JPH0597672A - アミド誘導体含有固形製剤およびその製造方法 - Google Patents

アミド誘導体含有固形製剤およびその製造方法

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JPH0597672A
JPH0597672A JP3287220A JP28722091A JPH0597672A JP H0597672 A JPH0597672 A JP H0597672A JP 3287220 A JP3287220 A JP 3287220A JP 28722091 A JP28722091 A JP 28722091A JP H0597672 A JPH0597672 A JP H0597672A
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Sawako Koyama
佐和子 小山
Tetsuo Tanaka
哲夫 田中
Masahiro Suzuki
雅博 鈴木
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記の一般式(Ｉ)のアミド誘導体； 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2はアルキル基、ベンジル基、テトラ
ヒドロフラニル基、アルコキシアルキル基又はアルコキ
シカルボニル基、Ｒ3は水素又はアルコキシ基、ｍは１
又は２、Ｙは下記の式(II)、(III)又は(IV) 【化２】 【化３】 【化４】 （式中、Ｘ1及びＸ2は水素原子、ハロゲン原子又はアル
コキシ基、ｎ、ｐ及びｑは１〜４の整数である）を示
す]、非イオン界面活性剤及びポリビニルピロリドンを
含有する抗アレルギー用の経口固形製剤。 【効果】 固形製剤におけるアミド誘導体の溶出性と吸
収性が改善されて、抗アレルギー特性が有効に発揮され
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特定のアミド誘導体を
含有する経口固形製剤およびその製造方法に関する。詳
細には、溶出性および吸収性の改善されたアミド誘導体
含有固形製剤とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本出願人は、先に下記の一般式(Ｉ)で表
されるアミド誘導体および該アミド誘導体を含有する抗
アレルギー剤を新たに開発して出願した（特願昭６１−
９６６３８号；特開昭６２−２２８０５９号公報参
照）；
【０００３】
【化９】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってアルキル
基、ベンジル基、テトラヒドロフラニル基、アルコキシ
アルキル基またはアルコキシカルボニル基、Ｒ3は水素
またはアルコキシ基、ｍは１または２を示し、Ｙは下記
の式(II)、(III)または(IV)で表される基；
【０００４】
【化１０】
【０００５】
【化１１】
【０００６】
【化１２】 （式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なって水素原子、
ハロゲン原子またはアルコキシ基、そしてｎ、ｐおよび
ｑは各々１〜４の整数である）を示す］。
【０００７】本出願人の開発した上記一般式(Ｉ)で表さ
れるアミド誘導体は、５−リボキシゲナーゼ阻害作用と
抗ヒスタミン作用を併せもち、気管支喘息、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎、花粉症などのアレルギー疾
患の予防および治療剤として極めて有効であり、固形製
剤、液体製剤等の剤形で投与される。
【０００８】そして、薬物を経口固形製剤の形態にする
場合は、従来、薬物に乳糖、澱粉および少量のセルロー
ス誘導体水溶液を加えて練り合わせ、押出装置を使用し
て造粒する方法が広く採用されているが、上記の一般式
(Ｉ)で表されるアミド誘導体に対してこのような従来法
を適用したところ、得られた経口固形製剤の溶出性およ
び吸収性が充分でなく、該アミド誘導体が本来有してい
る優れた抗アレルギー特性を有効に発揮できないという
欠点があった。
【０００９】また、難溶性薬物の溶出性を向上させる方
法としては、循環器用薬物であるニフェジピンにポリビ
ニルピロリドンおよびポリエチレングリコールを加えて
有機溶媒溶液を形成し、その溶液を無水リン酸水素カル
シウムに噴霧して造粒して経口固形製剤を製造する方法
が提案されており（特開昭５７−２０６６１２号）、こ
の方法を一般式(Ｉ)で表されるアミド誘導体を含有する
固形製剤の製造に応用してみたが、アミド誘導体の充分
な溶出性および吸収性が得られなかった。
【００１０】
【発明の内容】かかる点から、本発明者らは一般式(Ｉ)
で表されるアミド誘導体を有効成分とする溶出性および
吸収性の優れた固形製剤を得ることを目的として研究を
行ってきた。その結果、一般式(Ｉ)で表されるアミド誘
導体から固形製剤を製造するに当たって、ポリビニルピ
ロリドンおよび非イオン界面活性剤を併用すると、溶出
性および吸収性が改善され、しかも下痢等の悪影響のな
い優れた固形製剤が得られることを見出して本発明を完
成した。
【００１１】したがって、本発明は、下記の一般式
(Ｉ)；
【００１２】
【化１３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｍは上記と同じであり、
更にＹは上記した式(II)、(III)または(IV)で示される
基である］で表されるアミド誘導体、非イオン界面活性
剤およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴と
する固形製剤およびその製造方法である。
【００１３】上記の一般式(Ｉ)で表されるアミド誘導体
[以後「アミド誘導体(Ｉ)」という]において、Ｒ1およ
びＲ2がアルキル基、アルコキシアルキル基またはアル
コキシカルボニル基、Ｒ3がアルコキシ基、そして基Ｙ
におけるＸ1およびＸ2がアルコキシ基の場合には、該ア
ルキル基およびアルコキシ（アルコキシ基）は、炭素原
子数１〜４のアルキル基またはアルコキシ（アルコキシ
基）であるのが望ましい。また、基ＹにおけるＸ1およ
びＸ2がハロゲン原子の場合は、塩素、フッ素または臭
素であるのが好ましい。
【００１４】本発明で使用するアミド誘導体(Ｉ)は、結
晶性の粉末であり、一般にアセトン、ジクロロメタン、
トリクロロメタン等に溶け易く、水に難溶性である。そ
して、アミド誘導体(Ｉ)の典型例としては、例えば下記
の一般式(Ｖ)で表される１−[{５'−（３"−メトキシ−
４"−エトキシカルボニルオキシフェニル)−２',４'−
ペンタジエノイル｝アミノエチル]−４−ジフェニルメ
トキシピペラジン（以後「ＴＭＫ６８８」という）を挙
げることができる。
【００１５】
【化１４】
【００１６】上記のＴＭＫ６８８は融点１００℃の白色
または微黄色の結晶状粉末であり、ジクロロエタン、ア
セトンに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けやす
く、エタノールに溶けにくく、そして水にはほとんど溶
けない。
【００１７】しかしながら、本発明の固形製剤で使用す
るアミド誘導体(Ｉ)は、勿論、上記一般式(Ｖ)のものに
限定されず、上記一般式(Ｉ)で表されるアミド誘導体で
あればいずれでもよい。例えば下記の一般式(VI)、(VI
I)および(VIII)で表されるアミド誘導体や上記した特開
昭６２−２２８０５９号公報に記載されている他の種々
のアミド誘導体を使用することができ、またそれらの製
造方法等は特に限定されず、例えば該特開昭６２−２２
８０５９号公報に記載された方法により製造することが
できる。
【００１８】
【化１５】
【００１９】
【化１６】
【００２０】
【化１７】
【００２１】そして、本発明で使用する非イオン界面活
性剤は、親水性部分と疎水性部分とを有する非イオン性
の界面活性剤であり、親水性部分のみからなる上記した
特開昭５７−２０６６１２号で使用しているポリエチレ
ングリコールは包含されない。しかも、上記したよう
に、ポリエチレングリールはアミド誘導体(Ｉ)を含有す
る固形製剤の溶解性および吸収性を改善しない。また、
陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活
性剤等のイオン性界面活性剤は、粘膜刺激性が強く、下
痢等の症状を引き起こし易いので、本発明の固形製剤で
の使用には適さない。
【００２２】本発明で使用する非イオン界面活性剤の具
体例としては、ポリエチレングリコールソルビタンモノ
オレート等のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸
エステル、ポリエチレングリコールモノステアレート等
のポリエチレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリエ
チレングリコール硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エス
テル、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセリド、
ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール共重
合体等を挙げることができ、これらの非イオン界面活性
剤は１種類のみを使用しても２種以上を併用してもよ
い。本発明で用いる非イオン界面活性剤のＨＬＢとして
は８以上が好ましく、２種以上を併用する場合は、その
相加平均ＨＬＢが８以上が好ましい。
【００２３】また、本発明ではポリビニルピロリドンと
して、平均分子量が約２,０００〜４００,０００のもの
を使用するのがよく、特に平均分子量約１０,０００〜
２００,０００のものを使用するのが好ましい。
【００２４】本発明の固形製剤は、アミド誘導体(Ｉ)、
非イオン界面活性剤およびポリビニルピロリドンを固体
の担体または賦形剤に混合して、常法によって顆粒剤、
その他の細粒剤、カプセル剤、散剤、錠剤、糖衣剤、ペ
レット等にすることにより製造することができる。
【００２５】固体担体または賦形剤への混合方法として
は、アミド誘導体(Ｉ)、非イオン界面活性剤およびポ
リビニルピロリドンの３者をそのまま粉末の形態で固体
担体や賦形剤に混合し、加熱してアミド誘導体(Ｉ)を溶
解または分散して混合する方法、アミド誘導体(Ｉ)、
非イオン界面活性剤およびポリビニルピロリドンの全部
または一部を有機溶媒または有機溶媒と水との混合溶媒
に溶解または分散させた液を形成し、その液を固体担体
または賦形剤および残余の成分を含む固体に施して混合
する方法等を採用することができる。上記の方法によ
る場合は、ポリビニルピロリドンは溶媒に溶解させてお
いてもまたは固体担体等に粉末状で混合しておいてもよ
く、またアミド誘導体(Ｉ)および非イオン界面活性剤は
溶媒に溶解または分散させておくのが好ましい。
【００２６】本発明の固形製剤が、顆粒剤、その他の細
粒剤、錠剤、糖衣剤、ペレットのような造粒や成形を伴
う薬剤の場合には、有機溶媒または有機溶媒と水との混
合溶媒を使用する上記したの混合方法を使用して湿潤
した混合物を形成し、引き続いて混練押出造粒、撹拌造
粒、転動造粒、流動床造粒、打錠等の適宜の造粒または
成形方法を行った後、乾燥して所望の固形製剤を製造す
るのがよい。
【００２７】そして、本発明の固形製剤を製造するに当
たっては、固形製剤において通常使用されている固体担
体または賦形剤のいずれもが使用でき、例えば軽質無水
珪酸、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、タルク等の無
機物質、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉等の澱粉類、乳
糖、ブドウ糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトー
ル、ステアリン酸マグネシウム等の有機物質を使用する
ことができる。固体担体または賦形剤は１種のみを使用
してもまたは２種以上を併用してもよい。
【００２８】本発明の固形製剤におけるアミド誘導体
(Ｉ)、非イオン界面活性剤およびポリビニルピロリドン
の使用割合は、重量で、アミド誘導体(Ｉ)：非イオン界
面活性剤：ポリビニルピロリドン＝約１：約０.１〜１
０：約０.１〜５になるようにするのが、溶解性および
吸収性の点から好ましく、約１：約０.３〜５：約０.３
〜３にするのが特に好ましい。また、固体担体または賦
形剤は、アミド誘導体(Ｉ)の約１〜２００重量倍で使用
するのがよい。
【００２９】また、本発明の固形製剤は、上記した成分
の外に固形製剤において通常使用されている着色剤、矯
味剤、矯臭剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤等の他の成分を
必要に応じて適宜含有することができる。以下に本発明
を実施例等により具体的に説明するが、本発明はそれに
より限定されない。
【００３０】
【実施例】 《実施例 １》２０重量部のＴＭＫ６８８、ポリビニル
ピロリドン（ＢＡＳＦ社製；コリドン３０）２０重量部
およびポリエンレングリコール（６０）硬化ヒマシ油
（日光ケミカルズ社製；ニッコールＨＣ０−６０）１０
重量部をエタノール１００重量部に分散・溶解させた液
を形成し、この液を乳糖（ＮＣＺ社製；日本薬局方乳
糖）５０重量部および軽質無水珪酸（富田製薬社製）５
０重量部を予め入れた混合機（入江商会社製ニーダー；
ＰＮ−１）に徐々に添加しながら練合した。練合物を押
出造粒機（不二パウダル社製ペレッター；ＥＸＸ−１）
に供給して造粒した後、解砕機（三英製作所製パワーミ
ル；Ｐ−０２Ｓ）で整粒し、５０℃で乾燥した。乾燥物
にステアリン酸マグネシウムを添加して混合した後、３
号カプセルに充填した。３号カプセル１個当たりの各成
分の分量は以下のとおりであった。
【００３１】 ［３号カプセル１個当たりの成分分量］ ＴＭＫ６８８ ２０.０ｍｇ ポリビニルピロリドン ２０.０ｍｇ ポリエチレングリコール（６０）硬化ヒマシ油 １０.０ｍｇ 乳 糖 ５０.０ｍｇ 軽質無水珪酸 ５０.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.３ｍｇ
【００３２】《比較例 １》ＴＭＫ６８８を８０メッシ
ュ篩で篩分し、その通過分２０重量部とトウモロコシ澱
粉６４.１重量部および乳糖（ＮＣＺ社製；日本薬局方
乳糖）１４.７重量部を実施例１で使用したのと同じ練
合機に入れ、これに５％ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を徐々に添加しながら練合せた。以下、実施例１
と同様にして操作して３号カプセルに充填した。３号カ
プセル１個当たりの各成分の分量は以下のとおりであっ
た。
【００３３】 ［３号カプセル１個当たりの成分分量］ ＴＭＫ６８８ ２０.０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ６４.１ｍｇ 乳 糖 １４.７ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １.１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.３ｍｇ
【００３４】《試験例 １》分光光度計（日本分光社
製）に取り付けたフローセルを日本薬局方に準拠した溶
出試験装置（日本分光社製；ＤＴ−６００）にチューブ
で連結し、溶出液をポンプで溶出試験装置およびフロー
セルを通して連続的に還流させる方法を採用した。溶出
液としては、日本薬局方崩壊試験法の第一液(ｐＨ１.
２）９００ｍｌを用い、これを３７℃±１℃に保ち、パ
ドルで撹拌する方法を採用した。 実施例１および比較例１のカプセル各１個を用いて、上
記の還流・溶出試験を継続して行って、ＴＭＫ６８８の
極大吸収波長に近い波長３１６ｎｍにおける溶出液の吸
光度を２時間まで経時的に測定し、下記の式からＴＭＫ
６８８の溶出率を求めて、カプセル剤中のＴＭＫ６８８
の溶出のし易さを調べた。
【００３５】 ＴＭＫ６８８の溶出率（％）＝（Ａ／Ｂ）×１００ 但し、Ａ：上記試験で測定された溶出液の波長３１６ｎ
ｍにおける吸光度 Ｂ：上記第一液９００ｍｌに２０ｍｇのＴＭＫ６８８を
溶解させた液の波長３１６ｎｍにおける吸光度 上記の結果を、下記の表１に示す。
【００３６】
【表１】 溶 出 率(％) 溶 出 時 間 実施例１ 比較例１ ０ 時間後 0.0 0.0 ０.５ 時間後 72.1 7.2 １.０ 時間後 78.6 9.2 １.５ 時間後 82.1 10.0 ２.０ 時間後 85.9 12.3
【００３７】上記表１の結果から、ＴＭＫ６８８に対し
てポリビニルピロリドンおよび非イオン界面活性剤［ポ
リエチレングリコール（６０）硬化ヒマシ油］を加えて
いる実施例１の本発明のカプセル剤は、従来の処方によ
り製造した比較例１のカプセル剤に比べて、ＴＭＫ６８
８が早期に極めて速やかに高率で溶出され得ることがわ
かる。
【００３８】《実施例 ２》２０重量部のＴＭＫ６８
８、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製；コリドン３
０）１５重量部およびポリエンレングリコール（６０）
硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製；ニッコールＨＣ０
−６０）１０重量部をエタノール７０重量部に分散・溶
解させて液を形成し、この液をポリビニルピロリドン
（ＢＡＳＦ社製；コリドンＣＬ）５重量部および珪酸カ
ルシウム（徳山曹達社製）５重量部を予め入れた撹拌造
粒機（岡田精工社製ニュースピードニーダー；ＮＳＫ−
１５０）に徐々に添加しながら造粒した。このものを５
０℃で乾燥した後。解砕機（三英製作所製パワーミル；
Ｐ−０２Ｓ）で整粒した。乾燥物にステアリン酸マグネ
シウムを添加して混合した後、３号カプセルに充填し
た。３号カプセル１個当たりの各成分の分量は以下のと
おりであった。
【００３９】 ［３号カプセル１個当たりの成分分量］ ＴＭＫ６８８ ２０.０ｍｇ ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製;コリドン３０） ２０.０ｍｇ ポリエチレングリコール（６０）硬化ヒマシ油 １０.０ｍｇ 架橋型ポリビニルピロリドン(ＢＡＳＦ社製;コリドンＣＬ) ５.０ｍｇ 珪酸カルシウム ５.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.２ｍｇ
【００４０】《試験例 ２》一夜絶食した雑犬１６頭を
用意し、４頭ずつ４群に分け、第１群と第２群の犬に
は、実施例２および比較例１のカプセル処方物の各々を
１ｍｇ／体重１ｋｇの割合で経口投与し、また第３群と
第４群の犬には実施例２および比較例１のカプセル処方
物の各々を２０ｍｇ／体重１ｋｇの割合で経口投与し
た。投与３０分、１、２、４および６時間後に上腕より
静脈血を採取して、ＴＭＫ６８８の代謝物である４位が
加水分解した化合物およびその抱含体の血中濃度（ｎｇ
／ｍｌ血液）を測定して、各群ごと（４頭）の平均値を
採ったところ、下記の表２に示す結果を得た。また、そ
の結果を折れ線（曲線）グラフにして、投与０分後から
６時間までの曲線下面積の積分値（ＡＵ0-6）（ｎｇ・ｈ
ｒ／ｍｌ）を算出したところ、下記の表２に示すとおり
であった。
【００４１】
【表２】 １群 ２群 ３群 ４群 カ プ セ ル 処 方 実施例２ 比較例１ 実施例２ 比較例１ 投与量(mg／体重kg) １ １ ２０ ２０ 代謝物血中濃度(ng／ml) ０.５時間後 9.6 0.1 210.5 121.8 １.０時間後 42.9 7.5 397.9 218.7 ２.０時間後 71.9 17.9 809.1 250.3 ４.０時間後 62.4 25.1 747.2 252.4 ６.０時間後 29.7 16.0 371.2 261.3 ＡＵ0-6（ng・hr／ml） 299.3 98.7 3483.7 1366.5
【００４２】上記表２の結果から、ＴＭＫ６８８に対し
てポリビニルピロリドンおよび非イオン界面活性剤［ポ
リエチレングリコール（６０）硬化ヒマシ油］を加えて
いる実施例２の本発明のカプセル剤は、生体に経口投与
した場合にも、従来の処方により製造した比較例１のカ
プセル剤に比べて、ＴＭＫ６８８が早期に速やかに溶出
し吸収されることがわかる。
【００４３】《実施例 ３》１０重量部のＴＭＫ６８
８、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製；コリドン９
０）２０重量部、ポリエンレングリコール（４０）モノ
ステアレート（日光ケミカルズ社製；ニッコールＭＹＳ
−４０）１０重量部およびソルビタンモノオレエート
（日光ケミカルズ社製；ニッコールＳＯ−１０）１０重
量部をエタノールに溶かし、乳糖６０重量部および軽質
無水珪酸（富田製薬社製）５０重量部の入った練合機
(入江商会社製ニーダー；ＰＮ−１)に徐々に添加しなが
ら練合した。練合物を実施例１で使用したのと同じ押出
造粒機に供給して造粒した後、実施例１におけるのと同
じ解砕機で整粒し、５０℃で乾燥した。乾燥物にステア
リン酸マグネシウム０.３重量部を添加して混合した
後、３号カプセルに充填した。３号カプセル１個当たり
の各成分の分量は以下のとおりであった。
【００４４】 ［３号カプセル１個当たりの成分分量］ ＴＭＫ６８８ １０.０ｍｇ ポリビニルピロリドン ２０.０ｍｇ ポリエチレングリコール(４０)モノステアレート １０.０ｍｇ ソルビタンモノオレエート １０.０ｍｇ 乳 糖 ６０.０ｍｇ 軽質無水珪酸 ５０.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.３ｍｇ
【００４５】《実施例 ４》１０重量部のＴＭＫ６８
８、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製；コリドン３
０）１５重量部および実施例１におけるのと同じポリエ
ンレングリコール（６０)硬化ヒマシ油１０重量部をエ
タノールに加温して溶かした。カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（五徳薬品社製；Ｅ.Ｃ.Ｇ.）１０重量
部、珪酸カルシウム１０重量部、結晶セルロース（旭化
成社製；アビセル）２０重量部および乳糖２５重量部を
撹拌造粒機に入れて混合した後、上記の溶液を徐々に添
加しながら造粒した。このものを５０℃で乾燥し、解砕
機で整粒し、ステアリン酸マグネシウム２重量部を加え
て混合した後、単発打錠機（岡田精工製；ＫＴ−１）を
用いて直径８ｍｍの裸錠とした。この錠剤１個当たりの
成分分量は下記のとおりであり、またこの錠剤の硬度は
モンサント硬度計で８ｋｇ／ｃｍ2であり、崩壊時間は
約５分であった。
【００４６】 ［錠剤１個当たりの成分分量］ ＴＭＫ６８８ １０.０ｍｇ ポリビニルピロリドン １５.０ｍｇ ポリエチレングリコール(６０)硬化ヒマシ油 １０.０ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０.０ｍｇ 珪酸カルシウム １０.０ｍｇ 結晶セルロース ２０.０ｍｇ 乳 糖 ２５.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２.０ｍｇ
【００４７】《実施例 ５》１０重量部のＴＭＫ６８
８、実施例１におけるのと同じポリエンレングリコール
（６０)硬化ヒマシ油１５重量部およびセスキオレイン
酸ソルビタン（日光ケミカルズ社製；ニッコールＳＯ−
１５）１５重量部を混合し、７０℃まで加温した。次い
で、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製；コリドン３
０）３０重量部を加え、かき混ぜた後、乳糖９３０重量
部を加えて冷却しながら撹拌した。冷却後、３％の水を
加えて練り、３２メッシュの篩を通した後、５０℃で乾
燥して顆粒剤を製造した。この顆粒剤１００ｇ当たりの
成分分量は下記のとおりであった。
【００４８】 ［顆粒剤１００ｇ当たりの成分分量］ ＴＭＫ６８８ １.０ｇ ポリビニルピロリドン ３.０ｇ ポリエチレングリコール(６０)硬化ヒマシ油 １.５ｇ セスキオレイン酸ソルビタン １.５ｇ 乳 糖 ９３.０ｇ
【００４９】《実施例 ６》前記の一般式(VI)の化合
物；１−[｛５'−(３",４"−ジエトキシカルボニルオキ
シフェニル)−２',４'−ペンタジエノイル｝アミノエチ
ル]−４−ジフェニルメトキシピペラジンの２０重量
部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製；コリドン３
０）２０重量部およびポリエンレングリコール（６０）
硬化ヒマシ油１０重量部をエタノール：ジクロロメタン
の２：１混合溶媒に溶解して、一般式(VI)の化合物の
７．５％溶液を調製した。白糖（フロイント産業社製；
ノンパレル１０３）１１５重量部を転動流動層（岡田精
工社製：スピラコーター）の層内に入れ、転動させなが
ら上記の溶液を噴霧し乾燥した。このものを３号カプセ
ルに充填してカプセル剤を製造した。３号カプセル１個
当たりの各成分の分量は以下のとおりであった。
【００５０】 ［３号カプセル１個当たりの成分分量］ 一般式(VI)の化合物 ２０.０ｍｇ ポリビニルピロリドン ２０.０ｍｇ ポリエチレングリコール（６０）硬化ヒマシ油 １０.０ｍｇ 白 糖 １１５.０ｍｇ
【００５１】《試験例 ３》上記の実施例３〜６で調製
した薬剤について、薬剤中のＴＭＫ６８８または一般式
(VI)の化合物の溶出のし易さを試験例１におけるのと同
様にして調べた。その結果を下記の表３に示す。ただ
し、各試験におけるＴＭＫ６８８または一般式(VI)の化
合物の使用量（換算量）は表３に記載したとおりであ
る。
【００５２】
【表３】 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ アミド誘導体の種類 TMK688 TMK688 TMK688 一般式(VI) アミド誘導体換算量(mg) 10 10 10 20 溶 出 率(％) ０ 時間後 0.0 0.0 0.0 0.0 ０.５時間後 65.3 62.1 82.3 75.4 １.０時間後 72.8 74.8 88.1 83.4 １.５時間後 80.1 82.0 92.6 88.3 ２.０時間後 95.1 90.2 98.3 92.1
【００５３】上記表３の結果から、アミド誘導体(Ｉ)に
対してポリビニルピロリドンおよび非イオン界面活性剤
を加えている本発明の実施例３〜６の薬剤は、アミド誘
導体(Ｉ)が早期に極めて速やかに高率で溶出され得るこ
とがわかる。
【００５４】《実施例 ７》前記一般式(VII)の化合
物；１−[｛３'−(３"−メトキシ−４"−エトキシカル
ボニルオキシフェニル)−２'−プロペノイル｝アミノエ
チル]−４−ジフェニルメトキシピペラジンの１０重量
部、ポリエンレングリコール（６０)硬化ヒマシ油１５
重量部およびセスキオレイン酸ソルビタン（日光ケミカ
ルズ社製；ニッコールＳＯ−１５）１５重量部を１０倍
量のエタノールに溶解した。撹拌造粒機にポリビニルピ
ロリドン（ＢＡＳＦ社製；コリドン３０）３０重量部お
よび乳糖９３０重量部を入れて撹拌しながら前記溶液を
添加して造粒した後、５０℃で乾燥して顆粒剤を製造し
た。この顆粒剤１００ｇ当たりの成分分量は下記のとお
りであった。
【００５５】 ［顆粒剤１００ｇ当たりの成分分量］ 一般式(VII)の化合物 １.０ｇ ポリビニルピロリドン ３.０ｇ ポリエチレングリコール(６０)硬化ヒマシ油 １.５ｇ セスキオレイン酸ソルビタン １.５ｇ 乳 糖 ９３.０ｇ
【００５６】《実施例 ８》前記一般式(VIII)の化合
物；１−[｛３'−(３"−メトキシ−４"−ベンジルオキ
シフェニル)−２'−プロペノイル｝アミノエチル]−４
−ｐ−クロロベンズヒドリル−ピペリジンの１０重量部
およびポリエンレングリコール（２０)モノオレエート
（日光ケミカルズ社製；ニッコールＴＯ−１０Ｍ）５０
重量部を１０倍量のエタノールに溶解した。撹拌造粒機
にポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製；コリドン３
０）３０重量部および乳糖９１０重量部を入れて撹拌し
ながら前記溶液を添加して造粒した後、５０℃で乾燥し
て顆粒剤を製造した。この顆粒剤１００ｇ当たりの成分
分量は下記のとおりであった。
【００５７】 ［顆粒剤１００ｇ当たりの成分分量］ 一般式(VIII)の化合物 １.０ｇ ポリビニルピロリドン ３.０ｇ ポリエチレングリコール(２０)モノオレエート ５.０ｇ 乳 糖 ９１.０ｇ
【００５８】
【発明の効果】アミド誘導体(Ｉ)に対してポリビニルピ
ロリドンおよび非イオン界面活性剤を配合した本発明の
固形製剤は、アミド誘導体(Ｉ)の溶出性、ひいては吸収
性が改善されて、経口投与した時に生体中で速やかに溶
出し吸収されるために、気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、アトピー性皮膚炎、花粉症などの即効性が要求され
るアレルギー性疾患の治療や予防に速効を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ 6701−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ (72)発明者 鈴木 雅博 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式(Ｉ)で表されるアミド誘導
    体； 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってアルキル
    基、ベンジル基、テトラヒドロフラニル基、アルコキシ
    アルキル基またはアルコキシカルボニル基、Ｒ3は水素
    またはアルコキシ基、ｍは１または２を示し、Ｙは下記
    の式(II)、(III)または(IV) 【化２】 【化３】 【化４】 （式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なって水素原子、
    ハロゲン原子またはアルコキシ基、そしてｎ、ｐおよび
    ｑは各々１〜４の整数である）を示す］と共に、非イオ
    ン界面活性剤およびポリビニルピロリドンを含有するこ
    とを特徴とする固形製剤。
  2. 【請求項２】 下記の一般式(Ｉ)で表されるアミド誘導
    体； 【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なってアルキル
    基、ベンジル基、テトラヒドロフラニル基、アルコキシ
    アルキル基またはアルコキシカルボニル基、Ｒ3は水素
    またはアルコキシ基、ｍは１または２を示し、Ｙは下記
    の式(II)、(III)または(IV) 【化６】 【化７】 【化８】 （式中、Ｘ1およびＸ2は同一または異なって水素原子、
    ハロゲン原子またはアルコキシ基、そしてｎ、ｐおよび
    ｑは各々１〜４の整数である）を示す］並びに非イオン
    界面活性剤およびポリビニルピロリドンを、溶媒の存在
    下または不存在下に、固体担体または賦形剤と混合して
    固形製剤を製造する方法。
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