方案中,本发明的组合物是快速分散的固体剂型,其包含过敏原的固体网络和任何的水溶性或水不分散性基质。网络通过从固态的组合物中升华溶剂而得到,所述组合物包含过敏原和基质的溶液。更优选网络通过冻干法得到。
赋形剂
在本发明优选的实施方案中,除了基质形成性试剂外,剂型进一步包含一种或更多赋形剂。
在根据本发明的快速分散固体剂型中形成基质的一部分的药学上可接受的赋形剂是适合的赋形剂,例如辅剂,抗酸剂,稀释剂,增强剂,黏膜吸附剂,矫味剂,遮味剂(taste masking agents),防腐剂,抗氧化剂,表面活性剂,粘度增强剂,着色剂,pH调节剂,甜味剂等。这些赋形剂都根据传统药学实践以配制过敏原疫苗领域中的技术人员所理解的方式而被选择。
在本发明优选的实施方案中,剂型包含蛋白质稳定剂。蛋白质稳定剂的实例是聚乙二醇(PEG),例如PEG300,PEG400,PEG600,PEG1000,PEG1500,PEG3000,PEG3050,PEG4000,PEH6000,PEG20000和PEG35000;氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、精氨酸;单-、二-和三-糖例如海藻糖和蔗糖;聚乙烯醇(PVA);聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨酸酯,tweens或span);人血清白蛋白(HSA);牛血清白蛋白(BSA)。优选PEG被用作蛋白质稳定剂。除了是蛋白质稳定剂外,PEG被认为能赋予剂型基质以弹性性质。
适合的着色剂包括红色、黑色和黄色铁氧化物和FD&C染料例如FD&C蓝No.2和FD&C红No.40。适合的矫味剂包括薄荷、悬钩子、甘草、柑桔、柠檬、柚子、焦糖、香草、樱桃和葡萄的香料及它们的组合。适合的pH调节物包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸和马来酸。适合的甜味剂包括天冬甜素、丁磺氨K和索马汀。适合的遮味剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精内含化合物、吸附物或装入微胶囊的活性物。
辅剂通常被用于增强过敏原的吸收以及增强过敏原的免疫刺激性。
在本发明的某一实施方案中,至少一种辅剂被整合进根据本发明的剂型中。适合的辅剂的实例是铝盐、非毒性的细菌片段、细胞因子、小球藻毒素(chlorea toxin)(和其脱毒化的片段),脱乙酰几丁质,大肠杆菌的同源热不稳定类型(和其脱毒化的片段),皂角苷,细菌产物例如脂多糖(LPS)和胞壁酰二肽(MDP),脂质体,CpG(免疫刺激性DNA序列),微颗粒聚合物形式的丙交酯/乙交酯同型共聚物。辅剂在过敏原疫苗中的应用经常源于这样的事实,即所述的过敏原不能穿透障碍而通过。辅剂因此可作为吸收增强剂而起作用,或它们可扮演免疫刺激物的角色。然而,辅剂的应用可与严重的缺陷相关,例如多种免疫反应机制的无意识刺激,系统性红斑狼疮或影响黏膜的膜的阻碍能力并因此允许危险物质的通过。此外从工业的视点来看,除了在药物注册方面对文件的大量需求外,辅剂的加入进一步地引起更多的制造和材料成本。
在本发明另一优选的实施方案中,根据本发明的快速分散性固体剂型不包含辅剂。
也令人惊讶地发现,不需要将辅剂整合进快速分散性固体剂型以增强所述过敏原的免疫刺激性,即固体剂型能引发特异的免疫反应。
根据本发明的非压缩性的快速分散固体剂型可自身一定程度地具有黏膜粘附性,然而在本发明的优选实施方案中,可能需要进一步加入黏膜粘附性的赋形剂到所述剂型中以增加剂型与口腔黏膜接触的时间。适合的黏膜粘附性赋形剂是聚丙烯酸聚合物例如卡波姆(carbomer)和卡波姆衍生物;纤维素衍生物例如羟丙甲基纤维素,羟乙基纤维素,羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠;天然聚合物例如明胶,藻酸钠,果胶和甘油。
基质形成性试剂
在本发明的优选实施方案中,麦芽糖糊精具有1到15之间的DE,更优选在1到10之间。
在本发明的优选实施方案中,进一步的基质形成性试剂是单-、二-或三-糖。单-、二-和三-糖的实例是甘露糖,葡萄糖,半乳糖,甘露糖醇,甘露糖,半乳糖醇,赤藻糖醇,肌醇,苏糖醇,麦芽糖醇,海藻糖,蔗糖,麦芽糖,麦芽三糖,乳糖,异麦芽酮糖(palatinose)和乳果糖。优选的单-、二-和三-糖是甘露糖和甘露糖醇。
在本发明的剂型的优选实施方案中,进一步的基质形成性试剂是甘露糖醇。
适合根据本发明应用的其它基质形成性试剂包括源于动物或植物蛋白的物质例如明胶,大豆、小麦和车前草(psyllium)种子的蛋白;胶,例如阿拉伯树胶,瓜耳胶,琼脂和黄原胶;多糖,例如淀粉和修饰后的淀粉;环糖例如环糊精;藻酸;羧甲基纤维素;角叉胶;葡聚糖;果胶;合成性聚合物,例如聚乙烯基吡咯烷酮;和多肽/蛋白质或多糖复合物例如明胶-阿拉伯树胶复合物。
适合根据本发明应用的其它基质形成性试剂包括无机盐例如磷酸钠,氯化钠和硅酸铝;及具有2到12个碳原子的氨基酸例如甘氨酸,L-丙氨酸,L-天冬氨酸,L-谷氨酸,L-羟脯氨酸,L-异亮氨酸,L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
如上面提及的,本发明提供应用麦芽糖糊精作为主要基质形成性试剂和山梨糖醇作为第二基质形成性试剂而生产快速分散的非压缩性的剂型的可能性。
此外,本发明提供生产具有由麦芽糖糊精、山梨糖醇和单-、二-和三-糖组成的基质的快速分散的非压缩性的剂型的可能性。因此,在本发明另一优选实施方案中,基质不含麦芽糖糊精、山梨糖醇和单-、二-和三-糖之外的基质形成性试剂。特别是,基质优选不含聚合性的基质形成性试剂,更特定的是,基质优选不含明胶和/或淀粉和/或胶。
定量溶液中的总干物质含量优选高于20%(w/w),更优选高于30%(w/w),更优选高于40%(w/w),更优选高于50%(w/w),而最优选高于60%(w/w)。定量溶液中的总干物质含量将依赖于所生产的片剂的尺寸。
药学活性物质
在本发明的剂型中所用的药学活性物质可以是任何活性物质,其能通过口腔黏膜途径而被施用。当期望快速施用时和/或经由肠黏膜的施用有困难的情形(例如由于活性物质穿过黏膜的运输中有困难和/或活性物质在通过胃肠系统时发生降解)中,口腔黏膜施用尤其重要。通过口腔黏膜途径的施用例如与蛋白质相关。
适合的活性物质的实例包括但不限于:
止痛剂和抗炎剂:阿洛普令,金诺芬,阿扎丙宗,扑炎痛,二氟尼柳,依托度酸,芬布芬,非诺洛芬钙,氟比洛芬,布洛芬,吲哚美辛,酮洛芬,甲氧芬那酸,甲芬那酸,萘丁美酮,萘普生,噁丙嗪,羟布宗,保泰松,吡罗昔康,舒林酸。
驱虫剂:阿苯达唑,羟萘苄芬宁,坎苯达唑,双氯酚,伊维菌素,甲苯达唑,奥沙尼喹,奥芬达唑,奥克太尔恩波酸盐,吡喹酮,噻嘧啶恩波酸盐,噻苯唑。
抗心律失常剂:盐酸胺碘酮,丙吡胺,乙酸氟卡尼,硫酸奎尼丁。
抗菌剂:苯乙苄胺青霉素,西诺沙星,盐酸环丙沙星,克拉霉素,氯法齐明,氯唑西林,地美环素,强力霉素,红霉素,乙硫异烟胺,亚胺培南,萘啶酸,呋喃妥因,利福平,螺旋霉素,磺胺苯酰,磺胺多辛,磺胺甲嘧啶,磺胺醋酰,磺胺嘧啶,磺胺异噁唑,磺胺甲噁唑,磺胺吡啶,四环素,甲氧苄啶。
抗凝剂:双香豆素,潘生丁,醋硝香豆素,苯茚二酮。
抗抑郁药:氯氧平,苯嘧吲哚,盐酸马普替林,盐酸米安色林,盐酸去甲替林,盐酸三唑酮,马来酸三甲丙咪嗪。
抗糖尿病药物:醋磺己脲,氯磺丙脲,格列本脲,格列齐特,格列吡嗪,妥拉磺脲,甲苯磺丁脲。
抗癫痫药物:贝克拉胺,卡马西平,氯硝西泮,乙苯妥英,美芬妥英,甲琥胺,甲苯比妥,奥卡西平,甲乙双酮,苯乙酰脲,苯巴比妥,苯妥英,苯琥胺,扑米酮,舒噻美,丙戊酸。
抗真菌剂:两性霉素,硝酸布康唑,克霉唑,硝酸益康唑,氟康唑,氟胞嘧啶,灰黄霉素,伊曲康唑,酮康唑,咪康唑,游霉素,制霉菌素,硝酸硫康唑,盐酸特比萘芬,特康唑,噻康唑,十一烯酸。
抗痛风剂:别嘌呤醇,丙磺舒,磺吡酮。
抗高血压药物:氨氯地平,比尼地平,达罗地平,dilitazem HCl,二氮嗪,非洛地平,醋酸胍那苄,吲哚拉明,伊拉地平,米诺地尔,盐酸尼卡地平,硝苯地平,尼莫地平,盐酸酚苄明,盐酸哌唑嗪,蛇根碱,盐酸特拉唑嗪。
抗疟疾药:阿莫地喹,氯奎,盐酸氯丙胍,盐酸氯氟菲醇,盐酸甲氟喹,盐酸氯胍,乙胺嘧啶,硫酸奎宁。
抗偏头痛药:甲磺酸双氢麦角胺,酒石酸麦角胺,马来酸美西麦角,马来酸苯噻啶,琥珀酸舒马曲坦。
抗毒蕈碱剂:阿托品,盐酸安坦,安克痉,盐酸二乙异丙嗪,丁溴东莨菪碱,曼陀罗碱,溴美喷酯,邻甲苯海拉,盐酸羟苄利明,托吡卡胺。
抗肿瘤药和免疫抑制剂:氨鲁米特,安丫啶,硫唑嘌呤,白消安,瘤可宁,环孢菌素,氮烯唑胺,雌氮芥,依托泊苷,环己亚硝脲,美法兰,巯嘌呤,氨甲喋呤,丝裂霉素,米托坦,米托蒽醌,盐酸甲苄肼,枸橼酸他莫昔芬,睾内脂。
抗原生动物剂:苄硝唑,氯碘羟喹,地可喹酯,双碘喹啉,二氯尼特,二硝托胺,furzolidone,灭滴灵,尼莫唑,呋喃西林,奥硝唑,替硝唑。
抗甲状腺药:卡比马唑,丙基硫氧嘧啶。
抗焦虑药、镇静剂、催眠剂和安定药:阿普唑仑,异戊巴比妥,巴比妥,苯他西泮,溴基安定,溴哌利多,溴替唑仑,正丁巴比妥,卡溴脲,利眠宁,氯甲噻唑,氯丙嗪,氧异安定,氯噻西泮,氯扎平,安定,氟哌利多,凡眠特,氟桂利嗪,氟硝西泮,三氯丙嗪,氟哌噻吨癸酸酯,羟哌氟丙嗪,氟胺安定,氟哌啶醇,劳拉西泮,氯甲西泮,美达西泮,安宁,安眠酮,咪达唑仑,硝西泮,奥沙西泮,戊巴比妥,羟哌氯丙嗪,甲哌氯丙嗪,硫苯酰胺,替马西泮,甲硫达嗪,三唑仑,唑吡酮。
β-阻断剂:醋丁洛尔,心得舒,阿替洛尔,柳胺苄心定,美托洛尔,纳多洛尔,氧烯洛尔,吲哚洛尔,普萘洛尔。
心脏收缩剂(Cardiac Inotropic agents):氨吡酮,洋地黄毒苷,地高辛,依诺昔酮,毛花苷C,甲地高辛。
皮质类固醇:倍氯米松,倍他米松,布地奈德,醋酸可的松,去氧米松,地塞米松,醋酸氟氢可的松,氟尼缩松,flucortolone,丙酸氟替卡松,氢化可的松,甲泼尼龙,去氢氧化可的松,脱氢可的松,氟羟泼尼松龙。
利尿剂:醋唑磺胺,阿米洛利,苄氟噻嗪,布美他尼,氯噻嗪,氯噻酮,依他尼酸,呋塞米,美托拉宗,安体舒通,三氨喋呤。
酶:
抗震颤麻痹剂:甲磺酸溴隐亭,马来酸麦角乙脲。
胃肠剂:双醋苯啶,西咪替丁,西沙比利,盐酸地芬诺酯,多潘立酮,法莫替丁,洛哌丁胺,美沙拉秦,尼扎替丁,奥美拉唑,盐酸奥坦西隆,盐酸甲胺呋硫,柳氮磺胺吡啶。
组胺H,-受体拮抗剂:阿伐斯汀,阿司咪唑,肉桂苯哌嗪,赛克利嗪,盐酸赛庚啶,乘晕宁,盐酸氟桂利嗪,盐酸美克洛嗪,奥沙米特,特非那定,苯丙稀啶。
脂类调节剂:苯扎贝特,安妥明,非诺贝特,吉非贝齐,普罗布考。
局部麻醉:
神经-肌肉试剂:吡啶斯的明。
硝酸盐和其它抗心绞痛药:亚硝酸异戊酯,硝酸甘油,硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯,硝酸戊四醇酯。
营养剂:β-胡萝卜素,维生素A,维生素B2,维生素D,维生素E,维生素K。
麻醉性镇痛剂:可待因,右丙氧芬,海洛因,二氢可待因,美普他酚,美沙酮,吗啡,环丁甲羟氢吗啡,喷他佐辛。
口服疫苗:设计成预防或减少疾病的症状的疫苗,下列是所述疾病的代表但不是唯一的清单:流感,肺结核,脑膜炎,肝炎,百日咳,脊髓灰质炎,破伤风,白喉,疟疾,霍乱,疱疹,伤寒,HIV,AIDS,麻疹,莱姆氏病,旅行者腹泻,甲型、乙型和丙型肝炎,中耳炎,登革热,狂犬病,副流感,风疹,黄热病,痢疾,军团病,弓形体病,Q热,出血热(Haemorrhegic Fever),阿根廷出血热(ArgentinaHaemorrhagic Fever),骨溃疡,查加斯病,大肠杆菌引起的尿路感染,Pneumoccoccal Disease,腮腺炎,和切昆贡亚热。
预防或减少其它疾病综合症的疫苗,下列是所述疾病病原体的代表但不是唯一的清单:弧菌物种,沙门氏菌物种,博德特氏菌物种,嗜血杆菌物种,鼠弓形体,细胞巨化病毒,衣原体物种,链球菌物种,诺瓦克病毒,大肠杆菌,幽门螺旋杆菌,轮状病毒,淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhae),脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningiditis),腺病毒,EB病毒,乙型脑炎病毒,肺囊虫(Pneumocystis carini),单纯疱疹,梭菌物种,呼吸道合胞病毒,克雷伯氏菌物种,志贺氏菌物种,绿脓杆菌,细小病毒,弯曲杆菌物种,立克次氏体物种,水痘带状疱疹,耶尔森菌物种,罗斯河病毒,J.C.病毒,马红球菌,粘膜炎莫拉菌,博氏疏螺旋体和溶血性巴斯德菌。
针对非感染性免疫调节疾病状态例如局部和系统过敏状态如枯草热、哮喘、类风湿性关节炎和癌症的疫苗。
兽医用途的疫苗,包括那些针对球虫病,新城病,地方性动物肺炎(Enzootic pneumonia),猫白血病,萎缩性鼻炎,丹毒,口蹄疫,猪肺炎和影响陪伴动物和农场动物的其它疾病状态与其它感染和自免疫疾病状态。
蛋白质、肽和重组药物:胰岛素(六体/双体/单体形式),胰高血糖素,生长激素(somatotropin),多肽或其衍生物(优选分子量从1000到300,000),降钙素和其合成性的修饰物,脑啡肽,干扰素(尤其用于治疗普通感冒的α-2干扰素),LHRH和类似物(那法瑞林,乙基酰胺,zolidex),GHRH(生长激素释放激素),分泌素,bradykin拮抗剂,GRF(生长释放因子),THF,TRH(促甲状腺素释放激素),ACTH类似物,IGF(类胰岛素生长因子),CGRP(降钙素基因相关肽),心房钠尿肽,抗利尿激素和类似物(DDAVP,赖氨加压素),因子VIII,G-CSF(粒细胞集落刺激因子),EPO(促红细胞生成素)。
性激素:枸橼酸氯米芬,达那唑,炔雌醇,醋酸甲羟孕酮,美雌醇,甲睾酮,炔诺酮,炔诺孕酮,雌二醇,共轭雌激素类,孕酮,羟甲雄烷吡唑,stiboestrol,睾酮,替拨龙。
杀精子剂:壬苯醇醚9。
刺激物:安非他明,右旋安非他明,右旋氟苯丙胺,氟苯丙胺,氯苯咪吲哚,佩默林。
在本发明的优选实施方案中,药学活性物质是过敏原。在此章节的剩余部分中和在说明书中的其它大多数部分,发明参照发明的此实施方案进行描述。
根据本发明,过敏原疫苗以快速分散性固体剂型提供,其在口腔中与唾液接触时迅速溶解,因此使过敏原与黏膜中的免疫相关组织紧密接触,也允许过敏原从事这些。在本发明的优选实施方案中,根据本发明的过敏原是被报道为当其重复暴露于个体时诱导过敏性即IgE介导的反应的任何自然产生的蛋白质。自然产生的过敏原实例包括花粉过敏原(树-,药草-,杂草-,和草-花粉过敏原),昆虫过敏原(吸入物,唾液和毒液过敏原,例如螨过敏原,蟑螂和蚊虫过敏原,hymenopthera毒液过敏原),动物毛发和皮屑过敏原(来自例如狗,猫,马,大鼠,小鼠等),和食物过敏原。来自树,草和药草的重要花粉过敏原是来源于下列分类学的目:Fagales,Oleales,Pinales和悬铃木科,尤其包括桦树(Betula),桤木(Alnus),榛树(Corylus),角树(Carpinus)和橄榄树(Olea),雪松(Cryptomeria和刺柏属),Plane tree(Platanus),Poales目,尤其包括黑麦草属(Lolium),梯牧草属(Phleum),早熟禾属(Poa),狗牙根属(Cynodon),鸭茅属(Dactylis),绒毛草属(Holcus),虉草属(Phalaris),黑麦属(Secale),和高粱属,Asterales和Urticales目,尤其包括豚草属(Ambrosia),蒿属(Artemisia),和墙草属(Parietaria)的药草。其它重要的吸入过敏原是那些来自Dermatophagoides和Euroglyphus属的屋尘螨的类型,储存性螨例如Lepidoglyphys,Glycyphagus和Tyrophagus,那些来自蟑螂,蚊虫和跳蚤例如Blatella,Periplaneta,Chironomus和Ctenocepphalides的类型,那些来自哺乳动物例如猫,狗和马的类型,毒液过敏原,包括这类源自蛰人或刺人的昆虫例如来自分类学的膜翅目的那些类型,包括蜜蜂(Apidae超家族),黄蜂(Vespidea超家族),和蚂蚁(Formicoidae超家族)。来自真菌的重要吸入过敏原尤其是源自链格孢属和分支孢子菌属的这些类型。
在本发明更优选的实施方案中,过敏原是Bet v1,Aln g1,Cora1和Car b1,Que a1,Cry j1,Cry j2,Cup a1,Cup s1,Jun a1,Jun a2,jun a3,Ole e1,Lig v1,Pla I1,Pla a2,Amb a1,Amb a2,Amb t5,Art v1,Art v2 Par j1,Par j2,Par j3,Sal k1,Ave e1,Cyn d1,Cyn d7,Dac g1,Fes p1,Hol I1,LoI p1和5,Pha a1,Pas n1,PhI p1,Phl p5,PhIp6,Poa p1,Poa p5,Sec c1,Sec c5,Sor h1,Der f1,Derf2,Der p1,Der p2,,Der p7,Der m1,Eur m2,Gly d1,Lepd2,Blo t1,Tyr p2,Bla g1,Bla g2,Per a1,Fel d1,Canf1,Can f2,Bos d2,Equ c1,Equ c2,Equ c3,Mus m1,Ratn1,Apis m1,Api m2,Ves v1,Ves v2,Ves v5,Dol m1,Dilm2,Dol m5,Pol a1,Pol a2,Pol a5,Sol i1,Sol i2,Soli3和Sol i4,Alt a1,Cla h1,Asp f1,Bos d4,Mal d1,Glym1,Gly m2,Gly m3,Ara h1,Ara h2,Ara h3,Ara h4,Arah5或来自这些中的任何类型的分子杂交所得的shufflant杂合体。
在本发明最优选的实施方案中,过敏原是草花粉过敏原,或尘螨过敏原,或豚草过敏原,或雪松花粉,或猫过敏原,或白桦过敏原。
在本发明的另一实施方案中,快速分散固体剂型包含至少两种不同类型的过敏原,其或者源自相同的过敏性来源,或者源自不同的过敏性来源,例如分别来自不同螨和草的物种的草类别1和草类别5的过敏原或螨类别1和类别2的过敏原,杂草抗原如短豚草和巨型豚草过敏原,不同真菌过敏原如支链孢属(alternaria)和分支孢子菌属,树过敏原如桦树,榛树,角树,橡树和桤木过敏原,食物过敏原如花生、大豆和牛奶过敏原。
整合进快速分散固体剂型的过敏原可以是提取物、纯化的过敏原、修饰后的过敏原、重组过敏原或重组过敏原的突变体的形式。过敏原提取物可自然含有一种或更多的相同过敏原的异构体,但是重组过敏原一般只代表过敏原的一种异构体。在优选的实施方案中,过敏原是提取物的形式。
在另一优选的实施方案中,过敏原是重组过敏原。在进一步优选的实施方案中,过敏原是自然产生的低IgE-结合突变体或重组性的低IgE-结合突变体。
过敏原可以以等摩尔量存在,或过敏原存在的比率可变,优选至多1∶20。
在本发明的进一步的实施方案中,低IgE-结合过敏原是根据WO99/47680,WO 02/40676或WO 03/096869 A2的过敏原。
剂型
本发明的剂型优选通过冷冻干燥产生。
优选在包含过敏原和基质的溶液固体化之前调好pH值,以避免过敏原的变性、沉淀,并确保稳定的产物。如同它们的等电点(pI),溶液中的不同过敏原的最佳pH值几乎跨越整个pH值范围。过敏原的混和物如提取物一样地具有溶解性和稳定性的最佳值,其由例如提取物中每一单独过敏原的浓度这样的因素决定。因此,对根据本发明配剂的可行pH值范围的单独确定是可以设想的。所讨论的过敏原的最佳pH值通过开展具有不同pH值的配剂的加速稳定性研究而测定。这类研究的设计为配制过敏原疫苗领域的技术人员所熟知。
优选包含过敏原提取物的定量溶液应被调至pH值在3.5-10之间,更优选4-9,最优选6-9。
此外,本领域中众所周知的是离子强度可以是影响冷冻干燥固体剂型的稳定性的参数,这主要是通过离子强度对冷冻干燥过程的效应而产生的。也已知高离子强度影响沉淀。因此,最佳值必须通过本领域技术人员熟知的测量而建立。10μg/ml的提取物的离子强度优选在1-1500μS/cm之间,更优选在300-800μS/cm之间,最优选约500μS/cm,对于含有基质和过敏原的系统,优选离子强度在1-2000μS/cm之间,更优选500-1500μS/cm。
传统的增加药剂去敏性方法,其中快速分散固体剂型形式的过敏原的剂量被增加到某种最大,从而减缓过敏症状。剂型的单位剂量的优选效能是从150到1000000SQ-u/剂型,更优选效能从500到500000SQ-u/剂型,更优选效能从1000到250000SQ-u/剂型,更优选1500到125000SQ-u/剂型,最优选1500到75000SQ-u/剂型。
在本发明的另一实施方案中,剂型是重复性的单-剂量,优选在1500到75000SQ-u/剂型的区间内。
在本发明进一步的实施方案中,溶解在唾液中的过敏原剂型直到施用3分钟后才被吞咽,以便允许充分的接触时间用于例如口中经由黏膜的膜的吸收。
在进一步优选的实施方案中,过敏原剂型例如通过直到5分钟后才引入液体(如水)而在口腔中被稀释。
根据本发明的快速分散固体剂型可被制造和包裹在一次性的单一剂量泡眼包装,其如US 5,729,958和US 5,343,762中所述。合适的泡眼包装的实例是全铝泡眼包装,由聚合物如聚丙烯制成的泡眼包装,PVC的泡眼包装和由PVC/PVdC片形成和以例如铝层压成的亚光牛皮纸Aclar或Triplex密封的泡眼包装。
在本发明的一个实施方案中,快速分散性剂型被制造和包裹在由PVC/PVdC碾压形成和以铝层压成的亚光牛皮纸密封的泡眼包装。在此的另一实施方案中,泡眼包装被装进合适大小的由铝碾压成的亚光牛皮纸组成的铝袋中。
在另一实施方案中,快速分散性剂型被包裹在由铝形成和以铝碾压成的亚光牛皮纸密封的泡眼包装中。
在进一步的实施方案中,快速分散性剂型被包裹在由例如五层铝片形成并以铝碾压成的亚光牛皮纸密封的多层泡眼包装中。
在另一实施方案中,快速分散性剂型被以儿童很难打开泡眼包装的方式例如儿童保护型包装(child resistant packs)形式而包裹在由铝片形成并以铝碾压成的亚光牛皮纸密封的泡眼包装中。
非压缩性的快速分散固体剂型,正常地是以相对于压制成型片的低机械强度为特征,其源于这类非压缩性的剂型的固有本性。这可导致包含过敏原的残余颗粒在从水泡袋除去时和患者操作剂型过程中的释放。在大多数情况下,这没有或基本没有化妆方面的重要性。然而,这在活性成分是过敏原时特别有害,因为少量的过敏原就能引发有倾向的个人或敏感体中的过敏反应。对积累性的主要过敏原蛋白如花粉过敏原或尘螨过敏原的正常暴露是在10μg/年的范围内,其足以给出敏感性或症状。
在操作固体剂型时,过敏原可与靶器官如呼吸道或眼部发生接触而引发过敏性个体的反应。一种剂型可包含与在一年过程中暴露给个体的量一样多的过敏原,或更多(取决于暴露物的本性)。有可能在过敏患者中应用结膜过敏原攻击而诱导眼部症状。基于这类攻击研究,能估计出诱导结膜症状需要多少过敏原提取物。在患有严重的草花粉诱导的枯草热的患者群体中,导致结膜症状的最低剂量的草花粉提取物被建议为3000SQ-U/ml×0,05ml=150SQ-U(中值)(S.R.Durham,S.M.Walker,E.M.Varga,M.R.Jacobson,F.O′Brien,W.Noble,S.J.Till,Q.A.Hamid,和K.T.Nouri-Aria.Long-term clinicalefficacy of grass-pollen immunotherapy.N.Engl.J.Med.341(7):468-475,1999)。
因此,本发明的剂型的一个实施方案中,少于500SQ-U在人工操作过程中从每一固体剂型中释放,更优选少于250SQ-U,最优选少于150SQ-U。
为了确保来自固体剂型的含有过敏原的残余物在打开泡眼包装时不释放到环境中,重要的是剂型的脆性尽可能低,但又不阻碍口服后过敏原从剂型中释放。
在本发明的优选实施方案中,除去剂型后的泡眼包装中的碎屑的残余含量不超过总过敏原含量的2%,更优选固体剂型的总过敏原含量的0.5%,而更优选固体剂型的总过敏原含量的0.2%,最优选固体剂型的总过敏原含量的0.1%。
通常压缩片剂的脆性试验按Pharmacopeia E.P.2.9.7和USP<1216>所给进行,其中重量的损失以完整剂型的参数被评估。因此,本剂型的完整性可通过视觉检查和对已经经历这一试验的药片重量的测量而评估。替代性地,由于根据本发明的剂型的低重量,称重可用对所讨论的过敏原特异性的免疫分析进行替换。
修改后的脆性试验的应用被发现是对哪种组合物在强化性和机械强度方面最稳定进行评估的有用的工具。在某一实施方案中,作为释放的过敏原的量被测量的所述固体剂型的脆性,在对被测试组合物发挥了充分外力的任何合适的脆性试验中,少于500SQ-U每一固体剂型,更优选少于250SQ-U每一固体剂型,最优选少于150SQ-U每一固体剂型。在更优选的实施方案中,作为释放的过敏原的量被测量的脆性,在根据药典完成的脆性试验中,少于500SQ-U每一固体剂型,更优选少于250SQ-U每一固体剂型,最优选少于150SQ-U每一固体剂型。在更优选的实施方案中,在包含一定步骤的分析中,作为释放的过敏原的量被测量的所述固体剂型的脆性少于500SQ-U每一固体剂型,更优选少于250SQ-U每一固体剂型,最优选少于150SQ-U每一固体剂型,所述步骤为:
a)将包含于密封的泡眼包装单位中的单一单位的固体剂型放置在适合脆性测量的设备中
b)将其以适当的速度移动适当的一段时间
c)移去密封的固体剂型单位
d)打开密封的固体剂型单位,在容器中倒空该单位的内容物/将快速分散性剂型单位和任何的残余物置于容器中
e)从容器中除去固体剂型单位,在所述容器中留下任何松散的残余物
f)对所述残余物进行过敏原特异性分析,确定所述残余物中的过敏原含量
g)可选性地计算所述残余物中的过敏原含量占固体剂型单位的总过敏原含量的百分比
在优选的脆性方法实施方案中,单位以25±1rpm旋转100圈而过敏原含量以ELISA分析测定。
此外,口服剂型优选具有吸引人的外观。因此,作为质量控制的一部分,根据本发明的快速分散性固体剂型优选经过视觉检查,例如对诸如颜色、形状、不规则度和缺陷的参数的视觉检查。
为了患者的最佳顺应性,优选当剂型放在口中并被允许分解时患者对剂型感觉满意。因此,剂型优选也进行口感试验。
由于过敏原对过敏者有很强的生物效能,即非常少量也引发反应,因此优选过敏原的含量在治疗过程中一致,例如为了确保患者经历的反应模式在施用相同剂量时可重现。
优选泡眼包装中的单位中的过敏原含量的变化相对于剂量设置在10%内,优选在7%内,最优选在5%内。
泡眼包装可包含任何可能数目的快速分散性固体剂型。在优选的实施方案中,泡眼包装包含1-100个固体剂型而更优选5-35个固体剂型。泡眼包装可进一步以患者脱敏所需的任何特定剂量体系而被包裹在适当的容器中。
此外,本发明涉及生产根据权利要求1的快速分散性非压缩性的固体剂型的方法,其包含步骤:
制备药学活性物质、麦芽糖糊精和可选的一种或更多种其它的基质形成性试剂及合适的赋形剂的水性定量溶液,
将溶液引入多层层压的水泡薄片的凹陷中,
将已加载的薄片采用架子温度和室压力的标准条件进行冰冻和冷冻干燥。
此外,本发明涉及得到适合口腔黏膜施用的快速分散性非压缩性的过敏原疫苗固体剂型的方法,其包含:
1)生产快速分散性非压缩性的固体过敏原疫苗剂型,
2)在包含下列步骤的分析中测量所述剂型的脆性:
a)将包含在密封泡眼包装单位中的固体剂型置于合适的设备中以进行脆性测量,
b)将其以适当的速度移动适当的一段时间
c)移去密封的固体剂型单位
d)打开密封的固体剂型单位,在容器中倒空该单位/将快速分散性剂型单位置于容器中
e)从容器除去固体剂型单位,在所述容器中留下任何松散的残余物
f)对所述残余物进行免疫化学过敏原特异性分析,测量所述残余物中的过敏原含量的数量
g)计算所述残余物中的过敏原含量相对于固体剂型单位中的总过敏原含量的百分比
h)判定剂型是否满足了对低脆性的要求
3)重复1)和2)直到对剂型的要求被满足。
治疗
根据本发明的快速分散固体剂型能通过根据U.S.patent No.4,371,516所公开的升华方法而制备。因此,固体化的过敏原和基质形成性赋形剂的溶液被进行升华。升华过程优选通过冷冻干燥溶液而进行。冷冻干燥步骤中,溶液被包含在泡眼包装的凹陷中以生产任何所期望形状的固体形式。泡眼包装能用液氮或干冰冷却。在冰冻步骤后,泡眼包装中冰冻的溶液被进行减压,如果需要,受控地施加热量以协助溶剂的升华。
临床过敏表现和症状有数种,并可根据过敏化的个体和所患的过敏而改变。普通的症状是如水肿、发痒、红斑,眼部与鼻子的运行(鼻炎,结膜炎),来自上呼吸道和下呼吸道的症状如喘息、咳嗽、呼吸短促,皮肤症状如湿疹、风疹和发痒。其它症状如疲劳也会被经历。对症治疗旨在减轻或影响症状的严重程度或减少对同时给予的其它药物的需要。对症药物包括抗组胺如H1和H2受体拮抗剂,鼻内和全身性的皮质类固醇,非类固醇的抗炎症药物,nasal decongrdtans如肾上腺素受体激动剂。一种或更多过敏性症状的治疗和缓解或对其它药物的需要的减少是本发明的更进一步的目标。
因此,本发明涉及预防或治疗疾病的方法,其包含口腔黏膜施用有效量的根据本发明的剂型。
更特异地,本发明涉及预防或治疗过敏或减轻过敏症状的方法,其包含口腔黏膜施用有效量的根据本发明的过敏原疫苗剂型。
本发明也涉及药学活性物质用于根据本发明的快速分散性非压缩性的固体剂型的制造。
更特异地,本发明涉及过敏原用于根据本发明的快速分散性非压缩性的过敏原疫苗固体剂型的制造。
进一步地,本发明涉及用于口腔黏膜性预防或治疗疾病的根据本发明的快速分散性非压缩性的固体剂型。
更特异地,本发明涉及用于口腔黏膜性预防或治疗过敏或减轻过敏症状的根据本发明的快速分散性非压缩性的过敏原疫苗固体剂型。
本发明也涉及药学活性物质的应用,其用于口腔黏膜性预防或治疗疾病的根据权利要求1的快速分散性或非压缩性的固体剂型的制造。
更特异地,本发明涉及过敏原的应用,其用于口腔黏膜性预防或治疗过敏或减轻过敏症状的根据权利要求1的快速分散性或非压缩性过敏原疫苗固体剂型的制造。
舌下免疫治疗能被认为是诱导耐受力诱导性黏膜疫苗接种的方式。口腔黏膜富于具有很强抗原呈递潜力的树状细胞。树状细胞被认为能处理过敏原然后移到局部淋巴结,在那里它们将过敏原来源的肽呈递给过敏原特异性T细胞。
在舌下免疫治疗过程中,此树状细胞-T细胞相互作用被认为能诱导具有调节潜力的T细胞或增加过敏原特异性Th1细胞与过敏原特异性Th2细胞的比率。在过敏免疫接种过程中监测的大量免疫学参数,其单独或其组合可以是治疗效应或效能的合适的标记。这些包括系统性和黏膜性抗体反应,例如特异性IgA,IgG和IgE抗体;细胞因子水平,例如血液或黏膜分泌物中的INFγ,IL-2,IL-4,IL-5,IL-10,IL-12和TNFα;调节性T细胞、Th1细胞、TH2细胞、CD8细胞、其它T细胞亚型或B细胞或NK细胞的活化、趋化、增殖、发出信号、细胞因子产生和其它反应;细胞表面标记例如CD(分化簇)标记如CD4、CD8、CD23、CD25、CD62L、CLA、β7、CCR9、CD69、CD45RO、CCR3、CXCR5的表达;效应子细胞功能例如嗜碱性粒细胞的组胺总含量;血液、组织和分泌物中的嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,淋巴细胞,单核细胞数目;嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,淋巴细胞,单核细胞介导物的释放、细胞因子产生、活化、趋化、增殖、发出信号和其它反应。
在优选的实施方案中,根据本发明的剂型具有能在其中发现一种或更多下列免疫变化的特征:增加过敏原特异性的IgG反应,增加过敏原特异性的IgA反应,减少过敏原特异性的IgE反应,几乎没有局部副效应;减少嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,淋巴细胞,和/或单核细胞的过敏原特异性效应子反应;对具有调节能力的T细胞的诱导,增加的过敏原特异性Th1细胞对过敏原特异性Th2细胞的比率,对其它具有调节能力的细胞的诱导,减少过敏原特异性Th2反应。
过敏也是在动物特别是家畜和陪伴动物中已知的疾病。在本领域中已知,它们发展对多种过敏原来源包括草、屋尘螨和寄生虫的过敏。噬血者即吸血昆虫的出没已知将引起称作跳蚤过敏性皮炎(FAD)的超敏感性反应。在此发明的优选实施方案中,用于动物疫苗的过敏原包括源自或从寄生虫如皮外寄生虫(例如跳蚤,蜱,蚊子,苍蝇)、寄生性蠕虫毒液(如犬恶丝虫例如Dirotilaria或者盘尾丝虫例如盘尾属)和屋尘螨转移来的过敏原。更优选的是来自跳蚤如栉头蚤(Ctenocephalides)例如C.canis和C.felis,硬蜱如硬蜱属(Ixodes),Arnblyomma,软蜱如钝缘蜱属(Ornithodoros)及蠓如库蠓属(Culicoides)的唾液过敏原。
包含微囊的剂型
派尔斑是位于小肠、大肠和阑尾的壁中的淋巴结的聚集物,是抗传染物质和其它身体外来性物质的附着和渗透的身体防御体系的重要部分。派尔斑也已知是囊泡性淋巴集结。类似的囊泡性淋巴集结能在呼吸道、直肠、鼻腔、口腔、咽部、泌尿生殖道、大肠和身体的其它黏膜性组织中发现。所述组织可一般地表示为黏膜相关性淋巴组织(MALT)。
已发现,以具有合适大小和合适的物理化学性质的微囊而被配制的药学活性物质可有效地被派尔斑和MALT所吸收。
因此,本发明的另外一方面涉及这样的剂型,其中至少活性物质的一部分以包埋在基质中的微囊的形式出现,此微囊包含第一封装剂和活性物质。不受限于理论,这一点是被相信的,即对许多活性物质特别是过敏原而言,有可能通过微囊得到需要的治疗效应,所述微囊可被MALT所吸收或可被允许通过MALT引发其效应。在本发明的优选实施方案中,活性物质同时以微囊形式和与基质直接接触的分子的形式出现在基质中。被相信的一点是,在此实施方案中,活性物质被吸收和/或被允许通过两种不同机制(即通过MALT和通过由自由过敏原引发的免疫系统的刺激)而引发其效应,并因此得到增强的治疗效应,此增强的治疗效应是相对于活性物质以微囊或直接与基质结合而被配制的情况而言。
除增强的治疗效应之外,微囊的应用涉及在剂型的生产和储存过程中及活性物质施用于患者的过程中都保护药学活性物质不降解的优点。如本申请中其它部分所更详细描述的,当活性物质是过敏原时这点特别重要。保护敏感的生物活性物质不降解的微囊化的应用已变得众所周知。典型地,生物活性物质是被多种保护性壁材料中的任何类型所封装,通常是聚合性材料。被封装的试剂可用单层聚合性材料进行涂层(微囊),或能在聚合性基质中均匀地分散(微球体)。(在此之后,术语“微囊”指微囊和微球体,而术语“封装”和“微囊化”应作相应的解释)。微囊内的物质的量能根据需要改变,范围从少量到高至微囊组合物的95%或更多。微囊直径优选少于20μm,更优选少于15μm,更优选少于10μm,而最优选在1和10μm之间。
此外,微囊的应用涉及预防活性物质从剂型中释放的优点。如本申请中其它部分所更详细描述的,当活性物质是过敏原时这点特别重要。
封装性试剂可以是任何生物可降解的试剂,优选聚合性试剂。优选第一封装剂选自聚-丙交酯、聚-丙交酯-聚(乙二醇)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、共聚草酸、聚己内酯、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(酯酰胺、聚原酸酯和聚(8-羟基丁酸),和聚酸酐,最优选聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。封装剂的其它实例是聚(丁基-2-氰基丙烯酸酯)、聚(3-羟基丁酸)和延胡索酸及癸二酸的聚酸酐共聚物、聚(FA:SA)。适合根据本发明应用的封装剂也包括那些源自动物或植物蛋白的类型,例如明胶,糊精,大豆、小麦和车前草种子的蛋白;胶例如阿拉伯树胶、瓜耳胶、琼脂和黄原胶;多糖;淀粉和修饰后的淀粉及alignates;羧甲基纤维素;角叉胶;葡聚糖;果胶;合成性聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮;和多肽/蛋白质或多糖复合物例如明胶-阿拉伯树胶复合物。在本发明的一个实施方案中,两种或更多的封装剂被应用。优选封装剂被选出以生产疏水微颗粒。被相信的一点是疏水微颗粒更易于被MALT所吸收或被允许通过MALT引发其效应。
在本发明的一个优选实施方案中,含微囊的剂型以药片被配制,即连贯的剂量单位。在另一优选的实施方案中,包含微颗粒的剂型被配制成颗粒组合物,例如适合制备压缩片剂的颗粒组合物。本发明的剂型,其中药学活性物质以直接结合基质形成性试剂的形式存在,也可被配制成颗粒组合物,例如适合制备压缩片剂的颗粒组合物。
本发明进一步涉及包含本发明的颗粒组合物的压缩片剂。
此外,本发明涉及用于制备快速分散性固体组合物的水性定量溶液,所述固体组合物适合药学活性物质的口腔黏膜施用,所述定量溶液包含
(a)具有1到20之间的葡萄糖当量(DE)的麦芽糖糊精形式的第一基质形成性试剂,和
(b)包含第一封装性基质形成性试剂和活性物质的微囊。
最后,本发明涉及制备根据本发明剂型的方法,其包含步骤:
制备含有第一封装性基质形成性试剂和药学活性物质的微囊;
制备微囊、麦芽糖糊精、可选的一种或更多种其它的基质形成性试剂和合适的赋形剂的水性定量溶液;
喷射冰冻定量溶液以产生初级颗粒,及冷冻干燥初级颗粒以产生次级颗粒。
定义
术语“麦芽糖糊精”表示具有1到20之间的葡萄糖当量(DE)的部分水解的淀粉。
术语“快速分散性剂型”指在口腔中以少于约90秒分解的剂型,优选少于60秒,优选少于30秒,更优选少于20秒,更优选少于10秒,更优选少于5秒,最优选被置于口腔中后少于约2秒。
术语“稳定的”指根据实施例1中所述方法,至少一种主要过敏原的过敏原含量的损失少于初始含量的50%的情形中的剂型。
术语“低脆性”指当剂型被施加外力时从剂型中损失的残余物质的量。如果损失的残余物质包含了剂量的总过敏性内容物中的少于500SQ-单位每一固体剂型,更优选少于250SQ-单位每一固体剂型,最优选少于150的SQ-U每一固体剂型,则该固体剂型具有充分的脆性和强化性,以被运输、储存和操作。为了本发明的目的,脆性可通过根据本发明的方法测量或可通过根据the European Pharmacopeia的修改的方法而测量。
术语“非压缩性的”指固体剂型,其通过从包含基质形成性试剂、活性成分和其它合适成分的固体化系统中除去液体产生含有过敏原的固体基质而制得。
术语“固体剂型”指剂型,当它在口腔中施用时,其不是液体也不是粉末,例如是药片或颗粒组合物。
“抗拉强度σ”根据下列公式计算:
σ=3Wa×9.8Nmm-2/2d2b
其中w=断裂的最大负荷(kgF)
a=支持物之间的距离
d=快速分散固体剂型的厚度(mm)
b=快速分散固体剂型的直径(mm)
“断裂的最大负荷”表示在应用适当仪器(例如CT5,EngineeringSystems,1 Loach Court,Radford Bridge Road,Nottingham NG8 1NA)的三点弯曲试验中断裂某单位所需的峰值力。
术语“口腔黏膜的”指被放在允许活性成分与患者的口腔或咽部的黏膜接触的舌下或口腔中其它任何位置的剂型。
术语“单-糖”指包含六个碳的任何有机分子,无论是环状或线性分子形式。术语“二-糖”指任何包含两个单糖的任意组合的糖类。术语“三-糖”指包含三个单糖任一组合的任何糖类。
“定量溶液”表示要进行固体化的溶剂、基质形成性试剂、活性物质和其它可选的赋形剂的非固体混合物。
术语“过敏原”指被报道成当它们重复暴露给个体时诱导过敏即IgE介导的反应的任何自然产生的蛋白质或蛋白质的混合物。自然产生的过敏原的实例包括花粉过敏原(树、杂草、药草和草的花粉过敏原),螨过敏原(来自例如屋尘螨和储存性螨),昆虫过敏原(吸入物、唾液和毒液来源的过敏原),来自例如狗、猫、马、大鼠、小鼠等的唾液、毛发和皮屑的动物过敏原,真茵过敏原和食物过敏原。过敏原可以以过敏原提取物、纯化的过敏原、修饰的过敏原、重组过敏原、重组的突变过敏原、大于30个氨基酸的任何过敏原片段或其任何的组合的形式而应用。
SQ-单位:SQ-单位根据ALK-Abelló A/S′s “SQ生物效能”-标准化方法测定,其中100.000SQ单位等于标准的皮下保持剂量。正常地,依赖于它们来自的过敏原来源和所用的制造过程1mg提取物包含在100000和1000000之间的SQ-单位。精确的过敏原数量可通过免疫分析的方式被测定,即总主要过敏原含量和总过敏原活性。在该领域的专业人员中,没有国际接受的标准化方法。因此,如果其它来源的提取物被应用,它们需要针对ALK-Abello A/S提取物被标准化,其是本领域技术人员众所周知的程序。该主题内容在″Allergenicextracts″,H.Ipsen等人,Allergy,principle and practise(Ed.S.Manning)1993,Mosby-Year Book,St.Louis中的第20章和L
wenstein H.(1980)Arb Paul Ehrlich Inst 75:122中被涉及。“含量的一致性”将表示剂量单位相对于所陈述的剂量发生的偏离。
“水含量”将表示应用Karl Fischer滴定原理定量测定的固体剂型中残余水的含量。此方法基于这一原理,即给定量的I2引起相等量的水的转化(European Pharmacopoiea 2.5.12)。
在此所用的“水活性aw”是样品中的有效水。水活性测量应用本领域技术人员已知的方法进行,例如chilled mirror dew pointtechnology,相对湿度使传感器改变电阻或电容,或应用氯化锂电极:
aw能根据下列公式计算:
aw=p/ps=ERH(%)/100
其中
p=产品表面的水蒸气的分压
ps=饱和压力,或在产品温度下的纯水上方的水蒸气的分压
ERH=平衡相对湿度