JPH0597672A - アミド誘導体含有固形製剤およびその製造方法 - Google Patents
アミド誘導体含有固形製剤およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記の一般式(I)のアミド誘導体;
【化1】
[式中、R1及びR2はアルキル基、ベンジル基、テトラ
ヒドロフラニル基、アルコキシアルキル基又はアルコキ
シカルボニル基、R3は水素又はアルコキシ基、mは1
又は2、Yは下記の式(II)、(III)又は(IV) 【化2】 【化3】 【化4】 (式中、X1及びX2は水素原子、ハロゲン原子又はアル
コキシ基、n、p及びqは1〜4の整数である)を示
す]、非イオン界面活性剤及びポリビニルピロリドンを
含有する抗アレルギー用の経口固形製剤。 【効果】 固形製剤におけるアミド誘導体の溶出性と吸
収性が改善されて、抗アレルギー特性が有効に発揮され
る。
ヒドロフラニル基、アルコキシアルキル基又はアルコキ
シカルボニル基、R3は水素又はアルコキシ基、mは1
又は2、Yは下記の式(II)、(III)又は(IV) 【化2】 【化3】 【化4】 (式中、X1及びX2は水素原子、ハロゲン原子又はアル
コキシ基、n、p及びqは1〜4の整数である)を示
す]、非イオン界面活性剤及びポリビニルピロリドンを
含有する抗アレルギー用の経口固形製剤。 【効果】 固形製剤におけるアミド誘導体の溶出性と吸
収性が改善されて、抗アレルギー特性が有効に発揮され
る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、特定のアミド誘導体を
含有する経口固形製剤およびその製造方法に関する。詳
細には、溶出性および吸収性の改善されたアミド誘導体
含有固形製剤とその製造方法に関する。
含有する経口固形製剤およびその製造方法に関する。詳
細には、溶出性および吸収性の改善されたアミド誘導体
含有固形製剤とその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】本出願人は、先に下記の一般式(I)で表
されるアミド誘導体および該アミド誘導体を含有する抗
アレルギー剤を新たに開発して出願した(特願昭61−
96638号;特開昭62−228059号公報参
照);
されるアミド誘導体および該アミド誘導体を含有する抗
アレルギー剤を新たに開発して出願した(特願昭61−
96638号;特開昭62−228059号公報参
照);
【0003】
【化9】 [式中、R1およびR2は同一または異なってアルキル
基、ベンジル基、テトラヒドロフラニル基、アルコキシ
アルキル基またはアルコキシカルボニル基、R3は水素
またはアルコキシ基、mは1または2を示し、Yは下記
の式(II)、(III)または(IV)で表される基;
基、ベンジル基、テトラヒドロフラニル基、アルコキシ
アルキル基またはアルコキシカルボニル基、R3は水素
またはアルコキシ基、mは1または2を示し、Yは下記
の式(II)、(III)または(IV)で表される基;
【0004】
【化10】
【0005】
【化11】
【0006】
【化12】 (式中、X1およびX2は同一または異なって水素原子、
ハロゲン原子またはアルコキシ基、そしてn、pおよび
qは各々1〜4の整数である)を示す]。
ハロゲン原子またはアルコキシ基、そしてn、pおよび
qは各々1〜4の整数である)を示す]。
【0007】本出願人の開発した上記一般式(I)で表さ
れるアミド誘導体は、5−リボキシゲナーゼ阻害作用と
抗ヒスタミン作用を併せもち、気管支喘息、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎、花粉症などのアレルギー疾
患の予防および治療剤として極めて有効であり、固形製
剤、液体製剤等の剤形で投与される。
れるアミド誘導体は、5−リボキシゲナーゼ阻害作用と
抗ヒスタミン作用を併せもち、気管支喘息、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎、花粉症などのアレルギー疾
患の予防および治療剤として極めて有効であり、固形製
剤、液体製剤等の剤形で投与される。
【0008】そして、薬物を経口固形製剤の形態にする
場合は、従来、薬物に乳糖、澱粉および少量のセルロー
ス誘導体水溶液を加えて練り合わせ、押出装置を使用し
て造粒する方法が広く採用されているが、上記の一般式
(I)で表されるアミド誘導体に対してこのような従来法
を適用したところ、得られた経口固形製剤の溶出性およ
び吸収性が充分でなく、該アミド誘導体が本来有してい
る優れた抗アレルギー特性を有効に発揮できないという
欠点があった。
場合は、従来、薬物に乳糖、澱粉および少量のセルロー
ス誘導体水溶液を加えて練り合わせ、押出装置を使用し
て造粒する方法が広く採用されているが、上記の一般式
(I)で表されるアミド誘導体に対してこのような従来法
を適用したところ、得られた経口固形製剤の溶出性およ
び吸収性が充分でなく、該アミド誘導体が本来有してい
る優れた抗アレルギー特性を有効に発揮できないという
欠点があった。
【0009】また、難溶性薬物の溶出性を向上させる方
法としては、循環器用薬物であるニフェジピンにポリビ
ニルピロリドンおよびポリエチレングリコールを加えて
有機溶媒溶液を形成し、その溶液を無水リン酸水素カル
シウムに噴霧して造粒して経口固形製剤を製造する方法
が提案されており(特開昭57−206612号)、こ
の方法を一般式(I)で表されるアミド誘導体を含有する
固形製剤の製造に応用してみたが、アミド誘導体の充分
な溶出性および吸収性が得られなかった。
法としては、循環器用薬物であるニフェジピンにポリビ
ニルピロリドンおよびポリエチレングリコールを加えて
有機溶媒溶液を形成し、その溶液を無水リン酸水素カル
シウムに噴霧して造粒して経口固形製剤を製造する方法
が提案されており(特開昭57−206612号)、こ
の方法を一般式(I)で表されるアミド誘導体を含有する
固形製剤の製造に応用してみたが、アミド誘導体の充分
な溶出性および吸収性が得られなかった。
【0010】
【発明の内容】かかる点から、本発明者らは一般式(I)
で表されるアミド誘導体を有効成分とする溶出性および
吸収性の優れた固形製剤を得ることを目的として研究を
行ってきた。その結果、一般式(I)で表されるアミド誘
導体から固形製剤を製造するに当たって、ポリビニルピ
ロリドンおよび非イオン界面活性剤を併用すると、溶出
性および吸収性が改善され、しかも下痢等の悪影響のな
い優れた固形製剤が得られることを見出して本発明を完
成した。
で表されるアミド誘導体を有効成分とする溶出性および
吸収性の優れた固形製剤を得ることを目的として研究を
行ってきた。その結果、一般式(I)で表されるアミド誘
導体から固形製剤を製造するに当たって、ポリビニルピ
ロリドンおよび非イオン界面活性剤を併用すると、溶出
性および吸収性が改善され、しかも下痢等の悪影響のな
い優れた固形製剤が得られることを見出して本発明を完
成した。
【0011】したがって、本発明は、下記の一般式
(I);
(I);
【0012】
【化13】 [式中、R1、R2、R3およびmは上記と同じであり、
更にYは上記した式(II)、(III)または(IV)で示される
基である]で表されるアミド誘導体、非イオン界面活性
剤およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴と
する固形製剤およびその製造方法である。
更にYは上記した式(II)、(III)または(IV)で示される
基である]で表されるアミド誘導体、非イオン界面活性
剤およびポリビニルピロリドンを含有することを特徴と
する固形製剤およびその製造方法である。
【0013】上記の一般式(I)で表されるアミド誘導体
[以後「アミド誘導体(I)」という]において、R1およ
びR2がアルキル基、アルコキシアルキル基またはアル
コキシカルボニル基、R3がアルコキシ基、そして基Y
におけるX1およびX2がアルコキシ基の場合には、該ア
ルキル基およびアルコキシ(アルコキシ基)は、炭素原
子数1〜4のアルキル基またはアルコキシ(アルコキシ
基)であるのが望ましい。また、基YにおけるX1およ
びX2がハロゲン原子の場合は、塩素、フッ素または臭
素であるのが好ましい。
[以後「アミド誘導体(I)」という]において、R1およ
びR2がアルキル基、アルコキシアルキル基またはアル
コキシカルボニル基、R3がアルコキシ基、そして基Y
におけるX1およびX2がアルコキシ基の場合には、該ア
ルキル基およびアルコキシ(アルコキシ基)は、炭素原
子数1〜4のアルキル基またはアルコキシ(アルコキシ
基)であるのが望ましい。また、基YにおけるX1およ
びX2がハロゲン原子の場合は、塩素、フッ素または臭
素であるのが好ましい。
【0014】本発明で使用するアミド誘導体(I)は、結
晶性の粉末であり、一般にアセトン、ジクロロメタン、
トリクロロメタン等に溶け易く、水に難溶性である。そ
して、アミド誘導体(I)の典型例としては、例えば下記
の一般式(V)で表される1−[{5'−(3"−メトキシ−
4"−エトキシカルボニルオキシフェニル)−2',4'−
ペンタジエノイル}アミノエチル]−4−ジフェニルメ
トキシピペラジン(以後「TMK688」という)を挙
げることができる。
晶性の粉末であり、一般にアセトン、ジクロロメタン、
トリクロロメタン等に溶け易く、水に難溶性である。そ
して、アミド誘導体(I)の典型例としては、例えば下記
の一般式(V)で表される1−[{5'−(3"−メトキシ−
4"−エトキシカルボニルオキシフェニル)−2',4'−
ペンタジエノイル}アミノエチル]−4−ジフェニルメ
トキシピペラジン(以後「TMK688」という)を挙
げることができる。
【0015】
【化14】
【0016】上記のTMK688は融点100℃の白色
または微黄色の結晶状粉末であり、ジクロロエタン、ア
セトンに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けやす
く、エタノールに溶けにくく、そして水にはほとんど溶
けない。
または微黄色の結晶状粉末であり、ジクロロエタン、ア
セトンに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けやす
く、エタノールに溶けにくく、そして水にはほとんど溶
けない。
【0017】しかしながら、本発明の固形製剤で使用す
るアミド誘導体(I)は、勿論、上記一般式(V)のものに
限定されず、上記一般式(I)で表されるアミド誘導体で
あればいずれでもよい。例えば下記の一般式(VI)、(VI
I)および(VIII)で表されるアミド誘導体や上記した特開
昭62−228059号公報に記載されている他の種々
のアミド誘導体を使用することができ、またそれらの製
造方法等は特に限定されず、例えば該特開昭62−22
8059号公報に記載された方法により製造することが
できる。
るアミド誘導体(I)は、勿論、上記一般式(V)のものに
限定されず、上記一般式(I)で表されるアミド誘導体で
あればいずれでもよい。例えば下記の一般式(VI)、(VI
I)および(VIII)で表されるアミド誘導体や上記した特開
昭62−228059号公報に記載されている他の種々
のアミド誘導体を使用することができ、またそれらの製
造方法等は特に限定されず、例えば該特開昭62−22
8059号公報に記載された方法により製造することが
できる。
【0018】
【化15】
【0019】
【化16】
【0020】
【化17】
【0021】そして、本発明で使用する非イオン界面活
性剤は、親水性部分と疎水性部分とを有する非イオン性
の界面活性剤であり、親水性部分のみからなる上記した
特開昭57−206612号で使用しているポリエチレ
ングリコールは包含されない。しかも、上記したよう
に、ポリエチレングリールはアミド誘導体(I)を含有す
る固形製剤の溶解性および吸収性を改善しない。また、
陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活
性剤等のイオン性界面活性剤は、粘膜刺激性が強く、下
痢等の症状を引き起こし易いので、本発明の固形製剤で
の使用には適さない。
性剤は、親水性部分と疎水性部分とを有する非イオン性
の界面活性剤であり、親水性部分のみからなる上記した
特開昭57−206612号で使用しているポリエチレ
ングリコールは包含されない。しかも、上記したよう
に、ポリエチレングリールはアミド誘導体(I)を含有す
る固形製剤の溶解性および吸収性を改善しない。また、
陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活
性剤等のイオン性界面活性剤は、粘膜刺激性が強く、下
痢等の症状を引き起こし易いので、本発明の固形製剤で
の使用には適さない。
【0022】本発明で使用する非イオン界面活性剤の具
体例としては、ポリエチレングリコールソルビタンモノ
オレート等のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸
エステル、ポリエチレングリコールモノステアレート等
のポリエチレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリエ
チレングリコール硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エス
テル、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセリド、
ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール共重
合体等を挙げることができ、これらの非イオン界面活性
剤は1種類のみを使用しても2種以上を併用してもよ
い。本発明で用いる非イオン界面活性剤のHLBとして
は8以上が好ましく、2種以上を併用する場合は、その
相加平均HLBが8以上が好ましい。
体例としては、ポリエチレングリコールソルビタンモノ
オレート等のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸
エステル、ポリエチレングリコールモノステアレート等
のポリエチレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリエ
チレングリコール硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エス
テル、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセリド、
ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール共重
合体等を挙げることができ、これらの非イオン界面活性
剤は1種類のみを使用しても2種以上を併用してもよ
い。本発明で用いる非イオン界面活性剤のHLBとして
は8以上が好ましく、2種以上を併用する場合は、その
相加平均HLBが8以上が好ましい。
【0023】また、本発明ではポリビニルピロリドンと
して、平均分子量が約2,000〜400,000のもの
を使用するのがよく、特に平均分子量約10,000〜
200,000のものを使用するのが好ましい。
して、平均分子量が約2,000〜400,000のもの
を使用するのがよく、特に平均分子量約10,000〜
200,000のものを使用するのが好ましい。
【0024】本発明の固形製剤は、アミド誘導体(I)、
非イオン界面活性剤およびポリビニルピロリドンを固体
の担体または賦形剤に混合して、常法によって顆粒剤、
その他の細粒剤、カプセル剤、散剤、錠剤、糖衣剤、ペ
レット等にすることにより製造することができる。
非イオン界面活性剤およびポリビニルピロリドンを固体
の担体または賦形剤に混合して、常法によって顆粒剤、
その他の細粒剤、カプセル剤、散剤、錠剤、糖衣剤、ペ
レット等にすることにより製造することができる。
【0025】固体担体または賦形剤への混合方法として
は、アミド誘導体(I)、非イオン界面活性剤およびポ
リビニルピロリドンの3者をそのまま粉末の形態で固体
担体や賦形剤に混合し、加熱してアミド誘導体(I)を溶
解または分散して混合する方法、アミド誘導体(I)、
非イオン界面活性剤およびポリビニルピロリドンの全部
または一部を有機溶媒または有機溶媒と水との混合溶媒
に溶解または分散させた液を形成し、その液を固体担体
または賦形剤および残余の成分を含む固体に施して混合
する方法等を採用することができる。上記の方法によ
る場合は、ポリビニルピロリドンは溶媒に溶解させてお
いてもまたは固体担体等に粉末状で混合しておいてもよ
く、またアミド誘導体(I)および非イオン界面活性剤は
溶媒に溶解または分散させておくのが好ましい。
は、アミド誘導体(I)、非イオン界面活性剤およびポ
リビニルピロリドンの3者をそのまま粉末の形態で固体
担体や賦形剤に混合し、加熱してアミド誘導体(I)を溶
解または分散して混合する方法、アミド誘導体(I)、
非イオン界面活性剤およびポリビニルピロリドンの全部
または一部を有機溶媒または有機溶媒と水との混合溶媒
に溶解または分散させた液を形成し、その液を固体担体
または賦形剤および残余の成分を含む固体に施して混合
する方法等を採用することができる。上記の方法によ
る場合は、ポリビニルピロリドンは溶媒に溶解させてお
いてもまたは固体担体等に粉末状で混合しておいてもよ
く、またアミド誘導体(I)および非イオン界面活性剤は
溶媒に溶解または分散させておくのが好ましい。
【0026】本発明の固形製剤が、顆粒剤、その他の細
粒剤、錠剤、糖衣剤、ペレットのような造粒や成形を伴
う薬剤の場合には、有機溶媒または有機溶媒と水との混
合溶媒を使用する上記したの混合方法を使用して湿潤
した混合物を形成し、引き続いて混練押出造粒、撹拌造
粒、転動造粒、流動床造粒、打錠等の適宜の造粒または
成形方法を行った後、乾燥して所望の固形製剤を製造す
るのがよい。
粒剤、錠剤、糖衣剤、ペレットのような造粒や成形を伴
う薬剤の場合には、有機溶媒または有機溶媒と水との混
合溶媒を使用する上記したの混合方法を使用して湿潤
した混合物を形成し、引き続いて混練押出造粒、撹拌造
粒、転動造粒、流動床造粒、打錠等の適宜の造粒または
成形方法を行った後、乾燥して所望の固形製剤を製造す
るのがよい。
【0027】そして、本発明の固形製剤を製造するに当
たっては、固形製剤において通常使用されている固体担
体または賦形剤のいずれもが使用でき、例えば軽質無水
珪酸、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、タルク等の無
機物質、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉等の澱粉類、乳
糖、ブドウ糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトー
ル、ステアリン酸マグネシウム等の有機物質を使用する
ことができる。固体担体または賦形剤は1種のみを使用
してもまたは2種以上を併用してもよい。
たっては、固形製剤において通常使用されている固体担
体または賦形剤のいずれもが使用でき、例えば軽質無水
珪酸、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、タルク等の無
機物質、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉等の澱粉類、乳
糖、ブドウ糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトー
ル、ステアリン酸マグネシウム等の有機物質を使用する
ことができる。固体担体または賦形剤は1種のみを使用
してもまたは2種以上を併用してもよい。
【0028】本発明の固形製剤におけるアミド誘導体
(I)、非イオン界面活性剤およびポリビニルピロリドン
の使用割合は、重量で、アミド誘導体(I):非イオン界
面活性剤:ポリビニルピロリドン=約1:約0.1〜1
0:約0.1〜5になるようにするのが、溶解性および
吸収性の点から好ましく、約1:約0.3〜5:約0.3
〜3にするのが特に好ましい。また、固体担体または賦
形剤は、アミド誘導体(I)の約1〜200重量倍で使用
するのがよい。
(I)、非イオン界面活性剤およびポリビニルピロリドン
の使用割合は、重量で、アミド誘導体(I):非イオン界
面活性剤:ポリビニルピロリドン=約1:約0.1〜1
0:約0.1〜5になるようにするのが、溶解性および
吸収性の点から好ましく、約1:約0.3〜5:約0.3
〜3にするのが特に好ましい。また、固体担体または賦
形剤は、アミド誘導体(I)の約1〜200重量倍で使用
するのがよい。
【0029】また、本発明の固形製剤は、上記した成分
の外に固形製剤において通常使用されている着色剤、矯
味剤、矯臭剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤等の他の成分を
必要に応じて適宜含有することができる。以下に本発明
を実施例等により具体的に説明するが、本発明はそれに
より限定されない。
の外に固形製剤において通常使用されている着色剤、矯
味剤、矯臭剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤等の他の成分を
必要に応じて適宜含有することができる。以下に本発明
を実施例等により具体的に説明するが、本発明はそれに
より限定されない。
【0030】
【実施例】 《実施例 1》20重量部のTMK688、ポリビニル
ピロリドン(BASF社製;コリドン30)20重量部
およびポリエンレングリコール(60)硬化ヒマシ油
(日光ケミカルズ社製;ニッコールHC0−60)10
重量部をエタノール100重量部に分散・溶解させた液
を形成し、この液を乳糖(NCZ社製;日本薬局方乳
糖)50重量部および軽質無水珪酸(富田製薬社製)5
0重量部を予め入れた混合機(入江商会社製ニーダー;
PN−1)に徐々に添加しながら練合した。練合物を押
出造粒機(不二パウダル社製ペレッター;EXX−1)
に供給して造粒した後、解砕機(三英製作所製パワーミ
ル;P−02S)で整粒し、50℃で乾燥した。乾燥物
にステアリン酸マグネシウムを添加して混合した後、3
号カプセルに充填した。3号カプセル1個当たりの各成
分の分量は以下のとおりであった。
ピロリドン(BASF社製;コリドン30)20重量部
およびポリエンレングリコール(60)硬化ヒマシ油
(日光ケミカルズ社製;ニッコールHC0−60)10
重量部をエタノール100重量部に分散・溶解させた液
を形成し、この液を乳糖(NCZ社製;日本薬局方乳
糖)50重量部および軽質無水珪酸(富田製薬社製)5
0重量部を予め入れた混合機(入江商会社製ニーダー;
PN−1)に徐々に添加しながら練合した。練合物を押
出造粒機(不二パウダル社製ペレッター;EXX−1)
に供給して造粒した後、解砕機(三英製作所製パワーミ
ル;P−02S)で整粒し、50℃で乾燥した。乾燥物
にステアリン酸マグネシウムを添加して混合した後、3
号カプセルに充填した。3号カプセル1個当たりの各成
分の分量は以下のとおりであった。
【0031】 [3号カプセル1個当たりの成分分量] TMK688 20.0mg ポリビニルピロリドン 20.0mg ポリエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油 10.0mg 乳 糖 50.0mg 軽質無水珪酸 50.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg
【0032】《比較例 1》TMK688を80メッシ
ュ篩で篩分し、その通過分20重量部とトウモロコシ澱
粉64.1重量部および乳糖(NCZ社製;日本薬局方
乳糖)14.7重量部を実施例1で使用したのと同じ練
合機に入れ、これに5%ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を徐々に添加しながら練合せた。以下、実施例1
と同様にして操作して3号カプセルに充填した。3号カ
プセル1個当たりの各成分の分量は以下のとおりであっ
た。
ュ篩で篩分し、その通過分20重量部とトウモロコシ澱
粉64.1重量部および乳糖(NCZ社製;日本薬局方
乳糖)14.7重量部を実施例1で使用したのと同じ練
合機に入れ、これに5%ヒドロキシプロピルセルロース
水溶液を徐々に添加しながら練合せた。以下、実施例1
と同様にして操作して3号カプセルに充填した。3号カ
プセル1個当たりの各成分の分量は以下のとおりであっ
た。
【0033】 [3号カプセル1個当たりの成分分量] TMK688 20.0mg トウモロコシ澱粉 64.1mg 乳 糖 14.7mg ヒドロキシプロピルセルロース 1.1mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg
【0034】《試験例 1》分光光度計(日本分光社
製)に取り付けたフローセルを日本薬局方に準拠した溶
出試験装置(日本分光社製;DT−600)にチューブ
で連結し、溶出液をポンプで溶出試験装置およびフロー
セルを通して連続的に還流させる方法を採用した。溶出
液としては、日本薬局方崩壊試験法の第一液(pH1.
2)900mlを用い、これを37℃±1℃に保ち、パ
ドルで撹拌する方法を採用した。 実施例1および比較例1のカプセル各1個を用いて、上
記の還流・溶出試験を継続して行って、TMK688の
極大吸収波長に近い波長316nmにおける溶出液の吸
光度を2時間まで経時的に測定し、下記の式からTMK
688の溶出率を求めて、カプセル剤中のTMK688
の溶出のし易さを調べた。
製)に取り付けたフローセルを日本薬局方に準拠した溶
出試験装置(日本分光社製;DT−600)にチューブ
で連結し、溶出液をポンプで溶出試験装置およびフロー
セルを通して連続的に還流させる方法を採用した。溶出
液としては、日本薬局方崩壊試験法の第一液(pH1.
2)900mlを用い、これを37℃±1℃に保ち、パ
ドルで撹拌する方法を採用した。 実施例1および比較例1のカプセル各1個を用いて、上
記の還流・溶出試験を継続して行って、TMK688の
極大吸収波長に近い波長316nmにおける溶出液の吸
光度を2時間まで経時的に測定し、下記の式からTMK
688の溶出率を求めて、カプセル剤中のTMK688
の溶出のし易さを調べた。
【0035】 TMK688の溶出率(%)=(A/B)×100 但し、A:上記試験で測定された溶出液の波長316n
mにおける吸光度 B:上記第一液900mlに20mgのTMK688を
溶解させた液の波長316nmにおける吸光度 上記の結果を、下記の表1に示す。
mにおける吸光度 B:上記第一液900mlに20mgのTMK688を
溶解させた液の波長316nmにおける吸光度 上記の結果を、下記の表1に示す。
【0036】
【表1】 溶 出 率(%) 溶 出 時 間 実施例1 比較例1 0 時間後 0.0 0.0 0.5 時間後 72.1 7.2 1.0 時間後 78.6 9.2 1.5 時間後 82.1 10.0 2.0 時間後 85.9 12.3
【0037】上記表1の結果から、TMK688に対し
てポリビニルピロリドンおよび非イオン界面活性剤[ポ
リエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油]を加えて
いる実施例1の本発明のカプセル剤は、従来の処方によ
り製造した比較例1のカプセル剤に比べて、TMK68
8が早期に極めて速やかに高率で溶出され得ることがわ
かる。
てポリビニルピロリドンおよび非イオン界面活性剤[ポ
リエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油]を加えて
いる実施例1の本発明のカプセル剤は、従来の処方によ
り製造した比較例1のカプセル剤に比べて、TMK68
8が早期に極めて速やかに高率で溶出され得ることがわ
かる。
【0038】《実施例 2》20重量部のTMK68
8、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)15重量部およびポリエンレングリコール(60)
硬化ヒマシ油(日光ケミカルズ社製;ニッコールHC0
−60)10重量部をエタノール70重量部に分散・溶
解させて液を形成し、この液をポリビニルピロリドン
(BASF社製;コリドンCL)5重量部および珪酸カ
ルシウム(徳山曹達社製)5重量部を予め入れた撹拌造
粒機(岡田精工社製ニュースピードニーダー;NSK−
150)に徐々に添加しながら造粒した。このものを5
0℃で乾燥した後。解砕機(三英製作所製パワーミル;
P−02S)で整粒した。乾燥物にステアリン酸マグネ
シウムを添加して混合した後、3号カプセルに充填し
た。3号カプセル1個当たりの各成分の分量は以下のと
おりであった。
8、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)15重量部およびポリエンレングリコール(60)
硬化ヒマシ油(日光ケミカルズ社製;ニッコールHC0
−60)10重量部をエタノール70重量部に分散・溶
解させて液を形成し、この液をポリビニルピロリドン
(BASF社製;コリドンCL)5重量部および珪酸カ
ルシウム(徳山曹達社製)5重量部を予め入れた撹拌造
粒機(岡田精工社製ニュースピードニーダー;NSK−
150)に徐々に添加しながら造粒した。このものを5
0℃で乾燥した後。解砕機(三英製作所製パワーミル;
P−02S)で整粒した。乾燥物にステアリン酸マグネ
シウムを添加して混合した後、3号カプセルに充填し
た。3号カプセル1個当たりの各成分の分量は以下のと
おりであった。
【0039】 [3号カプセル1個当たりの成分分量] TMK688 20.0mg ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン30) 20.0mg ポリエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油 10.0mg 架橋型ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドンCL) 5.0mg 珪酸カルシウム 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.2mg
【0040】《試験例 2》一夜絶食した雑犬16頭を
用意し、4頭ずつ4群に分け、第1群と第2群の犬に
は、実施例2および比較例1のカプセル処方物の各々を
1mg/体重1kgの割合で経口投与し、また第3群と
第4群の犬には実施例2および比較例1のカプセル処方
物の各々を20mg/体重1kgの割合で経口投与し
た。投与30分、1、2、4および6時間後に上腕より
静脈血を採取して、TMK688の代謝物である4位が
加水分解した化合物およびその抱含体の血中濃度(ng
/ml血液)を測定して、各群ごと(4頭)の平均値を
採ったところ、下記の表2に示す結果を得た。また、そ
の結果を折れ線(曲線)グラフにして、投与0分後から
6時間までの曲線下面積の積分値(AU0-6)(ng・h
r/ml)を算出したところ、下記の表2に示すとおり
であった。
用意し、4頭ずつ4群に分け、第1群と第2群の犬に
は、実施例2および比較例1のカプセル処方物の各々を
1mg/体重1kgの割合で経口投与し、また第3群と
第4群の犬には実施例2および比較例1のカプセル処方
物の各々を20mg/体重1kgの割合で経口投与し
た。投与30分、1、2、4および6時間後に上腕より
静脈血を採取して、TMK688の代謝物である4位が
加水分解した化合物およびその抱含体の血中濃度(ng
/ml血液)を測定して、各群ごと(4頭)の平均値を
採ったところ、下記の表2に示す結果を得た。また、そ
の結果を折れ線(曲線)グラフにして、投与0分後から
6時間までの曲線下面積の積分値(AU0-6)(ng・h
r/ml)を算出したところ、下記の表2に示すとおり
であった。
【0041】
【表2】 1群 2群 3群 4群 カ プ セ ル 処 方 実施例2 比較例1 実施例2 比較例1 投与量(mg/体重kg) 1 1 20 20 代謝物血中濃度(ng/ml) 0.5時間後 9.6 0.1 210.5 121.8 1.0時間後 42.9 7.5 397.9 218.7 2.0時間後 71.9 17.9 809.1 250.3 4.0時間後 62.4 25.1 747.2 252.4 6.0時間後 29.7 16.0 371.2 261.3 AU0-6(ng・hr/ml) 299.3 98.7 3483.7 1366.5
【0042】上記表2の結果から、TMK688に対し
てポリビニルピロリドンおよび非イオン界面活性剤[ポ
リエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油]を加えて
いる実施例2の本発明のカプセル剤は、生体に経口投与
した場合にも、従来の処方により製造した比較例1のカ
プセル剤に比べて、TMK688が早期に速やかに溶出
し吸収されることがわかる。
てポリビニルピロリドンおよび非イオン界面活性剤[ポ
リエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油]を加えて
いる実施例2の本発明のカプセル剤は、生体に経口投与
した場合にも、従来の処方により製造した比較例1のカ
プセル剤に比べて、TMK688が早期に速やかに溶出
し吸収されることがわかる。
【0043】《実施例 3》10重量部のTMK68
8、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン9
0)20重量部、ポリエンレングリコール(40)モノ
ステアレート(日光ケミカルズ社製;ニッコールMYS
−40)10重量部およびソルビタンモノオレエート
(日光ケミカルズ社製;ニッコールSO−10)10重
量部をエタノールに溶かし、乳糖60重量部および軽質
無水珪酸(富田製薬社製)50重量部の入った練合機
(入江商会社製ニーダー;PN−1)に徐々に添加しなが
ら練合した。練合物を実施例1で使用したのと同じ押出
造粒機に供給して造粒した後、実施例1におけるのと同
じ解砕機で整粒し、50℃で乾燥した。乾燥物にステア
リン酸マグネシウム0.3重量部を添加して混合した
後、3号カプセルに充填した。3号カプセル1個当たり
の各成分の分量は以下のとおりであった。
8、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン9
0)20重量部、ポリエンレングリコール(40)モノ
ステアレート(日光ケミカルズ社製;ニッコールMYS
−40)10重量部およびソルビタンモノオレエート
(日光ケミカルズ社製;ニッコールSO−10)10重
量部をエタノールに溶かし、乳糖60重量部および軽質
無水珪酸(富田製薬社製)50重量部の入った練合機
(入江商会社製ニーダー;PN−1)に徐々に添加しなが
ら練合した。練合物を実施例1で使用したのと同じ押出
造粒機に供給して造粒した後、実施例1におけるのと同
じ解砕機で整粒し、50℃で乾燥した。乾燥物にステア
リン酸マグネシウム0.3重量部を添加して混合した
後、3号カプセルに充填した。3号カプセル1個当たり
の各成分の分量は以下のとおりであった。
【0044】 [3号カプセル1個当たりの成分分量] TMK688 10.0mg ポリビニルピロリドン 20.0mg ポリエチレングリコール(40)モノステアレート 10.0mg ソルビタンモノオレエート 10.0mg 乳 糖 60.0mg 軽質無水珪酸 50.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg
【0045】《実施例 4》10重量部のTMK68
8、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)15重量部および実施例1におけるのと同じポリエ
ンレングリコール(60)硬化ヒマシ油10重量部をエ
タノールに加温して溶かした。カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム(五徳薬品社製;E.C.G.)10重量
部、珪酸カルシウム10重量部、結晶セルロース(旭化
成社製;アビセル)20重量部および乳糖25重量部を
撹拌造粒機に入れて混合した後、上記の溶液を徐々に添
加しながら造粒した。このものを50℃で乾燥し、解砕
機で整粒し、ステアリン酸マグネシウム2重量部を加え
て混合した後、単発打錠機(岡田精工製;KT−1)を
用いて直径8mmの裸錠とした。この錠剤1個当たりの
成分分量は下記のとおりであり、またこの錠剤の硬度は
モンサント硬度計で8kg/cm2であり、崩壊時間は
約5分であった。
8、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)15重量部および実施例1におけるのと同じポリエ
ンレングリコール(60)硬化ヒマシ油10重量部をエ
タノールに加温して溶かした。カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム(五徳薬品社製;E.C.G.)10重量
部、珪酸カルシウム10重量部、結晶セルロース(旭化
成社製;アビセル)20重量部および乳糖25重量部を
撹拌造粒機に入れて混合した後、上記の溶液を徐々に添
加しながら造粒した。このものを50℃で乾燥し、解砕
機で整粒し、ステアリン酸マグネシウム2重量部を加え
て混合した後、単発打錠機(岡田精工製;KT−1)を
用いて直径8mmの裸錠とした。この錠剤1個当たりの
成分分量は下記のとおりであり、またこの錠剤の硬度は
モンサント硬度計で8kg/cm2であり、崩壊時間は
約5分であった。
【0046】 [錠剤1個当たりの成分分量] TMK688 10.0mg ポリビニルピロリドン 15.0mg ポリエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油 10.0mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10.0mg 珪酸カルシウム 10.0mg 結晶セルロース 20.0mg 乳 糖 25.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
【0047】《実施例 5》10重量部のTMK68
8、実施例1におけるのと同じポリエンレングリコール
(60)硬化ヒマシ油15重量部およびセスキオレイン
酸ソルビタン(日光ケミカルズ社製;ニッコールSO−
15)15重量部を混合し、70℃まで加温した。次い
で、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)30重量部を加え、かき混ぜた後、乳糖930重量
部を加えて冷却しながら撹拌した。冷却後、3%の水を
加えて練り、32メッシュの篩を通した後、50℃で乾
燥して顆粒剤を製造した。この顆粒剤100g当たりの
成分分量は下記のとおりであった。
8、実施例1におけるのと同じポリエンレングリコール
(60)硬化ヒマシ油15重量部およびセスキオレイン
酸ソルビタン(日光ケミカルズ社製;ニッコールSO−
15)15重量部を混合し、70℃まで加温した。次い
で、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)30重量部を加え、かき混ぜた後、乳糖930重量
部を加えて冷却しながら撹拌した。冷却後、3%の水を
加えて練り、32メッシュの篩を通した後、50℃で乾
燥して顆粒剤を製造した。この顆粒剤100g当たりの
成分分量は下記のとおりであった。
【0048】 [顆粒剤100g当たりの成分分量] TMK688 1.0g ポリビニルピロリドン 3.0g ポリエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油 1.5g セスキオレイン酸ソルビタン 1.5g 乳 糖 93.0g
【0049】《実施例 6》前記の一般式(VI)の化合
物;1−[{5'−(3",4"−ジエトキシカルボニルオキ
シフェニル)−2',4'−ペンタジエノイル}アミノエチ
ル]−4−ジフェニルメトキシピペラジンの20重量
部、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)20重量部およびポリエンレングリコール(60)
硬化ヒマシ油10重量部をエタノール:ジクロロメタン
の2:1混合溶媒に溶解して、一般式(VI)の化合物の
7.5%溶液を調製した。白糖(フロイント産業社製;
ノンパレル103)115重量部を転動流動層(岡田精
工社製:スピラコーター)の層内に入れ、転動させなが
ら上記の溶液を噴霧し乾燥した。このものを3号カプセ
ルに充填してカプセル剤を製造した。3号カプセル1個
当たりの各成分の分量は以下のとおりであった。
物;1−[{5'−(3",4"−ジエトキシカルボニルオキ
シフェニル)−2',4'−ペンタジエノイル}アミノエチ
ル]−4−ジフェニルメトキシピペラジンの20重量
部、ポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)20重量部およびポリエンレングリコール(60)
硬化ヒマシ油10重量部をエタノール:ジクロロメタン
の2:1混合溶媒に溶解して、一般式(VI)の化合物の
7.5%溶液を調製した。白糖(フロイント産業社製;
ノンパレル103)115重量部を転動流動層(岡田精
工社製:スピラコーター)の層内に入れ、転動させなが
ら上記の溶液を噴霧し乾燥した。このものを3号カプセ
ルに充填してカプセル剤を製造した。3号カプセル1個
当たりの各成分の分量は以下のとおりであった。
【0050】 [3号カプセル1個当たりの成分分量] 一般式(VI)の化合物 20.0mg ポリビニルピロリドン 20.0mg ポリエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油 10.0mg 白 糖 115.0mg
【0051】《試験例 3》上記の実施例3〜6で調製
した薬剤について、薬剤中のTMK688または一般式
(VI)の化合物の溶出のし易さを試験例1におけるのと同
様にして調べた。その結果を下記の表3に示す。ただ
し、各試験におけるTMK688または一般式(VI)の化
合物の使用量(換算量)は表3に記載したとおりであ
る。
した薬剤について、薬剤中のTMK688または一般式
(VI)の化合物の溶出のし易さを試験例1におけるのと同
様にして調べた。その結果を下記の表3に示す。ただ
し、各試験におけるTMK688または一般式(VI)の化
合物の使用量(換算量)は表3に記載したとおりであ
る。
【0052】
【表3】 実施例3 実施例4 実施例5 実施例6 アミド誘導体の種類 TMK688 TMK688 TMK688 一般式(VI) アミド誘導体換算量(mg) 10 10 10 20 溶 出 率(%) 0 時間後 0.0 0.0 0.0 0.0 0.5時間後 65.3 62.1 82.3 75.4 1.0時間後 72.8 74.8 88.1 83.4 1.5時間後 80.1 82.0 92.6 88.3 2.0時間後 95.1 90.2 98.3 92.1
【0053】上記表3の結果から、アミド誘導体(I)に
対してポリビニルピロリドンおよび非イオン界面活性剤
を加えている本発明の実施例3〜6の薬剤は、アミド誘
導体(I)が早期に極めて速やかに高率で溶出され得るこ
とがわかる。
対してポリビニルピロリドンおよび非イオン界面活性剤
を加えている本発明の実施例3〜6の薬剤は、アミド誘
導体(I)が早期に極めて速やかに高率で溶出され得るこ
とがわかる。
【0054】《実施例 7》前記一般式(VII)の化合
物;1−[{3'−(3"−メトキシ−4"−エトキシカル
ボニルオキシフェニル)−2'−プロペノイル}アミノエ
チル]−4−ジフェニルメトキシピペラジンの10重量
部、ポリエンレングリコール(60)硬化ヒマシ油15
重量部およびセスキオレイン酸ソルビタン(日光ケミカ
ルズ社製;ニッコールSO−15)15重量部を10倍
量のエタノールに溶解した。撹拌造粒機にポリビニルピ
ロリドン(BASF社製;コリドン30)30重量部お
よび乳糖930重量部を入れて撹拌しながら前記溶液を
添加して造粒した後、50℃で乾燥して顆粒剤を製造し
た。この顆粒剤100g当たりの成分分量は下記のとお
りであった。
物;1−[{3'−(3"−メトキシ−4"−エトキシカル
ボニルオキシフェニル)−2'−プロペノイル}アミノエ
チル]−4−ジフェニルメトキシピペラジンの10重量
部、ポリエンレングリコール(60)硬化ヒマシ油15
重量部およびセスキオレイン酸ソルビタン(日光ケミカ
ルズ社製;ニッコールSO−15)15重量部を10倍
量のエタノールに溶解した。撹拌造粒機にポリビニルピ
ロリドン(BASF社製;コリドン30)30重量部お
よび乳糖930重量部を入れて撹拌しながら前記溶液を
添加して造粒した後、50℃で乾燥して顆粒剤を製造し
た。この顆粒剤100g当たりの成分分量は下記のとお
りであった。
【0055】 [顆粒剤100g当たりの成分分量] 一般式(VII)の化合物 1.0g ポリビニルピロリドン 3.0g ポリエチレングリコール(60)硬化ヒマシ油 1.5g セスキオレイン酸ソルビタン 1.5g 乳 糖 93.0g
【0056】《実施例 8》前記一般式(VIII)の化合
物;1−[{3'−(3"−メトキシ−4"−ベンジルオキ
シフェニル)−2'−プロペノイル}アミノエチル]−4
−p−クロロベンズヒドリル−ピペリジンの10重量部
およびポリエンレングリコール(20)モノオレエート
(日光ケミカルズ社製;ニッコールTO−10M)50
重量部を10倍量のエタノールに溶解した。撹拌造粒機
にポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)30重量部および乳糖910重量部を入れて撹拌し
ながら前記溶液を添加して造粒した後、50℃で乾燥し
て顆粒剤を製造した。この顆粒剤100g当たりの成分
分量は下記のとおりであった。
物;1−[{3'−(3"−メトキシ−4"−ベンジルオキ
シフェニル)−2'−プロペノイル}アミノエチル]−4
−p−クロロベンズヒドリル−ピペリジンの10重量部
およびポリエンレングリコール(20)モノオレエート
(日光ケミカルズ社製;ニッコールTO−10M)50
重量部を10倍量のエタノールに溶解した。撹拌造粒機
にポリビニルピロリドン(BASF社製;コリドン3
0)30重量部および乳糖910重量部を入れて撹拌し
ながら前記溶液を添加して造粒した後、50℃で乾燥し
て顆粒剤を製造した。この顆粒剤100g当たりの成分
分量は下記のとおりであった。
【0057】 [顆粒剤100g当たりの成分分量] 一般式(VIII)の化合物 1.0g ポリビニルピロリドン 3.0g ポリエチレングリコール(20)モノオレエート 5.0g 乳 糖 91.0g
【0058】
【発明の効果】アミド誘導体(I)に対してポリビニルピ
ロリドンおよび非イオン界面活性剤を配合した本発明の
固形製剤は、アミド誘導体(I)の溶出性、ひいては吸収
性が改善されて、経口投与した時に生体中で速やかに溶
出し吸収されるために、気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、アトピー性皮膚炎、花粉症などの即効性が要求され
るアレルギー性疾患の治療や予防に速効を有する。
ロリドンおよび非イオン界面活性剤を配合した本発明の
固形製剤は、アミド誘導体(I)の溶出性、ひいては吸収
性が改善されて、経口投与した時に生体中で速やかに溶
出し吸収されるために、気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、アトピー性皮膚炎、花粉症などの即効性が要求され
るアレルギー性疾患の治療や予防に速効を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 295/12 A 6701−4C 405/12 8829−4C (72)発明者 鈴木 雅博 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内
Claims (2)
- 【請求項1】 下記の一般式(I)で表されるアミド誘導
体; 【化1】 [式中、R1およびR2は同一または異なってアルキル
基、ベンジル基、テトラヒドロフラニル基、アルコキシ
アルキル基またはアルコキシカルボニル基、R3は水素
またはアルコキシ基、mは1または2を示し、Yは下記
の式(II)、(III)または(IV) 【化2】 【化3】 【化4】 (式中、X1およびX2は同一または異なって水素原子、
ハロゲン原子またはアルコキシ基、そしてn、pおよび
qは各々1〜4の整数である)を示す]と共に、非イオ
ン界面活性剤およびポリビニルピロリドンを含有するこ
とを特徴とする固形製剤。 - 【請求項2】 下記の一般式(I)で表されるアミド誘導
体; 【化5】 [式中、R1およびR2は同一または異なってアルキル
基、ベンジル基、テトラヒドロフラニル基、アルコキシ
アルキル基またはアルコキシカルボニル基、R3は水素
またはアルコキシ基、mは1または2を示し、Yは下記
の式(II)、(III)または(IV) 【化6】 【化7】 【化8】 (式中、X1およびX2は同一または異なって水素原子、
ハロゲン原子またはアルコキシ基、そしてn、pおよび
qは各々1〜4の整数である)を示す]並びに非イオン
界面活性剤およびポリビニルピロリドンを、溶媒の存在
下または不存在下に、固体担体または賦形剤と混合して
固形製剤を製造する方法。
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ATE349224T1 (de) * | 2003-09-17 | 2007-01-15 | Alpharma Aps | Teicoplanin zubereitung mit verbesserter antibiotischer wirkung |
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WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
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JPH0660160B2 (ja) * | 1985-12-13 | 1994-08-10 | テルモ株式会社 | アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 |
JPS63139124A (ja) * | 1986-12-01 | 1988-06-10 | Terumo Corp | 腎炎治療剤 |
-
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-
1992
- 1992-10-06 CA CA002079938A patent/CA2079938A1/en not_active Abandoned
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- 1992-10-07 AU AU26225/92A patent/AU637549B1/en not_active Ceased
- 1992-10-08 CN CN92111372A patent/CN1071334A/zh active Pending
- 1992-10-08 EP EP92402740A patent/EP0537070A1/en not_active Ceased
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EP0537070A1 (en) | 1993-04-14 |
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